FR2610828A1

FR2610828A1 - Compound for the occlusion of ducts and cavities in the body

Info

Publication number: FR2610828A1
Application number: FR8702015A
Authority: FR
Inventors: Alla Yakovlevna Akimova; Valentin Mikhailovich Buyanov; Eduard Izrailevich Galperin; Anatoly Borisovich Davydov; Valery Nikolaevich Egiev; Svetlana Mikhailovna Kremli; Nikolai Fedorovich Kuzovlev; Natalya Anatolievna Lukyanova; Valeria Iosifovna Timokhina
Original assignee: ISPYTATELNY INST MED; MO G MEDITSI
Current assignee: ISPYTATELNY INST MED; MO G MEDITSI
Priority date: 1987-02-17
Filing date: 1987-02-17
Publication date: 1988-08-19
Anticipated expiration: 2007-02-17
Also published as: FR2610828B1

Abstract

The invention relates to compounds for the occlusion of ducts and cavities in the body. According to the invention, the compound contains alpha -cyanoacrylates, dimethyl sulphoxide, dimethyl ketone and a radio-opaque iodinated organic acid or a mixture of such acids, in the following proportions of the initial ingredients (in % by weight): alpha -cyanoacrylates 25-42%, dimethyl sulphoxide 12-25%, dimethyl ketone 20-24%, radio-opaque iodinated organic acid or mixture of such acids 9-43%. The present invention can find application in medicine.

Description

La présente invention a trait à la médecine, et plus particulièrement, elle se rapporte aux composés, utilisés pour l'occlusion de conduits et cavités dans l'organisme, par exemple, pour le plombage des canaux pancréatiques, des vaisseaux, des bronches, des kystes, abcès, des canaux dentaires. The present invention relates to medicine, and more particularly, it relates to compounds used for the occlusion of ducts and cavities in the body, for example, for the sealing of pancreatic ducts, vessels, bronchi, cysts, abscesses, dental canals.

Les composés, utilisés pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme, doivent répondre à certaines exigences. Ils doivent assurer
1. La biocompatibilité.The compounds used to occlude ducts and cavities in the body must meet certain requirements. They must ensure
1. Biocompatibility.

2. Une basse viscosité initiale (moins de 50 centipoises). 2. Low initial viscosity (less than 50 centipoise).

3. La conservation de la fluidité à l'air durant au moins 10 à 15 minutes, et la propriété de passer à l'état solide dans les conduits dans l'espace de 1 à 3 minutes. 3. Preservation of the fluidity in the air for at least 10 to 15 minutes, and the property of going into the solid state in the ducts in the space of 1 to 3 minutes.

4. L'adhésivité aux parois des conduits. 4. The adhesiveness to the walls of the ducts.

5. La capacité de se détruire et de s'éliminer de l'organisme au cours d'une période de 1 à 3 mois. 5. The ability to destroy and eliminate oneself from the body over a period of 1 to 3 months.

6. La radio-opacité. 6. Radio-opacity.

7. Des propriétés antiseptiques. 7. Antiseptic properties.

On connaît des composés pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme à base de silicones (D.T. Blagovidov et autres, Clin. khirurgia, 1982, 11, pages 10-14). Lesdits composés sont biocompatibles, ne provoquent pas d'irritation locale, conservent longtemps à l'air leur fluidité, sont radio-opaques. Cependant, les composés mentionnés possèdent une haute viscosité, ce qui rend difficile leur introduction dans les conduits. Par ailleurs, les composés à base de silicones ne possèdent pas d'adhésivité aux parois des conduits ou des cavités, ce qui peut entraîner le repoussement du plomb formé et la recanalisation des conduits, la formation entre le plomb et les parois des conduits au des cavités d'un espace non rempli, ce qui conduit à l'absence d'effet de l'opération. Compounds for the occlusion of ducts and cavities in the silicone-based organism (D.T. Blagovidov et al., Clin.Chirurgia, 1982, 11, pp. 10-14) are known. The said compounds are biocompatible, do not cause local irritation, retain their fluidity for a long time in the air, and are radio-opaque. However, the compounds mentioned have a high viscosity, which makes their introduction into the ducts difficult. In addition, the silicone-based compounds do not have adhesiveness to the walls of the ducts or cavities, which can lead to the regrowth of the lead formed and the recanalization of the ducts, the formation between the lead and the walls of the ducts. cavities of an unfilled space, which leads to the lack of effect of the operation.

La longue durée de polymérisation (plus de 10 minutes) après l'entrée en contact des composés susmentionnés avec les tissus complique également le travail avec lesdits composés à base de silicones et peut conditionner le reflux du composé au cours de l'intervention par le biais du canal pancréatique accessoire et donc, une occlusion incomplète des canaux pancréatiques. The long polymerization time (more than 10 minutes) after the aforementioned compounds come into contact with the tissues also complicates the work with said silicone-based compounds and can condition the reflux of the compound during the procedure through of the accessory pancreatic duct and thus, an incomplete occlusion of the pancreatic ducts.

Les composés à base de silicones ne possèdent pas de propriétés antiseptiques, ne se soumettent pas aux processus de destruction biologique et, par conséquent, après avoir rempli leur rôle fonctionnel, se transforment en corps étrangers et peuvent devenir des foyers d'infection. The silicone-based compounds do not possess antiseptic properties, do not undergo biological destruction processes and, therefore, after fulfilling their functional role, become foreign bodies and can become foci of infection.

On connaît un composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme à base de solutions alcooliques d'acides aminés - prolamine (ethibloc). Ledit composé se distingue par une faible viscosité initiale, conserve longtemps sa fluidité à l'air, possède des propriétés antiseptiques et de radio-opacité (Gebhardt Ch.,
Stolte M., Lang. Arch. Chir., 1978, bd 346, H 3 149-166).A compound for the occlusion of ducts and cavities in the body based on alcoholic solutions of amino acids - prolamine (ethibloc) is known. The compound is distinguished by low initial viscosity, has a long fluidity in the air, has antiseptic and radiopacity properties (Gebhardt Ch.
Stolte M., Lang. Arch. Chir., 1978, bd 346, H 3 149-166).

Cependant, l'etnibloc se consolide lentement après son entrée-en contact avec les tissus (de 15 à 20 minutes), ce qui peut entraîner le reflux du composé et l'absence d'effet de l'opération. L'ethibloc ne peut pas adhérer aux parois des conduits, ce qui peut être la cause du "repoussement" du plomb, de la formation d'un espace non rempli entre le plomb et les parois des conduits ou des cavités et par conséquent de la recanalisation des conduits et d'absence d'effet de l'opération. La rapide destruction (au cours des 11-14è jours) dudit composé et son élimination de l'organisme entraînant la recanalisation des conduits avant l'établissement d'une atrophie complète, ce qui, en particulier, dans l'occlusion des canaux pancréatiques, peut être la cause, dans certains cas, d'une atrophie incomplète de la partie exocrine de la glande.Par ailleurs, l'ethibloc peut se conserver, au plus, que 3 mois, ce qui complique également son utilisation.However, the immobilize slowly consolidates after it comes into contact with the tissues (15 to 20 minutes), which can lead to the reflux of the compound and the lack of effect of the operation. The ethibloc can not adhere to the walls of the ducts, which can be the cause of the "repelling" of the lead, the formation of an unfilled space between the lead and the walls of the ducts or cavities and consequently of the recanalization of the ducts and lack of effect of the operation. The rapid destruction (during the 11-14th days) of this compound and its elimination from the body resulting in the recanalization of the ducts before the establishment of complete atrophy, which, in particular, in the occlusion of the pancreatic ducts, may be the cause, in some cases, of incomplete atrophy of the exocrine part of the gland. Moreover, the ethibloc can be preserved, at most, only 3 months, which also complicates its use.

On connaît également des composés pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme à base de monomères rapidement polymérisables, en particulier, de
X -cyanacrylates, et plus précisément, des esters de l'acide -cyanacrylique. (J.M. Little, C. Laner Surgery, 1977, 81,3, pages 243-249). Lesdits composés représentent des fluides de faible viscosité, qui se polymérisent rapidement en fine couche à la suite du contact avec les tissus, qui sont biocompatibles et qui se soumettent aux processus de destruction biologique. On connaît l'application des composes à base d' -cyanacrylates pour l'occlusion des canaux pancréatiques ou l'embolisation des vaisseaux.Il est connu qu'à la suite d'un contact avec les tissus, les cyanacrylates se polymérisent très rapidement (en l'espace de quelques secondes) , ce qui peut entraîner une occlusion incomplète des conduits et des cavités. La rapide polymérisation des -cyanacrylates et l'absence des propriétés d'une polymérisation homogène dans le conduit ou la cavité peuvent causer la formation de conglomérats séparés le long du conduit, et donc l'absence d'effet de l'intervention.Compounds are also known for occluding conduits and cavities in the body based on rapidly polymerizable monomers, in particular
X-cyanacrylates, and more specifically, esters of -cyanacrylic acid. (JM Little, C. Laner Surgery, 1977, 81.3, pp. 243-249). The compounds are low viscosity fluids that polymerize rapidly in a thin layer as a result of tissue contact, are biocompatible and undergo biological destruction processes. The use of compounds based on -cyanacrylates for the occlusion of pancreatic ducts or the embolization of vessels is known. It is known that following contact with tissues, cyanacrylates polymerize very rapidly ( in a matter of seconds), which can lead to incomplete occlusion of ducts and cavities. The rapid polymerization of -cyanacrylates and the absence of the properties of homogeneous polymerization in the conduit or cavity can cause the formation of conglomerates separated along the conduit, and therefore the lack of effect of the intervention.

D'autre part, l'utilisation des cyanacrylates peut apporter le col-lement du cathéter, par le biais duquel s'effectue l'introduction du composé, sur la paroi du conduit.On the other hand, the use of cyanacrylates can provide catheter collation, through which the introduction of the compound is carried out on the wall of the conduit.

L'utilisation des cyanacrylates se complique également par l'absence de propriétés antiseptiques et de radio-opacité.The use of cyanacrylates is also complicated by the absence of antiseptic properties and radio-opacity.

Ainsi donc, aucun des composés, utilisés actuellement pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme, ne répond à toutes les exigences qui leur sont imposées. Thus, none of the compounds currently used for occlusion of ducts and cavities in the body meet all the requirements imposed on them.

Le problème, posé dans la présente invention, consiste à élaborer un composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme, qui posséderait des propriétés de biocompatibilité, d'opacité aux rayons X, de basse viscosité initiale, de temps prolongé (dépassant 10 minutes) de polymérisation à l'air, de délais optimaux (1 à 3 minutes) de polymérisation dans les conduits et cavités de l'organisme et de biodestruction (1 à 3 mois), d'ahdérence suffisante aux parois des conduits et des cavités, ainsi que des propriétés antiseptiques. The problem posed in the present invention is to develop a compound for occlusion of conduits and cavities in the body, which would possess biocompatibility, X-ray opacity, low initial viscosity, extended time (more than 10 minutes) of air polymerisation, optimum time (1 to 3 minutes) of polymerization in the body's ducts and cavities and biodestruction (1 to 3 months), of sufficient interference to the walls of the ducts and cavities, as well as antiseptic properties.

Ce problème se voit résolu par le fait que le composé pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme, comportant des o < -cyanacrylates, contient, suivant l'invention, du diméthylsulfoxyde, de la diméthylcétone et un acide organique iodé radio-opaque ou le mélange de tels acides à la proportion suivante des ingrédients initiaux, en % en poids
Oc -cyanacrylates 25-42%
diméthylsulfoxyde 12-25%
diméthylcétone 20-24%
acide organique iodé
radio-opaque ou mélange
de tels acides 9-43%
Dans le but d'augmenter le délai de conservation du plombage monolithique on peut introduire, en supplément, dans la composition du composé pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme, de l'acétate de polyvinyle d'un poids moléculaire de 15.000 à 25.000 à raison de 5-11% en poids par rapport à la quantité de 1' O(-cyan- acrylete. This problem is solved by the fact that the compound for the occlusion of conduits and cavities in the body, comprising α-cyanacrylates, contains, according to the invention, dimethylsulfoxide, dimethylketone and a radio-iodinated organic acid. -opaque or the mixture of such acids to the following proportion of the initial ingredients, in% by weight
Oc -cyanacrylates 25-42%
dimethylsulfoxide 12-25%
dimethylketone 20-24%
iodized organic acid
radiopaque or mixture
such acids 9-43%
In order to increase the retention time of the monolithic filling, it is possible to introduce, in addition, into the composition of the compound for the occlusion of the conduits and cavities in the body, polyvinyl acetate with a molecular weight of 15,000 to 25,000 at 5-11% by weight, based on the amount of O-cyanoacrylate.

L'utilisation des composants susmentionnés aux rapports donnés ci-dessus assure, au composé selon l'invention, l'ensemble des caractéristiques physico-chimiques et médico-biologiques requises. The use of the above-mentioned components in the ratios given above assures the compound according to the invention of all the physicochemical and medico-biological characteristics required.

A titre d' -cyanacrylates, le composé selon l'invention peut contenir, par exemple, de l'éthyl- CZ cyanacrylate, de l'éthoxyéthyl-Q(-cyanacrylate ou leur mélange. As the -cyanacrylates, the compound according to the invention may contain, for example, ethyl-CZ cyanacrylate, ethoxyethyl-(-cyanacrylate or a mixture thereof.

A titre d'acide organique iodé radio-opaque, le composé pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme peut contenir de l'acide -phényl- ss -(3,5- diodo-4-oxyphényl)propionique, de l'acide 3-acétylimino méthyl-5-acétylimino-2,4,6-triiodo-benzoîque et de l'acide -(3-amino-2,4,6-triiodobenzyl)butyrique. As a radiopaque iodinated organic acid, the compound for the occlusion of ducts and cavities in the body may contain phenyl-ss- (3,5-diodo-4-oxyphenyl) propionic acid, 3-Acetylimino-methyl-5-acetylimino-2,4,6-triiodobenzoic acid and - (3-amino-2,4,6-triiodobenzyl) butyric acid.

A une teneur en α -cyanacrylates inférieure à 25% en poids, le composé selon l'invention est dépourvu de propriétés adhésives et sa destruction biologique s'effectue dans des délais de 15 à 25 jours. Lorsque la teneur en -cyanacrylates est supérieure à 42% en poids, le durcissement du composé, selon l'invention, après son entrée en contact avec les tissus de l'organisme, s'effectue très rapidement (délai de consolidation inférieur à une minute). Has a content of α -cyanacrylates less than 25% by weight, the compound of the invention is devoid of adhesive properties and biological destruction is carried out within 15 to 25 days. When the content of -cyanacrylates is greater than 42% by weight, the curing of the compound according to the invention, after coming into contact with the tissues of the body, takes place very rapidly (consolidation time of less than one minute). ).

La réduction du taux de diméthylsulfoxyde (moins de 12% en poids) apporte l'augmentation du temps de durcissement du composé, selon l'invention, après son entrée en contact avec les tissus de l'organisme, à 4-6 minutes, ce qui peut être la cause du reflux dudit composé. Lorsque la teneur en diméthylsulfoxyde dépasse 25% en poids, le délai de polymérisation du composé à l'air se réduit à moins de 10 minutes, ce qui complique significativement les manipulations avec ledit composé. The reduction of the dimethylsulfoxide content (less than 12% by weight) brings about the increase in the curing time of the compound according to the invention, after it comes into contact with the tissues of the organism, at 4-6 minutes. which may be the cause of reflux of said compound. When the content of dimethylsulfoxide exceeds 25% by weight, the polymerization time of the compound in air is reduced to less than 10 minutes, which significantly complicates handling with said compound.

Un taux d'acides organiques iodés inférieur à 9% en poids n'assure pas la radio-opacité du plombage. L'augmentation du taux desdits acides à 44% en poids et davantage entraîne le ralentissement du durcissement du composé selon l'invention, après son entrée en contact avec les tissus-de I'organisme et une perte assez rapide du plombage monolithique. L'utilisation de la diméthylcétone aux taux mentionnés ci-dessus et en association avec les autres ingrédients du composé, selon l'invention, assure les délais requis de polymérisation à l'air à la suite du contact avec les tissus.A rate of iodinated organic acids of less than 9% by weight does not ensure the radiopacity of the filling. The increase in the level of said acids to 44% by weight and more causes the curing of the compound according to the invention to slow down after it has come into contact with the tissues of the organism and a fairly rapid loss of the monolithic filling. The use of dimethylketone at the above mentioned levels and in combination with the other ingredients of the compound according to the invention ensures the required time of air polymerization following contact with the tissues.

Le composé selon l'invention, pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme, a été testé dans une expérience chez des animaux et dans des essais cliniques. L'efficacité du composé selon l'invention, dans l'occlusion des canaux pancréatiques, a été testée dans des expériences chroniques portant sur des pancréas intacts de chiens matures bâtards de 6 à 35 kg de poids. The compound according to the invention, for the occlusion of ducts and cavities in the body, has been tested in an experiment in animals and in clinical trials. The effectiveness of the compound according to the invention in the occlusion of the pancreatic ducts has been tested in chronic experiments on intact pancreas of mature bastard dogs weighing 6 to 35 kg.

Sous narcose intraveineuse à l'hexénal, laparotomie médiane supérieure. Ligature du canal accessoire. Introduction extraduodénale dans le canal principal d'un cathéter en polychlorovinyle sur une profondeur de 0,30,5 cm et fixation par ligature. Administration, dans le cathéter, au cours de 30 à 50 s, du composé selon l'invention, pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme, à raison de 0,6 à 2 ml, puis extraction du cathéter et ligature du canal pancréatique. Under intravenous narcosis with hexenal, superior median laparotomy. Ligature of the accessory channel. Extraduodenal introduction into the main canal of a polychlorovinyl catheter to a depth of 0.305 cm and fixation by ligature. Administration, in the catheter, during 30 to 50 s, of the compound according to the invention, for occlusion of the ducts and cavities in the body, at a rate of 0.6 to 2 ml, then extraction of the catheter and ligation of the pancreatic duct.

A titre de contrôle, on a réalisé, selon la méthode susmentionnée, l'occlusion des canaux pancréatiques par. As a control, it was realized, according to the above method, the occlusion of the pancreatic ducts by.

l'élastomère au silicone et l'éthyl-o(-cyanacrylate. silicone elastomer and ethyl-α-cyanacrylate.

Après l'intervention, on a déterminé dynamiquement le taux d'amylase, de tripsine, d'insuline immunoréactive, de C-peptide, de glucose. Par des examens macroscopiques et histologiques à différents délais après l'intervention, on a étudié la vitesse d'atrophie du pancréas, la vitesse de destruction du polymère constitué et la fréquence de résultats positifs. After the intervention, the rate of amylase, trypsin, immunoreactive insulin, C-peptide, glucose was dynamically determined. By macroscopic and histological examinations at different postoperative delays, the rate of atrophy of the pancreas, the rate of destruction of the polymer formed and the frequency of positive results were studied.

La fréquence de résultats positifs des analyses est calculée par la formule
A
n = A x 100%
A1 où n est la fréquence des résultats positifs, A est le nombre d'animaux présentant une atrophie complète de la partie exocrine de la glande, A1 est le nombre total d'animaux. La vitesse d'atrophie s'établit par la formule
1
V = 1 '
t où V est la vitesse de l'atrophie, t est le temps au cours duquel se réalise l'atrophie complète du pancréas exocrine, cette atrophie se caractérisant par l'absence de cellules acineuses lors d'examens histologiques.The frequency of positive results of the analyzes is calculated by the formula
AT
n = A x 100%
A1 where n is the frequency of positive results, A is the number of animals with complete atrophy of the exocrine part of the gland, A1 is the total number of animals. The rate of atrophy is established by the formula
1
V = 1 '
where V is the speed of atrophy, t is the time during which the complete atrophy of the exocrine pancreas is achieved, this atrophy being characterized by the absence of acinar cells during histological examinations.

La vitesse de destruction du polymère est représentée par le temps au cours duquel s'effectue la destruction complète et l'élimination de l'organisme du plombage constitué. Ladite vitesse de destruction a été déterminée à l'examen macroscopique de l'animal sacrifié, d'après l'absence dans le canal principal, du polymère. The rate of destruction of the polymer is represented by the time during which the complete destruction and elimination of the body of the filling constituted is carried out. Said rate of destruction was determined by macroscopic examination of the sacrificed animal, based on the absence of the polymer in the main channel.

Les résultats de ces études figurent dans les tableaux 1 et 2. The results of these studies are shown in Tables 1 and 2.

Tableau 1
Action du composé selon l'invention, sur
l'évolution du taux d'amylase
Nombre Hausse maximale Durée de
d'ani- du taux d'amy- de
Composé maux lase (en % par l'hyper
rapport au amylasémie
niveau initial) (en jours)
Composé selon l'invention 25 550 10+2
Elastomère aux silicones. 15 2120* 15+3* Ethyl-O < -cyanacrylate 10 715 14+2
Différence authentique * p < 0,05
Tableau 2
Action du composé selon l'invention sur
la vitesse d'atrophie du pancréas et la
fréquence des résultats positifs
Nombre Vitesse de Fréquence
d'ani- l'atrophie des résul
Composé maux du pancréas tats posi
(j ours) tifs (%)
Composé selon l'invention 25 45+7 100 Elastomère aux silicones 15 76+14* 70* Ethyl-Q(-cyanacrylate 10 65+11* 60*
Différence authentique * p < 0,05
L'étude de l'évolution des taux de tripsine, d'insuline immunoréactive, de C-peptide et de glucose n'a pas établi de différence significative entre les composés utilisés.Table 1
Action of the compound according to the invention, on
the evolution of the amylase rate
Number Maximum increase Duration
of ani-
Compound ills lase (in% by hyper
compared to amylase
initial level) (in days)
Compound according to the invention 25 550 10 + 2
Silicone elastomer. 2120 * 15 + 3 * Ethyl-O-cyanacrylate 10 715 14 + 2
Authentic difference * p <0.05
Table 2
Action of the compound according to the invention on
the speed of atrophy of the pancreas and the
frequency of positive results
Frequency Speed Number
of ani- atrophy of the results
Compound Pains of the Pancreas Positive Tats
(days) (%)
Compound according to the invention 45 + 7 100 Silicone elastomer 76 + 14 * 70 * Ethyl-Ω (-cyanacrylate 10 65 + 11 * 60 *
Authentic difference * p <0.05
The study of the evolution of the levels of trypsin, immunoreactive insulin, C-peptide and glucose did not establish a significant difference between the compounds used.

L'étude de la destruction du polymère a établi qu'à l'échéance de 15 jours après l'intervention, le polymère remplit totalement le canal pancréatique principal ainsi que les canaux des ler et 2è ordres. A l'échéance de 1-1,5 mois, le polymère se trouve dans le canal principal sous forme de conglomérats séparés. A l'échéance de 2-3 mois, on ne retrouve plus le polymère dans le canal principal. The study of the destruction of the polymer has established that at the end of 15 days after the intervention, the polymer completely fills the main pancreatic duct as well as the channels of the 1st and 2nd orders. At the end of 1-1.5 months, the polymer is in the main channel as separate conglomerates. At the expiration of 2-3 months, we no longer find the polymer in the main channel.

Dans une série spéciale d'expériences,nous avons vérifié la possibilité de l'occlusion endoscopique à l'aide du composé selon l'invention. A cette fin, on a réalisé, après la laparotomie, une duodénotomie. Cathétérisation transduodénale du canal pancréatique principal sans ligature préalable du canal accessoire et injection dans le cathéter du composé selon l'invention, pour l'occlusion des conduits ét des cavités dans l'organisme à la quantité égale au volume du système des canaux pancréatiques. A titre de contrôle on a réalisé la même opération en utilisant à titre de composé pour l'occlusion, l'élastomère aux silicones. Sur les 7 chiens auxquels l'occlusion fut réalisée au moyen du composé selon l'invention, l'atrophie complète de la glande fut obtenue dans 6 cas (fréquence des résultats positifs - 86%), alors que sur les 6 chiens auxquels l'occlusion fut réalisée au moyen de l'élastomère aux silicones, l'atrophie complète du pancréas ne fut obtenue que dans 2 cas (fréquence des résultats positifs 33%). In a special series of experiments, we checked the possibility of endoscopic occlusion using the compound according to the invention. For this purpose, after laparotomy, a duodenotomy was performed. Transduodenal catheterization of the main pancreatic duct without prior ligation of the accessory channel and injection into the catheter of the compound according to the invention, for occlusion of the ducts and cavities in the body to the amount equal to the volume of the system of the pancreatic ducts. As a control, the same operation was performed using, as a compound for occlusion, the silicone elastomer. Of the 7 dogs to which occlusion was performed using the compound according to the invention, the complete atrophy of the gland was obtained in 6 cases (frequency of positive results - 86%), whereas on the 6 dogs to which the occlusion was performed using the silicone elastomer, complete atrophy of the pancreas was obtained in only 2 cases (frequency of positive results 33%).

Ainsi donc, l'utilisation du composé selon l'invention pour l'occlusion des canaux pancréatiques dans les conditions de l'expérience, donne 100% d'atrophie complète de la glande exocrine tout en conservant la fonction des îlots, ce qui est significativement mieux qu'avec les autres composés. La vitesse de l'atrophie de la glande exocrine est plus rapide, c'est-à-dire que le temps nécessaire pour l'atrophie complète du tissu acineux se voit réduit. Cela est très important pour l'utilisation clinique du composé selon l'invention. Notons que, par rapport aux autres composés, les phénomènes de pancréatite oedémateuse aiguë après l'occlusion des canaux pancréatiques à l'aide du composé selon l'invention sont beaucoup plus rares, ce qui se traduit par une hausse moins importante du taux de l'amylase et par une plus petite durée de l'hyperamylasémie. Thus, the use of the compound according to the invention for the occlusion of the pancreatic ducts under the conditions of the experiment, gives 100% complete atrophy of the exocrine gland while maintaining the function of the islets, which is significantly better than with other compounds. The rate of atrophy of the exocrine gland is faster, that is, the time required for complete atrophy of the acinar tissue is reduced. This is very important for the clinical use of the compound according to the invention. Note that, compared with other compounds, the phenomena of acute edematous pancreatitis after occlusion of the pancreatic ducts using the compound according to the invention are much more rare, which results in a smaller increase in the level of amylase and a shorter duration of hyperamylasemia.

Dans les conditions d'occlusion endoscopique expérimentale des canaux pancréatiques, le composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme selon l'invention, s'avère significativement plus efficace que l'élastomère aux silicones, ce qui se traduit par une plus grande fréquence de résultats positifs après ladite occlusion. In the conditions of experimental endoscopic occlusion of the pancreatic ducts, the compound for occlusion of the ducts and cavities in the organism according to the invention proves to be significantly more effective than the silicone elastomer, which results in a greater frequency of positive results after said occlusion.

On étudia, dans l'expérience, l'efficacité du composé selon l'invention pour l'embolisation des vaisseaux. In the experiment, the effectiveness of the compound according to the invention for the embolization of the vessels was studied.

Les expériences portèrent sur 10 lapins mâles de 3 à 3,5 kg sous anesthésie générale à l'éther. On a introduit le composé selon l'invention à raison de 5 à 10 ml dans l'artère fémorale par le biais d'un cathéter de 30-50 cm de longueur et de 1 mm de diamètre. Les expériences montrèrent que ledit composé peut être. facilement injecté dans les vaisseaux à l'aide du cathéter de longueur et diamètre susmentionnés, ce qui revient à dire que ledit composé peut être introduit dans différents vaisseaux de moyen et petit calibre.The experiments included 10 male rabbits weighing from 3 to 3.5 kg under general anesthetic with ether. The compound according to the invention was introduced at 5 to 10 ml into the femoral artery via a catheter 30-50 cm long and 1 mm in diameter. The experiments showed that said compound can be. easily injected into the vessels using the aforementioned length and diameter catheter, which is to say that said compound can be introduced into different vessels of medium and small caliber.

Les animaux tolèrent bien l'injection du composé dans l'artère fémorale, les manifestations d'action toxique étant absentes. Dans tous les cas, l'effet d'embolisation obtenu a été net. The animals tolerate well the injection of the compound into the femoral artery, the manifestations of toxic action being absent. In all cases, the effect of embolization obtained was clear.

Le composé selon l'invention, pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme, a été soumis à un essai clinique chez 17 patients dans 3 hôpitaux différents. La répartition des malades selon le diagnostic est la suivante
fistule externe pancréatique
post-traumatique 4
pancréatite chronique ~ 7
tumeur de la tête du pancréas 4
nécrose hémorragique totale
du pancréas 2
L'âge des patients variait de 28 à 73 ans.The compound according to the invention, for the occlusion of ducts and cavities in the body, has been subjected to a clinical trial in 17 patients in 3 different hospitals. The distribution of patients according to the diagnosis is as follows
pancreatic external fistula
post-traumatic 4
chronic pancreatitis ~ 7
tumor of the pancreas head 4
total haemorrhagic necrosis
pancreas 2
The age of the patients ranged from 28 to 73 years old.

Les patients ont été soumis à un examen clinique général, à la pancréatocholangiographie rétrograde endoscopique (PCRE), à lasonographie du foie, des voies biliaires, du pancréas, avant l'intervention et dans la période postopératoire. On leur a également pris une radio des viscères abdominaux. Patients underwent general clinical examination, endoscopic retrograde pancreatocholangiography (PCRE), lasonography of the liver, bile ducts, pancreas, before surgery and in the postoperative period. They also took a radio of abdominal viscera.

Sur les 4 malades, sur lesquels on avait réalisé l'occlusion de la fistule et d'une partie du canal pancréatique, dans un cas, on a observé, après l'intervention, la recanalisation du canal, exigeant une nouvelle occlusion. Il n'y eut pas d'autre complication. L'examen clinique général des malades après l'occlusion de la fistule ne décela pas de modification de leur état. A la sonographie, on a établi le durcissement, puis la diminution progressive d'une partie de la glande, reliée à la fistule. La radio-opacité du composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme s'est maintenue durant 10 à 15 jours après l'intervention, ce qui a permis de réaliser l'occlusion de la fistule et des canaux pancréatiques sous contrôle radiologique, et d'effectuer la vérification post-opératoire de l'emplacement du composé. Of the 4 patients who had undergone occlusion of the fistula and part of the pancreatic duct, in one case, after the intervention, recanalization of the canal was observed, requiring a new occlusion. There was no other complication. The general clinical examination of the patients after the occlusion of the fistula did not show any change in their condition. On the sonography, the hardening and then the progressive reduction of a part of the gland connected to the fistula was established. The radiopacity of the compound for occlusion of the ducts and cavities in the organism was maintained for 10 to 15 days after the intervention, which made it possible to occlude the fistula and pancreatic ducts under radiological monitoring, and perform post-operative verification of the location of the compound.

Les malades sont restés, en moyenne, 5 à 7 jours à l'hôpital après l'intervention.Patients remained on average 5 to 7 days in the hospital after the procedure.

Les tests de glycotolérance (GTT) réalisés à l'échéance de 6 à 12 mois après l'intervention montrèrent le fonctionnement normal des îlots pancréatiques (de
Langerhans). The glycotolerance tests (GTT) carried out at 6 to 12 months postoperatively showed the normal functioning of the pancreatic islets (
Langerhans).

Chez 7 patients, l'occlusion au moyen du composé selon l'invention fut entreprise pour une forme grave de pancréatite chronique algique, dans 5 cas ladite occlusion étant réalisée au cours d'une intervention chirurgicale et dans deux cas, par le biais de l'endoscope. L'intervention chirurgicale consistait en laparotomie, duodénotomie, papiLo-sphinctérotomie, cathétérisation du canal pancréatique principal, occlusion totale du système de canaux du pancréas au moyen du composé selon l'invention et suture en bourse sur l'ouverture du canal pancréatique principal après extraction du cathéter. L'occlusion endoscopique a été réalisée après pancréatographie pour confirmer la juste position du cathéter. Chez tous les patients, on a constaté, dans la période post-opératoire, une réduction de l'hyperamylasémie, en général jusqu'au 4è jour après l'intervention.Il n'y eut pas de complications. Les phénomènes algiques disparurent chez tous les malades. A la radiographie de la cavité abdominale, la radio-opacité du composé selon l'invention a persisté jusqu'au 10-15è jour après l'intervention. A la sonographie, on n'a pas observé la formation de kystes. Par la suite, tous les malades subirent des analyses dans le but de vérifier la fonction des îlots pancréatiques (GTT), témoignant de l'absence de diabète sucré. Les malades qui avaient subi l'occlusion endoscopique ont été suivis pendant plus d'un an et l'on n'a pas observé de rechute. In 7 patients, occlusion using the compound according to the invention was undertaken for a severe form of chronic chronic pancreatitis, in 5 cases said occlusion being performed during a surgical procedure and in two cases, by means of the endoscope. The surgical procedure consisted of laparotomy, duodenotomy, PapiLo-sphincterotomy, catheterisation of the main pancreatic duct, total occlusion of the pancreatic duct system using the compound according to the invention and stock exchange suture on the opening of the main pancreatic duct after extraction. of the catheter. Endoscopic occlusion was performed after pancreatography to confirm the correct position of the catheter. In all patients, there was a reduction in hyperamylasemia in the postoperative period, usually until the 4th day after surgery. There were no complications. The algic phenomena disappeared in all the patients. On radiography of the abdominal cavity, the radiopacity of the compound according to the invention persisted until 10-15 days after the operation. At the sonography, the formation of cysts was not observed. Subsequently, all patients were tested for pancreatic islet function (GTT), indicating the absence of diabetes mellitus. Patients who had undergone endoscopic occlusion were followed for more than one year and no relapse was observed.

Chez 4 patients, on a réalisé l'occlusion du moignon pancréatique à la suite de pancréato-duodénectomie pour tumeur de la tête du pancréas. Dans la période postopératoire, l'on n'a pas observé de complication de la part du moignon pancréatique. Il n'y avait pas d'écoulement du suc pancréatique par les drains posés dans la cavité abdominale. Chez deux patients on a trouvé,à l1intervention, une nécrose lipidique à petits foyers du pancréas, qui fut éliminée après l'occlusion des canaux pancréatiques du moignon du pancréas au moyen du composé selon l'invention pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme
Chez deux patients, l'occlusion des canaux pancréatiques fut réalisée pour nécrose hémorragique totale du pancréas.L'intervention consistait en laparotomie, cholecystectomie, papillo-sphinctérotomie transduodénale, et occlusion des canaux pancréatiques.In 4 patients pancreatic stump occlusion was performed following pancreatoduodenectomy for pancreatic head tumor. In the postoperative period, there was no complication from the pancreatic stump. There was no flow of pancreatic juice through the drains placed in the abdominal cavity. In two patients, lipid necrosis at small foci of the pancreas was found in the procedure, which was removed after occlusion of the pancreatic ducts of the pancreas stump using the compound according to the invention for occlusion of the ducts and cavities. in the body
In two patients, pancreatic duct occlusion was performed for total hemorrhagic necrosis of the pancreas. The intervention consisted of laparotomy, cholecystectomy, transudenal papillo-sphincterotomy, and occlusion of the pancreatic ducts.

Après l'intervention, on a observé, d'après les. After the intervention, it was observed, according to the.

données cliniques, et les analyses de l'amylase, de la tripsine, une rapide disparition (en 1-? semaines) du processus inflammatoire. Les symptomes d'intoxication ont disparu au cours des 2-3 premiers jours.clinical data, and analyzes of amylase, trypsin, rapid disappearance (in 1-? weeks) of the inflammatory process. Symptoms of intoxication disappeared within the first 2-3 days.

Dans la période post-opératoire on ne constata aucune complication de la part du pancréas: Il n'y eut pas d'inflammation purulente des foyers nécrotiques, ni d'écoulement du suc pancréatique dans les drains de la cavité abdominale. A la suite des examens de contrôle (GTT), 6 et 12 mois après l'intervention, on a décelé chez l'un des malades une légère forme de diabète sucré. In the postoperative period there was no complication on the part of the pancreas: There was no purulent inflammation of the necrotic foci, nor any flow of pancreatic juice into the drains of the abdominal cavity. After the control examinations (GTT), 6 and 12 months after the intervention, one of the patients was found to have a mild form of diabetes mellitus.

Dans l'expérience sub-aiguë toxicologique, on n'a pas établi d'action défavorable de l'extrait à pa-rtir du composé selon l'invention pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme sur des objets-tests biologiques (hématies isolées, coeur isolé de grenouille, cellules sexuelles isolées du taureau), et les fonctions de l'organisme des animaux soumis à l'expérience ne se distinguaient pratiquement pas de celles des animaux témoins (fonction de SNC, hépatique, rénale). In the subacute toxicological experiment, no adverse action of the extract from the compound according to the invention has been established for the occlusion of the ducts and cavities in the organism on objects. biological tests (isolated red blood cells, isolated heart of frog, sexual cells isolated from the bull), and the functions of the body of the animals subjected to the experiment were hardly different from those of the control animals (function of CNS, hepatic, renal ).

Par conséquent, le composé selon l'invention, répond à toutes les exigences imposées aux composés pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme. Therefore, the compound according to the invention meets all the requirements imposed on compounds for occlusion of conduits and cavities in the body.

Le composé selon l'invention est biocompatible, possède une faible viscosité initiale, conserve sa fluidité à l'air pendant 10-15 minutes, se polymérise dans les conduits et les cavités de l'organisme en l'espace de 1 à 3 minutes, possède une bonne adhésivité aux parois des conduits et des cavités, se prête au processus de destruction et s'élimine de l'organisme au cours de 1-3 mois, présente une bonne opacité aux rayons X, et a des propriétés antiseptiques. The compound according to the invention is biocompatible, has a low initial viscosity, retains its fluidity in air for 10-15 minutes, polymerizes in the ducts and cavities of the body within 1 to 3 minutes, has good adhesiveness to the walls of ducts and cavities, lends itself to the destruction process and is removed from the body within 1-3 months, has good X-ray opacity, and has antiseptic properties.

Les essais cliniques du composé selon l'invention pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme ont montré que ledit composé est commode pour son usage. On peut contrôler l'injection du composé aux rayons X. la radio-opacité du composé se maintient au cours des~10 à 15 jours suivant l'intervention, ce qui permet de vérifier l'emplacement dudit composé dans les conduits. Il n'y a pas eu d'accidents post-opératoires. Clinical trials of the compound of the invention for occlusion of ducts and cavities in the body have shown that said compound is convenient for its use. The injection of the compound with X-rays can be controlled. The radiopacity of the compound is maintained during ~ 10 to 15 days following the intervention, which makes it possible to verify the location of said compound in the ducts. There were no postoperative accidents.

Les tests de tolérance au glucose (GTT) durant un an après l'intervention démontrèrent un fonctionnement normal des îlots de Langerhans. Dans aucun cas, et cela pour une longue période d'observation (un an),l'on n'a constaté d'occlusion incomplète des canaux pancréatiques, de recanalisation des canaux, de formation de kystes. Grâce à sa faible viscosité et à ses délais optimaux de polymérisation à la suite du contact avec les tissus de l'organisme, le composé selon l'invention s'injecte facilement par le biais de l'endoscope et se polymérise immédiatement après son injection.Glucose tolerance tests (GTT) for one year after surgery demonstrated normal functioning of the islets of Langerhans. In no case, and for a long period of observation (one year), was found incomplete occlusion of the pancreatic ducts, channel recanalization, cyst formation. Due to its low viscosity and optimal time of polymerization following contact with the tissues of the body, the compound according to the invention is easily injected through the endoscope and polymerizes immediately after injection.

L'utilisation du-composé selon l'invention pour l'occlusion des canaux pancréatiques en cas de nécrose hémorragique totale du pancréas apporte la réduction du processus inflammatoire, l'atrophie du pancréas exocrine sans constitution d'abcès ou de kystes.The use of the compound according to the invention for the occlusion of the pancreatic ducts in case of total hemorrhagic necrosis of the pancreas brings about the reduction of the inflammatory process, atrophy of the exocrine pancreas without formation of abscesses or cysts.

Le mode d'obtention du composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dansl'organisme est technologiquement simple et consiste en ce qui suit. The method of obtaining the compound for occlusion of conduits and cavities in the body is technologically simple and consists of the following.

Prendre les A-cyanacrylates (individuellement ou en mélange) et y additionner la diméthylcétone à raison de 5 à 10% en poids. On obtient le premier constituant de la composition. Prendre ensuite un acide organique iodé radioopaque ou le mélange de tels acides3 y additionner du diméthylsulfoxyde et la partie restante de la diméthylcétone
aux proportions mentionnées plus haut. On obtient le second constituant du composé. Les deux constituants du composé peuvent être conservés pendant une longue période (plus d'un an) dans des bocaux étanches à la température de
O à +50C. Take the α-cyanacrylates (individually or in mixture) and add the dimethylketone in a proportion of 5 to 10% by weight. The first component of the composition is obtained. Then take a radiopaque iodinated organic acid or the mixture of such acids to add dimethylsulfoxide and the remaining part of dimethylketone.
the proportions mentioned above. The second component of the compound is obtained. The two components of the compound can be stored for a long time (more than one year) in jars sealed at room temperature.
O to + 50C.

Pour obtenir le composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme, mélanger les deux constituants juste avant l'utilisation. To obtain the compound for occlusion of ducts and cavities in the body, mix the two components just before use.

De toute facon, l'invention sera bien comprise à l'aide des exemples suivants. In any case, the invention will be well understood from the following examples.

EXEMPLE N 1
Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids)
éthyl--cyanacrylate 12,5%
éthoxyéthyl- -cyanacrylate 12,5%
diméthyls'ulfoxyde 15%
diméthylcétone 22%
acide oc-phényl-/3- (3-5-diiodo-
4-oxyphényl)propionique 38%.EXAMPLE N 1
Obtain the compound in the following proportions of ingredients (in% by weight)
ethyl-cyanacrylate 12.5%
ethoxyethyl-cyanacrylate 12.5%
dimethyl sulfoxide 15%
dimethylketone 22%
oc-phenyl- / 3- (3-5-diiodoacetic acid)
4-oxyphenyl) propionic 38%.

Additionner, au mélange de 0,125 g d'éthyl-t cyanacrylate et de 0,125 g d'éthúxy-éthyl- -cyanacrylate, la diméthylcétone à raison de 0,1 g pour obtenir le premier constituant du composé. Additionner, à 0,38 g d'acide
α-phényl-ss-(3,5-diiodo-4-oxyphényl)propionique, 0,15 g de diméthylsulfoxyde et 0,12 g de diméthylcétone, mélanger minutieusement pour obtenir le second constituant du composé. Les constituants obtenus du composés peuvent être stockés en bocaux étanches pendant une longue période (supérieure à un an) à la température de 0+50 C. Juste avant l'utilisation, mélanger minutieusement les deux constituants du composé selon l'invention.Add to the mixture of 0.125 g of ethyl-cyanacrylate and 0.125 g of ethyl-ethyl-cyanacrylate, dimethylketone at 0.1 g to obtain the first component of the compound. Add to 0.38 g of acid
&numsp; -phenyl-ss- (3,5-diiodo-4-oxyphenyl) propionic, 0.15 g dimethylsulfoxide and 0.12 g dimethylketone, mix thoroughly to obtain the second component of the compound. The constituents obtained from the compound can be stored in sealed jars for a long period (greater than one year) at a temperature of 0 + 50 C. Just before use, thoroughly mix the two constituents of the compound according to the invention.

Durée de polymérisation à l'air du composé ainsi obtenu à la température de 250C : 12 minutes. Vitesse de polymérisation après entrée en contact avec les tissus de l'organisme : 1,5 mn. Air polymerization time of the compound thus obtained at 250C: 12 minutes. Polymerization rate after contact with the tissues of the body: 1.5 min.

Ledit composé a été mis à l'épreuve dans une expérience portant sur un chien patard de 8 kg. Sous anesthésie générale à l'hexénal, laparotomie médiane supérieure. Ligature du canal pancréatique accessoire. The compound was challenged in an experiment with an 8 kg dog. Under general anesthesia with hexenal, superior median laparotomy. Ligation of the accessory pancreatic duct.

Cathétérisation du canal principal par voie extraduodénale au moyen d'un cathéter de 1 mm de diamètre et fixation du cathéter par le biais d'une ligature. Injection, dans ledit cathéter, dudit composé en 45 secondes, puis extraction du cathéter et ligature du canal.Catheterization of the main canal extraduodenally by means of a catheter 1 mm in diameter and fixation of the catheter by means of a ligature. Injection into said catheter of said compound in 45 seconds, followed by extraction of the catheter and ligation of the canal.

Apres l'intervention, le chien a reçu un régime alimentaire standard. Pas de complication de la part du pancréas. Au 45è jour, le chien est sacrifié et à l'autopsie on découvre l'atrophie du pancréas, et l'absence du matériel de plombage dans le canal pancréatique principal. After the procedure, the dog received a standard diet. No complications from the pancreas. At the 45th day, the dog is sacrificed and at autopsy the atrophy of the pancreas is discovered, and the absence of the filling material in the main pancreatic duct.

A l'examen microscopique atrophie totale du tissu acineux, les îlots de Langerhans étant conservés.On microscopic examination total atrophy of the acinous tissue, the islets of Langerhans being preserved.

EXEMPLE NO 2
Obtenir le composé selon l'invention aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids)
éthyl=cyanacrylate 21%
éthoxy-éthyl-o < -cyanacrylate 21%
diméthylsulfoxyde 12%
diméthylcétone 24%
acide 3-acétylaminométhyl-5 acétylamino-2,4,6-triiodo-
benzoique 22%
Obtenir le composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation du composé à l'air à la température de 250C : 11 minutes. Vitesse de polymérisation du composé apres entrée en contact avec les tissus de l'organisme : 1 minute.EXAMPLE 2
Obtaining the compound according to the invention in the following proportions of the ingredients (in% by weight)
ethyl = cyanacrylate 21%
ethoxy-ethyl-α-cyanacrylate 21%
dimethylsulfoxide 12%
dimethylketone 24%
5-acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-triiodoacetate
benzoic 22%
Obtain the compound by the method described in Example 1. Time of polymerization of the compound in air at a temperature of 250C: 11 minutes. Speed of polymerization of the compound after coming into contact with the tissues of the body: 1 minute.

Ledit composé a été soumis à l'épreuve chez le nalade G., 60 ans, opéré pour nécrose hémorragique totale du pancréas. L'intervention consiste en cholédochotomie, papillo-sphinctérotomie, occlusion rétrograde des canaux pancréatiques au moyen dudit composé à la quantité de 7 ml. Said compound was challenged in Nalade G., 60 years old, operated on for total hemorrhagic necrosis of the pancreas. The procedure consists of choledochotomy, papillo-sphincterotomy, retrograde occlusion of the pancreatic ducts by means of the said compound in the quantity of 7 ml.

Dans la période post-opératoire, le patient reçoit d'abondantes infusions de liquides. Pas de complication post-opératoire de la part du pancréas. La radio-opacité dudit composé se maintient durant 15 jours après l'intervention, ce qui permet de vérifier l'emplacement du composé par des examens radiologiques. In the post-operative period, the patient receives abundant liquid infusions. No postoperative complication from the pancreas. The radio-opacity of said compound is maintained for 15 days after the operation, which makes it possible to verify the location of the compound by radiological examinations.

EXEMPLE NO 3
Obtenir le composé selon l'invention aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids)
éthyl-Oc-cyanacrylate 10%
éthoxyéthyl- C-cyanacrylate 12%
acétate de polyvinyle de
poids moléculaire 1500 8%
diméthylsulfoxyde 25%
diméthylcétone 21% acide -(3-amino-2,4,6-triiodo-
benzyl)butyrique 24%.EXAMPLE 3
Obtaining the compound according to the invention in the following proportions of the ingredients (in% by weight)
ethyl-Oc-cyanacrylate 10%
ethoxyethyl-C-cyanacrylate 12%
polyvinyl acetate
molecular weight 1500 8%
dimethylsulfoxide 25%
dimethylketone 21% acid - (3-amino-2,4,6-triiodo)
benzyl) butyric 24%.

Obtenir le composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation a l'air dudit composé à la température de 250C : 10 minutes, temps de polymérisation après entrée en contact avec les tissus de l'organisme : 2,5 minutes. Obtaining the compound by the method described in Example 1. Time of polymerization in air of said compound at a temperature of 250 ° C.: 10 minutes, polymerization time after coming into contact with the tissues of the organism: 2.5 minutes .

Ledit composé a été soumis à l'épreuve chez le patient P., 46 ans, opéré pour cancer de la tête du pancréas. Pancréato-duodénectomie de Whipple avec occlusion des canaux du moignon pancréatique par injection de 3 ml dudit composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme. A l'intervention on découvre dans la queue du pancréas une nécrose lipidique à petits foyers. Said compound was tested in the patient P., 46 years, operated for cancer of the head of the pancreas. Whipple pancreatoduodenectomy with occlusion of the pancreatic stump ducts by injection of 3 ml of this compound for occlusion of ducts and cavities in the body. At the intervention one discovers in the tail of the pancreas a lipid necrosis with small foci.

Période post-opératoire sans particularités. Durée de l'hyperamylasémîe après l'intervention : 5 jours. Pas d'écoulement du suc pancréatique dans les drains de la cavité abdominale. Le malade reçoit son exéat satisfaisant 17 jours après l'intervention chirurgicale.Postoperative period without peculiarities. Duration of hyperamylasemia after the procedure: 5 days. No flow of pancreatic juice into the drains of the abdominal cavity. The patient receives his satisfactory exhale 17 days after surgery.

EXEMPLE N 4
Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids )
éthyl-O < -cyanacrylate 15%
éthoxyéthyl- -cyanacrylate 10%
acétate de polyvinyle à poids
moléculaire de 25.000 11%
diméthylsulfoxyde 18%
diméthylcétone 20%
acide 3-acétylaminométhyl-5
acétylamino-2,4,6-triiodo-benzoique 9% acide -phényl- -(3,5-diiodo-4-
oxyphényl)propionique 17%
Obtenir le composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation à l'air dudit composé à la température de 250C : 14 minutes, délai de polymérisation après son entrée en contact avec les tissus de l'organisme : 1,5 minutes.EXAMPLE N 4
Obtain the compound in the following proportions of ingredients (in% by weight)
ethyl-O-cyanacrylate 15%
ethoxyethyl-cyanacrylate 10%
polyvinyl acetate by weight
molecular of 25,000 11%
dimethylsulfoxide 18%
dimethylketone 20%
3-acetylaminomethyl-5-acid
acetylamino-2,4,6-triiodobenzoic acid 9% acid -phenyl- (3,5-diiodo-4-)
oxyphenyl) propionic 17%
Obtaining the compound by the method described in Example 1. Time of polymerization in air of said compound at a temperature of 250C: 14 minutes, polymerization time after coming into contact with the tissues of the body: 1.5 minutes.

Ledit composé a été mis à l'épreuve en expérience chronique sur un chien bâtard de 20 kg. La méthode de l'intervation est la même qu'à l'Exemple 1. A l'autopsie de l'animal 15 jours après l'intervention, il est établi que le polymère remplit en couche monolithique le canal pancréatique principal et les canaux des ler et 2è ordres. The compound has been tested in a chronic experiment on a 20 kg bastard dog. The procedure of the procedure is the same as in Example 1. At the autopsy of the animal 15 days after the intervention, it is established that the polymer fills in monolithic layer the main pancreatic duct and the channels of the 1st and 2nd orders.

Atrophie importante du tissu acineux de la glande avec croissance du tissu fibreux. Les îlots pancréatiques (de Langerhans) sont préservés.Significant atrophy of the acinar tissue of the gland with growth of fibrous tissue. The pancreatic islets (of Langerhans) are preserved.

EXEMPLE NO 5
Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids)
éthyl- -cyanacrylate 17% éthoxyéthyl- -cyanacrylate 17S
diméthylsulfoxyde 19%
diméthylcétone 22%
acide 0(-phényl-/3-(3, 5-diiodo-
4-oxyphényl)propionique 25%
Obtenir le composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation à l'air dudit composé à la température de 250C : 12 minutes, temps de- polymérisation après entrée en contact avec les tissus de l'organisme : 2 minutes.EXAMPLE 5
Obtain the compound in the following proportions of ingredients (in% by weight)
17-ethylcyanoacrylate 17% ethoxyethyl-cyanacrylate 17S
dimethylsulfoxide 19%
dimethylketone 22%
0 (-phenyl) -3- (3,5-diiodo) acid
4-oxyphenyl) propionic 25%
Obtaining the compound by the method described in Example 1. Time for polymerization in air of said compound at a temperature of 250 ° C: 12 minutes, time of polymerization after coming into contact with the tissues of the body: 2 minutes.

Ledit composé, selon l'invention, a été soumis à l'épreuve chez le patient B., 38 ans, souffrant d'une forme grave de pancréatite chronique algique. Après la réalisation de PCRE qui établit que le cathéter se place dans le canal pancréatique principal, on injecte en 50 secondes, 5 ml dudit composé. Après l'injection, le cathéter est tout de suite retiré du canal pancréatique. Said compound according to the invention was subjected to the test in the patient B., 38 years, suffering from a severe form of chronic chronic pancreatitis. After the realization of PCRE which establishes that the catheter is placed in the main pancreatic duct, injected in 50 seconds, 5 ml of said compound. After the injection, the catheter is immediately removed from the pancreatic duct.

Il n'y a pas de reflux. L'injection est réalisée sous contrôle de l'écran radioscopique. Période post-opératoire sans complication. A l'examen radiologique de controle, 10 jours après l'intervention, on voit le polymère qui se situe dans le canal de Wirsung. Immédiatement après l'intervention, les douleurs chez le malade disparaissent.There is no reflux. The injection is performed under control of the radioscopic screen. Post-operative period without complications. At the radiological examination of control, 10 days after the intervention, one sees the polymer which is located in the channel of Wirsung. Immediately after the operation, pains at the patient disappear.

A l'échéance d'un an le malade ne se plaint pas de douleur, son régime alimentaire est ordinaire, et il a pris 5 kg de poids.At the end of one year the patient does not complain of pain, his diet is ordinary, and he took 5 kg of weight.

EXEMPLE NO 6
Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids)
éthyl- -cyanacrylate 12,5%
éthoxyéthyl-a < -cyanacrylate 12,5%
diméthylsulfoxyde 12%
diméthylcétone 20%
acide 3-acétylaminométhyl 5-acétylamino-2,4,6-triiodo-
benzoique 43%
Obtenir le composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation dudit composé à l'air à la température de 250C : 10 minutes, temps de polymérisation après entrée en contact avec les tissus : 3 minutes.EXAMPLE 6
Obtain the compound in the following proportions of ingredients (in% by weight)
ethyl-cyanacrylate 12.5%
ethoxyethyl-α-cyanacrylate 12.5%
dimethylsulfoxide 12%
dimethylketone 20%
3-acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-triiodoacetate
benzoic 43%
Obtain the compound by the method described in Example 1. Time of polymerization of said compound in air at a temperature of 250C: 10 minutes, polymerization time after coming into contact with the tissues: 3 minutes.

Ledit composé, selon l'invention, a été soumis à l'épreuve clinique chez le patient M., 28 ans, souffrant de fistule pancréatique externe post-traumatique, drainant le corps et la queue de la glande pancréatique, ces parties du pancréas ne communiquant pas avec le duodénum. Avant l'intervention, l'écoulement du suc pancréatique par la fistule atteignait 500-600 ml par jour. Said compound, according to the invention, was subjected to the clinical test in the patient M., 28 years, suffering from post-traumatic external pancreatic fistula, draining the body and the tail of the pancreatic gland, these parts of the pancreas do not not communicating with the duodenum. Before the operation, the flow of pancreatic juice through the fistula reached 500-600 ml per day.

Sous contrôle radioscopique, occlusion de la fistule et des canaux pancréatiques du corps et de la queue de la glande par injection de 12 ml dudit composé. L'injection est effectuée en 30 secondes, puis le cathéter est extrait de la fistule. A la radiographie, remplissement total du système canaliculaire du corps et de la queue du pancréas, ainsi que de la fistule,par ledit composé. Après l'extraction du cathéter, reflux d'une partie du composé à l'extérieur. Evolution post-opératoire favorable,-sans écoulement du suc pancréatique dans la fistule. Le malade reçoit son exéat en état satisfaisant 3 jours après la manipulation. Il est revu un an plus tard : pas de plaintes subjectives, la fistule s'est cicatrisée. Le test de glycotolérance n'établit pas de diabère sucré.A l'examen radiologique, on ne décèle pas de trace dudit composé dans la cavité abdominale. Under fluoroscopic control, occlusion of the fistula and pancreatic ducts of the body and tail of the gland by injection of 12 ml of said compound. The injection is done in 30 seconds, then the catheter is removed from the fistula. On radiography, complete filling of the canalicular system of the body and the tail of the pancreas, as well as the fistula, by said compound. After removal of the catheter, reflux of a portion of the compound to the outside. Positive post-operative evolution, - no flow of pancreatic juice in the fistula. The patient receives his exead in satisfactory condition 3 days after the manipulation. It is reviewed a year later: no subjective complaints, the fistula healed. The glycotolerance test does not establish a diabetes mellitus. Radiological examination does not detect any trace of said compound in the abdominal cavity.

EXEMPLE NO 7
Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids)
éthyl-G -cyanacrylate 30%
diméthylsulfoxyde 15%
diméthylcétone 21% acide X -phényl-yQ -(3,5-diiodo-
4-oxyphényl)propionique 34%
Obtenir le composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation à l'air dudit composé à la température de 250C : 14 minutes, temps de polymérisation après entrée en contact avec les tissus : 2 minutes.EXAMPLE 7
Obtain the compound in the following proportions of ingredients (in% by weight)
ethyl-G-cyanacrylate 30%
dimethylsulfoxide 15%
dimethylketone 21% X -phenyl-yQ- (3,5-diiodo) acid
4-oxyphenyl) propionic 34%
Obtain the compound by the method described in Example 1. Air polymerization time of said compound at a temperature of 250C: 14 minutes, polymerization time after coming into contact with the tissues: 2 minutes.

Ledit composé a été soumis à épreuve expérimentale sur un chien de 10 kg. La méthode de l'intervention est la même qu'à l'Exemple 1. Injection de 1,2 ml dudit composé dans les canaux pancréatiques. Après l'intervention, il n'y a pas eu de complications pancréatiques. L'animal est sacrifié 30 jours après l'occlusion. A l'autopsie, importante atrophie du tissu pancréatique, le polymère se situe dans le canal pancréatique principal sous la forme de conglomérats séparés. A l'examen histologique, la plus grande partie des acini est remplacée par du tissu conjonctif et l'on ne voit que quelques acini qui se sont conservés, emmurés dans le conjonctif. La quantité du tissu insulaire est légbre- ment élevée. Said compound was experimentally tested on a 10 kg dog. The method of the procedure is the same as in Example 1. Injection of 1.2 ml of said compound into the pancreatic ducts. After the procedure, there were no pancreatic complications. The animal is sacrificed 30 days after the occlusion. At autopsy, a major atrophy of pancreatic tissue, the polymer is located in the main pancreatic duct as separate conglomerates. On histological examination, most of the acini is replaced by connective tissue, and only a few acini are seen, which are preserved and immured in the connective tissue. The amount of the insular tissue is slightly elevated.

EXEMPLE NO 8
Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids)
éthoxyéthyl- -cyanacrylate 38%
diméthylsulfoxyde 18%
diméthylcétone 20%
acide o(-phényl-/3-(3, 5-diiodo-
4-oxyphényl)propionique 24%
Obtenir ledit composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation à l'air à la température de 250C : 13 minutes, temps de polymérisation dans les tissus : 1,5 mn.EXAMPLE 8
Obtain the compound in the following proportions of ingredients (in% by weight)
ethoxyethyl-cyanacrylate 38%
dimethylsulfoxide 18%
dimethylketone 20%
O- (-phenyl) -3- (3,5-diiodo) acid
4-oxyphenyl) propionic 24%
Obtaining said compound by the method described in Example 1. Time of polymerization in air at a temperature of 250 ° C.: 13 minutes, polymerization time in the fabrics: 1.5 minutes.

Ledit composé a été testé dans une expérience sur un chien de 12 kg. Laparatomie médiane supérieure, duodénotomie. Cathétérisation du canal pancréatique principal par voie extraduodénale au moyen d'un cathéter de 1 mm de diamètre et injection dans ce cathéter de 1,4 ml dudit composé en 50 secondes. Le canal accessoire n'est pas ligaturé. Suture à un plan de la plaie duodénale. Après l'intervention, l'animal reçoit un régime alimentaire standard. l'animal est sacrifié au 60è jour. A l'autopsie, le pancréas est nettement réduit de taille, absence de lobarité de la glande. Dans le canal principal, on retrouve le polymère sous forme de conglomérats séparés. A l'examen au microscope : absence de cellules acineuses, importante croissance du conjonctif dans lequel se trouvent les cellules endocrines dont la quantité est légèrement augmentée. Said compound was tested in an experiment on a 12 kg dog. Upper medial laparotomy, duodenotomy. Catheterization of the main pancreatic duct extraduodenally by means of a 1 mm diameter catheter and injection into this catheter of 1.4 ml of said compound in 50 seconds. The accessory channel is not ligated. Suture to a plane of the duodenal wound. After the procedure, the animal receives a standard diet. the animal is sacrificed on the 60th day. At autopsy, the pancreas is significantly reduced in size, lack of lobarism of the gland. In the main channel, the polymer is found as separate conglomerates. On examination under a microscope: absence of acinar cells, important growth of the connective tissue in which the endocrine cells are found, the quantity of which is slightly increased.

A titre de comparaison nous rapportons quelques exemples de composés dont la proportion des ingrédients ne correspond pas à celle mentionnée plus haut. For comparison we report some examples of compounds whose proportion of ingredients does not correspond to that mentioned above.

EXEMPLE NO 9
Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids)
éthy1-DS-cyanacrylate 15%
éthoxyéthyl- -cyanacrylate 15%
diméthylsulfoxyde 32%
diméthylcétone 21%
acide o(-(3-amino-2,4,6-triiodo-
benzyl)butyrique 17%
On obtient ledit composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation à l'air à la température de 250C : 7 minutes, délai de polymérisation à la suite de contact avec les tissus : 1,1 mn.EXAMPLE 9
Obtain the compound in the following proportions of ingredients (in% by weight)
ethyl-DS-cyanacrylate 15%
ethoxyethyl-cyanacrylate 15%
dimethylsulfoxide 32%
dimethylketone 21%
o (- (3-amino-2,4,6-triiodo)
benzyl) butyric 17%
This compound is obtained by the method described in Example 1. Time of polymerization in air at a temperature of 250 ° C: 7 minutes, polymerization time following contact with the fabrics: 1.1 min.

Ledit composé est soumis à une expérience aiguë sur un chien bâtard de 12 kg. La méthode de l'intervention est la même que celle rapportée à l'Exemple 1. A l'autopsie, 1 heure après l'intervention, ledit composé remplit, sous forme de polymère monolithique, le canal principal et les canaux des ler et 2è ordres. Le pancréas est légèrement induré, sans foyers nécrotiques. Ledit composé n'est pas soumis à expérience chronique étant donné qu'il ne correspond pas, par ses caractéristiques, aux exigences requises. Said compound is subjected to acute experience on a 12 kg bastard dog. The method of the intervention is the same as that reported in Example 1. At the autopsy, 1 hour after the operation, said compound fills, in the form of monolithic polymer, the main channel and the channels of the 1st and 2nd orders. The pancreas is slightly indurated, with no necrotic foci. Said compound is not subject to chronic experience since it does not correspond, by its characteristics, to the required requirements.

EXEMPLE NO 10
Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids)
éthyl- G-cyanacrylate 10%
éthoxyéthyl- -cyanacrylate 12%
diméthylsulfoxyde 20%
diméthylcétone 21%
acide 3-acétylaminométhyl 5-acétylamino-2,4,6-triiodo-
benzoique 37%
On obtient ledit composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation à l'air à la température de 250C : 15 minutes, temps de polymérisation à la suite de contact avec les tissus de l'organisme 3 minutes. Ledit composé est soumis à une expérience chronique chez un chien de 26 kg. Sous anesthésie générale à l'hexénal, laparotomie médiane supérieure. Après duodénotomie, cathétérisation transduodénale du canal pancréatique principal.Injection dudit composé en 50 secondes dans le cathéter : une partie du composé s'écoule dans le duodénum par le canal accessoire. Suture de la plaie duodénale. Evolution post-opératoire normale.EXAMPLE NO. 10
Obtain the compound in the following proportions of ingredients (in% by weight)
ethyl-G-cyanacrylate 10%
ethoxyethyl-cyanacrylate 12%
dimethyl sulfoxide 20%
dimethylketone 21%
3-acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-triiodoacetate
benzoic 37%
This compound is obtained by the process described in Example 1. Time of polymerization in air at 250C: 15 minutes, polymerization time following contact with the tissues of the body 3 minutes. Said compound is subjected to a chronic experiment in a 26 kg dog. Under general anesthesia with hexenal, superior median laparotomy. After duodenotomy, transduodenal catheterization of the main pancreatic duct. Injection of said compound in 50 seconds into the catheter: part of the compound flows into the duodenum through the accessory channel. Suture of the duodenal wound. Normal post-operative evolution.

15 jours après l'occlusion, l'animal est sacrifié. A l'autopsie, le pancréas est nettement induré, un peu atrophié. Dans le canal pancréatique principal, restes du polymère sous forme de conglomérats séparés. La perméabilité du système canaliculaire du pancréas est restituée.15 days after the occlusion, the animal is sacrificed. At autopsy, the pancreas is clearly indurated, a little atrophied. In the main pancreatic duct, remains of the polymer in the form of separate conglomerates. The permeability of the canalicular system of the pancreas is restored.

EXEMPLE NO 11
Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids)
éthyl-OC-cyanacrylate 13%
éthoxyéthyl- G-cyanacrylate 13%
diméthylsulfoxyde 8%
diméthylcétone 20%
acide -phényl-3 -(3,5-diiodo-
4-oxyphényl)propionique 45%
On obtient ledit composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Ledit composé a un délai de polymérisation à l'air à la température de 250C de 26 minutes et de polymérisation à la suite de contact avec les tissus de 8 minutes. Le composé n'est pas soumis à l'épreuve en expérience chronique compte tenu de ce que ses caractéristiques ne correspondent pas à celles requises.EXAMPLE 11
Obtain the compound in the following proportions of ingredients (in% by weight)
ethyl-OC-cyanacrylate 13%
ethoxyethyl-G-cyanacrylate 13%
dimethylsulfoxide 8%
dimethylketone 20%
3- phenyl-3,5-diiodo acid
4-oxyphenyl) propionic 45%
This compound is obtained by the method described in Example 1. Said compound has an air polymerization time at a temperature of 250 ° C. for 26 minutes and for polymerization after contact with tissues of 8 minutes. The compound is not subjected to the chronic experiment as its characteristics do not correspond to those required.

EXEMPLE NO 12
Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids)
éthyl-ac-cyana crylate 26%
éthoxyéthyl- o(-cyanacrylate 26%
diméthylsulfoxyde 16%
diméthylcétone 24%
acide 3-acétylaminométhyl-5 acétylamino-2,4,6-triiodo-
benzoïque 8%
Ledit composé est obtenu par le procédé décrit à l'Exemple 1. Ce composé se polymérise à l'air à la température de 250C en 14 minutes, et son délai de polymérisation, après entrée en contact avec les tissus, est de 35 secondes.EXAMPLE 12
Obtain the compound in the following proportions of ingredients (in% by weight)
ethyl-ac-cyana crylate 26%
ethoxyethyl-α-cyanacrylate 26%
dimethylsulfoxide 16%
dimethylketone 24%
5-acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-triiodoacetate
benzoic 8%
Said compound is obtained by the process described in Example 1. This compound polymerizes in air at a temperature of 250 ° C. in 14 minutes, and its polymerization time, after coming into contact with the tissues, is 35 seconds.

Ledit composé est soumis à une expérience aiguë chez un chien de 14 kg. La méthode de l'intervention est identique à celle rapportée à l'Exemple 1. A l'examen radiologique de la cavité abdominale, il n'y a pas de trace de produit opaque dans le plan du pancréas. A l'autopsie, une heure apres l'intervention, on découvre dans le pancréas de multiples foyers de nécrose hémorragique, relevant de la précoce polymérisation du composé et de la rupture des fins canaux interlobaires. Ne répondant pas aux exigences requises, ledit composé n'a pas été testé dans des expériences chroniques. Said compound is subjected to an acute experiment in a 14 kg dog. The method of the procedure is identical to that reported in Example 1. On radiological examination of the abdominal cavity, there is no trace of opaque product in the plane of the pancreas. At the autopsy, one hour after the intervention, one finds in the pancreas multiple foci of haemorrhagic necrosis, related to the early polymerization of the compound and the rupture of the interlobar channels. Not meeting the requirements, said compound has not been tested in chronic experiments.

Claims

1. Compound for the occlusion of conduits and cavities in the body, containing α-cyanacrylates, characterized in that it contains dimethylsulfoxide, dimethylketone and a radiopaque iodinated organic acid or mixture such acids with the following proportions of the initial ingredients (in% by weight)

c (-cyanacrylate 25-42%

dimethylsulfoxide 12-25%

dimethylketone 20-24%

iodized organic acid radio

opaque or mixture of such

9-43% acids

2. A compound according to claim 1, characterized in that it contains, as radiopaque iodinated organic acid, o-phenyl- (3,5-diiodo-4-oxyphenyl) -propionic acid, the 3-acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-triiodobenzoic acid and - (3-amino-2,4,6-triidobenzyl) butyric acid.

3. A compound according to claims 1 and 2, characterized in that it contains, in addition, polyvinyl acetate with a molecular weight of 15,000 to 25,000 at a rate of 5 to 11% by weight relative to the amount of 1-cyanacrylate.