FR2610632A1 - Peptides characteristic of human immunodeficiency retroviruses (HIV virus) their applications to the diagnosis of infections caused by some of these viruses and, where appropriate, to vaccination against AIDS - Google Patents

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Abstract

Peptides having immunological properties in common with the peptide skeleton of the envelope glycoprotein of the class HIV-2 viruses, these peptides containing a number of amino acid residues not exceeding 40. Applications to diagnosis and to vaccines.

Description

PEPTIDES CARACTERISTIQUES DES RETROVIRUS
D'IMMUNODEFICIENCE HUMAINE (VIRUS HIV)
LEURS APPLICATIONS AU DIAGNOSTIC DES INFECTIONS DUES
A CERTAINS DE CES VIRUS ET, LE CAS ECHEANT,
A LA VACCINATION CONTRE LE SIDA
La présente invention est relative â des peptides ayant des propriétés d'immunologiques, le cas échéant immunogènes, en commun avec des antigènes susceptibles d'être obtenus sous une forme purifiée, à partir de virus capables de provoquer des lymphadénopathies susceptibles d'être relayées ensuite par le symdrome d'immunodéficience acquise (SIDA) chez l'homme.CHARACTERISTICS OF RETROVIRUSES
HUMAN IMMUNODEFICIENCY (HIV VIRUS)
THEIR APPLICATIONS IN THE DIAGNOSIS OF DUAL INFECTIONS
TO SOME OF THESE VIRUSES AND, IF APPROPRIATE,
TO AIDS VACCINATION
The present invention relates to peptides having immunological properties, possibly immunogenic, in common with antigens capable of being obtained in a purified form, from viruses capable of causing lymphadenopathies capable of being relayed thereafter. by the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) in humans.

L'invention concerne en particulier des peptides antigéniques susceptibles d'être reconnus par des anticorps induits chez l'homme par des virus désignés par l'abréviation HIV, selon la nomenclature définie dans NATURE. Elle concerne également des peptides ayant des propriétés immunogènes ou susceptibles d'être rendus immunogènes in vivo, cette immunogénicité étant susceptible de se manifester par l'induction in vivo d'anticorps reconnaissant des antigènes caractéristiques des virus HIV-2 et même, au moins en ce qui concerne certains de ces peptides, des antigènes issus de H 1V-I.  The invention relates in particular to antigenic peptides capable of being recognized by antibodies induced in humans by viruses designated by the abbreviation HIV, according to the nomenclature defined in NATURE. It also relates to peptides having immunogenic properties or capable of being made immunogenic in vivo, this immunogenicity being capable of manifesting itself by the induction in vivo of antibodies recognizing antigens characteristic of the HIV-2 viruses and even, at least in as regards some of these peptides, antigens from H 1V-I.

L'invention concerne en outre des applications de ces peptides à la fabrication de compositions pour le diagnostic in vitro chez l'homme de potentialité de certaines formes du SIDA et, en ce qui concerne certains d'entre eux, à la production de compositions immunogènes et de compositions vaccinantes contre les rétrovirus HIV
De même l'invention concerne les applications aux mêmes fins des anticorps susceptibles d'être induits vivo par les peptides immunogènes ou rendus immunogènes et, pour certains de ces anticorps, leurs applications à la production de principes actifs de médicaments contre ces SIDAS humains. The invention further relates to applications of these peptides to the manufacture of compositions for the in vitro diagnosis in humans of the potential of certain forms of AIDS and, as regards some of them, to the production of immunogenic compositions and vaccine compositions against HIV retroviruses
Likewise, the invention relates to the applications for the same purposes of the antibodies capable of being induced in vivo by the immunogenic peptides or rendered immunogenic and, for some of these antibodies, their applications to the production of active principles of drugs against these human SIDAS.

L'invention concerne également la mise en oeuvre de certains de ces peptides dans des procédés pour le diagnostic in vitro chez l'homme de certaines formes du SIDA, ainsi que leur application à la constitution de trousses ou "kits" de diagnostic. The invention also relates to the use of some of these peptides in methods for the in vitro diagnosis in humans of certain forms of AIDS, as well as their application to the constitution of diagnostic kits or "kits".

Un premier rétrovirus dénommé LAV-1 ou HIV-1 a été isolé et décrit dans la demande de brevet
GB.83/24.800 et une demande EP.84/401.834 du 14/09/84.A first retrovirus called LAV-1 or HIV-1 was isolated and described in the patent application
GB.83 / 24.800 and a request EP.84 / 401.834 of 09/14/84.

Ce virus a également été décrit par F.Barre Sinoussi et al. dans Science, 220 n 45-99, 20 pages 868-871.This virus has also been described by F. Barre Sinoussi et al. in Science, 220 n 45-99, 20 pages 868-871.

Des variants de ce virus HIV-1 désignés par
LAV ELI et LAV MAL, ont également été isolés, caractérisés et décrits dans la demande de brevet EP.84/ 401.834. Variants of this HIV-1 virus designated by
LAV ELI and LAV MAL, have also been isolated, characterized and described in patent application EP.84 / 401.834.

Les virus HIV-1 et leurs variants possèdent les propriétés suivantes
- ils ont pour cibles préférencielles les cellules Leu3 (ou lymphocytes T4) humaines et leurs cellules dérivées "immortalisées".HIV-1 viruses and their variants have the following properties
- Their preferential targets are human Leu3 cells (or T4 lymphocytes) and their "immortalized" derived cells.

- ils ont une activité transcriptase inverse nécessitant la présence d'ions Mg2+ et présentent une forte activité pour le poly(adenylate-oligo-deoxythymidylase) poly(A)-oligo(dT)12-18)
- ils ont une densité de 1,16 à 1,17 sur gradient de sucrose,
- ils ont un diamètre moyen de 139 nanomètres et un noyau de diamètre moyen de 41 nanomètres,
- les lysats de ces virus contiennent une protéine p25 (protéine du noyau) qui ne croise pas immunologiquement avec la protéine p24 de HIV-1,
- ils contiennent une protéine p42 appartenant à leur enveloppe,
- ils contiennent également une glycoprotéine d'enveloppe gap110 d'un poids moléculaire de 110.000.- they have a reverse transcriptase activity requiring the presence of Mg2 + ions and have a strong activity for the poly (adenylate-oligo-deoxythymidylase) poly (A) -oligo (dT) 12-18)
- they have a density of 1.16 to 1.17 on a sucrose gradient,
- they have an average diameter of 139 nanometers and a core with an average diameter of 41 nanometers,
- the lysates of these viruses contain a p25 protein (nucleus protein) which does not immunologically cross with the p24 protein of HIV-1,
- they contain a p42 protein belonging to their envelope,
- They also contain a gap110 envelope glycoprotein with a molecular weight of 110,000.

L'isolement et la caractérisation de rétrovirus appartenant à une classe distincte et n'ayant qu'une parenté immunologique réduite avec les précédents, ont été décrits dans la demande de brevet européen n 87/400.151.4. Ces rétrovirus qui ont été regroupés sous la désignation HIV-21 ont été isolés chez plusieurs malades africains présentant des symptômes d'une lymphadénopathie ou d'un SIDA. The isolation and characterization of retroviruses belonging to a distinct class and having only a reduced immunological relationship with the previous ones, have been described in European patent application No. 87 / 400,151.4. These retroviruses, which have been grouped together under the designation HIV-21, have been isolated from several African patients showing symptoms of lymphadenopathy or AIDS.

Les rétrovirus du type HIV-2 comme les rétrovirus du type HIV-1, se caractérisent par un tropisme pour les lymphocytes T4 humains et par un effet cytopathogène à l'égard de ces lymphocytes, lorsqu'ils s'y multiplient, pour alors causer soit des poly-adénopathies généralisées et persistantes, soit un SIDA. HIV-2 type retroviruses, like HIV-1 type retroviruses, are characterized by a tropism for human T4 lymphocytes and by a cytopathogenic effect with respect to these lymphocytes, when they multiply therein, thus causing either generalized and persistent poly-adenopathies, or AIDS.

Plus généralement les rétrovirus purifiés par H=V-2 possèdent en général les propriétés suivantes - la cible préférentielle des rétrovirus HIV-2 est constituée par les cellules Leu3 (ou lymphocytes T4) humaines et pour des cellules "immortalisées" dérivées de ces lymphocytes T4 - ils sont cytotoxiques pour les lymphocytes T4 humains - ils ont une activité de transcriptase inverse nécessitant la présence d'ions Mg2+ et présentant une forte activité pour le poly(adénylate-oligodéoxyth ylase) (poly(A)-oligo(dT) 12-18) - ils ont une densité de 1,16 dans un gradient de sucrase - ils ont un diamètre moyen de 140 nanomètres et un noyau ayant un diamètre moyen de 41 nanomètres - ils peuvent être cultivés dans des lignées permanentes du type HUT ou exprimant la protéine T4 - ils ne sont pas infectieux pour les lymphocytes T8 - les lysats de ces virus contiennent une protéine p26 qui ne croise pas immunologiquement avec la protéine p24 du virus HTLV-I ou du virus HTLV-II - ces lysats contiennent en outre une protéine p16 qui n'est pas reconnue immunologiquement par la protéine p19 de HTLV-I ou de HTLV-II dans des essais de radioimmunoprécipitation - ils contiennent en outre une glycoprotéine d'enveloppe ayant un poids moléculaire de l'ordre de 130.000-140.000 qui ne croise pas immunologiquement avec la gap110 des
HIV-1, mais qui en revanche croise immunologiquement avec la glycoprotéine d'enveloppe gp140 de STLV-II= (virus isolé chez le singe) - ces lysats contiennent encore des antigènes marquables par la 35S-cystéine, dont les poids moléculaires s'éta- gent entre 32.000 et 42.000-45.000 : ils comprennent notamment un antigène ayant un poids moléculaire de l'or- dre de 36.000 et un antigène ayant un poids moléculaire de l'ordre de 42.000, l'un de ces antigènes (p36 et p42) constituant vraisemblablement une glycoprotéine transmembranaire du virus HIV-2 - l'ARN génomique des HIV-2 n'hybride pas avec l'ARN génomique de HIV-1 dans des conditions stringentes - dans des conditions non stringentes, l'ARN génomique de HIV-2 n'hybride, ni avec le gène env et le LTR qui le jouxte, de HIV-1, ni avec des séquences de la région Pol du génome de HIV-1 - dans des conditions non stringentes, il hybride faiblement avec des séquences de nucléotides de la région de HIV-1.More generally, retroviruses purified by H = V-2 generally have the following properties - the preferential target of HIV-2 retroviruses is constituted by human Leu3 cells (or T4 lymphocytes) and for "immortalized" cells derived from these T4 lymphocytes. - they are cytotoxic for human T4 lymphocytes - they have a reverse transcriptase activity requiring the presence of Mg2 + ions and having a strong activity for poly (adenylate-oligodeoxyth ylase) (poly (A) -oligo (dT) 12- 18) - they have a density of 1.16 in a sucrase gradient - they have an average diameter of 140 nanometers and a nucleus with an average diameter of 41 nanometers - they can be cultivated in permanent lines of the HUT type or expressing the T4 protein - they are not infectious for T8 lymphocytes - the lysates of these viruses contain a p26 protein which does not immunologically cross with the p24 protein of the HTLV-I virus or of the HTLV-II virus - these lysates contain in addition a p16 protein which is not recognized immunologically by the p19 protein of HTLV-I or HTLV-II in radioimmunoprecipitation tests - they also contain an envelope glycoprotein having a molecular weight of the order of 130,000 -140,000 which does not cross immunologically with the gap110 of
HIV-1, but which in contrast crosses immunologically with the envelope glycoprotein gp140 of STLV-II = (virus isolated in monkeys) - these lysates still contain antigens which can be labeled with 35S-cysteine, the molecular weights of which - gent between 32,000 and 42,000-45,000: they include in particular an antigen having a molecular weight of the order of 36,000 and an antigen having a molecular weight of the order of 42,000, one of these antigens (p36 and p42 ) probably constituting a transmembrane glycoprotein of the HIV-2 virus - the genomic RNA of HIV-2 does not hybridize with the genomic RNA of HIV-1 under stringent conditions - under non-stringent conditions, the genomic HIV RNA -2 does not hybridize, neither with the env gene and the LTR which adjoins it, of HIV-1, nor with sequences of the Pol region of the HIV-1 genome - under non-stringent conditions, it hybridizes weakly with sequences of nucleotides from the HIV-1 region.

La poursuite de l'étude des rétrovirus HIV-2 a également conduit à l'obtention de séquences d'ADN complémentaires (ADNc) des ARNs de leurs génomes. La séquence nucléotidique complète de l'ADNc d'un rétrovirus représentatif de la classe HIV-2 (HIV-2 ROD déposé le 21/02/1986 à la CNCM sous le n I-522, sous le nom de référence LAV-II ROD). The pursuit of the study of HIV-2 retroviruses has also led to the production of complementary DNA sequences (cDNAs) of the RNAs of their genomes. The complete nucleotide sequence of the cDNA of a representative retrovirus of the HIV-2 class (HIV-2 ROD deposited on 02/21/1986 at the CNCM under the number I-522, under the reference name LAV-II ROD ).

Cette séquence nucléotidique et les phases de lecture ouverte qu'elle contient sont indiqués ci-après.  This nucleotide sequence and the open reading phases which it contains are indicated below.

EiV2 .ROD

Figure img00050001
EiV2 .ROD
Figure img00050001

GTGTGCTCCCATCTCTCCTAGTCGCCGCCTGGTCATTCGGTGTTCACCTGAGTAACAAGA
. 200 . . . .GTGTGCTCCCATCTCTCCTAGTCGCCGCCTGGTCATTCGGTGTTCACCTGAGTAACAAGA
. 200. . . .

CCCTGGTCTGTTAGGACCCTTCTTGCTTTGGGAAACCGAGGCAGGAAAATCCCTAGCAGG
. . . . . 300
TTGGCGCCTGAACAGGGACTTGAAGAAGACTGAGAAGTCTTGGAACACGGCTGAGTGAAG
. . . . . .CCCTGGTCTGTTAGGACCCTTCTTGCTTTGGGAAACCGAGGCAGGAAAATCCCTAGCAGG
. . . . . 300
TTGGCGCCTGAACAGGGACTTGAAGAAGACTGAGAAGTCTTGGAACACGGCTGAGTGAAG
. . . . . .

GCAGTAAGGGCGGCAGGAACAAACCACGACGGAGTGCTCCTAGAAAGGCGCGGGCCGAGG
. . . 400 . .GCAGTAAGGGCGGCAGGAACAAACCACGACGGAGTGCTCCTAGAAAGGCGCGGGCCGAGG
. . . 400. .

TACCAAAGGCAGCGTGTGGAGCGGGAGGAGAAGAGGCCTCCGGGTGAAGGTAAGTACCTA
. . . . . .TACCAAAGGCAGCGTGTGGAGCGGGAGGAGAAGAGGCCTCCGGGTGAAGGTAAGTACCTA
. . . . . .

CACCAAAAACTGTAGCCGAAAGGGCTTGCTATCCTACCTTTAGACAGGTAGAAGATTGTG
. 500 . . . .CACCAAAAACTGTAGCCGAAAGGGCTTGCTATCCTACCTTTAGACAGGTAGAAGATTGTG
. 500. . . .

MetGlyAlaArgAsnSerVarLeuArgGluLysLysAlaAspGluLeuGluArgIle
GGAGATGGGCGCGAGAAACTCCGTCTTGAGAGGGAAAAAAGCAGATGAATTAGAAAGAAT
. . . . . 600
ArgLeuArgProGlyGlyLysLysLysTyrArgLeuLysHisIleValTrpAlaAlaAsn
CAGGTTACGGCCCGGCGGAAAGAAAAAGTACAGGCTAAAACATATTGTGTGGGCACCGAA
. . . . . .MetGlyAlaArgAsnSerVarLeuArgGluLysLysAlaAspGluLeuGluArgIle
GGAGATGGGCGCGAGAAACTCCGTCTTGAGAGGGAAAAAAGCAGATGAATTAGAAAGAAT
. . . . . 600
ArgLeuArgProGlyGlyLysLysLysTyrArgLeuLysHisIleValTrpAlaAlaAsn
CAGGTTACGGCCCGGCGGAAAGAAAAAGTACAGGCTAAAACATATTGTGTGGGCACCGAA
. . . . . .

LysLeuAspArgPheGlyLeuAlsGluSerLeuLeuGluSerLysGluGlyCysGlnLys
TAAATTGGACAGATTCGGATTAGCAGAGAGCCTGTTGGAGTCAAAAGAGGGTTGTCAAAA
. . . 700 . .LysLeuAspArgPheGlyLeuAlsGluSerLeuLeuGluSerLysGluGlyCysGlnLys
TAAATTGGACAGATTCGGATTAGCAGAGAGCCTGTTGGAGTCAAAAGAGGGTTGTCAAAA
. . . 700. .

IleLeuThrValLeuAspProMetValProThrGlySerGluAsnLeuLysSerLeuPhe
AATTCTTACAGTTTTAGATCCAATGGTACCGACAGGTTCAGAAAATTTAAAAAGTCTTTT
. . . . . .IleLeuThrValLeuAspProMetValProThrGlySerGluAsnLeuLysSerLeuPhe
AATTCTTACAGTTTTAGATCCAATGGTACCGACAGGTTCAGAAAATTTAAAAAGTCTTTT
. . . . . .


AsnThrValCysValIleTrpCysIleHisAlaGluGluLysValLysAspThrGluGly
TAATACTGTCTGGGTCATTTGGTGCATACACGCAGAAGAGAAAGTGAAAGATACTGAAGG
. 800 . . . .
AsnThrValCysValIleTrpCysIleHisAlaGluGluLysValLysAspThrGluGly
TAATACTGTCTGGGTCATTTGGTGCATACACGCAGAAGAGAAAGTGAAAGATACTGAAGG
. 800. . . .

AlaLysGlnIleValArgArgHisLeuValAlaGluThrGlyThrAlaGluLysHetPro
AGCAAAACAAATACTGCGGAGACATCTAGTGGCAGAAACAGGAACTGCAGAGAAAATGCC
SerThrSerArgProThrAlaProSerSerGluLysGlyGlyAsnTyrProValGluHis
AAGCACAAGTAGACCAACAGCACCATCTAGCGAGAAGGGAGGAAATTACCCAGTGCAACA
. . . . . .AlaLysGlnIleValArgArgHisLeuValAlaGluThrGlyThrAlaGluLysHetPro
AGCAAAACAAATACTGCGGAGACATCTAGTGGCAGAAACAGGAACTGCAGAGAAAATGCC
SerThrSerArgProThrAlaProSerSerGluLysGlyGlyAsnTyrProValGluHis
AAGCACAAGTAGACCAACAGCACCATCTAGCGAGAAGGGAGGAAATTACCCAGTGCAACA
. . . . . .

ValGlyGlyAsnTyrThrHisIleProLeuSerProArgThrLeuAsnAlaTrpValLys
TGTAGGCGGGAAGTACACCCATATACCGCTGAGTCCCCGAACCCTAAATGCGTGGGTAAA
. . . 1000 . .ValGlyGlyAsnTyrThrHisIleProLeuSerProArgThrLeuAsnAlaTrpValLys
TGTAGGCGGGAAGTACACCCATATACCGCTGAGTCCCCGAACCCTAAATGCGTGGGTAAA
. . . 1000. .

LeuValGluGluLysLysPheGlyAlaGluValValProGlyPheGlnAlaLeuSerGlu
ATTAGTAGAGGAAAAAAAGTTCGGGGCAGAAGTAGTGCCAGGATTTCAGGCACTCTCAGA
. . . . . .LeuValGluGluLysLysPheGlyAlaGluValValProGlyPheGlnAlaLeuSerGlu
ATTAGTAGAGGAAAAAAAGTTCGGGGCAGAAGTAGTGCCAGGATTTCAGGCACTCTCAGA
. . . . . .

GlyCysThrProTyrAspIleAsnGlnMetLeuAsnCysValGlyAspHisGlnAlaAla
AGGCTGCACGCCCTATGATATCAACCAAATGCTTAATTGTGTGGGCGACCATGAAGCAGC
. 1100 . . . .GlyCysThrProTyrAspIleAsnGlnMetLeuAsnCysValGlyAspHisGlnAlaAla
AGGCTGCACGCCCTATGATATCAACCAAATGCTTAATTGTGTGGGCGACCATGAAGCAGC
. 1100. . . .

MetGlnIleIleArgGluIleIleAsnGluGluAlaAlaGluTrpAsnValGlnHisPro
CATGCAGATAATCAGGGAGATTATCAATGAGGAAGCAGGAGAATGGGATGTGCAACATCC
. . . . . 1200
IleProGlyProLeuProAlaGlyGlnLeuArgGluProArgGlySerAspIleAlaGly
AATACCAGGCCCCTTACCAGCGGGGCAGCTTAGAGAGCCAAGGGGATCTGACATAGCAGG
. . . . . .MetGlnIleIleArgGluIleIleAsnGluGluAlaAlaGluTrpAsnValGlnHisPro
CATGCAGATAATCAGGGAGATTATCAATGAGGAAGCAGGAGAATGGGATGTGCAACATCC
. . . . . 1200
IleProGlyProLeuProAlaGlyGlnLeuArgGluProArgGlySerAspIleAlaGly
AATACCAGGCCCCTTACCAGCGGGGCAGCTTAGAGAGCCAAGGGGATCTGACATAGCAGG
. . . . . .

ThrThrSerThrValGluGluGlnIleGlnTrpMetPheArgProGlnAsnProValPro
GACAACAAGCACAGTAGAAGAACAGATCCAGTGGATGTTTAGCCCACAAAATCCTGTACC
. . . 1300 . .ThrThrSerThrValGluGluGlnIleGlnTrpMetPheArgProGlnAsnProValPro
GACAACAAGCACAGTAGAAGAACAGATCCAGTGGATGTTTAGCCCACAAAATCCTGTACC
. . . 1300. .

ValGlyAsnIleTyrArgArgTrpIleGlnIleGlyLeuGlnLysCysValArgMetTyr
AGTAGGAAACATCTATAGAAGATGGATCCAGATAGGATTGCAGAAGTGTGTCAGGATGTA
. . . . . .ValGlyAsnIleTyrArgArgTrpIleGlnIleGlyLeuGlnLysCysValArgMetTyr
AGTAGGAAACATCTATAGAAGATGGATCCAGATAGGATTGCAGAAGTGTGTCAGGATGTA
. . . . . .

AsnProThrAsnIleLeuAspIleLysGlnGlyProLysGluProPheGlnSerTyrVal
CAACCCGACCAACATCCTAGACATAAAACAGGGACCAAAGGAGCCGTTCCAAAGCTATGT
. 1400 . . . .AsnProThrAsnIleLeuAspIleLysGlnGlyProLysGluProPheGlnSerTyrVal
CAACCCGACCAACATCCTAGACATAAAACAGGGACCAAAGGAGCCGTTCCAAAGCTATGT
. 1400. . . .

AspArgPheTyrLysSerLeuArgAlaGluGlnThrAspProAlaValLysAsnTrpMet
AGATAGATTCTACAAAAGCTTGAGGGCAGAACAAACAGATCCAGCAGTGAAGAATTGGAT
. . . . . 1500
ThrGlnThrLeuLeuValGlnAsnAlaAsnProAspCysLysLeuValLeuLysGlyLeu
GACCCAAACACTGCTAGTACAAAATGCCAACCCAGACTGTAAATTAGTGCTAAAAGGACT
. . . . . .AspArgPheTyrLysSerLeuArgAlaGluGlnThrAspProAlaValLysAsnTrpMet
AGATAGATTCTACAAAAGCTTGAGGGCAGAACAAACAGATCCAGCAGTGAAGAATTGGAT
. . . . . 1500
ThrGlnThrLeuLeuValGlnAsnAlaAsnProAspCysLysLeuValLeuLysGlyLeu
GACCCAAACACTGCTAGTACAAAATGCCAACCCAGACTGTAAATTAGTGCTAAAAGGACT
. . . . . .

GlyMetAsnProThrLeuGluGluMetLeuThrAlaCysGlnGlyValGlyGlyProGly
AGGGATGAACCCTACCTTAGAAGAGATGCTGACCGCCTGTCAGGGGGTAGGTGGGCCAGG
. . . . 1600 .GlyMetAsnProThrLeuGluGluMetLeuThrAlaCysGlnGlyValGlyGlyProGly
AGGGATGAACCCTACCTTAGAAGAGATGCTGACCGCCTGTCAGGGGGTAGGTGGGCCAGG
. . . . 1600.

GlnLysAlaArgLeuMetAlaGluAlaLeuLysGluValIleGlyPrc aProIlePro
CCAGAAAGCTAGATTAATGGCAGAGGCCCTGAAAGAGGTCATAGGACCT@@CCCTATCCC
. . . . . .GlnLysAlaArgLeuMetAlaGluAlaLeuLysGluValIleGlyPrc aProIlePro
CCAGAAAGCTAGATTAATGGCAGAGGCCCTGAAAGAGGTCATAGGACCT @@ CCCTATCCC
. . . . . .

PheAlaAlaAlaGlnGlnArgLysAlaPheLysCysTrpAsnCysGlyLysGluGlyHis
ATTCGCAGCAGCCCAGCAGAGAAAGGCATTTAAATGCTGGAACTGTGGAAAGGAAGGGCA
. 1700 . . . .PheAlaAlaAlaGlnGlnArgLysAlaPheLysCysTrpAsnCysGlyLysGluGlyHis
ATTCGCAGCAGCCCAGCAGAGAAAGGCATTTAAATGCTGGAACTGTGGAAAGGAAGGGCA
. 1700. . . .

SerAlaArgGlnCysArgAlaProArgArgGlnGlyCysTrpLysCysGlyLysProGly
CTCGGCAAGACAATGCCGAGCACCTAGAAGGCAGGGCTGCTGGAAGTGTGGTAAGCCAGG
. . . . . 1800
ThrGlyArgPhePheArgThrGlyProLeuGly
HisIleMetThrAsnCysProAspArgGlnAlaGlyPheLeuGlyLeuGlyProTrpGly
ACACATCATGACAAACTGCCCAGATAGACAGGCAGGTTTTTTAGGACTGGGCCCTTGGGG
. . . . . .SerAlaArgGlnCysArgAlaProArgArgGlnGlyCysTrpLysCysGlyLysProGly
CTCGGCAAGACAATGCCGAGCACCTAGAAGGCAGGGCTGCTGGAAGTGTGGTAAGCCAGG
. . . . . 1800
ThrGlyArgPhePheArgThrGlyProLeuGly
HisIleMetThrAsnCysProAspArgGlnAlaGlyPheLeuGlyLeuGlyProTrpGly
ACACATCATGACAAACTGCCCAGATAGACAGGCAGGTTTTTTAGGACTGGGCCCTTGGGG
. . . . . .

LysGluAlaProGlnLeuProArgGlyProSerSerAlaGlyAlaAspThrAsnSerThr
LysLysProArgAsnPheProValAlaGlnValProGlnGlyLeuThrProThrAlaPro
AAAGAAGCCCCGCAACTTCCCCGTGGCCCAAGTTCCGCAGGGGCTGACACCAACAGCACC
. . . 1900 . .LysGluAlaProGlnLeuProArgGlyProSerSerAlaGlyAlaAspThrAsnSerThr
LysLysProArgAsnPheProValAlaGlnValProGlnGlyLeuThrProThrAlaPro
AAAGAAGCCCCGCAACTTCCCCGTGGCCCAAGTTCCGCAGGGGCTGACACCAACAGCACC
. . . 1900. .

ProSerGlySerSerSerGlySerThrGlyGluIleTyrAlaAlaArgGluLysThrGlu
ProValAspProAlaValAspLeuLeuGluLysTyrMetGlnGlnGlyLysArgGlnArg
CCCAGTGGATCCAGCAGTGGATCTACTGGAGAAATATATGCAGCAAGGGAAAAGACAGAG
. . . . . .ProSerGlySerSerSerGlySerThrGlyGluIleTyrAlaAlaArgGluLysThrGlu
ProValAspProAlaValAspLeuLeuGluLysTyrMetGlnGlnGlyLysArgGlnArg
CCCAGTGGATCCAGCAGTGGATCTACTGGAGAAATATATGCAGCAAGGGAAAAGACAGAG
. . . . . .


ArgAlaGluArgGluThrIleGlnGlySerAspArgGlyLeuThrAlsProArgAlaGly
GluGlnArgGluArgProTyrLysGluValThrGluAspLeuLeuHisLeuGluGlnGly
AGAGCAGAGAGAGAGACCATACAAGGAAGTGACAGAGGACTTAGTGCACCTCGAGCAGGG
GlyAspThrIleGlnGlyAlaThrAsnArgGlyLeuAlaAlaProGlnPheSerLeuTrp
GluThrProTyrArgGluProProThrGluAspLeuLeuHisLeuAsnSerLeuPheGly
GGAGACACCATACAGGGAGCCACCAACAGAGGACTTGCTGCACCTCAATTCTCTCTTTGG
. . . . . 2100
LysArgProValValThrAlaTyrIleGluGlyGlnProValGluValLeuLeuAspThr
LysAspGln
AAAAGACCAGTAGTCACAGCATACATTGAGGGTCAGCCAGTAGAAGTCTTGTTAGACACA
. . . . . .
ArgAlaGluArgGluThrIleGlnGlySerAspArgGlyLeuThrAlsProArgAlaGly
GluGlnArgGluArgProTyrLysGluValThrGluAspLeuLeuHisLeuGluGlnGly
AGAGCAGAGAGAGAGACCATACAAGGAAGTGACAGAGGACTTAGTGCACCTCGAGCAGGG
GlyAspThrIleGlnGlyAlaThrAsnArgGlyLeuAlaAlaProGlnPheSerLeuTrp
GluThrProTyrArgGluProProThrGluAspLeuLeuHisLeuAsnSerLeuPheGly
GGAGACACCATACAGGGAGCCACCAACAGAGGACTTGCTGCACCTCAATTCTCTCTTTGG
. . . . . 2100
LysArgProValValThrAlaTyrIleGluGlyGlnProValGluValLeuLeuAspThr
LysAspGln
AAAAGACCAGTAGTCACAGCATACATTGAGGGTCAGCCAGTAGAAGTCTTGTTAGACACA
. . . . . .

GlyAlaAspAspSerIleValAlaGlyIleGluLeuGlyAsnAsnTyrSerProLysIle
GGGGCTGACGACTCAATAGTAGCAGGAATAGAGTTAGGGAACAATTATAGCCCAAAAATA
. . . 2200 . .GlyAlaAspAspSerIleValAlaGlyIleGluLeuGlyAsnAsnTyrSerProLysIle
GGGGCTGACGACTCAATAGTAGCAGGAATAGAGTTAGGGAACAATTATAGCCCAAAAATA
. . . 2200. .

ValGlyGlyIleGlyGlyPheIlaAsnThrLysGluTyrLysAsnValGluIleGluVal
GTAGGGGGAATAGGGGGATTCATAAATACCAAGGAATATAAAAATGTAGAAATAGAAGTT
. . . . . .ValGlyGlyIleGlyGlyPheIlaAsnThrLysGluTyrLysAsnValGluIleGluVal
GTAGGGGGAATAGGGGGATTCATAAATACCAAGGAATATAAAAATGTAGAAATAGAAGTT
. . . . . .

LeuAsnLysLysValArgAlaThrIleMetThrGlyAspThrProIleAsnIlePheGly
CTAAATAAAAAGGTACGGGCCACCATAATGACAGGCGACACCCCAATCAACATTTTTGGC
. 2300 . . . .LeuAsnLysLysValArgAlaThrIleMetThrGlyAspThrProIleAsnIlePheGly
CTAAATAAAAAGGTACGGGCCACCATAATGACAGGCGACACCCCAATCAACATTTTTGGC
. 2300. . . .

ArgAsnIleLeuThrAlaLeuGlyMetSerLeuAsnLeuProValAlaLysValGluPro
AGAAATATTCTGACAGCCTTAGGCATGTCATTAAATCTACCAGTCGCCAAAGTAGAGCCA
. . . . . 2400
IleLysIleMetLeuLysProGlyLysAspGlyProLysLeuArgGlnTrpProLeuThr
ATAAAAATAATGCTAAAGCCAGGGAAAGATGGACCAAAACTGAGACAATGGCCCTTAACA
. . . . . .ArgAsnIleLeuThrAlaLeuGlyMetSerLeuAsnLeuProValAlaLysValGluPro
AGAAATATTCTGACAGCCTTAGGCATGTCATTAAATCTACCAGTCGCCAAAGTAGAGCCA
. . . . . 2400
IleLysIleMetLeuLysProGlyLysAspGlyProLysLeuArgGlnTrpProLeuThr
ATAAAAATAATGCTAAAGCCAGGGAAAGATGGACCAAAACTGAGACAATGGCCCTTAACA
. . . . . .

LysGluLysIleGluAlaLeuLysGluIleCysGluLysMetGluLysGluGlyGlnLeu
AAAGAAAAAATAGAAGCACTAAAAGAAATCTGTGAAAAAATGGAAAAAGAAGGCCAGCTA
. . . 2500 . .LysGluLysIleGluAlaLeuLysGluIleCysGluLysMetGluLysGluGlyGlnLeu
AAAGAAAAAATAGAAGCACTAAAAGAAATCTGTGAAAAAATGGAAAAAGAAGGCCAGCTA
. . . 2500. .

GluGluAlaProProThrAsnProTyrAsnThrProThrPheAlaIleLysLysLysAsp
GAGGAAGCACCTCCAACTAATCCTTATAATACCCCCACATTTGCAATCAAGAAAAAGGAC
. . . . . .GluGluAlaProProThrAsnProTyrAsnThrProThrPheAlaIleLysLysLysAsp
GAGGAAGCACCTCCAACTAATCCTTATAATACCCCCACATTTGCAATCAAGAAAAAGGAC
. . . . . .

LysAsnLysTrpArgMetLeuIleAspPheArgGluLeuAsnLysValThrGlnAspPhe
AAAAACAAATGGAGGATGCTAATAGATTTCAGAGAACTAAACAAGGTAACTGAAGATTTC
. 2600 . . . .LysAsnLysTrpArgMetLeuIleAspPheArgGluLeuAsnLysValThrGlnAspPhe
AAAAACAAATGGAGGATGCTAATAGATTTCAGAGAACTAAACAAGGTAACTGAAGATTTC
. 2600. . . .

ThrGluIleGlnLeuGlyIleProHisProAlaGlyLeuAlaLysLysArgArgIleThr
ACAGAAATTCAGTTAGGAATTCCACACCCAGCAGGGTTGGCCAAGAAGAGAAGAATTACT
. . . . . 2700
ValLeuAspValGlyAspAlaTyrPheSerIleProLeuHisGluAspPheArgProTyr
GTACTAGATGTAGGGGATGCTTACTTTTCCATACCACTACATGAGGACTTTAGACCATAT
. . . . . .ThrGluIleGlnLeuGlyIleProHisProAlaGlyLeuAlaLysLysArgArgIleThr
ACAGAAATTCAGTTAGGAATTCCACACCCAGCAGGGTTGGCCAAGAAGAGAAGAATTACT
. . . . . 2700
ValLeuAspValGlyAspAlaTyrPheSerIleProLeuHisGluAspPheArgProTyr
GTACTAGATGTAGGGGATGCTTACTTTTCCATACCACTACATGAGGACTTTAGACCATAT
. . . . . .

ThrAlaPheThrLeuProSerValAsnAsnAlaGluProGlyLysArgTyrIleTyrLys
ACTGCATTTACTCTACCATCAGTGAACAATGCAGAACCAGGAAAAAGATACATATATAAA
. . . 2800 . .ThrAlaPheThrLeuProSerValAsnAsnAlaGluProGlyLysArgTyrIleTyrLys
ACTGCATTTACTCTACCATCAGTGAACAATGCAGAACCAGGAAAAAGATACATATATAAA
. . . 2800. .

ValLeuProGlnGlyTrpLysGlySerProAlaIlePheGlnHisThrMetArgGlnVal
GTCTTGCCACAGGGATGGAAGGGATCACCAGCAATTTTTCAACACACAATGAGACAGGTA
. . . . . .ValLeuProGlnGlyTrpLysGlySerProAlaIlePheGlnHisThrMetArgGlnVal
GTCTTGCCACAGGGATGGAAGGGATCACCAGCAATTTTTCAACACACAATGAGACAGGTA
. . . . . .

LeuGluProPheArgLysAlaAsnLysAspValIleIleIleGlnTyrMetAspAspIle
TTAGAACCATTCAGAAAAGCAAACAAGGATGTCATTATCATTGAGTACATGGATGATATC
. 2900 . . . .LeuGluProPheArgLysAlaAsnLysAspValIleIleIleGlnTyrMetAspAspIle
TTAGAACCATTCAGAAAAGCAAACAAGGATGTCATTATCATTGAGTACATGGATGATATC
. 2900. . . .

LeuIleAlaSerAspArgThrAspLeuGluHisAspArgValValLeuGlnLeuLysGlu
TTAATAGCTAGTGACAGGACAGATTTAGAACATGATAGGGTAGTCCTGCAGCTCAAGGAA
. . . . . 3000
LeuLeuAsnGlyLeuGlyPheSerThrProAspGluLysPheGlnLysAspProProTyr
CTTCTAAATGGCCTAGGATTTTCTACCCCAGATGAGAAGTTCCAAAAAGACCCTCCATAC
. . . . . .LeuIleAlaSerAspArgThrAspLeuGluHisAspArgValValLeuGlnLeuLysGlu
TTAATAGCTAGTGACAGGACAGATTTAGAACATGATAGGGTAGTCCTGCAGCTCAAGGAA
. . . . . 3000
LeuLeuAsnGlyLeuGlyPheSerThrProAspGluLysPheGlnLysAspProProTyr
CTTCTAAATGGCCTAGGATTTTCTACCCCAGATGAGAAGTTCCAAAAAGACCCTCCATAC
. . . . . .

HisTrpMetGlyTyrGluLeuTrpProThrLysTrpLysLeuGlnLysIleGlnLeuPro
CACTGGATGGGCTATGAACTATGGCCAACTAAATGGAAGTTGCAGAAAATACAGTTGCCC
. . . 3100 . .HisTrpMetGlyTyrGluLeuTrpProThrLysTrpLysLeuGlnLysIleGlnLeuPro
CACTGGATGGGCTATGAACTATGGCCAACTAAATGGAAGTTGCAGAAAATACAGTTGCCC
. . . 3100. .

GlnLysGluIleTrpThrValAsnAspIleGlnLysLeuValGlyValLeuAsnTrpAla
CAAAAAGAAATATGGACAGTCAATGACATCCAGAAGCTAGTGGGTGTCCTAAATTGGGCA
. . . . . . GlnLysGluIleTrpThrValAsnAspIleGlnLysLeuValGlyValLeuAsnTrpAla
CAAAAAGAAATATGGACAGTCAATGACATCCAGAAGCTAGTGGGTGTCCTAAATTGGGCA
. . . . . .

AlaGlnLeuTyrProGlyIleLysThrLysHisLeuCysArgLeuIleArgGlyLysMet
GCACAACTCTACCCAGGGATAAAGACCAAACACTTATGTAGGTTAATCAGAGGAAAAATG
. 3200 . . . .AlaGlnLeuTyrProGlyIleLysThrLysHisLeuCysArgLeuIleArgGlyLysMet
GCACAACTCTACCCAGGGATAAAGACCAAACACTTATGTAGGTTAATCAGAGGAAAAATG
. 3200. . . .

ThrLeuThrGluGluValGlnTrpThrGluLeuAlaGluAlaGluLeuGluGluAsnArg
ACACTCACAGAAGAAGTACAGTGGACAGAATTAGCAGAAGCAGAGCTAGAAGAAAACAGA
. . . . . 3300
IleIleLeuSerGlnGluGlnGluGlyHisTyrTyrGlnGluGluLysGluLeuGluAla
ATTATCCTAAGCCAGGAACAAGAGGGACACTATTACCAAGAAGAAAAAGAGCTAGAAGCA T@rValClnLysAspGluGluAsnGluTrpThrTyrLysIleHisGlnGluGluLysIle
AGAGTCCAAAAGGATCAAGAGAATGAGTGGACATATAAAATACACCAGGAAGAAAAAATT
LeuLysValGlyLysTyrAlaLysValLysAsnThrHisThrAsnGlyIleArgLeuLeu
CTAAAAGTAGGAAAATATGCAAAGGTGAAAAACACCCATACCAATGGAATCAGATTGTTA
. . . . . .ThrLeuThrGluGluValGlnTrpThrGluLeuAlaGluAlaGluLeuGluGluAsnArg
ACACTCACAGAAGAAGTACAGTGGACAGAATTAGCAGAAGCAGAGCTAGAAGAAAACAGA
. . . . . 3300
IleIleLeuSerGlnGluGlnGluGlyHisTyrTyrGlnGluGluLysGluLeuGluAla
ATTATCCTAAGCCAGGAACAAGAGGGACACTATTACCAAGAAGAAAAAGAGCTAGAAGCA T @ rValClnLysAspGluGluAsnGluTrpThrTyrLysIleHisGlnGluGluLysIle
AGAGTCCAAAAGGATCAAGAGAATGAGTGGACATATAAAATACACCAGGAAGAAAAAATT
LeuLysValGlyLysTyrAlaLysValLysAsnThrHisThrAsnGlyIleArgLeuLeu
CTAAAAGTAGGAAAATATGCAAAGGTGAAAAACACCCATACCAATGGAATCAGATTGTTA
. . . . . .

AlaGlnValValGlnLysIleGlyLysGluAlaLeuValIleTrpGlyArgIleProLys
GCACAGGTAGTTCAGAAAATAGGAAAAGAAGGACTAGTCATTTGGGGACGAATACCAAAA
. 3500 . . . .AlaGlnValValGlnLysIleGlyLysGluAlaLeuValIleTrpGlyArgIleProLys
GCACAGGTAGTTCAGAAAATAGGAAAAGAAGGACTAGTCATTTGGGGACGAATACCAAAA
. 3500. . . .

PheHisLeuProValGluArgGluIleTrpGluGlnTrpTrpAspAspTyrTrpGlnVal
TTTCACCTACCAGTAGAGAGAGAAATCTGGGAGCAGTGGTGGGATAACTACTGGCAAGTG
. . . . . 3600
ThrTrpIleProAspTrpAspPheValSerThrProProLeuValArgLeuAlaPheAsn
ACATGGATCCCAGACTGGGACTTCGTGTCTACCCCACCACTGGTCAGGTTAGCGTTTAAC
. . . . . .PheHisLeuProValGluArgGluIleTrpGluGlnTrpTrpAspAspTyrTrpGlnVal
TTTCACCTACCAGTAGAGAGAGAAAACTCTGGGAGCAGTGGTGGGATAACTACTGGCAAGTG
. . . . . 3600
ThrTrpIleProAspTrpAspPheValSerThrProProLeuValArgLeuAlaPheAsn
ACATGGATCCCAGACTGGGACTTCGTGTCTACCCCACCACTGGTCAGGTTAGCGTTTAAC
. . . . . .

LeuValGlyAspProIleProGlyAlsGluThrPheTyrThrAspGlySerCysAsnArg
CTGGTAGGGGATCCTATACCAGGTGCAGAGACCTTCTACACAGATCGATCCTGCAATAGG
. . . . 3700 .LeuValGlyAspProIleProGlyAlsGluThrPheTyrThrAspGlySerCysAsnArg
CTGGTAGGGGATCCTATACCAGGTGCAGAGACCTTCTACACAGATCGATCCTGCAATAGG
. . . . 3700.

GlnSerLysGluGlyLysAlaGlyTyrValThrAspArgGlyLysAspLysValLysLys
CAATCAAAAGAAGGAAAAGCAGGATATGTAACAGATAGAGGGAAAGACAAGGTAAAGAAA
. . . . . .GlnSerLysGluGlyLysAlaGlyTyrValThrAspArgGlyLysAspLysValLysLys
CAATCAAAAGAAGGAAAAGCAGGATATGTAACAGATAGAGGGAAAGACAAGGTAAAGAAA
. . . . . .

LeuGluGlnThrThrAsnGlnGlnAlaGluLeuGluAlaPheAlaMetAlaLeuThrAsp
CTAGAGCAAACTACCAATCAGGAAGCAGAACTAGAAGCCTTTGCGATGGCACTAACAGAC
. 3800 . . . .LeuGluGlnThrThrAsnGlnGlnAlaGluLeuGluAlaPheAlaMetAlaLeuThrAsp
CTAGAGCAAACTACCAATCAGGAAGCAGAACTAGAAGCCTTTGCGATGGCACTAACAGAC
. 3800. . . .

SerGlyProLysValAsnIleIleValAspSerGlnTyrValMetGlyIleSerAlaSer
TCGGGTCCAAAAGTTAATATTATAGTAGACTCACAGTATGTAATGGGGATCAGTGCAAGC
. . . . . 3900
GlnProThrGluSerGluSerLysIleValAsnGlnIleIleGluGluMetIleLysLys
CAACCAACAGAGTCAGAAAGTAAAATAGTGAACCAGATCATAGAAGAAATGATAAAAAAG . @@. . . . . SerGlyProLysValAsnIleIleValAspSerGlnTyrValMetGlyIleSerAlaSer
TCGGGTCCAAAAGTTAATATTATAGTAGACTCACAGTATGTAATGGGGATCAGTGCAAGC
. . . . . 3900
GlnProThrGluSerGluSerLysIleValAsnGlnIleIleGluGluMetIleLysLys
CAACCAACAGAGTCAGAAAGTAAAATAGTGAACCAGATCATAGAAGAAATGATAAAAAAG. @@. . . . .

GluAlsIleTyrValAlaTrpValProAlaHisLysGlyIleGlyGlyAsnGlnGluVal
GAAGCAATCTATGTTGCATGGGTCCCAGCCCACAAAGGCATAGGGGGAAACCAGGAAGTA
. . . 4000 . .GluAlsIleTyrValAlaTrpValProAlaHisLysGlyIleGlyGlyAsnGlnGluVal
GAAGCAATCTATGTTGCATGGGTCCCAGCCCACAAAGGCATAGGGGGAAACCAGGAAGTA
. . . 4000. .

AspHisLeuValSerGlnGlyIleArgGlnValLeuPheLeuGluLysIleGluProAla
GATCATTTAGTGAGTCAGGGTATCAGACAAGTGTTGTTCGTGGAAAAAATAGAGCCCGCT
. . . . . .AspHisLeuValSerGlnGlyIleArgGlnValLeuPheLeuGluLysIleGluProAla
GATCATTTAGTGAGTCAGGGTATCAGACAAGTGTTGTTCGTGGAAAAAATAGAGCCCGCT
. . . . . .

GlnGluGluHisGluLysTyrHisSerAsnValLysGluLeuSerHisLysPheGlyIle
CAGGAAGAACATGAAAAATATCATAGCAATGTAAAAGAACTGTCTCATAAATTTGGAATA
. 4100 . . . .GlnGluGluHisGluLysTyrHisSerAsnValLysGluLeuSerHisLysPheGlyIle
CAGGAAGAACATGAAAAATATCATAGCAATGTAAAAGAACTGTCTCATAAATTTGGAATA
. 4100. . . .

ProAsnLeuValAlaArgGlnIleValAsnSerCysAlsGlnCysGlnGlnLysGlyGlu
CCCAATTTAGTGGCAAGGCAAATAGTAAACTCATGTGCCCAATGTCAACAGAAAGGGGAA
. . . . . 4200
AlaIleHisGlyGlnValAsnAlaGluLeuGlyThrTrpGlnMetAspCysThrHisLeu
GCTATACATGGGCAAGTAAATGCAGAACTAGGCAGTTGGCAAATGGACTGCACACATTTA
. . . . . .ProAsnLeuValAlaArgGlnIleValAsnSerCysAlsGlnCysGlnGlnLysGlyGlu
CCCAATTTAGTGGCAAGGCAAATAGTAAACTCATGTGCCCAATGTCAACAGAAAGGGGAA
. . . . . 4200
AlaIleHisGlyGlnValAsnAlaGluLeuGlyThrTrpGlnMetAspCysThrHisLeu
GCTATACATGGGCAAGTAAATGCAGAACTAGGCAGTTGGCAAATGGACTGCACACATTTA
. . . . . .

GluGlyLysIleIleIleValAlaValHisValAlaSerGlyPheIleGluAlaGluVal
GAAGGAAAGATCATTATAGTAGCAGTACATGTTGCAAGTGGATTTATAGAAGCAGAAGTC
. . . 4300 . .GluGlyLysIleIleIleValAlaValHisValAlaSerGlyPheIleGluAlaGluVal
GAAGGAAAGATCATTATAGTAGCAGTACATGTTGCAAGTGGATTTATAGAAGCAGAAGTC
. . . 4300. .

IleProGlnGluSerGlyArgGlnThrAlaLeuPheLeuLeuLysLeuAlaSerArgTrp
ATCCCACAGGAATCAGGAAGACAAACAGCACTCTTCCTATTGAAACTGGCAAGTAGGTGG
ProIleThrHisLeuHisThrAspAsnGlyAlaAsnPheThrSerGlnGluValCysMet
CCAATAACACACTTGGATACAGATAATGGTGCCAACTTCACTTCACAGGAGGTGAAGATG
. 4400 . . . .IleProGlnGluSerGlyArgGlnThrAlaLeuPheLeuLeuLysLeuAlaSerArgTrp
ATCCCACAGGAATCAGGAAGACAAACAGCACTCTTCCTATTGAAACTGGCAAGTAGGTGG
ProIleThrHisLeuHisThrAspAsnGlyAlaAsnPheThrSerGlnGluValCysMet
CCAATAACACACTTGGATACAGATAATGGTGCCAACTTCACTTCACAGGAGGTGAAGATG
. 4400. . . .

ValAlaTrpTrpIleGlyIleGluGlnSerPheGlyValProTyrAsnProGlnSerGln
GTAGCATGGTGGATAGGTATAGAACAATCGTTTGGAGTACCTTACAATCCACAGAGCCAA
. . . . . 4500
GlyValValGluAlaMetAsnHisHisLeuLysAsnGlnIle@erGluThrIleValLeu
GGAGTAGTAGAAGCAATGAATCACCATCTAAAAAACCAAATAAGTGAAACAATAGTACTA
. . . . . .ValAlaTrpTrpIleGlyIleGluGlnSerPheGlyValProTyrAsnProGlnSerGln
GTAGCATGGTGGATAGGTATAGAACAATCGTTTGGAGTACCTTACAATCCACAGAGCCAA
. . . . . 4500
GlyValValGluAlaMetAsnHisHisLeuLysAsnGlnIle @ erGluThrIleValLeu
GGAGTAGTAGAAGCAATGAATCACCATCTAAAAAACCAAATAAGTGAAACAATAGTACTA
. . . . . .

MetAlaIleHiscysMetAsnPheLysArgArgGlyGlyIleGlyAspMetThrProSer
ATGGCAATTCATTGCATGAATTTTAAAAGAAGGGGGGGAATAGGGGATATGACTCCATCA
. . . 4600 . .MetAlaIleHiscysMetAsnPheLysArgArgGlyGlyIleGlyAspMetThrProSer
ATGGCAATTCATTGCATGAATTTTAAAAGAAGGGGGGGAATAGGGGATATGACTCCATCA
. . . 4600. .

GluArgLeuIleAsnMetIleThrThrGluGlnGluIleGlnPheLeuGlnAlaLysAen
GAAAGATTAATCAATATGATCACCACAGAACAAGAGATACAATTCCTCCAAGCCAAAAAT
. . . . . .GluArgLeuIleAsnMetIleThrThrGluGlnGluIleGlnPheLeuGlnAlaLysAen
GAAAGATTAATCAATATGATCACCACAGAACAAGAGATACAATTCCTCCAAGCCAAAAAT
. . . . . .

SerLysLeuLysAspPheArgValTyrPheArgGluGlyArgAspGlnLeuTrpLysGly
TCAAAATTAAAAGATTTTCGGGTCTATTTCAGAGAAGGCAGAGATCAGTTGTGGAAAGGA
. 4700 . . . .SerLysLeuLysAspPheArgValTyrPheArgGluGlyArgAspGlnLeuTrpLysGly
TCAAAATTAAAAGATTTTCGGGTCTATTTCAGAGAAGGCAGAGATCAGTTGTGGAAAGGA
. 4700. . . .

ProGlyGluLeuLeuTrpLysGlyGluGlyAlaValLeuValLysValGlyThrAspIle
CCTGGGGAACTACTGTGGAAAGGAGAAGGAGCAGTCCTAGTCAAGGTAGGAACAGACATA
. . . . . 4800
LysIleIleProArgArgLysAlaLysIleIleArgAspTyrGlyGlyArgGlnGluMet
MetGluGluAspLysArgTrp
AAAATAATACCAAGAAGGAAAGCCAAGATCATCAGAGACTATGGAGGAAGACAAGAGATG
. . . . . .ProGlyGluLeuLeuTrpLysGlyGluGlyAlaValLeuValLysValGlyThrAspIle
CCTGGGGAACTACTGTGGAAAGGAGAAGGAGCAGTCCTAGTCAAGGTAGGAACAGACATA
. . . . . 4800
LysIleIleProArgArgLysAlaLysIleIleArgAspTyrGlyGlyArgGlnGluMet
MetGluGluAspLysArgTrp
AAAATAATACCAAGAAGGAAAGCCAAGATCATCAGAGACTATGGAGGAAGACAAGAGATG
. . . . . .

AspSerGlySerHisLeuGluGlyAlaArgGluAspGlyGluMetAla
IleValValProThrTrpArgValProGlyArgMetGluLysTrpHisSerLeuValLys
GATAGTGGTTCCCACCTGGAGGGTGCCAGGGAGGATGGAGAAATGGCATAGCCTTGTCAA
. . . 4900 . .AspSerGlySerHisLeuGluGlyAlaArgGluAspGlyGluMetAla
IleValValProThrTrpArgValProGlyArgMetGluLysTrpHisSerLeuValLys
GATAGTGGTTCCCACCTGGAGGGTGCCAGGGAGGATGGAGAAATGGCATAGCCTTGTCAA
. . . 4900. .

TyrLeuLysTyrLysThrLysAspLeuGluLysValCysTyrValProHisHisLysVal
GTATCTAAAATACAAAACAAAGGATCTAGAAAAGGTGTGCTATGTTCCCCACCATAAGGT
. . . . . .TyrLeuLysTyrLysThrLysAspLeuGluLysValCysTyrValProHisHisLysVal
GTATCTAAAATACAAAACAAAGGATCTAGAAAAGGTGTGCTATGTTCCCCACCATAAGGT
. . . . . .

GlyTrpAlaTrpTrpThrCysSerArgValIlePheProLeuLysGlyAsnSerHisLeu GGGATGGGCATGGTGGACTTGCAGGAGGGTAATATTCCCATTAAAA@ CAGTCATCT
. 5000 . . .GlyTrpAlaTrpTrpThrCysSerArgValIlePheProLeuLysGlyAsnSerHisLeu GGGATGGGCATGGTGGACTTGCAGGAGGGTAATATTCCCCCCTATAAAA @ CAGTCATCT
. 5000. . .

GluIleGlnAlaTyrTrpAsnLeuThrProGluLysGlyTrpLeu TyrSerVal
AGAGATACAGGCATATTGGAACTTAAGACCAGAAAAAGGATGGCTC TTATTCAGT
. . . . . 5100
ArgIleThrTrpTyrThrGluLysPheTrpThrAspValThrProAspCysAlaAspVal
AAGAATAACTTGGTACACAGAAAAGTTCTGGACAGATGTTACCCCAGACTGTGCAGATGT
. . . . . .GluIleGlnAlaTyrTrpAsnLeuThrProGluLysGlyTrpLeu TyrSerVal
AGAGATACAGGCATATTGGAACTTAAGACCAGAAAAAGGATGGCTC TTATTCAGT
. . . . . 5100
ArgIleThrTrpTyrThrGluLysPheTrpThrAspValThrProAspCysAlaAspVal
AAGAATAACTTGGTACACAGAAAAGTTCTGGACAGATGTTACCCCAGACTGTGCAGATGT
. . . . . .

LeuIleHisSerThrTyrPheProCysPheThrAlaGlyGluValArgArgAlaIleArg
CCTAATACATAGCACTTATTTCCCTTGCTTTACAGCAGGTGAAGTAAGAAGAGCCATCAG
. . . 5200 . .LeuIleHisSerThrTyrPheProCysPheThrAlaGlyGluValArgArgAlaIleArg
CCTAATACATAGCACTTATTTCCCTTGCTTTACAGCAGGTGAAGTAAGAAGAGCCATCAG
. . . 5200. .

GlyGluLysLeuLeuSerCysCysAsnTyrProArgAlaHisArgAlaGlnValProSer
AGGGGAAAAGTTATTGTCCTGCTGCAATTATCCCCGAGCTGATAGAGCCCAGGTACCGTC
. . . . . .GlyGluLysLeuLeuSerCysCysAsnTyrProArgAlaHisArgAlaGlnValProSer
AGGGGAAAAGTTATTGTCCTGCTGCAATTATCCCCGAGCTGATAGAGCCCAGGTACCGTC
. . . . . .

LeuGlnPheLeuAlaLeuValValValGlnGlnAsnAspArgProGlnArgAspSerThr
MetThrAspProArgGluThrValPro
ACTTCAATTTCTGGCCTTAGTGGTAGTGCAACAAAATGACAGACCCCAGAGAGACAGTAC
. 5300 . . . .LeuGlnPheLeuAlaLeuValValValGlnGlnAsnAspArgProGlnArgAspSerThr
MetThrAspProArgGluThrValPro
ACTTCAATTTCTGGCCTTAGTGGTAGTGCAACAAAATGACAGACCCCAGAGAGACAGTAC
. 5300. . . .

ThrArgLysGlnArgArgArgAspTyrArgArgGlyLeuArgLeuAlaLysGlnAspSer
ProGlyAsnSerGlyGluGluThrIleGlyGluAlaPheAlaTrpLeuAsnArgThrVal
CACCAGGAAACAGCGGCGAAGAGACTATCGGAGAGGCCTTCGCCTGGCTAAACAGGACAG
. . . . . 5400
ArgSerHisLysGlnArgSerSerGluSerProThrProArgThrTyrPheProGlyVal
GluAlaIleAsnArgGluAlsValAsnHisLeuProArgGluLeuIlePheGlnValTrp
TAGAAGCCATAAACAGAGAAGCAGTGAATCACCTACCCCGAGAACTTATTTTCCAGGTGT
AlaGluValLeuGluIleLeuAla
GlnArgSerTrpArgTyrTrpHisAspGluGlnGlyMetSerGluSerTyrThrLysTyr
GGCAGAGGTCCTGGAGATACTGGCATGATGAACAAGGGATGTCAGAAAGTTACACAAAGT
. . . 5500 . .ThrArgLysGlnArgArgArgAspTyrArgArgGlyLeuArgLeuAlaLysGlnAspSer
ProGlyAsnSerGlyGluGluThrIleGlyGluAlaPheAlaTrpLeuAsnArgThrVal
CACCAGGAAACAGCGGCGAAGAGACTATCGGAGAGGCCTTCGCCTGGCTAAACAGGACAG
. . . . . 5400
ArgSerHisLysGlnArgSerSerGluSerProThrProArgThrTyrPheProGlyVal
GluAlaIleAsnArgGluAlsValAsnHisLeuProArgGluLeuIlePheGlnValTrp
TAGAAGCCATAAACAGAGAAGCAGTGAATCACCTACCCCGAGAACTTATTTTCCAGGTGT
AlaGluValLeuGluIleLeuAla
GlnArgSerTrpArgTyrTrpHisAspGluGlnGlyMetSerGluSerTyrThrLysTyr
GGCAGAGGTCCTGGAGATACTGGCATGATGAACAAGGGATGTCAGAAAGTTACACAAAGT
. . . 5500. .

ArgTyrLeuCysIleIleGlnLysAlsValTyrMetHisValArgLysGlyCysThrCys
ATAGATATTTGTGCATAATACAGAAAGCAGTGTACATGCATGTTAGGAAAGGGTGTACTT
. . . . . .ArgTyrLeuCysIleIleGlnLysAlsValTyrMetHisValArgLysGlyCysThrCys
ATAGATATTTGTGCATAATACAGAAAGCAGTGTACATGCATGTTAGGAAAGGGTGTACTT
. . . . . .

LeuGlyArgGlyHisGlyProGlyGlyTrpArgProGlyProProProProProProPro
GCCTGGGGAGGGGACATGGGCCAGGAGGGTGGAGACCAGGGCCTCCTCCTCCTCCCCCTC
. 5600 . . . .LeuGlyArgGlyHisGlyProGlyGlyTrpArgProGlyProProProProProProPro
GCCTGGGGAGGGGACATGGGCCAGGAGGGTGGAGACCAGGGCCTCCTCCTCCTCCCCCTC
. 5600. . . .

MetAlaGluAlaProThrGluLeuProProValAspGlyThrProLeu
GlyLeuVal***
CAGGTCTGGTCTAATGGCTGAAGCACCAACAGAGCTCCCCCCGGTGGATGGGACCCCACT
ArgGluProGlyAspGluTrpIleIleGluIleLeuArgGluIleLysGluGluAlsLeu
GAGGGAGCCAGGGGATGAGTGGATAATAGAAATCTTGAGAGAAATAAAAGAAGAAGCTTT
. . . . . .MetAlaGluAlaProThrGluLeuProProValAspGlyThrProLeu
GlyLeuVal ***
CAGGTCTGGTCTAATGGCTGAAGCACCAACAGAGCTCCCCCCGGTGGATGGGACCCCACT
ArgGluProGlyAspGluTrpIleIleGluIleLeuArgGluIleLysGluGluAlsLeu
GAGGGAGCCAGGGGATGAGTGGATAATAGAAATCTTGAGAGAAATAAAAGAAGAAGCTTT
. . . . . .

LysHisPheAspProArgLeuLeuIleAlaLeuGlyLysTyrIleTyrThrArgHisGly
MetGlu
AAAGCATTTTGACCCTCGCTTTGCAATTGCTCTTGGCAAATATATCTATACTAGACATGG
. . . 5800 . .LysHisPheAspProArgLeuLeuIleAlaLeuGlyLysTyrIleTyrThrArgHisGly
MetGlu
AAAGCATTTTGACCCTCGCTTTGCAATTGCTCTTGGCAAATATATCTATACTAGACATGG
. . . 5800. .

AspThrLeuGluGlyAlaArgGluLeuIleLysValLeuGlnArgAlaLeuPheThrHis
ThrProLeuLysAlaProGluSerSerLeuLysSerCysAsnGluProPheSerArgThr
AGACACCCTTGAAGGCGGGAGAGAGCTCATTAAAGTCCTGCAAGGAGCCCTTTTCACGCA
. . . . . .AspThrLeuGluGlyAlaArgGluLeuIleLysValLeuGlnArgAlaLeuPheThrHis
ThrProLeuLysAlaProGluSerSerLeuLysSerCysAsnGluProPheSerArgThr
AGACACCCTTGAAGGCGGGAGAGAGCTCATTAAAGTCCTGCAAGGAGCCCTTTTCACGCA
. . . . . .

PheArgAlaGlyCysGlyHisSerArgIleGlyGlnThrArgGlyGlyAsnProLeuSer
SerGluGlnAspValAlaThrGlnGluLeuAlaArgGlnGlyGluGluIleLeuSerGln
CTTCAGAGCAGGATGTGGCCACTCAAGAATTGGCCAGACAAGGGGAGGAAATCCTCTCTC
. 5900 . . . .PheArgAlaGlyCysGlyHisSerArgIleGlyGlnThrArgGlyGlyAsnProLeuSer
SerGluGlnAspValAlaThrGlnGluLeuAlaArgGlnGlyGluGluIleLeuSerGln
CTTCAGAGCAGGATGTGGCCACTCAAGAATTGGCCAGACAAGGGGAGGAAATCCTCTCTC
. 5900. . . .

AlaIleProThrProArgAsnMetGln
LeuTyrArgProLeuGluThrCysAsnAsnSerCysTyrCysLysArgCysCysTyrHis
AGCTATACCGACCCCTAGAAACATGCAATAACTCATGCTATTGTAAGCGATGCTGCTACC
. . . . . 5000
MetAsnGluArgAlaAsp
CysGlnMetCysPheLeuAsnLysGlyLeuGlyIleCysTyrGluArgLysGlyArgArg
ATTGTCAGATGTGTTTTGTAAAGAAGGGGCTCGGGATATGTTATGAACGAAAGGGGAGAC
. . . . . .AlaIleProThrProArgAsnMetGln
LeuTyrArgProLeuGluThrCysAsnAsnSerCysTyrCysLysArgCysCysTyrHis
AGCTATACCGACCCCTAGAAACATGCAATAACTCATGCTATTGTAAGCGATGCTGCTACC
. . . . . 5000
MetAsnGluArgAlaAsp
CysGlnMetCysPheLeuAsnLysGlyLeuGlyIleCysTyrGluArgLysGlyArgArg
ATTGTCAGATGTGTTTTGTAAAGAAGGGGCTCGGGATATGTTATGAACGAAAGGGGAGAC
. . . . . .

GluGluGlyLeuGlnArgLysLeuArgLeuIleArgLeuLeuHisGlnThrSerGluTyr
Met
ArgArgThrProLysLysThrLysThrHisProSerProThrProAspLys
GAAGAAGGACTCCAAAGAAAACTAAGACTCATCCGTCTCCTACACCAGACAAGTGAGTAT
. . . 6100 . .GluGluGlyLeuGlnArgLysLeuArgLeuIleArgLeuLeuHisGlnThrSerGluTyr
Met
ArgArgThrProLysLysThrLysThrHisProSerProThrProAspLys
GAAGAAGGACTCCAAAGAAAACTAAGACTCATCCGTCTCCTACACCAGACAAGTGAGTAT
. . . 6100. .

AspGluSerAlaAlaTyrCysHisPheIleSer
MetAsnGlnLeuLeuIleAlaIleLeuLeuAlsSerAlaCysLeuValTyrCysThrGln
GATGAATCAGCTGCTTATTGCCATTTTATTAGCTAGTGCTTGCTTAGTATATTGCACCCA
. . . . . .AspGluSerAlaAlaTyrCysHisPheIleSer
MetAsnGlnLeuLeuIleAlaIleLeuLeuAlsSerAlaCysLeuValTyrCysThrGln
GATGAATCAGCTGCTTATTGCCATTTTATTAGCTAGTGCTTGCTTAGTATATTGCACCCA
. . . . . .

TyrValThrValPheTyrGlyValProThrTrpLysAsnAlaThrIleProLeuPheCys
ATATGTAACTGTTTTCTATGGCGTACCCACGTGGAAAAATGCAACCATTCCCCTCTTTTG
. 6200 . . . .TyrValThrValPheTyrGlyValProThrTrpLysAsnAlaThrIleProLeuPheCys
ATATGTAACTGTTTTCTATGGCGTACCCACGTGGAAAAATGCAACCATTCCCCTCTTTTG
. 6200. . . .

AlaThrArgAsnArgAspThrTrpGlyThrIleGlnCysLeuProAspAsnAspAspTyr
TGCAACCAGAAATAGGGATACTTGGGGAACCATACAGTGCTTGCCTGACAATGATGATTA
. . . . . 6300
GlnGluIleThrLeuAsnValThrGluAlaPheAspAlaTrpAsnAsnThrValThrGlu
TCAGGAAATAACTTTGAATGTAACAGAGGCTTTTGATGCATGGAATAATACAGTAACAGA
. . . . . .AlaThrArgAsnArgAspThrTrpGlyThrIleGlnCysLeuProAspAsnAspAspTyr
TGCAACCAGAAATAGGGATACTTGGGGAACCATACAGTGCTTGCCTGACAATGATGATTA
. . . . . 6300
GlnGluIleThrLeuAsnValThrGluAlaPheAspAlaTrpAsnAsnThrValThrGlu
TCAGGAAATAACTTTGAATGTAACAGAGGCTTTTGATGCATGGAATAATACAGTAACAGA
. . . . . .

GlnAlaIlegluAspValTrpHisLeuPheGluThrSerIleLysProCysValLysLeu
ACAAGCAATAGAAGATGTCTGGGATCTATTCGAGACATCAATAAAACCATGTGTCAAACT
. . . 6400 . . GlnAlaIlegluAspValTrpHisLeuPheGluThrSerIleLysProCysValLysLeu
ACAAGCAATAGAAGATGTCTGGGATCTATTCGAGACATCAATAAAACCATGTGTCAAACT
. . . 6400. .

ThrProLeuCysValAlaMetLysCysSerSerThrGluSerSerThrGlyAsnAsnThr
AACACCTTTATGTGTAGCAATGAAATGCAGCAGCACAGAGAGCAGCACAGGGAACAACAC
ThrSerLysSerThrSerThrThrThrThrThrProThrAspGlnGluGlnGluIleSer
AACCTCAAAGAGCACAAGCACAACCACAACCACACCCACAGACCAGGAGCAAGAGATAAG
. 6500 . . . .ThrProLeuCysValAlaMetLysCysSerSerThrGluSerSerThrGlyAsnAsnThr
AACACCTTTATGTGTAGCAATGAAATGCAGCAGCACAGAGAGCAGCACAGGGAACAACAC
ThrSerLysSerThrSerThrThrThrThrThrProThrAspGlnGluGlnGluIleSer
AACCTCAAAGAGCACAAGCACAACCACAACCACACCCACAGACCAGGAGCAAGAGATAAG
. 6500. . . .

GluAspThrProCysAlaArgAlaAspAsnCysSerGlyLeuGlyGluGluGluThrIle
TGACCATACTCCATGCGCACGCGCAGACAACTGCTCAGGATTGGGAGAGGAAGAAACGAT
. . . . . 6600
AsnCysGlnPheAsnMetThrGlyLeuGluArgAspLysLysLysGlnTyrAsnGluThr
CAATTGCCAGTTCAATATGACAGGATTAGAAAGAGATAAGAAAAAACAGTATAATGAAAC
. . . . . .GluAspThrProCysAlaArgAlaAspAsnCysSerGlyLeuGlyGluGluGluThrIle
TGACCATACTCCATGCGCACGCGCAGACAACTGCTCAGGATTGGGAGAGGAAGAAACGAT
. . . . . 6600
AsnCysGlnPheAsnMetThrGlyLeuGluArgAspLysLysLysGlnTyrAsnGluThr
CAATTGCCAGTTCAATATGACAGGATTAGAAAGAGATAAGAAAAAACAGTATAATGAAAC
. . . . . .

TrpTyrSerLysAspValValCysGluThrAsnAsnSerThrAsnGlnThrGlnCysTyr
ATGGTACTCAAAAGATGTGGTTTGTGAGACAAATAATAGCACAAATCAGACCCAGTGTTA
. . . 6700 . .TrpTyrSerLysAspValValCysGluThrAsnAsnSerThrAsnGlnThrGlnCysTyr
ATGGTACTCAAAAGATGTGGTTTGTGAGACAAATAATAGCACAAATCAGACCCAGTGTTA
. . . 6700. .

MetAsnHisCysAsnThrSerValIleThrGluSerCysAspLysHisTyrTrpAspAla
CATGAACCATTGCAACACATCAGTCATCACAGAATCATGTGACAAGCACTATTGGGATGC
. . . . . .MetAsnHisCysAsnThrSerValIleThrGluSerCysAspLysHisTyrTrpAspAla
CATGAACCATTGCAACACATCAGTCATCACAGAATCATGTGACAAGCACTATTGGGATGC
. . . . . .

IleArgPheArgTyrCysAlaProProGlyTyrAlaLeuLeuArgCysAsnAspThrAsn
TATAAGGTTTAGATACTGTGCACCACCGGGTTATGCCCTATTAAGATGTAATGATACCAA
. 6800 . . . .IleArgPheArgTyrCysAlaProProGlyTyrAlaLeuLeuArgCysAsnAspThrAsn
TATAAGGTTTAGATACTGTGCACCACCGGGTTATGCCCTATTAAGATGTAATGATACCAA
. 6800. . . .

TyrSerGlyPheAlaProAsnCysSerLysValValAlaSerThrCysThrArgMetMet
TTATTCAGGCTTTGCACCCAACTGTTCTAAAGTAGTAGCTTCTACATGCACCAGGATGAT
. . . . . 6900
GluThrGlnThrSerThrTrpPheGlyPheAsnGlyThrArgAlaGluAsnArgThrTyr
GGAAACGCAAACTTCCACATGGTTTGGCTTTAATGGCACTAGAGCAGAGAATAGAACATA
. . . . . .TyrSerGlyPheAlaProAsnCysSerLysValValAlaSerThrCysThrArgMetMet
TTATTCAGGCTTTGCACCCAACTGTTCTAAAGTAGTAGCTTCTACATGCACCAGGATGAT
. . . . . 6900
GluThrGlnThrSerThrTrpPheGlyPheAsnGlyThrArgAlaGluAsnArgThrTyr
GGAAACGCAAACTTCCACATGGTTTGGCTTTAATGGCACTAGAGCAGAGAATAGAACATA
. . . . . .

IleTyrTrpHisGlyArgAspAsnArgThrIleIleSerLeuAsnLysTyrTyrAsnLeu
TATCTATTGGCATGGCAGAGATAATAGAACTATCATCAGCTTAAACAAATATTATAATCT
. . . 7000 . .IleTyrTrpHisGlyArgAspAsnArgThrIleIleSerLeuAsnLysTyrTyrAsnLeu
TATCTATTGGCATGGCAGAGATAATAGAACTATCATCAGCTTAAACAAATATTATAATCT
. . . 7000. .

SerLeuHisCysLysArgProGlyAsnLysThrValLysGlnIleMetLeuMetSerGly
CAGTTTGCATTGTAAGAGGCCAGGGAATAAGACAGTGAAACAAATAATGCTTATGTCAGG
. . . . . .SerLeuHisCysLysArgProGlyAsnLysThrValLysGlnIleMetLeuMetSerGly
CAGTTTGCATTGTAAGAGGCCAGGGAATAAGACAGTGAAACAAATAATGCTTATGTCAGG
. . . . . .

HisValPheHisSerHisTyrGlnProIleAsnLysArgProArgGlnAlaTrpCysTrp
ACATGTGTTTCACTCCCACTACCAGCCGATCAATAAAAGACCCAGACAAGCATGGTGCTG
. 7100 . . . .HisValPheHisSerHisTyrGlnProIleAsnLysArgProArgGlnAlaTrpCysTrp
ACATGTGTTTCACTCCCACTACCAGCCGATCAATAAAAGACCCAGACAAGCATGGTGCTG
. 7100. . . .

PheLysGlyLysTrpLysAspAlaMetGlnGluValLysGluThrLeuAlaLysHisPro
GTTCAAAGGCAAATGGAAAGACGCCATGCAGGAGGTGAAGGAAACCCTTGCAAAACATCC
. . . . . 7200
ArgTyrArgGlyThrAsnAspThrArgAsnIleSerPheAlaAlaProGlyLysGlySer
CAGGTATAGAGGAACCAATGACACAAGGAATATTAGCTTTGCAGCGCCAGGAAAAGGCTC
. . . . . .PheLysGlyLysTrpLysAspAlaMetGlnGluValLysGluThrLeuAlaLysHisPro
GTTCAAAGGCAAATGGAAAGACGCCATGCAGGAGGTGAAGGAAACCCTTGCAAAACATCC
. . . . . 7200
ArgTyrArgGlyThrAsnAspThrArgAsnIleSerPheAlaAlaProGlyLysGlySer
CAGGTATAGAGGAACCAATGACACAAGGAATATTAGCTTTGCAGCGCCAGGAAAAGGCTC
. . . . . .

AspProGluValAlaTyrMetTrpThrAsnCysArgGlyGluPheLeuTyrCysAsnNet
AGACCCAGAAGTAGCATACATGTGGACTAACTGCAGAGGAGAGTTTCTCTACTGCAACAT
. . . 7300 . .AspProGluValAlaTyrMetTrpThrAsnCysArgGlyGluPheLeuTyrCysAsnNet
AGACCCAGAAGTAGCATACATGTGGACTAACTGCAGAGGAGAGTTTCTCTACTGCAACAT
. . . 7300. .

ThrTrpPheLeuAsnTrpIleGluAsnLysThrHisArgAsnTyrAlaProCysHisIle
GACTTGGTTCCTCAATTGGATAGAGAATAAGACACACCGCAATTATGCACCGTGCCATAT
. . . . . .ThrTrpPheLeuAsnTrpIleGluAsnLysThrHisArgAsnTyrAlaProCysHisIle
GACTTGGTTCCTCAATTGGATAGAGAATAAGACACACCGCAATTATGCACCGTGCCATAT
. . . . . .

LysGluIleIleAsnThrTrpHisLysValGlyArgAsnValTyrLeuProProArgGlu
AAAGCAAATAATTAACACATGGCATAAGGTAGGGAGAAATGTATATTTGCGTCCCAGGGA
. 7400 . . . .LysGluIleIleAsnThrTrpHisLysValGlyArgAsnValTyrLeuProProArgGlu
AAAGCAAATAATTAACACATGGCATAAGGTAGGGAGAAATGTATATTTGCGTCCCAGGGA
. 7400. . . .

GlyGluLeuSerCysAsnSerThrValThrSerIleIleAlaAsnIleAspTrpGlnAsn
AGGGGAGCTGTCCTGCAACTCAACAGTAACCAGCATAATTGCTAACATTGACTGGCAAAA
. . . . . 7500
AsnAsnGlnThrAsnIleThrPheSerAlaGluValAlaGluLeuTyrArgLeuGluLeu
CAATAATCAGACAAACATTACCTTTAGTGCAGAGGTGGCAGAACTATACAGATTGGAGTT
. . . . . .GlyGluLeuSerCysAsnSerThrValThrSerIleIleAlaAsnIleAspTrpGlnAsn
AGGGGAGCTGTCCTGCAACTCAACAGTAACCAGCATAATTGCTAACATTGACTGGCAAAA
. . . . . 7500
AsnAsnGlnThrAsnIleThrPheSerAlaGluValAlaGluLeuTyrArgLeuGluLeu
CAATAATCAGACAAACATTACCTTTAGTGCAGAGGTGGCAGAACTATACAGATTGGAGTT
. . . . . .

GlyAspTyrLysLeuValGluIleThrProIleGlyPheAlaProThrLysGluLysArg
GGGAGATTATAAATTGGTAGAAATAACACCAATTGGCTTCGCACCTACAAAAGAAAAAAG
. . . 7600 . . GlyAspTyrLysLeuValGluIleThrProIleGlyPheAlaProThrLysGluLysArg
GGGAGATTATAAATTGGTAGAAATAACACCAATTGGCTTCGCACCTACAAAAGAAAAAAG
. . . 7600. .

TyrSerSeralaHisGlyArgHisThrArgGlyValPheValLeuGlyPheLeuGlyPhe
ATACTCCTCTGCTCACGGGAGACATACAAGAGGTGTGTTCGTGCTAGGGTTCTTGGGTTT
. . . . . .TyrSerSeralaHisGlyArgHisThrArgGlyValPheValLeuGlyPheLeuGlyPhe
ATACTCCTCTGCTCACGGGAGACATACAAGAGGTGTGTTCGTGCTAGGGTTCTTGGGTTT
. . . . . .

LeuAlaThrAlaGlySerAlaMetGlyAlaAlaSerLeuThrValSerAlaGlnSerArg
TCTCGCAACAGCAGGTTCTGCAATGGGCGCGGCGTCCCTGACCGTGTCGGCTCAGTCCCG
. 7700 . . . .LeuAlaThrAlaGlySerAlaMetGlyAlaAlaSerLeuThrValSerAlaGlnSerArg
TCTCGCAACAGCAGGTTCTGCAATGGGCGCGGCGTCCCTGACCGTGTCGGCTCAGTCCCG
. 7700. . . .

ThrLeuLeuAlaGlyIleValGlnGlnGlnGlnGlnLeuLeuAspValValLysArgGln
GACTTTACTGGCCGGGATAGTGCAGCAACAGCAACAGCTGTTGGACGTGGTCAAGAGACA
. . . . . 7800
GlnGluLeuLeuArgLeuThrValTrpGlyThrLysAsnLeuGlnAlaArgValThrAla
ACAAGAACTGTTGCGACTGACCGTCTGGGGAACGAAAAACCTCCAGGCAAGAGTGACTGC
. . . . . .ThrLeuLeuAlaGlyIleValGlnGlnGlnGlnGlnLeuLeuAspValValLysArgGln
GACTTTACTGGCCGGGATAGTGCAGCAACAGCAACAGCTGTTGGACGTGGTCAAGAGACA
. . . . . 7800
GlnGluLeuLeuArgLeuThrValTrpGlyThrLysAsnLeuGlnAlaArgValThrAla
ACAAGAACTGTTGCGACTGACCGTCTGGGGAACGAAAAACCTCCAGGCAAGAGTGACTGC
. . . . . .

IleGluLysTyrLeuGlnAspGlnAlaArgLeuAsnSerTrpGlyCysAlaPheArgGln
TATAGAGAAGTACCTACAGGACCAGGCGCGGCTAAATTCATGGGGATGTGCGTTTAGACA
. . . 7900 . .IleGluLysTyrLeuGlnAspGlnAlaArgLeuAsnSerTrpGlyCysAlaPheArgGln
TATAGAGAAGTACCTACAGGACCAGGCGCGGCTAAATTCATGGGGATGTGCGTTTAGACA
. . . 7900. .

ValCysHisThrThrValProTrpValAsnAspSerLeuAlsProAspTrpAspAsnMet
AGTCTGCCACACTACTGTACCATGGGTTAATGATTCCTTAGCACCTGACTGGGACAATAT
. . . . . .ValCysHisThrThrValProTrpValAsnAspSerLeuAlsProAspTrpAspAsnMet
AGTCTGCCACACTACTGTACCATGGGTTAATGATTCCTTAGCACCTGACTGGGACAATAT
. . . . . .

ThrTrpGlnGluTrpGluLysGlnValArgTyrLeuGluAlaAsnIleSerLysSerLeu
GACGTGGCAGGAATGGGAAAAACAAGTCCGCTACCTGGAGGCAAATATCAGTAAAAGTTT
. 8000 . . . .ThrTrpGlnGluTrpGluLysGlnValArgTyrLeuGluAlaAsnIleSerLysSerLeu
GACGTGGCAGGAATGGGAAAAACAAGTCCGCTACCTGGAGGCAAATATCAGTAAAAGTTT
. 8000. . . .

GluGlnAlsGlnIleGlnGlnGluLysAsnHetTyrGluLeuGlnLysLeuAsnSerTrp
AGAACAGGCACAAATTCAGCAAGAGAAAAATATGTATGAACTACAAAAATTAAATAGCTG
. . . . . 8100
AspIlePheGlyAsnTrpPheAspLeuThrSerTrpValLysTyrIleGlnTyrGlyVal
GGATATTTTTGGCAATTGGTTTGACTTAACCTCCTGGGTCAAGTATATTCAATATGGAGT
. . . . . .GluGlnAlsGlnIleGlnGlnGluLysAsnHetTyrGluLeuGlnLysLeuAsnSerTrp
AGAACAGGCACAAATTCAGCAAGAGAAAAATATGTATGAACTACAAAAATTAAATAGCTG
. . . . . 8100
AspIlePheGlyAsnTrpPheAspLeuThrSerTrpValLysTyrIleGlnTyrGlyVal
GGATATTTTTGGCAATTGGTTTGACTTAACCTCCTGGGTCAAGTATATTCAATATGGAGT
. . . . . .

LeuIleIleValAlaValIleAlaLeuArgIleValIleTyrValValGlnMetLeuSer
Val
GCTTATAATAGTAGCAGTAATAGCTTTAAGAATAGTGATATATGTAGTACAAATGTTAAG
. . . 8200 . .LeuIleIleValAlaValIleAlaLeuArgIleValIleTyrValValGlnMetLeuSer
Val
GCTTATAATAGTAGCAGTAATAGCTTTAAGAATAGTGATATATGTAGTACAAATGTTAAG
. . . 8200. .

AlaCysPheLeuPheProProArgLeuTyrProThrAsp
ArgLeuArgLysGlyTyrArgProValPheSerSerProProGlyTyrIleGlnGlnIle
GlyLeuGluArgAlaIleGlyLeuPheSerLeuProProProValIleSerAsnArgSer
TAGGCTTAGAAAGGGCTATAGGCCTGTTTTCTCTTCCCCCCCCGGTTA CCAACAGAT
. . . . . .AlaCysPheLeuPheProProArgLeuTyrProThrAsp
ArgLeuArgLysGlyTyrArgProValPheSerSerProProGlyTyrIleGlnGlnIle
GlyLeuGluArgAlaIleGlyLeuPheSerLeuProProProValIleSerAsnArgSer
TAGGCTTAGAAAGGGCTATAGGCCTGTTTTCTCTTCCCCCCCCGGTTA CCAACAGAT
. . . . . .

ProTyrProGlnGlyProGlyThrAlaSerGlnArgArgAsnArgArgArgArgTrpLys
HisIleHisLysAspArgGlyGlnProAlaAsnGluGluThrGluGluAspGlyGlySer
IleSerThrArgThrGlyAspSerGlnProThrLysLysGlnLysLysThrValGluAla
CCATATCCACAAGGACCGGGGACAGCCAGCCAACGAAGAAACAGAAGAAGACGGTGGAAG
. 8300 . . . .ProTyrProGlnGlyProGlyThrAlaSerGlnArgArgAsnArgArgArgArgTrpLys
HisIleHisLysAspArgGlyGlnProAlaAsnGluGluThrGluGluAspGlyGlySer
IleSerThrArgThrGlyAspSerGlnProThrLysLysGlnLysLysThrValGluAla
CCATATCCACAAGGACCGGGGACAGCCAGCCAACGAAGAAACAGAAGAAGACGGTGGAAG
. 8300. . . .

GlnArgTrpArgGlnIleLeuAlaLeuAlaAspSerIleTyrThrPheProAspProPro
AsnGlyGlyAspArgTyrTrpProTrpProIleAlaTyrIleHisPheLeuIleArgGln
ThrValGluThrAspThrGlyProGlyArg
CAACGGTGGAGACAGATACTGGCCCTGGCCGATAGCATATATACATTTCCTGATCCGCCA
. . . . . 8400
AlaAspSerProLeuAspGlnThrIleGlnHisLeuGlnGlyLeuThrIleGlnGluLeu
LeIleArgLeuLeuThrArgLeuTyrSerIleCysArgAspLeuLeuSerArgSerPhe
GCTGATTCGCCTCTTGACGAGACTATACAGCATCTGCAGGGACTTACTATCCAGGAGCTT
. . . . . .GlnArgTrpArgGlnIleLeuAlaLeuAlaAspSerIleTyrThrPheProAspProPro
AsnGlyGlyAspArgTyrTrpProTrpProIleAlaTyrIleHisPheLeuIleArgGln
ThrValGluThrAspThrGlyProGlyArg
CAACGGTGGAGACAGATACTGGCCCTGGCCGATAGCATATATACATTTCCTGATCCGCCA
. . . . . 8400
AlaAspSerProLeuAspGlnThrIleGlnHisLeuGlnGlyLeuThrIleGlnGluLeu
LeIleArgLeuLeuThrArgLeuTyrSerIleCysArgAspLeuLeuSerArgSerPhe
GCTGATTCGCCTCTTGACGAGACTATACAGCATCTGCAGGGACTTACTATCCAGGAGCTT
. . . . . .

ProAspProProThrHisLeuProGluSerGlnArgLeuAlaGluThr
LeuThrLeuGlnLeuIleTyrGlnAsnLeuArgAspTrpLeuArgLeuArgThrAlaPhe
CCTGACCCTCCAACTCATCTAGCAGAATCTCAGAGACTGGCTGAGACTTAGAACAGCCTT
. . . 8500 . .ProAspProProThrHisLeuProGluSerGlnArgLeuAlaGluThr
LeuThrLeuGlnLeuIleTyrGlnAsnLeuArgAspTrpLeuArgLeuArgThrAlaPhe
CCTGACCCTCCAACTCATCTAGCAGAATCTCAGAGACTGGCTGAGACTTAGAACAGCCTT
. . . 8500. .

LeuGlnTyrGlyCysGluTrpIleGlnGluAlaPheGlnAlaAlaAlaArgAlaThrArg
MetGlyAlaSerGlySerLysLysHisSerArgProProArgGlyLeuGlnGlu
CTTGCAATATGGGTGCGAGTGGATCCAAGAAGCATTCCAGGCCGCCGCGAGGGCTAGAAG
. . . . . .LeuGlnTyrGlyCysGluTrpIleGlnGluAlaPheGlnAlaAlaAlaArgAlaThrArg
MetGlyAlaSerGlySerLysLysHisSerArgProProArgGlyLeuGlnGlu
CTTGCAATATGGGTGCGAGTGGATCCAAGAAGCATTCCAGGCCGCCGCGAGGGCTAGAAG
. . . . . .

GluThrLeuAlaGlyAlaCysArgGlyLeuTrpArgValLeuGluArgIleGlyArgGly
ArgLeuLeuArgAlaArgAlaGlyAlaCysGlyGlyTyrTrpAsnGluSerGlyGlyGlu
AGAGACTCTTGCGGGCGCGTGCAGGGGCTTGTGGAGGGTATTGGAACGAATCGGGAGGGG
. 8600 . . . .GluThrLeuAlaGlyAlaCysArgGlyLeuTrpArgValLeuGluArgIleGlyArgGly
ArgLeuLeuArgAlaArgAlaGlyAlaCysGlyGlyTyrTrpAsnGluSerGlyGlyGlu
AGAGACTCTTGCGGGCGCGTGCAGGGGCTTGTGGAGGGTATTGGAACGAATCGGGAGGGG
. 8600. . . .

IleLeuAlaValProArgArgIleArgGlnGlyAlsGluIleAlaLeuLeu
TyrSerArgPheGlnGluGlySerAspArgGluGlnLysSerProSerCysGluGlyArg
AATACTCGCGGTTCCAAGAAGGATCAGACAGGGAGCAGAAATGGCCCTCCTGTGAGGGAC
. . . . . 8700
GlnTyrGlnGlnGlyAspPheMetAsnThrProTrpLysAspProAlaAlaGluArgGlu
GGCAGTATCAGCAGGGAGACTTTATGAATACTCCATGGAAGGACCCAGCAGCAGAAAGGG
. . . . . .IleLeuAlaValProArgArgIleArgGlnGlyAlsGluIleAlaLeuLeu
TyrSerArgPheGlnGluGlySerAspArgGluGlnLysSerProSerCysGluGlyArg
AATACTCGCGGTTCCAAGAAGGATCAGACAGGGAGCAGAAATGGCCCTCCTGTGAGGGAC
. . . . . 8700
GlnTyrGlnGlnGlyAspPheMetAsnThrProTrpLysAspProAlaAlaGluArgGlu
GGCAGTATCAGCAGGGAGACTTTATGAATACTCCATGGAAGGACCCAGCAGCAGAAAGGG
. . . . . .

LysAsnLeuTyrArgGlnGlnAsnMetAspAspValAspSerAspAspAspAspGlnVal
AGAAAAATTTGTACAGGCAACAAAATATGGATGATGTAGATTCAGATGATGATGACCAAG
. . . 8800 . .LysAsnLeuTyrArgGlnGlnAsnMetAspAspValAspSerAspAspAspAspGlnVal
AGAAAAATTTGTACAGGCAACAAAATATGGATGATGTAGATTCAGATGATGATGACCAAG
. . . 8800. .

ArgValSerValThrProLysValProLeuArgProMetThrHisArgLeuAlaIleAsp
TAAGAGTTTCTGTCACACCAAAAGTACCACTAAGACCAATGACACATAGATTGGCAATAG
. . . . . .ArgValSerValThrProLysValProLeuArgProMetThrHisArgLeuAlaIleAsp
TAAGAGTTTCTGTCACACCAAAAGTACCACTAAGACCAATGACACATAGATTGGCAATAG
. . . . . .

MetSerHisLeuIleLysThrArgGlyGlyLeuGluGlyMetPheTyrSerGluArgArg
ATATGTCACATTTAATAAAAACAAGGGGGGGACTGGAAGGGATGTTTTACAGTGAAAGAA
. 8900 . . . .MetSerHisLeuIleLysThrArgGlyGlyLeuGluGlyMetPheTyrSerGluArgArg
ATATGTCACATTTAATAAAAACAAGGGGGGGACTGGAAGGGATGTTTTACAGTGAAAGAA
. 8900. . . .

HisLysIleLeuAsnIleTyrLeuGluLysGluGluGlyIleIleAlaAspTrpGlnAsn
GACATAAAATCTTAAATATATACTTAGAAAAGGAAGAAGGGATAATTGCAGATTGGCAGA
. . . . . 9000
TyrThrHisGlyProGlyValArgTyrProMetPhePheGlyTrpLeuTrpLysLeuVal
ACTACACTCATGGGCCAGGAGTAAGATACCCAATGTTCTTTGGGTGGCTATGGAAGCTAG
. . . . . .HisLysIleLeuAsnIleTyrLeuGluLysGluGluGlyIleIleAlaAspTrpGlnAsn
GACATAAAATCTTAAATATATACTTAGAAAAGGAAGAAGGGATAATTGCAGATTGGCAGA
. . . . . 9000
TyrThrHisGlyProGlyValArgTyrProMetPhePheGlyTrpLeuTrpLysLeuVal
ACTACACTCATGGGCCAGGAGTAAGATACCCAATGTTCTTTGGGTGGCTATGGAAGCTAG
. . . . . .

ProValAspValProGlnGluGlyGluAspThrGluThrHisCysLeuValHisProAla
TACCAGTAGATGTCCCACAAGAAGGGGAGGACACTGAGACTCACTGCTTAGTACATCCAG
. . . 9100 . .ProValAspValProGlnGluGlyGluAspThrGluThrHisCysLeuValHisProAla
TACCAGTAGATGTCCCACAAGAAGGGGAGGACACTGAGACTCACTGCTTAGTACATCCAG
. . . 9100. .

GlnThrSerLysPheAspAspProHisGlyGluThrLeuValTrpGluPheAspProLeu
CACAAACAAGCAAGTTTGATGACCCGCATGGGGAGAGACTAGTCTGGGAGTTTGATCCCT
. . . . . .GlnThrSerLysPheAspAspProHisGlyGluThrLeuValTrpGluPheAspProLeu
CACAAACAAGCAAGTTTGATGACCCGCATGGGGAGAGACTAGTCTGGGAGTTTGATCCCT
. . . . . .

LeuAlaTyrSerTyrGluAlaPheIleArgTyrProGluGluPheGlyHisLysSerGly
TGCTGGCTTATAGTTACGAGGCTTTTATTCGGTACCCAGAGGAATTTGGGCACAAGTCAG
. 9200 . . . .LeuAlaTyrSerTyrGluAlaPheIleArgTyrProGluGluPheGlyHisLysSerGly
TGCTGGCTTATAGTTACGAGGCTTTTATTCGGTACCCAGAGGAATTTGGGCACAAGTCAG
. 9200. . . .

LeuProGluGluGluTrpLysAlaArgLeuLysAlaArgGlyIleProPheSer
GCCTGCCAGAGGAAGAGTGGAAGGCGAGACTGAAAGCAAGAGGAATACCATTTAGTTAAA
. . . . . 9300
GACAGGAACAGCTATACTTGGTCAGGGCAGGAAGTAACTAAGAGAAACAGCTGAGACTGC
. . . . . .LeuProGluGluGluTrpLysAlaArgLeuLysAlaArgGlyIleProPheSer
GCCTGCCAGAGGAAGAGTGGAAGGCGAGACTGAAAGCAAGAGGAATACCATTTAGTTAAA
. . . . . 9300
GACAGGAACAGCTATACTTGGTCAGGGCAGGAAGTAACTAAGAGAAACAGCTGAGACTGC
. . . . . .

AGGGACTTTCCAGAAGGGGCTGTAACCAAGGGAGGGACATGGGAGGAGCTGGTGGGGAAC
. . . 9400 . .AGGGACTTTCCAGAAGGGGCTGTAACCAAGGGAGGGACATGGGAGGAGCTGGTGGGGAAC
. . . 9400. .

GCCCTCATATTCTCTGTATAAATATACCCGCTAGCTTGCATTGTACTTCGGTCGCTCTGC
. . . . . .GCCCTCATATTCTCTGTATAAATATACCCGCTAGCTTGCATTGTACTTCGGTCGCTCTGC
. . . . . .

GGAGAGGCTGGCAGATTGAGCCCTGGGAGGTTCTCTCCAGCAGTAGCAGGTAGAGCCTGG
. 9500 . . . .GGAGAGGCTGGCAGATTGAGCCCTGGGAGGTTCTCTCCAGCAGTAGCAGGTAGAGCCTGG
. 9500. . . .

GTGTTCCCTGCTAGACTCTCACCAGCACTTGGCCGGTGCTGGGCAGACGGCCCCACGCTT
. . . . . 9600
GCTTGCTTAAAAACCTCCTTAATAAAGCTGCCAGTTAGAAGCA
. . . . GTGTTCCCTGCTAGACTCTCACCAGCACTTGGCCGGTGCTGGGCAGACGGCCCCACGCTT
. . . . . 9600
GCTTGCTTAAAAACCTCCTTAATAAAGCTGCCAGTTAGAAGCA
. . . .

Les résultats des études comparatives entre les protéines de noyau (core), ci-après dénommées "protéines qgq" et les protéines d'enveloppes, ci-après dénommées "protéines env" ont également été rapportés dans la demande de brevet européen n- 87/400.151.4, déjà citée. Ils montrent que les protéines du noyau (protéines aaa) dans HIV-2 présentent des différences moins accentuées par rapport à celles des virus HIV-1, que les protéines d'enveloppe (protéines env). Globalement les protéines env dans HIV-2 se sont révélées présenter des parentés immunologiques extrêmement faibles, sinon inexistentes, avec les protéines env correspondantes des virus HIV-1. The results of the comparative studies between the core proteins (hereinafter called "qgq proteins") and the envelope proteins, hereinafter called "env proteins" were also reported in European patent application no. 87 /400.151.4, already cited. They show that the nucleus proteins (aaa proteins) in HIV-2 show less marked differences compared to those of HIV-1 viruses, than envelope proteins (env proteins). Overall, the env proteins in HIV-2 have been shown to exhibit extremely weak, if not non-existent, immunological relationships with the corresponding env proteins of HIV-1 viruses.

Des études plus poussées ont conduit les inventeurs à reconnaître une première classe de peptides ayant des séquences d'aminoacides soit identiques, soit proches de séquences contenues à l'intérieur des structures des protéines aaa et env de HIV-2, voire de HIV1. Ces peptides sont notamment applicables au diagnostic d'une infection par le virus HIV-2 ou de l'un de ses variants. Further studies have led the inventors to recognize a first class of peptides having amino acid sequences either identical or close to sequences contained within the structures of the aaa and env proteins of HIV-2, or even HIV1. These peptides are particularly applicable to the diagnosis of infection by the HIV-2 virus or one of its variants.

A cet égard la présente invention concerne également des procédés et des compositions de diagnostic pour la détection in vitro d'anticorps dirigés contre un virus HIV-2 ou de leurs variants, plus particulièrement dans des échantillons biologiques, notamment des sérums de patients ayant subi une infection par le virus HIV-2, certains de ces peptides permettant une discrimination particulièrement poussée entre les infections dues à des virus HIV-2 et à des virus HIV-1. In this regard, the present invention also relates to diagnostic methods and compositions for the in vitro detection of antibodies directed against an HIV-2 virus or their variants, more particularly in biological samples, in particular sera from patients having undergone a infection with the HIV-2 virus, some of these peptides allowing particularly marked discrimination between infections due to HIV-2 viruses and to HIV-1 viruses.

Ces études poussées ont également conduit à la possibilité de synthétiser des peptides immunogènes ou susceptibles d'être rendus immunogènes, présentant des caractéristiques de structures leur permettant d'induire in vivo la production d'anticorps susceptibles de reconnaître des protéines env à la fois des HIV-1 et des
HIV-2 et, au moins pour certains de ces peptides, de se fixer tant sur des virus HIV-1 que sur des virus HIV-2, plus particulièrement aux fins de les neutraliser.These advanced studies have also led to the possibility of synthesizing peptides that are immunogenic or capable of being made immunogenic, having structural characteristics allowing them to induce in vivo the production of antibodies capable of recognizing proteins env both of HIV -1 and
HIV-2 and, at least for some of these peptides, to bind both to HIV-1 viruses and to HIV-2 viruses, more particularly for the purpose of neutralizing them.

L'utilisation de ces derniers types de peptides est donc particulièrement indiquée pour la production de principes actifs de vaccins contre les virus HIVr donc contre le SIDA.The use of these latter types of peptides is therefore particularly indicated for the production of active principles of vaccines against HIVr viruses and therefore against AIDS.

Pour désigner ci-après les résidus d'aminoacides entrant dans la constitution des peptides selon l'invention, on aura recours, pour ceux des acides aminés ayant une signification univoque à la nomenclature internationale désignant chaque acide aminé naturel par une lettre unique (lettre majuscule) selon le tableau des correspondances qui suit
M Méthionine
L Leucine
I Isoleucine
V Valine
F Phenylalanine
S Sérine
P Proline
T Thréonine
A Alanine
Y Tyrosine
H Histidine
Q Glutamine
N Asparagine
K Lysine
D Acide Aspartique
E Acide glutaminique
C Cystéine
W Tryptophane
R Arginine
G Glycine
Lorsqu'un acide aminé pourra, en raison de sa position au sein de la chaine d'aminoacides caractéristique d'un peptide déterminé, prendre plusieurs significations, il pourra soit être désigné par un tiret "-", si sa signification peut être quelconque, soit par une lettre minuscule lorsque cet aminoacide pourra présenter un nombre limité de significations préférées, ce nombre étant cependant toujours supérieur à 1. Dans ce dernier cas, les significations possibles de cette lettre minuscule seront toujours précisées en rapport avec le peptide auquel il appartient.To designate below the amino acid residues forming part of the peptides according to the invention, use will be made, for those of amino acids having unequivocal meaning, of the international nomenclature designating each natural amino acid by a single letter (capital letter ) according to the following correspondence table
M Methionine
L Leucine
I Isoleucine
V Valine
F Phenylalanine
S Serine
P Proline
T Threonine
To Alanine
Y Tyrosine
H Histidine
Q Glutamine
N Asparagine
K Lysine
D Aspartic Acid
E Glutaminic acid
C Cysteine
W Tryptophan
R Arginine
G Wisteria
When an amino acid can, by virtue of its position within the amino acid chain characteristic of a given peptide, take on several meanings, it can either be designated by a dash "-", if its meaning can be any, or by a lowercase letter when this amino acid can have a limited number of preferred meanings, this number being however always greater than 1. In the latter case, the possible meanings of this lowercase letter will always be specified in relation to the peptide to which it belongs.

Afin de faciliter la lecture, ces peptides seront désignés par une abréviation env ou qaq suivie d'un indice numérique, par référence à des séquences d'aminoacides contenues, selon le cas, soit dans les protéines env soit dans les protéines qêq de certains
HIV-1 ou HIV-2. Il y sera encore fait référence dans ce qui suit.In order to facilitate reading, these peptides will be designated by an abbreviation env or qaq followed by a numerical index, by reference to amino acid sequences contained, as the case may be, either in the env proteins or in the qêq proteins of certain
HIV-1 or HIV-2. Further reference will be made to this in the following.

Enfin dans les définitions qui suivent - les groupes X représentent soit un groupe NH2 libre ou amidé, notamment par un ou deux groupes alcoyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un groupe peptidique comprenant de 1 à 5 aminoacides, dont l'aminoacide N-terminal présente lui-même un groupe NH2 libre ou amidé comme précédemment indiqué, et - les groupes Z représentent, soit un groupe -OH libre ou alcoxyle et contenant alors un groupe alcoyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un groupe peptidique comprenant de 1 à 5 aminoacides, dont l'aminoacide C- terminal présente lui-méme un groupe -OH libre ou alcoxyle, comme précédemment indiqué, les groupes de 1 à 5 acides aminés le cas échéant contenus dans X ou Z ou dans les deux à la fois étant tels, que leur présence n'est pas incompatible avec la préservation pour l'essentiel des propriétés immunologiques, le cas échéant immunogènes, des peptides qui en sont dépourvus. Finally, in the definitions which follow - the groups X represent either a free NH 2 group or amidated, in particular by one or two alkyl groups comprising from 1 to 5 carbon atoms, or a peptide group comprising from 1 to 5 amino acids, including the amino acid N-terminal itself has a free or amidated NH2 group as previously indicated, and - the Z groups represent either a free -OH or alkoxyl group and then containing an alkyl group comprising from 1 to 5 carbon atoms, or a group peptide comprising from 1 to 5 amino acids, the C-terminal amino acid of which itself has a free -OH or alkoxyl group, as previously indicated, the groups of 1 to 5 amino acids optionally contained in X or Z or in two being at the same time being such that their presence is not incompatible with the essential preservation of the immunological properties, if appropriate immunogenic, of the peptides which lack them.

Les peptides selon l'invention, qui ont en commun des propriétés immunologiques avec des antigènes de HIV-2 et, pour certains d'entre eux également avec des antigènes de HIV-1 ou de ses variants, comprennent normalement au plus 40 résidus d'acides aminés. The peptides according to the invention, which have in common immunological properties with antigens of HIV-2 and, for some of them also with antigens of HIV-1 or of its variants, normally comprise at most 40 residues of amino acids.

Des peptides préférés sont les suivants env XE--A-E-D-YL-KQ--L--WGC-----CZ env2
X---E--Q-QQEKN--EL--L-Z env3 XEL--YK-v-I-P-G-APTK-KR-----Z env4
X----VTV-YGVP-WK-AT--LFCA-Z env5
X---QE--L-NVTE-F--W-NZ env6
X-L---S-KPCVKLTPLCV--Z env7
X----N-S-IT--C-K----Z env8
X-I---YC-P-G-A-L-C-N--TZ env9
X------A-C------W--Z env10
X-G-DPE------NC-GEF-YCN-----NZ env11
X-----C-IKQ-I------G---YZ
Des peptides préférés correspondent aux précédents et présentent les formules qui suivent env 1
XRVTAIEKYLQDQARLNSWGCAFRWVCZ, env2
XSLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWZ, env3
XELGDYKLVEITPIGFAPTKEKRYSSAHZ, env4 XabcdVTVeYGVPfWKgAThiLFCAj Z, dans lesquels les lettres de a à j peuvent avoir les significations suivantes a est C, E ou D b est T, K, D ou N c est Q ou L d est Y ou W e est F ou Y f est T ou V g est N ou E h est I ou T i est P ou T j est T ou S env5
XabcQEdeLfNVTEgFhiWjNZ, dans lequel les lettres de a à j peuvent avoir les significations suivantes a est D ou P b est D ou N c est Y ou P d est I, V ou I e est T, V, E ou A f est V, G ou E ou g est A, N ou G h est D ou N i est A ou M j est N ou K env6
XLabcSdKPCVKLTPLCVefKZ, dans lequel les lettres de a à f peuvent avoir les significations suivantes a est F ou W b est E ou D c est T ou Q d est I ou L e est A, S ou T f est M ou L env7
XabcNxSyITcdCeKfghiZ, dans lequel les lettres de a à i et x et y peuvent avoir les significations suivantes a est N ou T ou I b est H ou S ou N c est E ou Q d est S ou A e est D ou P f est H ou V g est Y ou S h est W ou F i est D ou E x est T ou R y est V ou A env8
XaIbcdYCxPeGfAgLhCiNjkTZ, dans lequel les lettres de a à k et x peuvent avoir les significations suivantes a est A ou P b est R ou P c est F ou I d est R ou H e est P ou A f est Y ou F h est L ou I i est R ou K j est - ou N k est D ou K x est A ou T envq
XwabcxyAdCefghizWjkZ, dans lequel les lettres de a à k et x à z peuvent avoir les significations suivantes a est K ou b est R ou c est P ou M ou I d est W ou H ou Y c est W ou N ou T f est F ou I g est K ou S ou N h est G ou R ou E i est - ou A ou T j est K ou N ou D ou S k est D ou A ou N ou K w est N, D ou I x est R ou G y est Q ou K ou R z est K ou E ou Q envl0 XaGbDPEcdefghNCiGEFjYCNkxlmnNZ, dans lequel les lettres de a à n et x peuvent avoir les significations suivantes a est K ou b est S ou G c est V ou I d est A ou V ou T e est Y ou T ou M f est M ou H g est W ou S h est T ou F i est R ou G j est L ou F k est M ou S.Preferred peptides are the following env XE - AED-YL-KQ - L - WGC ----- CZ env2
X --- E - Q-QQEKN - EL - LZ env3 XEL - YK-vIPG-APTK-KR ----- Z env4
X ---- VTV-YGVP-WK-AT - LFCA-Z env5
X --- QE - L-NVTE-F - W-NZ env6
XL --- S-KPCVKLTPLCV - Z env7
X ---- NS-IT - CK ---- Z env8
XI --- YC-PGALCN - TZ env9
X ------ AC ------ W - Z approx 10
XG-DPE ------ NC-GEF-YCN ----- NZ env11
X ----- C-IKQ-I ------ G --- YZ
Preferred peptides correspond to the preceding ones and have the formulas which follow env 1
XRVTAIEKYLQDQARLNSWGCAFRWVCZ, approx2
XSLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWZ, approx3
XELGDYKLVEITPIGFAPTKEKRYSSAHZ, env4 XabcdVTVeYGVPfWKgAThiLFCAj Z, in which the letters from a to j can have the following meanings a is C, E or D b is T, K, D or N c is Q or L d is Y or W e is F or Y f is T or V g is N or E h is I or T i is P or T j is T or S env5
XabcQEdeLfNVTEgFhiWjNZ, in which the letters from a to j can have the following meanings a is D or P b is D or N c is Y or P d is I, V or I e is T, V, E or A f is V, G or E or g is A, N or G h is D or N i is A or M j is N or K env6
XLabcSdKPCVKLTPLCVefKZ, in which the letters from a to f can have the following meanings a is F or W b is E or D c is T or Q d is I or L e is A, S or T f is M or L env7
XabcNxSyITcdCeKfghiZ, in which the letters from a to i and x and y can have the following meanings a is N or T or I b is H or S or N c is E or Q d is S or A e is D or P f is H or V g is Y or S h is W or F i is D or E x is T or R y is V or A env8
XaIbcdYCxPeGfAgLhCiNjkTZ, in which the letters from a to k and x can have the following meanings a is A or P b is R or P c is F or I d is R or H e is P or A f is Y or F h is L or I i is R or K j is - or N k is D or K x is A or T envq
XwabcxyAdCefghizWjkZ, in which the letters from a to k and x to z can have the following meanings a is K or b is R or c is P or M or I d is W or H or Y c is W or N or T f is F or I g is K or S or N h is G or R or E i is - or A or T j is K or N or D or S k is D or A or N or K w is N, D or I x is R or G y is Q or K or R z is K or E or Q envl0 XaGbDPEcdefghNCiGEFjYCNkxlmnNZ, in which the letters from a to n and x can have the following meanings a is K or b is S or G c is V or I d is A or V or T e is Y or T or M f is M or H g is W or S h is T or F i is R or G j is L or F k is M or S.

1 est W ou Q ou K ou G m est F ou L n est L ou F x est T ou S env11
XabcdwCeIKQfIxgyhizGjklYZ, dans lequel les lettres de a à 1 et w à z peuvent avoir les significations suivantes a est R ou T ou S ou N b est N ou I c est Y ou T d est A ou L e est H ou R f est I ou F g est T ou M h est H ou Q ou A i est K ou E j est R ou K k est N ou A 1 est V ou M w est P ou Q x est N ou K y est W ou V z est V ou T ou K
La structure du peptide antigénique codé par le gène aaa et désigné par aaq1 est également représentée ci-après
XNCKLVLKGLGMNPTLEEMLTAZ
Il sera remarqué que, d'une façon générale, les aminoacides ayant une signification univoque (donc représentés par une lettre majuscule correspondant à la nomenclature internationale) qui interviennent dans les définitions qui précédent des peptides selon l'invention, se trouvent être la correspondance avec des aminoacides identiques placés dans le même ordre dans les séquences env ou gag correspondantes de la protéine env ou gqg d'au moins l'un des HIV.1 is W or Q or K or G m is F or L n is L or F x is T or S approx 11
XabcdwCeIKQfIxgyhizGjklYZ, in which the letters from a to 1 and w to z can have the following meanings a is R or T or S or N b is N or I c is Y or T d is A or L e is H or R f is I or F g is T or M h is H or Q or A i is K or E j is R or K k is N or A 1 is V or M w is P or Q x is N or K y is W or V z is V or T or K
The structure of the antigenic peptide encoded by the aaa gene and designated by aaq1 is also shown below.
XNCKLVLKGLGMNPTLEEMLTAZ
It will be noted that, in general, the amino acids having a unique meaning (therefore represented by a capital letter corresponding to the international nomenclature) which are involved in the definitions which precede peptides according to the invention, happen to be the correspondence with identical amino acids placed in the same order in the corresponding env or gag sequences of the env or gqg protein of at least one of the HIVs.

Les positions de ces séquences sont soulignées et repérées au sein des séquences d'aminoacides des protéines env respectivement de HIV-2 ROD (CNCM n-
I-532) et HIV-1 BRU (CNCM n I-232). Les traits pleins qui apparaissent en certaines localisations de ces séquences visent à souligner que certains aminoacides contenus dans ces séquences ont été volontairement délétés au plan de la présentation, afin de permettre la mise en alignement d'aminoacides respectivement identiques (alors marqués d'un astérique) sur une même ligne verticale dans les séquences des protéines correspondantes de
HIV-1 et de HIV-2.

Figure img00230001
The positions of these sequences are underlined and identified within the amino acid sequences of the HIV-2 ROD env proteins (CNCM n-
I-532) and HIV-1 BRU (CNCM n I-232). The solid lines which appear in certain locations of these sequences are intended to underline that certain amino acids contained in these sequences have been deliberately deleted in terms of presentation, in order to allow alignment of identical amino acids respectively (then marked with an asterisk ) on the same vertical line in the sequences of the corresponding proteins of
HIV-1 and HIV-2.
Figure img00230001

Figure img00240001
Figure img00240001

760 770 780 790 800
HIV2------ LRIVIYVVQM LSRLRKGYRP V-FSSPPGYI QQIHIHKDRG QPANEETEED
**** * * * ** * * ** * t*
HIV1----- LRIVFAVLSI VNRVRQGYSP LSFQT----- ---HLPTPRG PDRPEGIEEE
.......... .......... ......... .......... .......... ..........
810 820 830 840 850
HIV2------ GGSNGGDRYW PWPIAYIHFL IRQLIRLLT- -----LYSIC RDLLSRSFLT
** ** * * * ****
HIV1------ GGERDRDRSI RLVNGSLA-L IWDDLRSLCL FSYHRL---- RDLLLIVTRI
.......... .......... ......... .......... .......... ..........
860 870 880 890 900
HIV2------ LQLIYQNLRD WLRLRTA--F LQYGCEWIQE AFQ----AAA RATRETL--
* * * * *** *** * *
HIV1------ VELLG--RRG WEALKYWWNL LQYWSQELKN SAVSLLNATA IAVAEGTDRV
.......... .......... .......... .......... .......... ..........760 770 780 790 800
HIV2 ------ LRIVIYVVQM LSRLRKGYRP V-FSSPPGYI QQIHIHKDRG QPANEETEED
**** * * * ** * * ** * t *
HIV1 ----- LRIVFAVLSI VNRVRQGYSP LSFQT ----- --- HLPTPRG PDRPEGIEEE
.......... .......... ......... .......... ........... .........
810 820 830 840 850
HIV2 ------ GGSNGGDRYW PWPIAYIHFL IRQLIRLLT- ----- LYSIC RDLLSRSFLT
** ** * * * ****
HIV1 ------ GGERDRDRSI RLVNGSLA-L IWDDLRSLCL FSYHRL ---- RDLLLIVTRI
.......... .......... ......... .......... ........... .........
860 870 880 890 900
HIV2 ------ LQLIYQNLRD WLRLRTA - F LQYGCEWIQE AFQ ---- AAA RATRETL--
* * * * *** *** * *
HIV1 ------ VELLG - RRG WEALKYWWNL LQYWSQELKN SAVSLLNATA IAVAEGTDRV
.......... .......... .......... .......... .......... ..........

910 920 930 938
HIV2------ ----AGACRG LWRVLERIGR GILAVPRRIR QGAEIALL
** ***** ** * ***
HIV1------ IEVVQGACRA ---------- -IRHIPRRIR QGLERILL
Outre les peptides précités l'invention concerne également les peptides modifiés par insertion et/ou délétion et/ou substitution d'un ou plusieurs acides aminés, pour autant que les propriétés antigéniques ou immunogènes desdits peptides ne sont pas modifiées.910 920 930 938
HIV2 ------ ---- AGACRG LWRVLERIGR GILAVPRRIR QGAEIALL
** ***** ** * ***
HIV1 ------ IEVVQGACRA ---------- -IRHIPRRIR QGLERILL
In addition to the aforementioned peptides, the invention also relates to peptides modified by insertion and / or deletion and / or substitution of one or more amino acids, provided that the antigenic or immunogenic properties of said peptides are not modified.

Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, l'invention concerne des peptides ayant des propriétés immunologiques en commun avec l'ossature peptidique de la glycoprotéine d'enveloppe des virus de la classe HIV-2, ces peptides contenant un nombre de résidus d'acides aminés n' excédant pas 40. In a particularly preferred embodiment, the invention relates to peptides having immunological properties in common with the peptide framework of the envelope glycoprotein of HIV-2 class viruses, these peptides containing a number of acid residues amines not exceeding 40.

Ces peptides préférés selon l'invention ont les séquences suivantes env 1
RVTAI EKYLQDQARLNSWGCAFRQVC
AI EKYLQDQ env2 SLEQAQIQQEKNMYELOKLWSW
QIQQEKN env3
ELGDYKLVEITPIGFAPTKEKRYSSAH
YKLVEITPIGFAPTKEK env4
CTQYVTVFYGVPTWKNATIPLFCAT
VTVFYGVPTWKNAT
EKLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCAS
VTVYYGVPVWKEAT
EDLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCAS
VTVYYGVPVWKEAT
DNLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCAS
VTVYYGVPVWKEAT env5
DDYQEITL-NVTEAFDAWNN
L-NVTEAF PNPQEVVLVNVTENFNMWKN
LVNVTENF
PNPQEIELENVTEGFNMWKN
LENVTEGF PNPQEIALENVTENFNMWKN
LENVTENF env6
ETSIKPCVKLTPLCVAMK
DQSLKPCVKLTPLCVSLK
DQSLKPCVKLTPLCVTLN PCVRLTPLCV env7
NHCNTSVITESCD
NTSVIT
TSCNTSVITQACP
NTSVIT
INCNTSVITQACP
NTSVIT
INCNTSAITQACP
NTSAIT env8
YCAPPGYALLRC-NDT
YCAPAGFAILKCNNKT
YCAPAGFAILKCNDKK YCAPAGFAILKCRDKK env9
NKRPRQAWCWFKG-KWKT
N--MRQAHCNISRAKWNA
D--IRRAYCTINETEWDK I--IGQAHCNISRAQWSK env10
KGSDPEVAYMWTNCRGEFLYCNMTWFLN
NCRGEFLYCN -GGDPEIVTHSFNCGGEFFYCNSTQLFN
NCGGEFFYCN -GGDPEITTHSFNCRGEFFYCNTSKLFN
NCRGEFFYCN -GGDPEITTHSFNCGGEFFYCNTSGLFN
NCGGEFFYCN envi 1
RNYAPCHIKQ.INTWHKVGRNVY
CHIKQII
TlTLPCRIKQFINMWQEVGKAMY
CRIKQFI
SlTtPCRIKQIINMWQKTCKAMY
CRIKQII NITLQCRIKQIIKMVAGR-KAIY
CRIKQII gag1
NCXLVLKGLGMNPTLEEMLTA
Les peptides selon l'invention peuvent encore avantageusement être préparés par les techniques classiques, dans le domaine de la synthèse des peptides.These preferred peptides according to the invention have the following sequences env 1
RVTAI EKYLQDQARLNSWGCAFRQVC
AI EKYLQDQ env2 SLEQAQIQQEKNMYELOKLWSW
QIQQEKN env3
ELGDYKLVEITPIGFAPTKEKRYSSAH
YKLVEITPIGFAPTKEK env4
CTQYVTVFYGVPTWKNATIPLFCAT
VTVFYGVPTWKNAT
EKLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCAS
VTVYYGVPVWKEAT
EDLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCAS
VTVYYGVPVWKEAT
DNLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCAS
VTVYYGVPVWKEAT env5
DDYQEITL-NVTEAFDAWNN
L-NVTEAF PNPQEVVLVNVTENFNMWKN
LVNVTENF
PNPQEIELENVTEGFNMWKN
LENVTEGF PNPQEIALENVTENFNMWKN
LENVTENF env6
ETSIKPCVKLTPLCVAMK
DQSLKPCVKLTPLCVSLK
DQSLKPCVKLTPLCVTLN PCVRLTPLCV env7
NHCNTSVITESCD
NTSVIT
TSCNTSVITQACP
NTSVIT
INCNTSVITQACP
NTSVIT
INCNTSAITQACP
NTSAIT env8
YCAPPGYALLRC-NDT
YCAPAGFAILKCNNKT
YCAPAGFAILKCNDKK YCAPAGFAILKCRDKK env9
NKRPRQAWCWFKG-KWKT
N - MRQAHCNISRAKWNA
D - IRRAYCTINETEWDK I - IGQAHCNISRAQWSK env10
KGSDPEVAYMWTNCRGEFLYCNMTWFLN
NCRGEFLYCN -GGDPEIVTHSFNCGGEFFYCNSTQLFN
NCGGEFFYCN -GGDPEITTHSFNCRGEFFYCNTSKLFN
NCRGEFFYCN -GGDPEITTHSFNCGGEFFYCNTSGLFN
NCGGEFFYCN envi 1
RNYAPCHIKQ.INTWHKVGRNVY
CHIKQII
TlTLPCRIKQFINMWQEVGKAMY
CRIKQFI
SlTtPCRIKQIINMWQKTCKAMY
CRIKQII NITLQCRIKQIIKMVAGR-KAIY
CRIKQII gag1
NCXLVLKGLGMNPTLEEMLTA
The peptides according to the invention can also advantageously be prepared by conventional techniques, in the field of peptide synthesis.

Cette synthèse peut entre réalisée en solution homogène ou en phase solide.This synthesis can be carried out in homogeneous solution or in solid phase.

Par exemple, on aura recours à la technique de synthèse en solution homogène décrit par HOUBENWEYL dans l'ouvrage intitulé "Méthode der Organischen Chemie" (Méthode de la Chimie Organique) édité par E. Wunsch, vol. 15-I et II., THIEME, Stuttgart 1974. For example, we will use the synthesis technique in homogeneous solution described by HOUBENWEYL in the work entitled "Method der Organischen Chemie" (Method of Organic Chemistry) edited by E. Wunsch, vol. 15-I and II., THIEME, Stuttgart 1974.

Cette méthode de synthèse consiste à condenser successivement deux-à-deux les aminoacyles successifs dans l'ordre requis, ou à condenser des aminoacyles et des fragments préalablement formés et contenant déjà plusieurs aminoacyles dans l'ordre approprié, ou encore plusieurs fragments préalablement ainsi préparés, étant entendu que l'on aura eu soin de protéger au préalable toutes les fonctions réactives portées par ces aminoacyles ou fragments, à l'exception des fonctions amines de l'un et carboxyles de l'autre ou vice-versa, qui doivent normalement intervenir dans la formation des liaisons peptidiques, notamment après activation de la fonction carboxyle, selon les méthodes bien connues dans la synthèse des peptides.En variante, on pourra avoir recours à des réactions de couplage mettant en jeu des réactifs de couplage -classique, du type carbodiimide, tels eue par exemple la 1-éthyl-3-(3-diméthvl-amino- propyl)-carbodiimide. Lorsque l'aminoacyle mis e oeuvre possède une fonction acide supplémentaire (notamment dans le cas de l'acide glutamique), ces fonctions seront par exemple protégées, par des groupes t-bustylester.  This synthesis method consists in successively condensing two by two the successive aminoacyles in the required order, or in condensing aminoacyles and fragments previously formed and already containing several aminoacyles in the appropriate order, or several fragments previously thus prepared. , it being understood that care has been taken beforehand to protect all the reactive functions carried by these aminoacyles or fragments, with the exception of the amine functions of one and carboxyl functions of the other or vice versa, which must normally intervene in the formation of peptide bonds, in particular after activation of the carboxyl function, according to methods well known in the synthesis of peptides. As a variant, it is possible to have recourse to coupling reactions involving coupling reagents -classic, carbodiimide type, such as for example 1-ethyl-3- (3-dimethvl-amino-propyl) -carbodiimide. When the aminoacyl used has an additional acid function (in particular in the case of glutamic acid), these functions will, for example, be protected by t-bustylester groups.

Dans le cas de la synthèse progressive, acide aminé par acide aminé, la synthèse débute de préférence par la condensation de 1 'amino-acide C-terminal avec l'aminoacide qui correspond à l'aminoacyle voisin dans la séquence désirée et ainsi de suite, de proche en proche, jusqu'à l'acide aminé N-terminal. Selon une autre technique préférée de l'invention, on a recours à celle décrite par R.D. MERRIFIELD dans l'article intitulé "Solid phase peptide synthesis" (J. Am. Soc., 45, 2149-2154). In the case of progressive synthesis, amino acid by amino acid, the synthesis preferably begins with the condensation of the C-terminal amino acid with the amino acid which corresponds to the neighboring aminoacyl in the desired sequence and so on. , step by step, up to the N-terminal amino acid. According to another preferred technique of the invention, use is made of that described by R.D. MERRIFIELD in the article entitled "Solid phase peptide synthesis" (J. Am. Soc., 45, 2149-2154).

Pour fabriquer une chaîne peptidique selon le procédé de MERRIFIELD, on a recours à une résine polymère très poreuse, sur laquelle on fixe le premier acide aminé C-terminal de la chaîne. Cet acide aminé est fixé sur la résine par l'intermédiaire de son groupe carboxylique et sa fonction amine est protégée, par exemple par le groupe t-butyloxycarbonyle. To manufacture a peptide chain according to the MERRIFIELD method, use is made of a very porous polymer resin, on which the first C-terminal amino acid of the chain is fixed. This amino acid is attached to the resin via its carboxylic group and its amine function is protected, for example by the t-butyloxycarbonyl group.

Lorsque le premier acide aminé C-terminal est ainsi fixé sur la résine, on enlève le groupe protecteur de la fonction amine en lavant la résine avec un acide. When the first C-terminal amino acid is thus fixed on the resin, the protective group of the amine function is removed by washing the resin with an acid.

Dans le cas où le groupe protecteur de la fonction amine est le groupe t-butyloxycarbonyle, il peut être éliminé par traitement de la résine à l'aide d'acide trifluoroacétique.  In the case where the protecting group for the amine function is the t-butyloxycarbonyl group, it can be removed by treatment of the resin with trifluoroacetic acid.

On couple ensuite le deuxième acide aminé qui fournit le second amino-acyle de la séquence recherché, à partir du résidu amino-acyle C-terminal sur la fonction amine déprotégée du premier acide aminé C-terminal fixé sur la chaîne. De péférence, la fonction carboxyle de ce deuxième acide aminé est activée, par exemple par la dicyclohexylcarbodiimide, et la fonction amine esr protégée, par exemple par le t-butyloxycarbonyle. The second amino acid which provides the second amino-acyl of the desired sequence is then coupled, from the C-terminal amino-acyl residue, on the deprotected amine function of the first C-terminal amino acid attached to the chain. Preferably, the carboxyl function of this second amino acid is activated, for example by dicyclohexylcarbodiimide, and the amine function is protected, for example by t-butyloxycarbonyl.

On obtient ainsi la première partie de la chaine peptidique recherchée, qui comporte deux acide aminés, et dont la fonction amine terminale est protégée. Comme précédemment, on déprotège la fonction amine et on peut ensuite procéder à la fixation du troisième aminoacyle, dans les conditions analogues à celles de l'addition du deuxième acide aminé C-terminal. The first part of the sought-after peptide chain is thus obtained, which comprises two amino acids, and whose terminal amine function is protected. As before, the amine function is deprotected and the third aminoacyl can then be fixed, under conditions analogous to those of the addition of the second C-terminal amino acid.

On fixe ainsi, les uns après les autres, les acides aminés qui vont constituer la chaîne peptidique sur le groupe amine chaque fois déprotégé au préalable de la portion de la chaîne peptidique déjà formée, et qui est rattachée à la résine. One fixes thus, one after the other, the amino acids which will constitute the peptide chain on the amine group each time deprotected beforehand from the portion of the peptide chain already formed, and which is attached to the resin.

Lorsque la totalité de la chaîne peptidique désirée est formée, on élimine les groupes F -ecteurs des différents acide aminés constituant la chaine peptidique et on détache le peptide de la résine par exemple à l'aide d'acide fluorydrique. When the entire desired peptide chain is formed, the F-vector groups of the various amino acids constituting the peptide chain are eliminated and the peptide is detached from the resin, for example using fluororydric acid.

L'invention concerne également les oligomères hydrosolubles des peptides monomères sus-indiqués. The invention also relates to the water-soluble oligomers of the above-mentioned monomeric peptides.

L'oligomérisation peut provoquer un accroissement de l'immunogénicité des peptides monomères selon l'invention. Sans qu'une telle indication chiffrée puise être considérée comme limitative, on mentionnera néanmoins que ces oligomères peuvent, par exemple, contenir de 2 à 10 unités monomères.Oligomerization can cause an increase in the immunogenicity of the monomeric peptides according to the invention. Without such a quantitative indication being able to be considered as limiting, it will nevertheless be mentioned that these oligomers can, for example, contain from 2 to 10 monomer units.

Les unités monomères entrant dans cet oligomère sont soit toutes constituées par le polypeptide de séquence 1 ou par le polypeptide de séquence 2, soit par l'un et l'autre de ces polypeptides. The monomer units entering this oligomer are either all constituted by the polypeptide of sequence 1 or by the polypeptide of sequence 2, or by both of these polypeptides.

On peut avoir recours, pour réaliser l'oligo- mérisation, à toute technique de polymérisation couramment utilisée dans le domaine des peptides, cette polymérisation étant conduite jusqu'à l'obtention d'un oligomère ou polymère contenant le nombre de motifs monomères requis pour l'acquisition de l'immunogénicité désirée. Any polymerization technique commonly used in the field of peptides can be used to carry out the oligomerization, this polymerization being carried out until an oligomer or polymer is obtained containing the number of monomer units required for the acquisition of the desired immunogenicity.

Une méthode d'oligomérisation ou de polymé risatlon du monomère consiste dans la réaction de cel;-ci avec un agent de réticulation tel que le glutaraldéhyde. A method of oligomerization or risatlon polymer of the monomer consists in the reaction of this; it with a crosslinking agent such as glutaraldehyde.

On peut également avoir recours à d'autres mé thcies d'oligomérisation ou de couplage, par exemple à celle mettant en jeu des couplages successifs d'unités monomères, par l'intermédiaire de leurs fonctions terminales carboxyle et amine en présence d'agents de couplage homo- ou hétéro- bifonctionnels. It is also possible to have recourse to other oligomerization or coupling methods, for example to that involving successive couplings of monomeric units, via their terminal carboxyl and amine functions in the presence of homo- or hetero-bifunctional coupling.

On peut également pour la production de molécules comportant un ou plusieurs motifs de 17 acides aminés tels que définis ci-dessus, avoir recours à des techniques du génie génétique mettant en oeuvre des micro-organismes transformés par un acide nucléique déterminé comprenant des séquences nucléotidiques appropriées correspondantes. It is also possible, for the production of molecules comprising one or more motifs of 17 amino acids as defined above, to use genetic engineering techniques using microorganisms transformed by a determined nucleic acid comprising appropriate nucleotide sequences corresponding.

L'invention concerne enfin également les acides nucléiques contenant une ou plusieurs séquences issues de la séquence de l'ADNc du virus HIV-2 ROD. Ces séquences repérées par la numérotation figurant sur la séquence précédemment décrite, codent pour certains peptides intéressants de l'invention. Finally, the invention also relates to nucleic acids containing one or more sequences derived from the cDNA sequence of the HIV-2 ROD virus. These sequences identified by the numbering appearing on the previously described sequence, code for certain peptides of interest of the invention.

Séquence codant pour envî nucléotides 7850 à 7927
env2 " 8030 à 8095
env3 " 7601 à 7636
env4 " 6170 à 6247
env5 " 6294 à 6349
env6 " 6392 à 6445
env7 " 6724 à 6763
env8 ' 6794 à 6838
env9 " 7112 à 7162
env,C " 7253 à 7336
envil " 7358 à 7426
gag1 " 1535 à 1597
Il va de soi que l'invention concerne les acides nucléiques correspondant à des séquences placées en des régions analogues des ADNc dérivés de variants de
HIV-2 ROD, ainsi que tous les acides nucléiques dont les modifications vis à vis des précédents résulteraient de la mise à profit de la dégenerescence du code génétique.Sequence coding for envî nucleotides 7850 to 7927
approx2 "8030 to 8095
approx3 "7601 to 7636
approx4 "6170 to 6247
approx5 "6294 to 6349
approx6 "6392 to 6445
approx7 "6724 to 6763
approx. 8 '6794 to 6838
approx9 "7112 to 7162
approx, C "7253 to 7336
envil "7358 to 7426
gag1 "1535 to 1597
It goes without saying that the invention relates to nucleic acids corresponding to sequences placed in analogous regions of cDNAs derived from variants of
HIV-2 ROD, as well as all the nucleic acids whose modifications with respect to the preceding ones would result from taking advantage of the degeneracy of the genetic code.

L'invention concerne encore les conjugués obtenus par couplage covalent des peptides selon l'invention (ou des susdits oligomères) à des molécules porteuses (naturelles ou synthétiques), physiologiquement acceptables et non toxiques, par l'intermédiaire de groupements réactifs complémentaires respectivement portés par la molécule porteuse et le peptide. Des exemples de groupements appropriés sont illustrés dans ce qui suit
A titre d'exemple de molécules porteuses ou supports macromoléculaires entrant dans la constitution des conjugués selon l'invention, on mentionnera des protéines naturelles, telles que l'anatoxine tétanique, l'ovalbulmine, des sérums albumines, des hémocyamines, etc...The invention also relates to the conjugates obtained by covalent coupling of the peptides according to the invention (or of the above oligomers) to carrier molecules (natural or synthetic), physiologically acceptable and non-toxic, by means of complementary reactive groups carried respectively by the carrier molecule and the peptide. Examples of suitable groupings are illustrated in the following
By way of example of carrier molecules or macromolecular supports entering into the constitution of the conjugates according to the invention, mention will be made of natural proteins, such as tetanus toxoid, ovalbulmine, serum albumin, hemocyamines, etc.

A titre de support macromoléculaires synthétiques, on mentionnera par exemple des polylysines ou des poly(D-L-alanine)-poly(L-lysine).  By way of synthetic macromolecular support, mention may, for example, be made of polylysines or poly (D-L-alanine) -poly (L-lysine).

La littérature mentionne d'autres types de supports macromoléculaires susceptibles d'être utilisés, lesquels présentent en général un poids moléculaire supérieur à 20 000. The literature mentions other types of macromolecular supports that can be used, which generally have a molecular weight greater than 20,000.

Pour synthétiser les conjugués selon l'invention, on peut avoir recours à des procédés connus en soi, tels que celui décrit par FRANTZ et ROBERTSON dans Infect. and Immunity, 33, 193-198 (1981), ou celui décrit dans Applied and Environmental Microbiology, (ozuoDre 1981), vol. 42, n' 4, 611-614 par P.E. KAUFFMAN en utilisant le peptide et la molécule porteuse appro prie.  To synthesize the conjugates according to the invention, recourse can be had to methods known per se, such as that described by FRANTZ and ROBERTSON in Infect. and Immunity, 33, 193-198 (1981), or that described in Applied and Environmental Microbiology, (ozuoDre 1981), vol. 42, no 4, 611-614 by P.E. KAUFFMAN using the peptide and the appropriate carrier molecule.

Dans la pratique, on utilisera avanta- geusement comme agent de couplage les composés suivants, cités à titre non limitatif : aldéhyde glutarique, chloroformiate d'éthyle, carbodiimides hydrosolubles [N-éthyl-N' (3-diméthylamino-propyl) carbodiimide, HCl, diisocyanates, bis-diazobenzidine, di- et trichloro-striazines, bromures de cyanogène, ainsi que les agents de couplage mentionnés dans Scand. J. Immunol., (1978), vol. 8, p. 7-23 (AVRAMEAS, TERNYNCK, GUESDON). In practice, the following compounds, mentioned without limitation, are advantageously used as coupling agent: glutaric aldehyde, ethyl chloroformate, water-soluble carbodiimides [N-ethyl-N '(3-dimethylamino-propyl) carbodiimide, HCl , diisocyanates, bis-diazobenzidine, di- and trichloro-striazines, cyanogen bromides, as well as the coupling agents mentioned in Scand. J. Immunol., (1978), vol. 8, p. 7-23 (AVRAMEAS, TERNYNCK, GUESDON).

On peut avoir recours à tout procédé de couplage faisant intervenir d'une part une ou sieurs fonctions réactives du peptide et d'autre p one ou plusieurs fonctions réactives de molécule ports. Any coupling process can be used which involves on the one hand one or more reactive functions of the peptide and on the other hand one or more reactive functions of the molecule ports.

Avantageusement, il s'agit des fonctions carboxyle et amine, lesquelles peuvent donner lieu à une réaction de couplage en présence d'un agent de couplage du genre de ceux utilisés dans la synthèse des protéines, par exemple, le 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide, le N-hydroxybenzotriazole, etc... On peut encore avoir recours à la glutaraldéhyde, notamment lorsqu'il s'agit de relier entre eux des groupes aminés respectivement portés par le peptide et la molécule support.Advantageously, these are the carboxyl and amine functions, which can give rise to a coupling reaction in the presence of a coupling agent of the kind used in the synthesis of proteins, for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N-hydroxybenzotriazole, etc. It is also possible to use glutaraldehyde, in particular when it is a question of linking together amino groups carried respectively by the peptide and the support molecule.

Les peptides selon l'invention possèdent des propriétés antigéniques. Ils peuvent donc être utilisés dans des procédés de diagnostic pour la détection d'une infection par le virus HIV-2.  The peptides according to the invention have antigenic properties. They can therefore be used in diagnostic methods for the detection of infection with the HIV-2 virus.

Comme on l'a déjà mentionné, des études ont permis de distinguer deux groupes de peptides pouvant être mis en oeuvre dans des procédés de détection d'anticorps contre le virus HIV-2 dans un fluide biologique humain, notamment un sérum ou un liquide céphalo-rachidien. As already mentioned, studies have made it possible to distinguish two groups of peptides which can be used in methods for detecting antibodies against the HIV-2 virus in a human biological fluid, in particular a serum or a cephalo liquid - spinal.

Un premier groupe (I) comprend les peptides Ces Ces Ces peptides reconnaissent des anticorps anti
HIV-2 et sont donc capables de détecter une infection par HIV-2. Ils reconnaissent également dans une certaine mesure des anticorps anti-HIV-1.A first group (I) comprises the peptides Ces These These peptides recognize anti antibodies
HIV-2 and are therefore able to detect HIV-2 infection. They also recognize anti-HIV-1 antibodies to some extent.

Un second groupe (II) comprend des peptides qui correspondent plus particulièrement à ceux qui sont situés dans la partie transmembranaire et dans la fin de la partie externe de la protéine d'enveloppe. Ces peptides sont ceux précédemment désignés par env1, env2 et env3. Ils permettent la reconnaissance spécifique de la présence d'anticorps contre HIV-2 et permettent donc de discriminer chez une personne les infections passées ou présentes dues à un HIV, plus particulièrement entre celles qui ont été provoquées par un HIV-2 et celles qui l'ont été par un HIV-1. A second group (II) comprises peptides which correspond more particularly to those which are located in the transmembrane part and in the end of the external part of the envelope protein. These peptides are those previously designated by env1, env2 and env3. They allow the specific recognition of the presence of antibodies against HIV-2 and therefore make it possible to discriminate in a person the past or present infections due to an HIV, more particularly between those which were caused by an HIV-2 and those which 'were by HIV-1.

L'invention concerne également une composition contenant au moins l'un des susdits peptides ou au moins un oligomère de ce peptide caractérisée en ce qu'elle a la capacité d'être reconnue par des sérums d'origine humaine contenant des anticorps contre le virus HIV-2. The invention also relates to a composition containing at least one of the above-mentioned peptides or at least one oligomer of this peptide, characterized in that it has the capacity to be recognized by sera of human origin containing antibodies against the virus. HIV-2.

L'invention concerne un procédé de diagnostic in vitro un ou des peptides selon l'invention pour la détection d'anticorps contre HIV-2 dans des fluides biologiques, en particulier dans des sérums humains. The invention relates to a method for in vitro diagnosis of one or more peptides according to the invention for the detection of antibodies against HIV-2 in biological fluids, in particular in human sera.

D'une façon générale le procédé de diagnostic 111 vitro ci-dessus comprend les étapes suivantes
- la mise en contact de ce liquide biologique avec lesdits peptides,
- la détection de la présence éventuelle d'un complexe peptide-anticorps par des méthodes physiques ou chimiques, dans ledit liquide biologique.In general, the above 111 diagnostic method includes the following steps
- bringing this biological fluid into contact with said peptides,
- detecting the possible presence of a peptide-antibody complex by physical or chemical methods, in said biological fluid.

Dans un mode de réalisation préféré de l'in- vention, la détection du complexe antigène-anticorps est réalisée grâce à des tests immunoenzymatiques (du type EtSA), immunofluorescents (du type IFA), radioimmunologiques (du type RIA) ou des tests de radioimmunoprécipi- tatou (du type RIPA).  In a preferred embodiment of the invention, the detection of the antigen-antibody complex is carried out by means of immunoenzymatic tests (of the EtSA type), immunofluorescent tests (of the IFA type), radioimmunological tests (of the RIA type) or radioimmunoprecipitatou (RIPA type).

Ainsi l'invention concerne également tout peptide selon l'invention marqué à l'aide d'un marqueur adéquat du type enzymatique, fluorescent, radioactif, etc...Thus the invention also relates to any peptide according to the invention labeled with the aid of an adequate marker of the enzymatic, fluorescent, radioactive type, etc.

De telles méthodes comprennent par exemple les tapes suivantes
- dépôt de quantités déterminées d'une composition peptidique selon l'invention dans les puits d'une microplaque de titration,
- introduction dans lesdits puits de dilutions croissantes du sérum devant être diagnostiqué,
- incubation de la microplaque,
- rinçages répétés de la microplaque,
- introduction dans les puits de la microplaque d'anticorps marqués contre des immunoglobulines du sang, le marquage de ces anticorps ayant été réalisé à l'aide d'une enzyme sélectionnée parmi celles qui sont capables d'hydrolyser un substrat en modifiant l'absor- ption des radiations de ce dernier, au moins à une longueur d'onde déterminée,
- détection, en comparaison avec un témoin de contrôle, de la quantité de substrat hydrolysé.Such methods include for example the following steps
depositing determined quantities of a peptide composition according to the invention in the wells of a titration microplate,
- introduction into said wells of increasing dilutions of the serum to be diagnosed,
- microplate incubation,
- repeated rinsing of the microplate,
- introduction into the microplate wells of antibodies labeled against blood immunoglobulins, the labeling of these antibodies having been carried out using an enzyme selected from those capable of hydrolyzing a substrate by modifying the absorb - radiation of the latter, at least at a determined wavelength,
- detection, in comparison with a control witness, of the quantity of hydrolyzed substrate.

L'invention concerne également des coffrets ou kits pour le diagnostic in vitro de la présence d'anticorps contre virus HIV-2 et, dans certains cas, HIV dans un milieu biologique qui comprennent
- une composition peptidique selon l'invention,
- les réactifs pour la constitution du milieu propice à la réalisation de la réaction immunologique,
- les réactifs permettant la détection du complexe antigènes-anticorps produit par la réaction immunologique. De tels réactifs peuvent également porter un marqueur, ou être susceptibles d'être reconnus à leur tour par un réactif marqué. Plus particulièrement dans le cas où la composition polypeptidique sus-mentionnée n'est pas marquée.The invention also relates to boxes or kits for the in vitro diagnosis of the presence of antibodies against HIV-2 virus and, in certain cases, HIV in a biological medium which comprise
- a peptide composition according to the invention,
- the reagents for the constitution of the medium suitable for carrying out the immunological reaction,
- reagents for the detection of the antigen-antibody complex produced by the immunological reaction. Such reagents may also carry a label, or be capable of being recognized in turn by a labeled reagent. More particularly in the case where the above-mentioned polypeptide composition is not marked.

- un tissu fluide biologique de référence dépourvu d'anticorps reconnus par la composition polypeptidique sus-mentionnée,
L'invention concerne les anticorps eux-mêmes formés contre les peptides de l'invention.- a reference biological fluid tissue devoid of antibodies recognized by the above-mentioned polypeptide composition,
The invention relates to the antibodies themselves formed against the peptides of the invention.

Il va de soi que cette production n'est pas limitée aux anticorps polyclonaux. It goes without saying that this production is not limited to polyclonal antibodies.

Elle s'applique encore à tout anticorps monoclonal produit par tout hybridome susceptible d'être formé, par des méthodes classiques, à parti. es cellules spléniques d'un animal, notamment de souris ou de rat, immunisés contre l'un des peptide de l'invention, d'une part et des cellules d'une lignée de cellule myélome approprié d'autre part, et d'être sélectionné, par sa capacité à produire des anticorps monoclonaux reconnaissant le peptide initialement mis en oeuvre pour l'immunisation des animaux. It also applies to any monoclonal antibody produced by any hybridoma capable of being formed, by conventional methods, from part. he spleen cells of an animal, in particular mouse or rat, immunized against one of the peptide of the invention, on the one hand and cells of an appropriate myeloma cell line on the other hand, and be selected, by its capacity to produce monoclonal antibodies recognizing the peptide initially used for the immunization of animals.

L'invention concerne également des compositions immunogènes pour la production de vaccins dont le principe actif est constitué par au moins un peptide selon l'invention, ou un oligomère de ce peptide, ou un peptide sous forme conjuguée avec une molécule porteuse, caractérisées en ce qu'elles induisent la production d'anticorps contre les susdits peptides en quantité suffisante pour aussi inhiber les protéines du rétrovirus HLV-2, voire même le rétrovirus HIV-2 entrant en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. The invention also relates to immunogenic compositions for the production of vaccines, the active principle of which consists of at least one peptide according to the invention, or an oligomer of this peptide, or a peptide in form conjugated with a carrier molecule, characterized in that that they induce the production of antibodies against the abovementioned peptides in a sufficient amount to also inhibit the proteins of the HLV-2 retrovirus, or even the HIV-2 retrovirus coming into association with a pharmaceutically acceptable vehicle.

Les compositions immunogènes pour la production de vaccins comprennent de façon avantageuse plus paticulièrement au moins l'un des peptides précédemment désignés par env4, env5, env6, env7, env8, env9, env10, envol voir des mélanges de ceux-ci. The immunogenic compositions for the production of vaccines advantageously comprise more particularly at least one of the peptides previously designated by env4, env5, env6, env7, env8, env9, env10, flight or even mixtures thereof.

Parmi ces peptides aptes à constituer des principes actifs de vaccins certains sont particulièrement préférés car ils possèdent une structure de base en acides aminés correspondant à des régions des glycoprotéines d'enveloppe qui présentent un important degré de conservation, non seulement dans les HIV-2, mais également dans les HIV-1. Ces peptides particulièrement préférés sont les peptides désignés par env4, certains peptides env5, env6 et env10.  Among these peptides capable of constituting active principles of vaccines, some are particularly preferred because they have a basic structure of amino acids corresponding to regions of the envelope glycoproteins which exhibit a high degree of conservation, not only in HIV-2, but also in HIV-1. These particularly preferred peptides are the peptides designated by env4, certain peptides env5, env6 and env10.

Dans un mode de réalisation préféré de l'invention les peptides immunogènes (ou fragments de ces peptides) aptes à constituer des principes actifs de vaccins sont choisis parmi ceux dont les formules correspondent à des séquences qui, dans les glycoprotéines d'enveloppe de HIV-2 et HIV-1 présentant une homologie en acides aminés supérieure à 50, qui appartiennent à la partie externe de l'enveloppe du virus, qui sont dépourvus ou presque de délétions, et qui renferment des résidus de cystéine favorables à la stabilisation des liaisons et à la constitution de boucles d'ancrage. In a preferred embodiment of the invention the immunogenic peptides (or fragments of these peptides) capable of constituting active principles of vaccines are chosen from those whose formulas correspond to sequences which, in the envelope glycoproteins of HIV- 2 and HIV-1 having an amino acid homology greater than 50, which belong to the external part of the envelope of the virus, which are almost free of deletions, and which contain cysteine residues favorable to the stabilization of the bonds and the creation of anchor loops.

Les peptides suivants appartiennent à cette catégorie de peptides préférés. The following peptides belong to this category of preferred peptides.

env4
XVTV-YGVP-WK-ATZ env5 Xt-NVTE-FZ env6
XKPCVKLTPLCVZ env7
XN-S-ITZ env10
XNC-GEF-YNCZ env11
XC-IKQ-IZ
Des compositions pharmaceutiques avantageuses sont constituées par des solutions, suspensions ou liposomes injectables contenant une dose efficace d'au moins un produit selon l'invention. De préference, ces solutions, suspensions ou liposomes sont réalisés dans une phase aqueuse stérilisée isotonique, de préférence saline ou glucosée.approx4
XVTV-YGVP-WK-ATZ env5 Xt-NVTE-FZ env6
XKPCVKLTPLCVZ env7
XN-S-ITZ env10
XNC-GEF-YNCZ env11
XC-IKQ-IZ
Advantageous pharmaceutical compositions consist of solutions, suspensions or injectable liposomes containing an effective dose of at least one product according to the invention. Preferably, these solutions, suspensions or liposomes are produced in an isotonic sterilized aqueous phase, preferably saline or glucose.

L'invention concerne plus particulièrement de telles suspensions, solutions ou forme liposome qui sont aptes à être administrées par injections intradermiques, intramusculaires ou sous-cutanées, ou encore par scarifications. The invention relates more particularly to such suspensions, solutions or liposome form which are capable of being administered by intradermal, intramuscular or subcutaneous injections, or even by scarification.

Elle concerne également des compositions pharmaceutiques administrables par d'autres voies, notamment par voie orale. It also relates to pharmaceutical compositions which can be administered by other routes, in particular by the oral route.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, utilisables en tant que vaccins pour être efficaces dans la production d'anticorps contre le virus
HIV-2, peuvent à titre d'exemple être administrées à des doses situées entre 10 et 500 pg/kg, de peptides selon l'invention, de préférence de 50 à 100 pg/kg. The pharmaceutical compositions according to the invention, which can be used as vaccines to be effective in the production of antibodies against the virus
HIV-2, can for example be administered at doses between 10 and 500 pg / kg, of peptides according to the invention, preferably from 50 to 100 pg / kg.

Ces doses sont citées à titre d'exemple et ne possèdent en aucun cas un caractère limitatif. These doses are given by way of example and in no way have a limiting nature.

Comme on l'a'déjà indiqué plus haut les différents peptides qui ont été définis peuvent comprendre des modifications qui n'ont pas pour effet de modifier de façon fondamentale leurs propriétés immunologiques.  As already indicated above, the various peptides which have been defined may include modifications which do not have the effect of fundamentally modifying their immunological properties.

Les peptides équivalents qui en résultent entrent dans le champ des revendications qui suivent. A titre d'exemples de peptides équivalents on mentionnera ceux dont les structures en correspondance avec des régions des
ADNc d'autres variants de HIV-2 ou de HIV-1, lorsque ces régions ont été mises en alignement dans des conditions semblables à celles qui ont été évoquées ci-dessus, à propos de HIV-2 ROD et HIV-1 BRU.A titre d'autres de ces peptides, on mentionnera ceux dont les structures sont en correspondance avec de telles régions dans les
ADNc qui ont fait l'objet de dépôts à la CNCM, notamment sous les numéros I-502, I-642 (HIV-2 IRMO), I-643 (HIV-2
EHO) ainsi que, dans les cas appropriés, des variants de
HIV-1 qui ont fait l'objet de dépôts à la CNCM sous les numéros I-232, I-240, I-241, I-550, I-551. The resulting equivalent peptides fall within the scope of the following claims. As examples of equivalent peptides, mention will be made of those whose structures correspond to regions of the
CDNA of other variants of HIV-2 or HIV-1, when these regions have been brought into alignment under conditions similar to those which have been mentioned above, with regard to HIV-2 ROD and HIV-1 BRU. As other of these peptides, mention will be made of those whose structures are in correspondence with such regions in the
CDNAs which have been the subject of deposits at the CNCM, in particular under the numbers I-502, I-642 (HIV-2 IRMO), I-643 (HIV-2
EHO) as well as, where appropriate, variants of
HIV-1 which have been the subject of deposits at the CNCM under the numbers I-232, I-240, I-241, I-550, I-551.

Les peptides selon l'invention peuvent encore être définis par les formules suivantes (dans lesquels
X, Z et les tirets "-" ont les significations sus-indiquées)
XR--A-E-D-YL-DQ--L--WGC-----CZ
XA-E-D-YL-DZ
X--E--Q-QQEKN--EL--L---Z
XQ-QQEKNZ
XEL--YK-V-I-P-G-APTK-KR-----Z
XYK-V-I-P-G-APTK-KRZ
X----VTV-YGVP-WK-AT-LFCA-Z
XVTV-YGVP-WK-ATZ
X---QE--L-NVTE-F--W-NZ
XL-NVTE-FZ
XL---S-KPCVKLTPLCV--KZ
XKPCVKLTPLCVZ
XS-KPCVKLTPLCVZ
X---N-S-IT--C-Z
XN-S-ITZ
XYC-P-G-A-L-C-N-TZ
X------A-C-------W--Z
NKRPRQAWCWFKG-KWKD
X-G-DPE------NC-GEF-YCN-----NZ
X-----C-IKQ-I------G----YZ The peptides according to the invention can also be defined by the following formulas (in which
X, Z and the dashes "-" have the meanings indicated above)
XR - AED-YL-DQ - L - WGC ----- CZ
XA-ED-YL-DZ
X - E - Q-QQEKN - EL - L --- Z
XQ-QQEKNZ
XEL - YK-VIPG-APTK-KR ----- Z
XYK-VIPG-APTK-KRZ
X ---- VTV-YGVP-WK-AT-LFCA-Z
XVTV-YGVP-WK-ATZ
X --- QE - L-NVTE-F - W-NZ
XL-NVTE-FZ
XL --- S-KPCVKLTPLCV - KZ
XKPCVKLTPLCVZ
XS-KPCVKLTPLCVZ
X --- NS-IT - CZ
XN-S-ITZ
XYC-PGALCN-TZ
X ------ AC ------- W - Z
NKRPRQAWCWFKG-KWKD
XG-DPE ------ NC-GEF-YCN ----- NZ
X ----- C-IKQ-I ------ G ---- YZ

Claims (7)

REVENDICATIONS 1/ Peptide ayant des propriétés immunologiques en commun avec l'ossature peptidique de la glycoprotéine d'enveloppe des virus de la classe HIV-2, ce peptides contenant un nombre de résidus d'acides aminés r. excédant pas 40.CLAIMS 1 / Peptide having immunological properties in common with the peptide framework of the envelope glycoprotein of viruses of the HIV-2 class, this peptide containing a number of amino acid residues r. not exceeding 40. 2/ Peptide selon la revendication 1 caractérisé par l'une des formules2 / Peptide according to claim 1 characterized by one of the formulas XR--A-E-D-YL-DQ--L--WGC-----CZXR - A-E-D-YL-DQ - L - WGC ----- CZ XA-E-D-YL-DZ dans laquelle X et Z sont des groupements OH ou NH2 ou, dans la mesure où les propriétés immunologiques du peptide dépourvu de ces groupes ne s'en trouvent pas essentiellement modifiées, des groupes comportant de 1 à 5 résidus d'acides aminés, et chacun des tirets correspond à un résidu aminoacyle choisi parmi ceux qui permettent de conserver au peptide sus-défini les propriétés immunologiques de l'une des séquences suivantes ::  XA-ED-YL-DZ in which X and Z are OH or NH2 groups or, insofar as the immunological properties of the peptide lacking these groups are not essentially modified therefrom, groups comprising from 1 to 5 residues of amino acids, and each of the dashes corresponds to an aminoacyl residue chosen from those which make it possible to conserve the above-defined peptide the immunological properties of one of the following sequences: RVTAIEKYLQDQARLNSWGCAFRQVC AI EKYLQDQ 3/ Peptide selon la revendication 1 caractérisé par l'une des formulesRVTAIEKYLQDQARLNSWGCAFRQVC AI EKYLQDQ 3 / Peptide according to claim 1 characterized by one of the formulas X--E--Q-QQEKN--EL--L---ZX - E - Q-QQEKN - EL - L --- Z XQ-QQEKNZ dans laquelle X et Z sont des groupements OH-ou NH2 ou, dans la mesure où les propriétés immunologiques du peptide dépourvu de ces groupes ne s'en trouvent pas essentiellement modifiées, des groupes comportant de 1 à 5 résidus d'acides aminés, et chacun des tirets correspond à un résidu aminoacyle choisi parmi ceux qui permettent de conserver au peptide sus-défini les propriétés immunologiques de l'une des séquences suivantes XQ-QQEKNZ in which X and Z are OH- or NH2 groups or, insofar as the immunological properties of the peptide lacking these groups are not essentially modified thereby, groups comprising from 1 to 5 acid residues amino, and each of the dashes corresponds to an aminoacyl residue chosen from those which make it possible to conserve the above-defined peptide the immunological properties of one of the following sequences SLEQAQIQQEKNMYELOKLNSWSLEQAQIQQEKNMYELOKLNSW QIQQEKN 4/ Peptide selon la revendication 1 caractérisé par l'une des formules  QIQQEKN 4 / Peptide according to claim 1 characterized by one of the formulas XEL--YK-V-I-P-G-APTK-KR-----ZXEL - YK-V-I-P-G-APTK-KR ----- Z XYK-V-I-P- & APTK-KRZ dans laquelle X et Z sont des groupements OH ou NH ou, dans la mesure où les propriétés immunologiques du peptide dépourvu de ces groupes ne s'en trouvent pas essentiellement modifiées, des groupes comportant de 1 à 5 résidus d'acides aminés, et chacun des tirets correspond à un résidu aminoacyle choisi parmi ceux qui permettent de conserver au peptide sus-défini les propriétés immunologiques de l'une des séquences suivantes XYK-VIP- & APTK-KRZ in which X and Z are OH or NH groups or, insofar as the immunological properties of the peptide lacking these groups are not essentially modified, groups comprising from 1 to 5 amino acid residues, and each of the dashes corresponds to an aminoacyl residue chosen from those which make it possible to conserve the above-defined peptide the immunological properties of one of the following sequences ELGDYKLVEITPIGFAPTKEKRYSSAHELGDYKLVEITPIGFAPTKEKRYSSAH YKLVEITPIGFAPTKEK 5/ Peptide selon la revendication 1 caractérisé par l'une des formules YKLVEITPIGFAPTKEK 5 / Peptide according to claim 1 characterized by one of the formulas X----VTV-YGVP-WK-AT--LFCA-ZX ---- VTV-YGVP-WK-AT - LFCA-Z XVTV-YGVP-WK-ATZ dans laquelle X et Z sont des groupements OH ou NN ou, dans -la mesure où les propriétés immunologiques du peptide dépourvu de ces groupes ne s'en trouvent pas essentiellement modifiées, des groupes comportant e 1 à 5 résidus d'acides aminés, et chacun des tirets correspond à un résidu aminoacyle choisi parmi ceux qui permettent de conserver au peptide sus-défini les propriétés immu biologiques de l'une des séquences suivantes CTQYVTVFYGVPTWKNAT I PLFCAT  XVTV-YGVP-WK-ATZ in which X and Z are OH or NN groups or, insofar as the immunological properties of the peptide lacking these groups are not essentially modified, groups comprising e 1 to 5 amino acid residues, and each of the dashes corresponds to an aminoacyl residue chosen from those which allow the biological immu properties of one of the following sequences to be preserved in the above-defined peptide CTQYVTVFYGVPTWKNAT I PLFCAT VTVFYGVPTWKNAT VTVFYGVPTWKNAT EKLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCASEKLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCAS VTVYYGVPVWKEAT 6/ Peptide selon la revendication 5 caractérisé par l'une des formules VTVYYGVPVWKEAT 6 / Peptide according to claim 5 characterized by one of the formulas CTQYVTVFYGVPTWKNATIPLFCATCTQYVTVFYGVPTWKNATIPLFCAT VTVFYGVPTWKNAT VTVFYGVPTWKNAT EKLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCASEKLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCAS VTVYYGVPVWKEAT  VTVYYGVPVWKEAT EDLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCASEDLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCAS VTVYYGVPVWKEAT VTVYYGVPVWKEAT DNLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCASDNLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCAS VTVYYGVPVWKEAT 7/ Peptide selon la revendication 1 caractérisé par l'une des formules VTVYYGVPVWKEAT 7 / Peptide according to claim 1 characterized by one of the formulas X---QE--L-NVTE-F--W-NZX --- QE - L-NVTE-F - W-NZ XL-NVTE-FZ dans laquelle X et Z sont des groupements OH ou NH ou, dans la mesure où les propriétés immunologiques du peptide dépourvu de ces groupes ne s'en trouvent pas essentiellement modifiées, des groupes comportant de 1 à 5 résidus d'acides aminés, et chacun des tirets correspond à un résidu aminoacyle choisi parmi ceux qui permettent de conserver au peptide sus-défini les propriétés immu biologiques de l'une des séquences suivantes XL-NVTE-FZ in which X and Z are OH or NH groups or, insofar as the immunological properties of the peptide lacking these groups are not essentially modified therefrom, groups comprising from 1 to 5 residues of amino acids, and each of the dashes corresponds to an aminoacyl residue chosen from those which allow the immu biological properties of one of the following sequences to be preserved in the above-defined peptide DDYQEITL-NVTEAFDAWNNDDYQEITL-NVTEAFDAWNN L-NVTE L-NVTE PNPQEVVLVNVTENFNMWKNPNPQEVVLVNVTENFNMWKN LVNVTE 8/ Peptide selon la revendication 7 caractérisé par l'une des formules DDYQEITL-NVTEAFDAWNN  LVNVTE 8 / Peptide according to claim 7 characterized by one of the formulas DDYQEITL-NVTEAFDAWNN L-NVTEAF PNPQEVVLVNVTENFNMWKN  L-NVTEAF PNPQEVVLVNVTENFNMWKN LVNVTENF LVNVTENF PNPQEIELENVTEGFNMWKNPNPQEIELENVTEGFNMWKN LENVTEGF LENVTEGF PNPQEIALENVTENFNMWKNPNPQEIALENVTENFNMWKN LENVTENF 9/ Peptide selon la revendication 1 caractérisé par l'une des formules XL---S-KPCVKLTPLcV- -KZ  LENVTENF 9 / Peptide according to claim 1 characterized by one of the formulas XL --- S-KPCVKLTPLcV- -KZ XKPCVKLTPLCVZ XKPCVKLTPLCVZ XS-KPCVKLTPLCVZ dans laquelle X et Z sont des groupements OH ou NH2 ou, dans la mesure où les propriétés immunologiques du peptide dépourvu de ces groupes ne s'en trouvent pas essentiellement modifiées, des groupes comportant de 1 à 5 résidus d'acides aminés, et chacun des tirets correspond à un résidu aminoacyle choisi parmi ceux qui permettent de conserver au peptide sus-défini les propriétés immunologiques de l'une des séquences suivantes XS-KPCVKLTPLCVZ in which X and Z are OH or NH2 groups or, insofar as the immunological properties of the peptide lacking these groups are not essentially modified therefrom, groups comprising from 1 to 5 amino acid residues , and each of the dashes corresponds to an aminoacyl residue chosen from those which make it possible to preserve the above-defined peptide the immunological properties of one of the following sequences ETSIKPCVKLTPLCVAMKETSIKPCVKLTPLCVAMK DQSLKPCVKLTPLCVSLKDQSLKPCVKLTPLCVSLK KPCVKLTPLCV KPCVKLTPLCV SLKPCVKLTPLCV 10/ Peptide selon la revendication 9 caractérisé par l'une des structures suivantes SLKPCVKLTPLCV 10 / Peptide according to claim 9 characterized by one of the following structures ETSIKPCVKLTPLCVAMKETSIKPCVKLTPLCVAMK DQSLKPCVKLTPLCVSLKDQSLKPCVKLTPLCVSLK DQSLKPCVKLTPLCVTLNDQSLKPCVKLTPLCVTLN PCVKLTPLCV 11/ Peptide caractérisé en ce qu'il contient la structure de base PCVKLTPLCV 11 / Peptide characterized in that it contains the basic structure X---N-S-IT--C-ZX --- N-S-IT - C-Z XN-S-ITZ dans laquelle X et Z sont des groupements OH ou NH2 ou, dans la mesure où les propriétés immunologiques du peptide dépourvu de ces groupes ne s'en trouvent pas essentiellement modifiées, des groupes comportant de 1 à 5 résidus d'acides aminés, et chacun des tirets correspond à un résidu aminoacyle choisi parmi ceux qui permettent de conserver au peptide sus-défini les propriétés immunologiques de l'une des séquences suivantes XN-S-ITZ in which X and Z are OH or NH2 groups or, insofar as the immunological properties of the peptide lacking these groups are not essentially modified therefrom, groups comprising from 1 to 5 residues of amino acids, and each of the dashes corresponds to an aminoacyl residue chosen from those which make it possible to conserve the above-defined peptide the immunological properties of one of the following sequences NHCNTSVITESCDNHCNTSVITESCD NTSVIT NTSVIT TSCNTSVITQACPTSCNTSVITQACP NTSVIT 12/ Peptide selon la revendication 11 caractérisé par l'une des formules suivantes NTSVIT 12 / Peptide according to claim 11 characterized by one of the following formulas NHCNTSVITESCDNHCNTSVITESCD NTSVIT NTSVIT TSCNTSVITQACPTSCNTSVITQACP NTSVIT NTSVIT INCNTSVITQACPINCNTSVITQACP NTSVIT NTSVIT INCNTSAITQACPINCNTSAITQACP NTSAIT 13/ Peptide selon la revendication 1 caractérisé par l'une des formules suivantes NTSAIT 13 / Peptide according to claim 1 characterized by one of the following formulas XYC-P-G-A-L-C-N-TZ dans laquelle X et Z sont des groupements OH ou NH2 ou, dans la mesure où les propriétés immunologiques du peptide dépourvu de ces groupes ne s'en trouvent pas essentiellement modifiées, des groupes comportant de 1 à 5 résidus d'acides aminés, et chacun des tirets correspond à un résidu aminoacyle choisi parmi ceux qui permettent de conserver au peptide sus-défini les propriétés immunologiques de l'une des séquences suivantesXYC-PGALCN-TZ in which X and Z are OH or NH2 groups or, insofar as the immunological properties of the peptide lacking these groups are not essentially modified therefrom, groups comprising from 1 to 5 residues of amino acids, and each of the dashes corresponds to an aminoacyl residue chosen from those which make it possible to conserve the above-defined peptide the immunological properties of one of the following sequences YCAPPGYALLRC-NDTYCAPPGYALLRC-NDT YCAPAGFAILKCNNKT 14/ Peptide selon la revendication 13 caractérisé par l'une des formulesYCAPAGFAILKCNNKT 14 / Peptide according to claim 13 characterized by one of the formulas YCAPPGYALLRC-NDTYCAPPGYALLRC-NDT YCAPAGFAILKCNNKTYCAPAGFAILKCNNKT YCAPAGFAILKCNDKK YCAPAGFAI LKCRDKK 15/ Peptide selon la revendication 1 caractérisé par la formuleYCAPAGFAILKCNDKK YCAPAGFAI LKCRDKK 15 / Peptide according to claim 1 characterized by the formula X------A-C------W--Z dans laquelle X et Z sont des groupements OH ou NH2 ou, dans la mesure où les propriétés immunologiques du peptide dépourvu de ces groupes ne s'en trouvent pas essentiellement modifiées, des groupes comportant de 1 à 5 résidus d'acides aminés, et chacun des tirets correspond à un résidu aminoacyle choisi parmi ceux qui permettent de conserver au peptide sus-défini les propriétés immunologiques de l'une des séquences suivantesX ------ AC ------ W - Z in which X and Z are OH or NH2 groups or, insofar as the immunological properties of the peptide lacking these groups are not found essentially modified, groups comprising from 1 to 5 amino acid residues, and each of the dashes corresponds to an aminoacyl residue chosen from those which make it possible to conserve the immunological properties of one of the following sequences for the above-defined peptide NKRPRQAWCWFKG-KWKDNKRPRQAWCWFKG-KWKD N--MRQAHCNISRAKWNA 16/ Peptide selon la revendication 15 caractérisé par la formule suivanteN - MRQAHCNISRAKWNA 16 / Peptide according to claim 15 characterized by the following formula NKRPRQAWCWFKG-KWKTNKRPRQAWCWFKG-KWKT N--MRQAHCNISRAKWNAN - MRQAHCNISRAKWNA D--IRRAYCTINETEWDKD - IRRAYCTINETEWDK I--IGQAHCNISRAQWSK 17/ Peptide selon la revendication 1 caractérisé par la formule suivantesI - IGQAHCNISRAQWSK 17 / Peptide according to claim 1 characterized by the following formula X-G-DPE------NC-GEF-YCN-----NZX-G-DPE ------ NC-GEF-YCN ----- NZ XNC-GEF-YCNZ dans laquelle X et Z sont des groupements OH ou NH ou, dans la mesure où les propriétés immunologiques du peptide dépourvu de ces croupes ne s'en trouvent pas essentiellement modifiées, des groupes comportant de 1 à 5 résidus d'acides aminés, et chacun des tirets correspond à un résidu aminoacyle choisi parmi ceux qui permettent de conserver au peptide sus-défini les propriétés immunologiques de l'une des séquences suivantes XNC-GEF-YCNZ in which X and Z are OH or NH groups or, insofar as the immunological properties of the peptide lacking these rumps are not essentially modified therefrom, groups comprising from 1 to 5 residues of amino acids, and each of the dashes corresponds to an aminoacyl residue chosen from those which make it possible to conserve the above-defined peptide the immunological properties of one of the following sequences KGSDPEVAYMWTNCRGEFLYCNMTWFLNKGSDPEVAYMWTNCRGEFLYCNMTWFLN NCRGEFLYCN -GGDPEIVTHSFNCGGEFFYCNSTQLFN NCRGEFLYCN -GGDPEIVTHSFNCGGEFFYCNSTQLFN NCGGEFFYCN 18/ Peptide selon la revendication 17 caractérisé par l'une des structures suivantes NCGGEFFYCN 18 / Peptide according to claim 17 characterized by one of the following structures KGSDPEVAYMWTNCRGEFLYCNMTWFLNKGSDPEVAYMWTNCRGEFLYCNMTWFLN NCRGEFLYCN -GGDPEIVTHSFNCGGEFFYCNSTQLFN  NCRGEFLYCN -GGDPEIVTHSFNCGGEFFYCNSTQLFN NCGGEFFYCN -GGDPEITTHSFNCRGEFFYCNTSKLFN NCGGEFFYCN -GGDPEITTHSFNCRGEFFYCNTSKLFN NCRGEFFYCN -GGDPEITTHSFNCGGEFFYCNTSGLFN NCRGEFFYCN -GGDPEITTHSFNCGGEFFYCNTSGLFN NCGGEFFYCN 19/ Peptide selon la revendication 1 caractérisé par l'une des formules suivantes X-----C-IKQ-I------G---YZ  NCGGEFFYCN 19 / Peptide according to claim 1 characterized by one of the following formulas X ----- C-IKQ-I ------ G --- YZ XC-IKQ-IZ dans laquelle X et Z sont des groupements OH ou NH2 ou, dans la mesure où les propriétés immunologiques du peptide dépourvu de ces groupes ne s'en trouvent pas essentiellement modifiées, des groupes comportant de 1 à 5 résidus d'acides aminés, et chacun des tirets correspond à un résidu aminoacyle choisi parmi ceux qui permettent de conserver au peptide sus-défini les propriétés immunologiques de l'une des séquences suivantes RNYAPCHIKQI INTWHKVGRNVY  XC-IKQ-IZ in which X and Z are OH or NH2 groups or, insofar as the immunological properties of the peptide lacking these groups are not essentially modified therefrom, groups comprising from 1 to 5 residues of amino acids, and each of the dashes corresponds to an aminoacyl residue chosen from those which make it possible to conserve the above-defined peptide the immunological properties of one of the following sequences RNYAPCHIKQI INTWHKVGRNVY CHIKQII CHIKQII TITLPCRIKQFINMWQEVGKAMYTITLPCRIKQFINMWQEVGKAMY CRIKQFI 20/ Peptide selon la revendication 19 caractérisé par l'une des structures suivantes RNYAPCHIKQI INTWHKVGRNVY  CRIKQFI 20 / Peptide according to claim 19 characterized by one of the following structures RNYAPCHIKQI INTWHKVGRNVY CHIKQII CHIKQII TITLPCRIKQFINMWQEVGKAMYTITLPCRIKQFINMWQEVGKAMY CRIKQFI  CRIKQFI SITLPCRIKQI INMWQKTCKAMYSITLPCRIKQI INMWQKTCKAMY cRIQrI  CRIQrI NITLQCRIKQIIKMVAGR-KAIYNITLQCRIKQIIKMVAGR-KAIY CRIKQII 21/ Peptide antigénique aaa1, caractérisé en ce qu'il a la structure de base CRIKQII 21 / Antigenic peptide aaa1, characterized in that it has the basic structure XNCKLVLKGLGMNPTLEEMLTA dans laquelle X et Z sont des groupements OH ou NH2 ou, dans la mesure où les propriétés immunologiques du peptide dépourvu de ces groupes ne s'en trouvent pas essentiellement modifiées, des groupes comportant de 1 à 5 résidus d'acides aminés, et chacun des tirets correspond å un résidu aminoacyle choisi parmi ceux qui permettent de conserver au peptide sus-défini les propriétés immunologiques de l'une de la séquence suivante NCKLVLKGLGMNPTLEEMLTA 22/ Composition antigénique contenant au moins un peptide aaal selon la revendication 21 ou au moins un oligomère de ce peptide, caractérisée en ce qu'elle a la capacité d'être reconnue par des fluides biologiques d'origine humaine, notamment des sérums contenant des anticorps anti-HIV-2 et dans une certaine mesure des anticorps anti-HIV-1.XNCKLVLKGLGMNPTLEEMLTA in which X and Z are OH or NH2 groups or, insofar as the immunological properties of the peptide lacking these groups are not essentially modified therefrom, groups comprising from 1 to 5 amino acid residues, and each of the dashes corresponds to an aminoacyl residue chosen from those which make it possible to conserve the above-defined peptide the immunological properties of one of the following sequence NCKLVLKGLGMNPTLEEMLTA 22 / Antigenic composition containing at least one aaal peptide according to claim 21 or at least one oligomer of this peptide, characterized in that it has the capacity to be recognized by biological fluids of human origin, in particular sera containing anti-HIV-2 antibodies and to a certain extent anti-HIV-1 antibodies . 23/ Composition antigénique contenant au moins un peptide selon les revendications 2, 3 et 4 ou au moins un oligomère de ce peptide, caractérisée en ce qu'elle reconnaissent spécifiquement la présence d'anticorps contre HIV-2.23 / Antigenic composition containing at least one peptide according to claims 2, 3 and 4 or at least one oligomer of this peptide, characterized in that it specifically recognizes the presence of antibodies against HIV-2. 24/ Composition immunogène contenant au moins un peptide ou au moins un oligomère de ce pept ou ce peptide sous forme conjuguée avec une molécule porteuse, selon les revendications 5 à 20, en association avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour la production de vaccins, caractérisée en ce qu'elle induit la production d'anticorps contre les susdits peptides en quantité suffisante pour inhiber efficacement les protéines du rétrovirus HIV-2, voire même le rétrovirus HIV-2 entier.24 / Immunogenic composition containing at least one peptide or at least one oligomer of this pept or this peptide in conjugated form with a carrier molecule, according to claims 5 to 20, in association with a pharmaceutical vehicle acceptable for the production of vaccines, characterized in what it induces the production of antibodies against the above peptides in sufficient quantity to effectively inhibit the proteins of the HIV-2 retrovirus, or even the entire HIV-2 retrovirus. 25/ Composition immunogène selon la revendication 24 caractérisée en ce qu'elle contient les peptides dont les formules correspondent å des séquences qui, dans les glycoprotéines d'enveloppe de HIV-2 et HIV-1 présentent une homologie en acides aminés supérieure à 50. 25 / Immunogenic composition according to claim 24 characterized in that it contains the peptides whose formulas correspond to sequences which, in the envelope glycoproteins of HIV-2 and HIV-1 have an amino acid homology greater than 50. 26/ Composition immunogène selon l'une des revendications 24 ou 25, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un peptide ou au moins un oligomère de ce peptide ou ce peptide sous forme conjuguée avec une molécule porteuse choisi parmi env4, env5, env6 et envl0. 26 / Immunogenic composition according to one of claims 24 or 25, characterized in that it contains at least one peptide or at least one oligomer of this peptide or this peptide in conjugated form with a carrier molecule chosen from env4, env5, env6 and envl0. 27/ Procédé de diagnostic in vitro de l'infection par HIV-2 dans un liquide biologique comprenant 27 / Method for in vitro diagnosis of HIV-2 infection in a biological fluid comprising - la mise en contact de ce liquide biologique avec au moins un peptide selon l'une des revendications 1, 2, 3, 4, 21 ou un conjugué de ces peptides avec une molécule porteuse, bringing this biological liquid into contact with at least one peptide according to one of claims 1, 2, 3, 4, 21 or a conjugate of these peptides with a carrier molecule, - la détection de la présence éventuelle d'un complexe antigène-anticorps par des méthodes physiques ou chimiques, dans ledit liquide biologique. - Detecting the possible presence of an antigen-antibody complex by physical or chemical methods, in said biological fluid. 28/ Procédé de diagnostic in vitro de l'infection par HIV-2 dans un liquide biologique selon la revendication 27, caractérisé en ce que la détection du complexe antigène-anticorps éventuellement formé est réalisée grâce à des tests immunoenzymatiques (du type28 / A method of in vitro diagnosis of infection by HIV-2 in a biological fluid according to claim 27, characterized in that the detection of the antigen-antibody complex possibly formed is carried out by means of immunoenzymatic tests (of the type ELISA) immunofluorescents (du type IFA) radioimmunologiques (du type RIA) ou des tests de radioimmunoprécipitation (du type RIPA). ELISA) immunofluorescent (IFA type) radioimmunoassays (RIA type) or radioimmunoprecipitation tests (RIPA type). 29/ Kit pour le diagnostic in vitro de l'infection par HIV-2 dans un liquide biologique caractérisé en ce qu'il comprend - une composition peptidique contenant un peptide selon l'une des revendications 1 à 4 ou 21, ou un mélange de ces peptides, ou un conjugué de ces peptides avec une molécule porteuse, - un réactif pour la constitution du milieu propice à la réalisation d'une réaction immunologique, - un ou plusieurs réactifs éventuellement marqué pour la détection du complexe antigène-anticorps formé par la réaction immunologique, - un liquide biologique de référence dépourvu d'anticorps reconnus par la susdite composition peptidique. 29 / Kit for the in vitro diagnosis of HIV-2 infection in a biological fluid, characterized in that it comprises - a peptide composition containing a peptide according to one of claims 1 to 4 or 21, or a mixture of these peptides, or a conjugate of these peptides with a carrier molecule, - a reagent for constituting the medium suitable for carrying out an immunological reaction, - one or more reagents optionally labeled for the detection of the antigen-antibody complex formed by the immunological reaction, - a reference biological fluid devoid of antibodies recognized by the above-mentioned peptide composition.
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