FR2589860A1

FR2589860A1 - New process for the preparation of N-nitrosoureas

Info

Publication number: FR2589860A1
Application number: FR8516715A
Authority: FR
Inventors: Gerard Barcelo; Jean-Pierre Senet; Gerard Sennyey
Original assignee: Societe Nationale des Poudres et Explosifs
Current assignee: Societe Nationale des Poudres et Explosifs
Priority date: 1985-11-13
Filing date: 1985-11-13
Publication date: 1987-05-15
Also published as: FR2589860B1

Abstract

Process for the preparation of N-nitrosoureas which consists in reacting a primary amine with an alpha-chlorinated chloroformate of formula: in which R<2> represents a methyl or trihalomethyl radical, in then nitrosating the alpha-chlorinated carbamate obtained with a known nitrosating agent and in then reacting the nitrosated carbamate with ammonia or a primary or secondary amine. The process of the invention makes it possible easily to obtain the N-nitrosoureas from compounds which are not dangerous. The N-nitrosoureas obtained are useful in the treatment of solid tumours and leukaemias.

Description

NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DES N-NITROSOUREES
L'invention concerne un nouveau procédé de préparation des Nnitrosourées.NEW PROCESS FOR PREPARING N-NITROSOUREES
The invention relates to a novel process for the preparation of Nnitrosoureas.

Les nitrosourées sont des composés connus et appréciés pour leurs propriétés antitumorales. Pouvoir les préparer facilement revêt par conséquent une importance considérable.Nitrosoureas are compounds known and appreciated for their anti-tumor properties. Being able to prepare them easily is therefore of considerable importance.

Le plus souvent les nitrosourées sont préparées par réaction d'un isocyanate avec une amine pour obtenir une urEe qui est ensuite nitrosée comme décrit dans les demandes de brevet FR 2 160 594 et
EP 21 991 et le brevet US 4 128 639.Most often nitrosoureas are prepared by reacting an isocyanate with an amine to obtain a urea which is then nitrosated as described in patent applications FR 2 160 594 and
EP 21,991 and U.S. Patent 4,128,639.

La synthèse est résumée dans le schéma suivant

The synthesis is summarized in the following diagram

Ce procédé présente plusieurs inconvénients. Les isocyanates de départ sont généralement des composés dangereux, agressifs qui peuvent donner naissance à des sous-produits cancérigènes.This process has several drawbacks. The starting isocyanates are generally dangerous, aggressive compounds which can give rise to carcinogenic by-products.

Il est difficile d'obtenir une nitrosation sélective. Dans la plupart des cas on obtient les deux isamères des nitrosourées. Leur séparation nécessite des opérations complexes et s'accompagne d'une perte de rendement importante.It is difficult to achieve selective nitrosation. In most cases, the two isamers of nitrosoureas are obtained. Their separation requires complex operations and is accompanied by a significant loss of yield.

Selon un autre procédé on prépare dans une première étape des azides qui sont ensuite nitrosés puis mis à réagir avec une amine comme décrit dans la demande de brevet FR 2 361 357. Le schéma réactionnel est alors le suivant :

According to another process, azides are prepared in a first step which are then nitrosated and then reacted with an amine as described in patent application FR 2 361 357. The reaction scheme is then as follows:

Si le problè@e de la sélectivité de la nitrosation est ici résolu, le danger de l'utilisation des isocyanates n'est pas écarté et l'instabilité ainsi que le caractère explosif des intermédiaires azides limitent sérieusement l'application de ce procédé.If the problem of the selectivity of nitrosation is here solved, the danger of using isocyanates is not ruled out and the instability as well as the explosive nature of the azide intermediates seriously limit the application of this process.

Selon d'autres auteurs, l'isocyanate est transformé en carbamate d'aryle ou de N-succiniside par réaction avec un phénol substitué ou la N-hydroxysucciiide. Le carbamate est ensuite nitrosé puis mis à réagir avec une aine, carme décrit dans la demande de brevet EP 51 303 ou dans le Journal of Medicinal Chemistry, 1982,
Vol. 25, N 2, p. 178.

According to other authors, the isocyanate is converted into aryl or N-succiniside carbamate by reaction with a substituted phenol or N-hydroxysucciiide. The carbamate is then nitrosed and then reacted with a groin, carme described in patent application EP 51 303 or in the Journal of Medicinal Chemistry, 1982,
Flight. 25, N 2, p. 178.

Y = N02, CN en position ortho ou para, quand n = 1,
Y - Cl, F quand n = 5
Ce procédé ne permet toujours pas d'éviter l'utilisation d'un isocyanate. De plus certains problèmes de purification sont apparus en particulier avec le pnitro et p-cyano phénol.Y = N02, CN in ortho or para position, when n = 1,
Y - Cl, F when n = 5
This process still does not make it possible to avoid the use of an isocyanate. In addition, certain purification problems have arisen, in particular with pnitro and p-cyano phenol.

Plus récemment (cf. Tetrahedron letters, Vol 24, No 42, p 4569) il
a été envisagé de remplacer - l'isocyanate par un carbonate de
N,N'-disuccinimide qui est mis à réagir avec une amine pour obte
nir un carbamate de N-oxysuccinimide. Ce dernier est nitrosé puis
mis à réagir avec une amine. Les réactions sont les suivantes :

More recently (cf. Tetrahedron letters, Vol 24, No 42, p 4569) he
has been considered to replace - the isocyanate by a carbonate of
N, N'-disuccinimide which is reacted with an amine to obtain
N-oxysuccinimide carbamate. The latter is nitrosed then
reacted with an amine. The reactions are as follows:

Mais alors les difficultés proviennent de la préparation du carbonate de N,N'di-succinimide de départ qui peut s'obtenir par réaction de la N-hydroxysuccinieide avec de la triméthysilyldiethyla- mine puis du phosgène. La synthèse est compliquée et le coût des réactifs élevés. Les dérivés silylés sont facilement hydrolysés et les siloxanes obtenus sont difficiles à éliminer.But then the difficulties arise from the preparation of the starting N, N'di-succinimide carbonate which can be obtained by reacting N-hydroxysuccinieide with trimethysilyldiethylamine and then with phosgene. The synthesis is complicated and the cost of the reagents high. The silylated derivatives are easily hydrolyzed and the siloxanes obtained are difficult to remove.

D'autre part les deux radicaux hydroxysuccinimides sont perdus et de ce fait le procédé n'est pas très rentable.On the other hand, the two hydroxysuccinimide radicals are lost and therefore the process is not very profitable.

Il était par conséquent important de trouver un procédé de prépa- ration des N-nitrosourées qui ne présente pas les inconvénients mentionnés ci-dessus. La pressente invention a précisément pour but un tel procédé.It was therefore important to find a process for the preparation of N-nitrosoureas which does not have the drawbacks mentioned above. The present invention aims precisely at such a method.

Le procédé selon l'invention consiste à préparer les N-nitrosourées en faisant réagir une amine primaire ou son chlorhydrate avec un chloroformiate alpha-chlore de formule

dans laquelle R2 représente un radical méthyle ou trihalogénanéthyle pour obtenir un carbamate alpha-chlore, en nitrosant ensuite le carbamate alpha-chlore obtenu avec un agent de nitrosation connu puis en faisant réagir le carbamate nitrosé formé avec l'am- moniac, une amine primaire ou secondaire. The process according to the invention consists in preparing the N-nitrosoureas by reacting a primary amine or its hydrochloride with an alpha-chlorine chloroformate of formula

in which R2 represents a methyl or trihaloethyl radical to obtain an alpha-chlorine carbamate, by then nitrosating the alpha-chlorine carbamate obtained with a known nitrosating agent and then by reacting the nitrosed carbamate formed with ammonia, a primary amine or secondary.

Le schéma réactionnel est le suivant :

The reaction scheme is as follows:

Ce procédé présente l'avantage de ne pas utiliser ni former de composés dangereux tels que les isocyanates ou les azides. La nitrosation est sélective. Les sous-produits peuvent être éliminés facilement.This process has the advantage of not using or forming dangerous compounds such as isocyanates or azides. Nitrosation is selective. The by-products can be easily removed.

Les amines primaires de départ de formule R1NH2 peuvent être très variées. Le radical R1 peut représenter un radical aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique, substitue ou non, un radical hétérocyclique, substitue ou non ou un radical aryl substitué ou non. Le ou les substituants du radical R1 peuvent être choisis parai les radicaux hydrocarbonés, les atanes d'halogène, les groupes ester, amide, acide carboxylique, éther, thioéther, alcool.The starting primary amines of formula R1NH2 can be very varied. The radical R1 can represent an aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic radical, substituted or not, a heterocyclic radical, substituted or not, or a substituted or unsubstituted aryl radical. The substituent (s) of the radical R1 can be chosen from hydrocarbon radicals, halogen atanes, ester, amide, carboxylic acid, ether, thioether or alcohol groups.

En particulier on peut citer les amines aliphatiques en C1 à C2o, cycloaliphatiques en C4 à C20, les aminoacides naturels.In particular, mention may be made of aliphatic C1 to C20, C4 to C20 cycloaliphatic amines, natural amino acids.

Les amines qui présentent un grand intérêt sont les halogéno-2 éthylamine, comme la bromo-2-éthylamine, la chloro-2-éthylamine et la fluoro-2-éthylamine. Les dérivés nitrosourées de ces deux dernieres sont en particulier parmi les plus efficaces contre les tumeurs.Amines which are of great interest are halo-2-ethylamine, such as bromo-2-ethylamine, chloro-2-ethylamine and fluoro-2-ethylamine. The nitrosourea derivatives of the latter two are in particular among the most effective against tumors.

Le chloroformiate alpha-chloré que l'on met à réagir avec l'amine est de préférence le chloroformiate de tetrachloro-1,2,2,2-ethyle. The alpha-chlorinated chloroformate which is reacted with the amine is preferably tetrachloro-1,2,2,2-ethyl chloroformate.

La réaction s'effectue à une température généralement comprise entre - 100C et 1500C, de préférence entre 0 et 1100 C, le plus souvent dans un milieu solvant, inerte vis-à-vis des réactifs et des produits formés. On peut choisir le solvant parmi les éthers cycliques ou non, tels que l'éther éthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, les esters tels que l'acétate d'méthyle ou de mé thaler les hydrocarbures aromatiques ou non, halogénés ou non tels que le toluène, l'hexane, l'éther de pétrole, le dichloroéthane ou le dichloroeethane. The reaction is carried out at a temperature generally between −100 ° C. and 1500 ° C., preferably between 0 and 1100 ° C., most often in a solvent medium, inert with respect to the reactants and the products formed. The solvent can be chosen from among cyclic or non-cyclic ethers, such as ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, esters such as methyl acetate or of mixing aromatic or non-halogenated hydrocarbons such as toluene, hexane, petroleum ether, dichloroethane or dichloroeethane.

L'amine et le chloroformiate alpha-chloré sont généralement ajoutés en quantité stoechicmétrique.Amine and alpha-chlorinated chloroformate are generally added in a stoichiometric amount.

Pour éliminer l'acide chlorhydrique on peut utiliser un accepteur d'acide tel qu'une base minérale corme la soude, la potasse, le carbonate de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium ou de potassiua, une base organique comme une amine hétérocyclique aromatique, par exemple la pyridine, ou l'amine de départ ellemême ou bien un tamis moléculaire.To remove hydrochloric acid one can use an acid acceptor such as a mineral base such as soda, potash, sodium or potassium carbonate or sodium or potassium bicarbonate, an organic base such as a heterocyclic amine. aromatic, for example pyridine, or the starting amine itself or else a molecular sieve.

Lorsque le chloroformiate utilisé est le chloroformiate de tétra- chloro-1,2,2,2-éthyle la présence d'un accepteur d'acide n'est absolurent pas utile car les carbasates obtenus sont très stables et l'acide chlorhydrique peut s'éliminer par simple chauffage à une température comprise entre 50 et 1100 C. Dans ce cas il peut également être avantageux de remplacer l'aime de départ par son chlorhydrate lorsque ce dernier est plus stable.When the chloroformate used is tetrachloro-1,2,2,2-ethyl chloroformate, the presence of an acid acceptor is not absolutely useful because the carbasates obtained are very stable and hydrochloric acid can s 'remove by simple heating to a temperature between 50 and 1100 ° C. In this case it may also be advantageous to replace the starting magnet with its hydrochloride when the latter is more stable.

Le carbamate forme est extrait du milieu et purifie facilement par des procédés usuels tels que filtration ou lavage et évaporation du solvant pour être nitrosé.The carbamate formed is extracted from the medium and easily purified by usual methods such as filtration or washing and evaporation of the solvent in order to be nitrided.

La réaction de nitrosation est réalisée avec les agents de nitrosation connus tels que par exemple le tétraoxyde d'azote, le chlorure de nitrosyle ou un nitrite d'un létal alcalin, tel que le nitrite de sodium ou de potassium.The nitrosation reaction is carried out with known nitrosating agents such as, for example, nitrogen tetraoxide, nitrosyl chloride or a nitrite of an alkaline lethal, such as sodium or potassium nitrite.

Les conditions de xéaction sont les conditions habituelles campe par exemple celles décrites par E.H. White dans J. Am. Society, 1955, Vol 77, p 6008 et par J. Tartinez dans J. Med. Chem 1982, 25, 178-182.The reaction conditions are the usual conditions such as those described by E.H. White in J. Am. Society, 1955, Vol 77, p 6008 and by J. Tartinez in J. Med. Chem 1982, 25, 178-182.

Sur le carbamate nitrosé on fait ensuite réagir l'ammoniac, une amine primaire ou secondaire de formule R3R4NH dans laquelle R3 et
R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, des radicaux alkyle, cycloalkyle, aralkyle, saturés ou non, substitués ou non, des radicaux hétérocycliques saturés ou non, substitués ou non ou des radicaux aryle substitués ou non, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé ou non, substitué ou non. Le ou les substituants des radicaux R3 et R4 peuvent être choisis parai les groupes hydrocarbones, les atomes d'halogène, les groupes fonctionnels acide carboxylique, ester, amide, alcool, nitrile, nitro, nitroso et ceux contenant du soufre. Un ou plusieurs autres groupes amino peuvent être également présents et réagir sur le carbamate nitrosé.Ammonia, a primary or secondary amine of formula R3R4NH in which R3 and
Identical or different R4 represent a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, aralkyl radicals, saturated or unsubstituted, substituted or unsubstituted, saturated or unsubstituted heterocyclic radicals, substituted or unsubstituted or substituted or unsubstituted aryl radicals, or R3 and R4 form together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or unsubstituted, substituted or unsubstituted heterocycle. The substituent (s) of the radicals R3 and R4 may be chosen from hydrocarbon groups, halogen atoms, carboxylic acid, ester, amide, alcohol, nitrile, nitro, nitroso and those containing sulfur functional groups. One or more other amino groups may also be present and react with the nitrosed carbamate.

Le procédé s'applique aux amines simples et complexes telles que les acides aminés, les aminoglycosides, les aminostéroides, les aminonucléosides, les alcaloïdes.The method applies to simple and complex amines such as amino acids, aminoglycosides, aminosteroids, aminonucleosides, alkaloids.

On peut en particulier citer les amines aliphatiques en C1 à C50, cycloaliphatiques en C4 à
C50, araliphaliques ou aromatiques avec jusqu'à 50 atomes de carbone, l'aminoacétonitrile, l'éthanolamine, l'aminobutanol, l'aminopropanol, l'acide aminobutyrique, l'aminocyclohexanol, l'amino- méthyl cyclohexanol, le 2-chlorcéthylamine, la 2-bromo-éthylamine, la cyclohexylamine, les methylcyclohexylamines, le 2-butylamino éthanathiol, l'octopamine, l'anilinoethanol, la benzylamine, la
N-benzyléthanolamine, la 3-0-méthyldopamine, la tryptamine, la cystamine, l'ephedrine, les aminoacides naturels, par exemple l'alanine, la phénylalanine, la lysine, l'asparagine, l'acide aspartique, la cystine, la glycine, l'histidine, la méthionine, la leucine, l'isoleucine, la valine, la phénylylycine, la proline, la sarcosine, la sérine, la thréonine, le thyroxine, la tyrosine, le tryptophane et leurs esters, les aminoglycosides protégés ou non, par exemple la galactosamine, la glucosamine, la N-methylgluco- somine. Mention may in particular be made of C1 to C50 aliphatic amines, C4 to C4 cycloaliphatic amines.
C50, araliphalic or aromatic with up to 50 carbon atoms, aminoacetonitrile, ethanolamine, aminobutanol, aminopropanol, aminobutyric acid, aminocyclohexanol, amino-methyl cyclohexanol, 2-chlorcethylamine , 2-bromo-ethylamine, cyclohexylamine, methylcyclohexylamines, 2-butylaminoethanathiol, octopamine, anilinoethanol, benzylamine,
N-Benzylethanolamine, 3-0-methyldopamine, tryptamine, cystamine, ephedrine, natural amino acids, for example alanine, phenylalanine, lysine, asparagine, aspartic acid, cystine, la glycine, histidine, methionine, leucine, isoleucine, valine, phenylylycine, proline, sarcosine, serine, threonine, thyroxine, tyrosine, tryptophan and their esters, protected aminoglycosides or no, eg galactosamine, glucosamine, N-methylglucosomine.

Le carbamate nitrosé et l'amine peuvent être mis à réagir en quan tité stoechiométrique, un léger excès de l'amine est cependant préférable.The nitrosed carbamate and the amine can be reacted in a stoichiometric amount, however a slight excess of the amine is preferable.

La réaction est en général effectuée à une température comprise entre - 20 C et 400 C de préférence comprise entre - 50C et 250C, dans un milieu solvant inerte vis-à-vis des réactifs et des produits formes et en présence d'un accepteur d'acide chlorohydrique.The reaction is generally carried out at a temperature between - 20 ° C. and 400 ° C., preferably between - 50 ° C. and 250 ° C., in a solvent medium inert with respect to the reactants and products formed and in the presence of an acceptor d. hydrochloric acid.

Comme solvant on peut choisir un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le chloroforme et le dichloromethane, une cétone telle que l'acétone, un nitrile tel que l'acétonitrile, un éther cyclique ou non, tel que le tetrahydrofuranne, une amine hétérocyclique, telle que la pyridine, ou une amide telle que la diméthylformamide.As solvent, one can choose a halogenated aliphatic hydrocarbon such as chloroform and dichloromethane, a ketone such as acetone, a nitrile such as acetonitrile, a cyclic ether or not, such as tetrahydrofuran, a heterocyclic amine, such as pyridine, or an amide such as dimethylformamide.

L'accepteur de l'acide chlorhydrique formé peut être une base-or- ganique ou minérale.The hydrochloric acid acceptor formed can be an organic or inorganic base.

Comme base préférée, on peut citer, les amines tertiaires telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,N diméthylaniline, l'amine
R3R4NH elle-même, le carbonate de potassium ou de sodium, le bicarbonate de sodium ou de potassium ou un tamis moleculaire. As preferred base, mention may be made of tertiary amines such as triethylamine, pyridine, N, N dimethylaniline, amine
R3R4NH itself, potassium or sodium carbonate, sodium or potassium bicarbonate, or a molecular sieve.

La quantité de substance basique introduite dans le milieu doit être suffisante pour neutraliser la totalité de l'acide libéré. De préférence on emploie un léger excès par rapport à la quantité sto@chi@métrique. The amount of basic substance introduced into the medium must be sufficient to neutralize all of the acid released. Preferably, a slight excess is used with respect to the sto @ chi @ metric amount.

Lorsque le réactif amine est également utilisé comme base, on l'ajoute de préférence à la suite du carbamate nitrosé et en quantité double par rapport à la stoechiométrie.When the amine reagent is also used as a base, it is preferably added after the nitrosed carbamate and in an amount double with respect to the stoichiometry.

Le temps de réaction varie de une à quelques heures. La nitrosourée obtenue est séparée du milieu et purifiée selon les méthodes usuelles, par exemple par lavage à 1 eau, évaporation et cristallisation ou par filtration sur silice ou alumine.The reaction time varies from one to a few hours. The nitrosourea obtained is separated from the medium and purified according to the usual methods, for example by washing with 1 water, evaporation and crystallization or by filtration on silica or alumina.

Le procédé selon l'invention permet ainsi de préparer les N-nitrosourées par des réactions simples au moyen de composés de départ qui sont facilement disponibles, qui ne présentent pas de caractère dangereux et qui donnent naissance å des intermédiaires stables.The process according to the invention thus makes it possible to prepare the N-nitrosoureas by simple reactions by means of starting compounds which are easily available, which do not present a dangerous character and which give rise to stable intermediates.

Les nitrosourées obtenues sont des composés connus et particulier rement utiles dans le traitement des tumeurs solides et des leucémies. On peut par exemple citer la "Lomustin" ou (chloro-2-éthyl)- -1 cyclohexyl-3 nitroso-1 uree et la "Carmustin" ou di-(chloro-2- éthyl)-1,3 nitroso-1 urée. Certaines présentent également des propriétés antibiotiques comme par exemple la streptozotocine (Antibiot. Ann. 1959-1960, 230, 1960).The nitrosoureas obtained are known compounds which are particularly useful in the treatment of solid tumors and leukaemias. Mention may be made, for example, of "Lomustin" or (2-chloro-ethyl) - -1 cyclohexyl-3-nitroso-1 uree and "Carmustin" or di- (2-chloro-ethyl) -1,3 nitroso-1 urea . Some also exhibit antibiotic properties such as, for example, streptozotocin (Antibiot. Ann. 1959-1960, 230, 1960).

La mise en oeuvre du procédé selon l'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples donnés à titre non limitatif ci-après.
EXEMPLE 1
A) PREPARATION DU N-(CHLORO-2-ETHYL)CARBAMATE DE TETRACHLORO1,2,2,2 ETHYLE

The implementation of the process according to the invention will be better understood with the aid of the examples given without limitation below.
EXAMPLE 1
A) PREPARATION OF N- (2-CHLORO-ETHYL) CARBAMATE OF TETRACHLORO1,2,2,2 ETHYL

On ajoute 29 g (0,25 mole) de chlorhydrate de chloro-2-éthylamine à une solution de 61,75 g (0,25 mole) de chloroformiate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle dans 250 ml de dioxanne. On agite la suspension et on chauffe à reflux pendant deux heures. On évapore le solvant sous vide et on lave la masse cristalline avec de l'éther de pétrole. On filtre et on sèche å 500C sous vide poussé. On ob- tient 69,6 g (Rendement : 96 %) du compose attendu sous forme de cristaux blancs.29 g (0.25 mole) of 2-chloroethylamine hydrochloride is added to a solution of 61.75 g (0.25 mole) of 1,2,2,2 ethyl tetrachloro-chloroformate in 250 ml of dioxane . The suspension is stirred and heated under reflux for two hours. The solvent is evaporated off in vacuo and the crystalline mass is washed with petroleum ether. Filtered and dried at 500C under high vacuum. 69.6 g (yield: 96%) of the expected compound are obtained in the form of white crystals.

F = 81-820C
RMN'H (60 MHz,CDCl3,CDCl3,TMS,@ppm) : 3,6 (d, 2H, J 3 Hz) ;
3,65 (8, 2H) t
5,7 (8, large, 1H, NH) i
6,95 (s, 1H)
IR vcm-1 s 1740 (C O)
SM (70ev, m/e) : M+287 i (M+2) 289 t (X+4) 291
M/(M+2)/(M+4) :0,6/1/0,6
Analyse pour C5H6Cl5NO2 : calculée (%) : C 20,75 H 2,09 N 4,84 O 11,06 Cl 61,26 trouvée (%) : C 20,33 H 2,04 N 4,79 O 11,30 Cl 61,36
B) PREPARATION DU N-NITROSO-N-(CHLORO-2-ETHYL)CARBAMATE DE
TETRACHLORO-1,2,2,2 ETHYLE

F = 81-820C
1 H NMR (60 MHz, CDCl3, CDCl3, TMS, @ ppm): 3.6 (d, 2H, J 3Hz);
3.65 (8, 2H) t
5.7 (8, br, 1H, NH) i
6.95 (s, 1H)
IR vcm-1 s 1740 (CO)
SM (70ev, m / e): M + 287 i (M + 2) 289 t (X + 4) 291
M / (M + 2) / (M + 4): 0.6 / 1 / 0.6
Analysis for C5H6Cl5NO2: calculated (%): C 20.75 H 2.09 N 4.84 O 11.06 Cl 61.26 found (%): C 20.33 H 2.04 N 4.79 O 11.30 Cl 61.36
B) PREPARATION OF N-NITROSO-N- (CHLORO-2-ETHYL) CARBAMATE
TETRACHLORO-1,2,2,2 ETHYL

On refroidit à -200C, 13,6 ml d'une solution à 5 % (poids-volume) de N2O4 dans le tétrachlorure de carbone.On ajoute alors 1,25 g (0,015 mole) d'acétate de sodium. On laisse la température se stabiliser à 0 C et on ajoute 1,45 g (0,005 mole) de N-(chloro-2 éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2-éthyle. Après environ 10 mn, la réaction est terminée (suivie par spectroscopie infrarouge). On verse alors la solution sur environ 20 ml d'eau + glace. On décante. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 1,29 g (rendement 81 %) du nitrosocarbamate sous forme d'une huile que l'on conserve au réfrigérateur.13.6 ml of a 5% (weight-volume) solution of N2O4 in carbon tetrachloride are cooled to -200C. 1.25 g (0.015 mole) of sodium acetate are then added. The temperature is allowed to stabilize at 0 ° C. and 1.45 g (0.005 mol) of N- (2-chloroethyl) carbamate of 1,2,2,2-ethyl tetrachloro-1,2,2,2-ethyl are added. After about 10 min, the reaction is complete (followed by infrared spectroscopy). The solution is then poured onto approximately 20 ml of water + ice. We decant. Dried over magnesium sulfate and evaporated to obtain 1.29 g (81% yield) of the nitrosocarbamate in the form of an oil which is stored in the refrigerator.

RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS,@ppm) : 3,4 (t, 2H, J = 6) ;
4,1 (t, 2H, J = 6)
7,05 (s, 1H)
IR vcm-1 r 1750 (C-O) ; 1490 (NO) i 1060 (N-N)
C) PREPARATION DE LA N-CYCLOHEXYL-N'-(CHLORO-2-ETHYL)-N'-NITROSOU0
REE (C.C.N.U.)

1H NMR (60 MHz, CDCl3, TMS, @ ppm): 3.4 (t, 2H, J = 6);
4.1 (t, 2H, J = 6)
7.05 (s, 1H)
IR vcm-1 r 1750 (CO); 1490 (NO) i 1060 (NN)
C) PREPARATION OF N-CYCLOHEXYL-N '- (CHLORO-2-ETHYL) -N'-NITROSOU0
REE (CCNU)

On dissout 1,2 g (3,7 mmoles) du nitroso carbamate obtenu précédemment dans 5 ml de THF et on ajoute successivement 3 ml d'une solution aqueuse i 17 % en carbonate de potassium et 0,5 g (5 mmoles) de cyclohexylamine. On agite deux heures à 20 C. On décante et on lave la phase organique avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on évapore et on cristallise dans l'hexane. On récupère 0,75 g de C.C.N.U.1.2 g (3.7 mmoles) of the nitroso carbamate obtained previously are dissolved in 5 ml of THF and 3 ml of an aqueous solution of 17% of potassium carbonate and 0.5 g (5 mmoles) of potassium carbonate are successively added. cyclohexylamine. The mixture is stirred for two hours at 20 ° C. The mixture is decanted and the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution. Dried over magnesium sulfate, evaporated and crystallized from hexane. 0.75 g of C.C.N.U.

(Rendement 87 *). (Yield 87 *).

F = 84-850C Flitt = 87-890C
RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS #ppm) : 1,0-1,5 (m, 11H) ; 3,4 (t, 2H) ;
4,1 (t, 2H) ; 6,7 (s, NH)
SM (IC i NH3) (M+1) 234 (M+3) 236 (M+18) 251
EXEMPLE 2
A) PREPARATION DU N-(CHLORO-2-ETHYL) CARBAMATE DE CHLORO-1-ETHYLE

F = 84-850C Flitt = 87-890C
1H NMR (60 MHz, CDCl3, TMS #ppm): 1.0-1.5 (m, 11H); 3.4 (t, 2H);
4.1 (t, 2H); 6.7 (s, NH)
MS (IC i NH3) (M + 1) 234 (M + 3) 236 (M + 18) 251
EXAMPLE 2
A) PREPARATION OF N- (2-CHLORO-ETHYL) CHLORO-1-ETHYL CARBAMATE

On ajoute 5,8 g (0,05 OS mole) de chlorhydrate de chloro-2-éthylamine et 10,1 g de triéthylamine à 25 ml de chlorure de méthylène. On refroidit la suspension obtenue à 0 C et on ajoute goutte à goutte 7,2 g (0,05 OS mole) de chloroformiate de chloro-1-éthyle dissout dans 25 il de dichlorométhane. On agite deux heures à température ambiante. On lave avec 2 fois 20 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 5,8 g du carbamate souhaité sous forme de cristaux.5.8 g (0.05 mole OS) of 2-chloroethylamine hydrochloride and 10.1 g of triethylamine are added to 25 ml of methylene chloride. The suspension obtained is cooled to 0 ° C. and 7.2 g (0.05 OS mol) of chloro-1-ethyl chloroformate dissolved in 25 μl of dichloromethane are added dropwise. Stirred for two hours at room temperature. It is washed with 2 times 20 ml of water, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off. 5.8 g of the desired carbamate are obtained in the form of crystals.

F = 60-620C
RMN1H (CDCl3,TMS,#ppm) : 1,8 (d, 3H, 6 Hz) ; 3,6 (m, 4H) ;
5,5 (s large, 1H, NH) i 6,5 (q, 1H) t
SM (IC, NH3) : 185 (M+, 25 %) ; 187 (M+2, 19 %) ; 203 (M+18,38 %);
205 (M+20,25 %)
B) PREPARATION DE LA N-CYCLOHEXYL-N'-(CHLORO-2-ETHYL)-N'-NITROSOU-
REE (C.C.N.U.)
On refroidit à -200C, 40 ml d'une solution de tétrachlorure de carbone contenant 2,5 g de N2O4. On ajoute 3,7 g (0,045 mole) d'acétate de sodium. On laisse la température se stabiliser aux environs de 0 C et on ajoute 2,8 g (0,015 mole) de N-chloro-2éthyl carbamate de chloro-1-éthyle. On laisse agiter une heure à 0 C et on verse la solution sur environ 40 ml d'eau glacée.On décante et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. On évapore sous vide. On obtient 3,2 g (Rendement 100 a) d'un liquide jaune auquel on ajoute 20 ml de THF et 15 mi d'une solution aqueuse molaire de carbonate de potassium. On refroidit entre 0 et + 50C et on ajoute 2 g (0,02 mole) de cyclohexylamine. F = 60-620C
1H NMR (CDCl3, TMS, # ppm): 1.8 (d, 3H, 6Hz); 3.6 (m, 4H);
5.5 (br s, 1H, NH) i 6.5 (q, 1H) t
MS (CI, NH3): 185 (M +, 25%); 187 (M + 2.19%); 203 (M + 18.38%);
205 (M + 20.25%)
B) PREPARATION OF N-CYCLOHEXYL-N '- (CHLORO-2-ETHYL) -N'-NITROSOU-
REE (CCNU)
Cooled to -200C, 40 ml of a carbon tetrachloride solution containing 2.5 g of N2O4. 3.7 g (0.045 mol) of sodium acetate are added. The temperature is allowed to stabilize at around 0 ° C. and 2.8 g (0.015 mol) of chloro-1-ethyl N-chloro-2ethyl carbamate are added. The mixture is left to stir for one hour at 0 ° C. and the solution is poured into approximately 40 ml of ice-cold water. The organic phase is decanted and dried over magnesium sulfate. It is evaporated in vacuo. 3.2 g (Yield 100 a) are obtained of a yellow liquid to which are added 20 ml of THF and 15 ml of a molar aqueous solution of potassium carbonate. Cooled between 0 and + 50C and 2 g (0.02 mol) of cyclohexylamine are added.

On laisse remonter la température et on agite 2 heures à température ambiante. On décante et on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'hexane et on obtient 2,15 g (Rendement 61 %) de l'urée attendue.The temperature is allowed to rise again and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. Decanted and the organic phase washed with saturated sodium chloride solution. It is dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off. The residue is crystallized from hexane and 2.15 g (yield 61%) of the expected urea are obtained.

F - 87-880C Flitt = 88-890C
EXEMPLE 3
A) PREPARATION DU N-FLUORO-2-ETHYL CARBAMATE DE TETRACHLORO1,2,2,2-ETHYLE

F - 87-880C Flitt = 88-890C
EXAMPLE 3
A) PREPARATION OF N-FLUORO-2-ETHYL CARBAMATE OF TETRACHLORO1,2,2,2-ETHYL

On procède comme i l'exemple 1 A). A partir de 2,5 g (0,025 mole) du chlorhydrate de fluoro-2 éthylamine, on obtient 4,9 g (Rende- ment 72 *) de produit liquide.The procedure is as in Example 1 A). From 2.5 g (0.025 mol) of 2-fluoroethylamine hydrochloride, 4.9 g (yield 72 *) of liquid product are obtained.

E0,05 - 115 - 1200C
RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS,#ppm) : 3,6 (dt, 2H, JFH=27, JFH=4) ;
4,5 (dt, 2H, JFH=462 JHH=5) J
6,0 (s large, 1H) ; 6,8 (s, 1H)
IR vcm-1 : 1740 (C@O)
B) PREPARATION DE LA N-CYCLOHEXYL-N'-(2-FLUOROETHYL)-N'-
NITROSOUREE

E0.05 - 115 - 1200C
1H NMR (60 MHz, CDCl3, TMS, # ppm): 3.6 (dt, 2H, JFH = 27, JFH = 4);
4.5 (dt, 2H, JFH = 462 JHH = 5) J
6.0 (br s, 1H); 6.8 (s, 1H)
IR vcm-1: 1740 (C @ O)
B) PREPARATION OF N-CYCLOHEXYL-N '- (2-FLUOROETHYL) -N'-
NITROSOUREE

On procède comme à l'exemple 2 B). A partir de 4,9 g (0,018 mole) du N-(fluoro-2-éthyle) carbamate de tetrachloro-1,2,2,2-ethyle et 2,5 g (0,025 mole) de cyclohexylamine, on obtient 2,82 g (Rendement 72 8) de cristaux de l'urée attendue. The procedure is as in Example 2 B). From 4.9 g (0.018 mole) of tetrachloro-1,2,2,2-ethyl N- (fluoro-2-ethyl) carbamate and 2.5 g (0.025 mole) of cyclohexylamine, one obtains 2, 82 g (Yield 728) crystals of the expected urea.

F = 44-45 C Flitt = 34-37 C RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS,@ppm) : 1,0-2,0 (m, 10 H) t
3,8-4,2 (m, 3H, CH2-CH2F,N-CH) ;
4,6 (dt, 1H, JHH#5, JFH#26);
6,9 (s large, NH)
SM (IC, NH3) : 218 MH+, 235 (M+18)
Analyse pour C9H16N3FO2 : calculée (%) : C 49,76 H 7,42 N 19,34 F 8,75 trouvée (%) : C 48,69 H 7,17 N 19,13 F 8,78
EXEMPLE 4
PREPARATION DE LA N-PHENYL-N'-(CHLORO-2-ETHYL)-N'-NITROSOSUREE
On opère comme à l'exemple 2 B). A partir de 4,35 g (0,015 mole) de N-(chloro-2-éthyl) carbamate de tetrachloro-1,2,2,2-ethyle et 1,9 g (0,02 mole) d'aniline, on obtient 2,55 g Rendement 75 *) de nitroso-urée.F = 44-45 C Flitt = 34-37 C 1H NMR (60 MHz, CDCl3, TMS, @ ppm): 1.0-2.0 (m, 10H) t
3.8-4.2 (m, 3H, CH2-CH2F, N-CH);
4.6 (dt, 1H, JHH # 5, JFH # 26);
6.9 (br s, NH)
MS (IC, NH3): 218 MH +, 235 (M + 18)
Analysis for C9H16N3FO2: calculated (%): C 49.76 H 7.42 N 19.34 F 8.75 found (%): C 48.69 H 7.17 N 19.13 F 8.78
EXAMPLE 4
PREPARATION OF N-PHENYL-N '- (CHLORO-2-ETHYL) -N'-NITROSOSUREE
The procedure is as in Example 2 B). From 4.35 g (0.015 mole) of N- (chloro-2-ethyl) carbamate of tetrachloro-1,2,2,2-ethyl and 1.9 g (0.02 mole) of aniline, we obtains 2.55 g Yield 75 *) of nitrosourea.

F = 78-80 C
RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS) : 3,5 (t, 2H, J = 6) ; 4,2 (t, 2H) ;
7,0 à 7,7 (m, 5H) t 8,7 (s, NH) ; IR @CO : 1740 cm-1 ; v CNH : 1540 cm-1 ; v NO 1440 cm-1
SM (IC, NH3) : 228 MH+245 (M+18)
Analyse C9H10N3O2Cl : calculée (%) C 47,48 H 4,43 trouvée (%) C 47,89 H 4,41 EXEMPLE S PXEPARATION DE LA N,N'-BIS-(CHLORO-2-ETHYL)NITROSOUREE (B.C.N.U.)

F = 78-80 C
1H NMR (60 MHz, CDCl3, TMS): 3.5 (t, 2H, J = 6); 4.2 (t, 2H);
7.0 to 7.7 (m, 5H) t 8.7 (s, NH); IR @CO: 1740 cm-1; v CNH: 1540 cm-1; v NO 1440cm-1
MS (IC, NH3): 228 MH + 245 (M + 18)
Analysis C9H10N3O2Cl: calculated (%) C 47.48 H 4.43 found (%) C 47.89 H 4.41 EXAMPLE S PXEPARATION OF N, N'-BIS- (CHLORO-2-ETHYL) NITROSOUREE (BCNU)

On procède comme i l'exemple 1 C). A partir de 15 mmoles (4,8 g) de N-nitroso-N-(chloro-2éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2éthyle et 2,32 g (20 mole) de chlorhydrate de chloro-2-éthyla- mine, on obtient 3,2 g (Rendement 99 %) de produit brut.Après filtration sur silice et cristallisation on obtient 2,6 g (Rendement 81 %) de cristaux de la nitrosourée.The procedure is as in Example 1 C). From 15 mmol (4.8 g) of N-nitroso-N- (2-chloro-2ethyl) tetrachloro-1,2,2,2ethyl-N-carbamate and 2.32 g (20 mole) of 2- chloro-hydrochloride ethylamine, 3.2 g (yield 99%) of crude product are obtained. After filtration on silica and crystallization, 2.6 g (yield 81%) of crystals of nitrosourea are obtained.

F - 32-340C
RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS,@ppm) : 3,40 (t, 2H, J = 6);
3,70 (m, 4H) ;
4,10 (t, 2H) ; 7,2 (s, 1H)
SM (IC, NH3) : 214 MH+ ; 216 (MH++2) t 231 (M+18, 100 t) i
233 (M+20, 66 %)
Analyse pour C5H9Cl2N302 : calculée (8) C 28,05 H 4,24 N 19,63 O 14,95 Cl 33,13 trouvée (8) C 27,74 H 4,23 N 19,30 O 15,11 Cl 33,12
EXEMPLE 6
PREPARATION DU N pN'-(CHLORO-2-ETHYL)N'-NITROSO-CARBAMOYL]
GLYCINATE D'ETHYLE

F - 32-340C
1H NMR (60 MHz, CDCl3, TMS, @ ppm): 3.40 (t, 2H, J = 6);
3.70 (m, 4H);
4.10 (t, 2H); 7.2 (s, 1H)
MS (CI, NH3): 214 MH +; 216 (MH ++ 2) t 231 (M + 18, 100 t) i
233 (M + 20, 66%)
Analysis for C5H9Cl2N3O2: calculated (8) C 28.05 H 4.24 N 19.63 O 14.95 Cl 33.13 found (8) C 27.74 H 4.23 N 19.30 O 15.11 Cl 33 , 12
EXAMPLE 6
PREPARATION OF N pN '- (CHLORO-2-ETHYL) N'-NITROSO-CARBAMOYL]
ETHYL GLYCINATE

On procède comme à l'exemple 2 B).A partir de 3,5 g (12 mmoles) de N-(chloro-2-éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2-éthyle et 1,8 g (13 mmoles) de chlorhydrate de glycinate d'éthyle, on obtient 2,45 g d'un produit huileux homogène en CC (toluène/acétate d'méthyle ; 95/5).The procedure is as in Example 2 B). From 3.5 g (12 mmol) of N- (chloro-2-ethyl) carbamate of 1,2,2,2-ethyl tetrachloro-1,2,2,2-ethyl and 1.8 g (13 mmol) of ethyl glycinate hydrochloride, 2.45 g of a homogeneous oily product at CC (toluene / methyl acetate; 95/5) are obtained.

RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS,@ppm) : 1,20 (t, 3H, J=7) ;
3,35 (t, 2H, J=6) ;
4,0 à 4,3 (q+t+d superposés, 6H) ;
7,4 (s, 1H)
IR v cm-1 (C:O) : 1720, 1740 ; (C-N-H) : 1530 ; (NO) : 1490
SM (IC, NH3) : 209 (MH2±NO, 23 %) ;238 (MH+, 31 %) ; 240 MH++2,
10 %) i 255 (M+18, 100 %) ; analyse pour C7H12N304Cl calculée (%) C 35,38 H 5,09 N 17,68 0 26,93 trouvée (%) C 34,78 H 5,02 N 16,20 0 27,73
EXEMPLE 7
PREPARATION DU N[N'-(CHLORO-2-ETHYL)-N'-NITROSO-CARBAMOYL] GLYCINE
ANILIDE

1H NMR (60 MHz, CDCl3, TMS, @ ppm): 1.20 (t, 3H, J = 7);
3.35 (t, 2H, J = 6);
4.0 to 4.3 (superimposed q + t + d, 6H);
7.4 (s, 1H)
IR v cm-1 (C: O): 1720, 1740; (CNH): 1530; (NO): 1490
MS (CI, NH3): 209 (MH2 ± NO, 23%); 238 (MH +, 31%); 240 MH ++ 2,
10%) i 255 (M + 18, 100%); analysis for calculated C7H12N304Cl (%) C 35.38 H 5.09 N 17.68 0 26.93 found (%) C 34.78 H 5.02 N 16.20 0 27.73
EXAMPLE 7
PREPARATION OF N [N '- (CHLORO-2-ETHYL) -N'-NITROSO-CARBAMOYL] GLYCIN
ANILIDE

On prépare le N-nitroso-N-(chloro-2-éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2-éthyle à partir de 4,35 g (0,015 mole) de N (chloro-2éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2-éthyle comme indiqué à l'exemple 1 B).On obtient 4,8 g d'une huile jaune homo- gène en CCM, qu'on dissout dans 10 ml de dioxanne. On refroidit à 0 C et on ajoute une solution de 1,12 g (15 mmoles) de glycine et 1,7 g (17 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml d'eau et 15 ml de dioxanne. On laisse agiter 3 heures à température ambiante. On ajoute 25 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec une sqlution glacée d'acide chlorhydrique 1N saturée en NaCl puis avec une solution aqueuse saturée en Nazi. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On dissout le résidu (3,1 g homogène en CCM) dans 40 ml de dichlorométhane et on ajoute 3,5 g (17 mmoles) de dicyciohexylcarbodiimide et 1,6 g (17 mmoles) d'aniline).On laisse agiter 1 h 30 mn à température ambiante. On filtre et on évapore le solvant.Tetrachloro-1,2,2,2-ethyl N-nitroso-N- (chloro-2-ethyl) carbamate is prepared from 4.35 g (0.015 mole) of tetrachloro N (2-chloro-ethyl) carbamate -1,2,2,2-ethyl as indicated in Example 1 B). 4.8 g of a yellow oil which is homogeneous by TLC is obtained, which is dissolved in 10 ml of dioxane. Cooled to 0 ° C. and a solution of 1.12 g (15 mmol) of glycine and 1.7 g (17 mmol) of triethylamine in 20 ml of water and 15 ml of dioxane is added. The mixture is left to stir for 3 hours at room temperature. 25 ml of ethyl acetate are added and the mixture is washed with an ice-cold solution of 1N hydrochloric acid saturated with NaCl and then with a saturated aqueous solution of NaCl. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue (3.1 g homogeneous in TLC) is dissolved in 40 ml of dichloromethane and 3.5 g (17 mmol) of dicyciohexylcarbodiimide and 1.6 g (17 mmol) of aniline are added. 30 minutes at room temperature. It is filtered and the solvent is evaporated off.

Après purification sur colonne de gel de silice Et2O/CH2Cl2 ; 5/95) on cristallise dans le dichlorométhane et on obtient 2,28 g (Rendement 53 % par rapport au carbamate de départ)
F = 145 C Flitt = 149 C
SM (IC, NH3) : 285 (MH+, 11 %) ; 287 (MH+ + 2,3 %) ;302 (M+ 18,5%)
EXEMPLE 8
PREPARATION DU N[N'-CHLORO-2-ETHYL -N'-NITROSO-CARBAMOYL]L-PHENYL
ALANINE ANILIDE

After purification on an Et2O / CH2Cl2 silica gel column; 5/95) crystallized from dichloromethane to give 2.28 g (yield 53% relative to the starting carbamate)
F = 145 C Flitt = 149 C
MS (CI, NH3): 285 (MH +, 11%); 287 (MH + + + 2.3%); 302 (M + 18.5%)
EXAMPLE 8
PREPARATION OF N [N'-CHLORO-2-ETHYL -N'-NITROSO-CARBAMOYL] L-PHENYL
ALANINE ANILIDE

On procède comme à l'exemple 7. A partir de 5,8 g (20 moles) de
N-(chloro-2-éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2-éthyle et 3,3 g (20 moles) de L-phénylalanine.The procedure is as in Example 7. From 5.8 g (20 moles) of
Tetrachloro-1,2,2,2-ethyl N- (chloro-2-ethyl) carbamate and 3.3 g (20 moles) of L-phenylalanine.

On obtient 5,5 g (Rendement : 67 %) du produit attendu.5.5 g (yield: 67%) of the expected product are obtained.

F = 118-119 C Flitt = 119 C.F = 118-119 C Flitt = 119 C.

SM (IC, NH3) : 207 (100 t) t 375 (5 *, MH+)
EXEMPLE 9 à 14
PREPARATION DE LA N-CYCLOHEXYL-N'-(CHLORO-2-ETHYL)-N'-NITROSOUREE (C.C.N.U.)
On procède comme à l'exemple 1 C) mais en utilisant les couples solvant-base suivants :
Exemple 9 : CH2Cl2-cyclohexylamine
10 : THF-triéthylamine
11 : acétonitrile-K1CO3/H2O
12 : acétone - K2CO3/H2O
13 : pyridine-pyridine
14 : DMF - triéthylamine. MS (IC, NH3): 207 (100 t) t 375 (5 *, MH +)
EXAMPLE 9 to 14
PREPARATION OF N-CYCLOHEXYL-N '- (CHLORO-2-ETHYL) -N'-NITROSOUREE (CCNU)
The procedure is as in Example 1 C) but using the following solvent-base pairs:
Example 9: CH2Cl2-cyclohexylamine
10: THF-triethylamine
11: acetonitrile-K1CO3 / H2O
12: acetone - K2CO3 / H2O
13: pyridine-pyridine
14: DMF - triethylamine.

Après traitement, on analyse le compose brut obtenu par spectographie RMN1H. On constate la disparition du singulet à 7,05 ppa du carbamate nitrosé et les spectres sont identiques a celui de la C.C.N.U. de l'exemple 1 C).After treatment, the crude compound obtained is analyzed by 1 H NMR spectography. We observe the disappearance of the singlet at 7.05 ppa of the nitrosed carbamate and the spectra are identical to that of C.C.N.U. of Example 1 C).

EXEMPLE 15
PREPARATION DE LA N-(2-CHLOROETHYL)-N-NITROSO-N'-(2-HYDROXY ETHYL)
UREE

EXAMPLE 15
PREPARATION OF N- (2-CHLOROETHYL) -N-NITROSO-N '- (2-HYDROXY ETHYL)
UREA

On dissout 1,22 g (0,02 mole) d'ethanolemine et 2,1 g 0,015 sole) de K1 CO3 dans 10 mi d'eau. On refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte 4,8 g (0,015 mole) de N-nitroso N-(chloro-2 éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2-éthyle dissout dans 20 il de THF. On agite 2 heures et on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle.On lave avec 2 fois 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec pour obtenir 4,2 g d'une huile hcrogane en CCM que l'on purifie par filtration sur silice pour obtenir 2,8 g du produit attendu (rendement : 95 %)
RMN1H $CDCl3,60 MHz) : 3,4 (t, CH2 NH) ; 3,50 (t, CH2OH) ;
3,7 (t, CH2Cl) ; 4,05 (t, CH2NNO),
7,5 (N-H)
SM (@I, 70 en) : M+ 196
EXEMPLE 16
PREPARATION DE LA N-(2-CHLOROETHYL)-N-NITROSOCARBAMOYL GLUCOSAMINE (STREPTOZOTOCINE)
On procède comme à l'exemple préc'edent en remplaçant l'éthanola- mine par 4,3 g de chlohydrate de glucosamine. En examinant le mé lange réactionnel par chromatographie couche mince, on observe la disparation du carbamate nitrosé et la formation de "streptozoto- cine". On isole, en opérant comme précédemment 2,3 g de Zstrepto- zotocinew brute.1.22 g (0.02 mol) of ethanolemine and 2.1 g (0.015 sole) of K1 CO3 are dissolved in 10 ml of water. Cooled to 0 C and added dropwise 4.8 g (0.015 mole) of N-nitroso N- (2-chloro-ethyl) -carbamate 1,2,2,2-ethyl dissolved in 20 µl of THF . The mixture is stirred for 2 hours and 20 ml of ethyl acetate are added. The mixture is washed with 2 times 10 ml of water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness to give 4.2 g of a hydrogenated oil. TLC which is purified by filtration on silica to obtain 2.8 g of the expected product (yield: 95%)
1H NMR (CDCl3.60 MHz): 3.4 (t, CH2 NH); 3.50 (t, CH2OH);
3.7 (t, CH2Cl); 4.05 (t, CH2NNO),
7.5 (NH)
SM (@I, 70 in): M + 196
EXAMPLE 16
PREPARATION OF N- (2-CHLOROETHYL) -N-NITROSOCARBAMOYL GLUCOSAMINE (STREPTOZOTOCIN)
The procedure is as in the previous example, replacing the ethanolamine with 4.3 g of glucosamine hydrochloride. By examining the reaction mixture by thin layer chromatography, the disappearance of the nitrosed carbamate and the formation of "streptozotocin" are observed. 2.3 g of crude Zstreptozotocinew are isolated, by operating as previously.

EXEMPLE 17
PREPARATION DE LA N,N'-BIS N-(2-CHLOROETHYL)-N-NITROSO-CARBAMOYL CYSTAMINE

EXAMPLE 17
PREPARATION OF N, N'-BIS N- (2-CHLOROETHYL) -N-NITROSO-CARBAMOYL CYSTAMINE

On refroidit à 0 C une solution de 3,2 g du même carbamate nitrosé qu'à l'exemple 15 dans 10 ml de DMF et on ajoute une solution de 11,3 g de chlorhydrate de cystamine et 6 g de triéthylamine dans 200 ml de DNF. On agite 2 heures à 0 C. On jette dans 20 ml d'eau glacée et on extrait a l'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants on obtient 3,7 g du compose souhaité.A solution of 3.2 g of the same nitrosed carbamate as in Example 15 in 10 ml of DMF is cooled to 0 C and a solution of 11.3 g of cystamine hydrochloride and 6 g of triethylamine in 200 ml is added. of DNF. The mixture is stirred for 2 hours at 0 ° C. The mixture is poured into 20 ml of ice-water and extracted with ethyl acetate. After evaporation of the solvents, 3.7 g of the desired compound are obtained.

RMN1H (CDC13, 60 MHz) : 2,95 t, CH2 S) ; 3,6 (t, CH2NH)
3,8 (t, CH2 CL) ; 4,05 (t, CH2 N - NO). 1 H NMR (CDCl 3, 60 MHz): 2.95 t, CH 2 S); 3.6 (t, CH2NH)
3.8 (t, CH2 CL); 4.05 (t, CH2 N - NO).

Claims

1. Process for the preparation of N-nitrosoureas characterized in that a primary amine or its hydrochloride is reacted with an alpha-chlorinated chloroformate of formula

in which

R2 represents a methyl or trihalomethyl radical to obtain an alpha-chlorine carbamate, the alpha-chlorinated carbamate obtained is then nitrided with a known nitrosating agent and the nitrosed carbonate formed previously is reacted with ammonia, a primary amine or secondary.

2. Method according to claim 1 characterized in that the primary amine of the first step has the formula 1NH2 in which

R1 represents an aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic radical, substituted or not, a substituted or unsubstituted heterocyclic radical or a substituted or unsubstituted aryl radical, the substituent (s) of R1 being chosen from hydrocarbon groups, halogen atoms, ester groups , amide, carboxylic acid, ether, thioether, alcohol, and the amine of the last step has the formula

R3R4NH in which R3 and R4, which are identical or different, represent a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, aralkyl radicals, saturated or not, substituted or not, saturated or unsubstituted heterocyclic radicals, substituted or not or substituted or unsubstituted aryl radicals or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are linked form a saturated or unsaturated heterocycle, substitutes or not, the substituent (s) of the R3 and R4 radicals being chosen from hydrocarbon groups, halogen atoms, groups functional carboxylic acid, ester, amide, alcohol, nitrile, nitro, nitroso and those containing sulfur.

3. Method according to claim 2 characterized in that the amine of the first step is an aliphatic amine from CI to C20, cycloaliphatic from C4 to C20 or a natural amino acid and the groin of formula R3R4NH is an aliphatic amine from C1 to C50 , C4 to C50 cycloaliphatic, araliphatic or aromatic with up to 50 carbon atoms, a natural amino acid or one of its esters, an aminoglycoside, an aminosteroid, an alkaloid or a derivative thereof.

4. Method according to claim 3, characterized in that the amine of formula R3R4NH is chosen from cyclohexylamine, methylcyclohexylamines, 2-chloroethylamine, glucosamine and cystamine.

5. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the amine of the first step is a halo-2-ethylamine.

6. Method according to the preceding claim characterized in that the amine is a chloro-2-ethylamine or a fluoro-2-ethylamine.

7. Method according to any one of the preceding claims characterized in that the first step is carried out at a temperature between -100C and 1500C, preferably between Oe and 1100C.

8. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that when R2 and the trichloromethyl radical the temperature is between 50 and 1100 C.

9. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that when R2 is a methyl radical, the first step is carried out in the presence of a hydrochloric acid acceptor.

10. Method according to the preceding claim characterized in that the hydrochloric acid acceptor is an organic or inorganic base, the starting amine itself or a molecular sieve.

11. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the first step is carried out in the presence of a solvent inert with respect to the reactants and the products formed, preferably chosen from cyclic ethers or not, a ester, an aromatic hydrocarbon or not, halogenated or not.

12. A method according to any preceding claim earactérisé in that the nitrosation is carried out with nitrogen tetra0 oxide, nitrosyl chloride or an alkali metal nitrite.

13. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the last step is carried out in a solvent medium inert with respect to the reactants and the products formed, preferably chosen by aliphatic hydrocarbons ha log'enés, ketones , nitriles, ethers, cyclic or not, heterocyclic groins and amides.

14. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the reaction temperature of the last step is between - 20 and 40 ° C, preferably between - 50C and 25C.

15. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the last step is carried out in the presence of a hydrochloric acid acceptor.

16. Process according to the preceding claim, characterized in that the acid acceptor is an organic or inorganic base or the amine R3R4NH itself or a molecular sieve.