FR2570377A1 - AROMATIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION IN THE THERAPEUTIC AND COSMETIC FIELDS - Google Patents
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Abstract
COMPOSES HETEROCYCLIQUES AROMATIQUES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: R EST (I) -CH, (II) -CHOH OU (III) -C-R R ETANT H, -OR, R ETANT H, ALKYLE (1-20C) OU MONO OU POLYHYDROXYALKYLEAROMATIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS OF FORMULA: (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH: R IS (I) -CH, (II) -CHOH OR (III) -CR R BEING H, -OR, R BEING H, ALKYL (1-20C ) OR MONO OR POLYHYHYDROXYALKYL
Description
- i - 2570377- i - 2570377
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés hétéro- The subject of the present invention is novel hetero derivatives.
cycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en cyclic aromatic compounds, their process of preparation and their use in
thérapeutique humaine ou vétérinaire et en cosmétique. human or veterinary therapeutic and in cosmetics.
Ces nouveaux dérivés hétérocycliques présentent un profil biologique les apparentant aux composés connus sous la dénomination de "rétino!des" dont les représentants les plus connus sont les acides trans et cis-rétinolques These novel heterocyclic derivatives have a biological profile which is related to the compounds known under the name "retinoid" whose most well-known representatives are trans and cis-retinolic acids.
(trétinoine et isotrétinoine) et l'étrétinate. (tretinoin and isotretinoin) and etretinate.
Par rapport aux rétinoldes, les composés hétérocycliques aromatiques selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygène et par ailleurs, une activité renforcée dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation- prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique ainsi qu'une activité anti-tumorale. En outre, ces produits peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire. Ces composés trouvent également une application dans le domaine Compared with retinols, the aromatic heterocyclic compounds according to the invention, because of their structure, have a better stability to light and oxygen and, moreover, a reinforced activity in the topical and systemic treatment of dermatological disorders related to a disorder of keratinization (differentiation-proliferation) and dermatological conditions, or others, with an inflammatory and / or immunoallergic component as well as an anti-tumor activity. In addition, these products can be used in the treatment of atopy, be it cutaneous or respiratory. These compounds also find application in the field
ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies. Ophthalmological, especially for the treatment of corneopathies.
Compte-tenu de leur structure chimique et de leur activité, les composés hétérocycliques aromatiques selon l'invention seront désignés In view of their chemical structure and their activity, the aromatic heterocyclic compounds according to the invention will be designated
ci-après sous la-dénomination de "Hétéro-différines". hereinafter referred to as "hetero-differentials".
Les hétéro-différines selon l'invention peuvent être représentées par la formule générale suivante: Arr / (\) R The heterodiffers according to the invention may be represented by the following general formula: embedded image
R2R2
dans laquelle: R1 représente: (i) -CH3 (ii) -CH2OH (iii) -C-R R3 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un -2radical mono ou polyhydroxyalkyle ou R3 représente le radical - N' \ r" r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, -R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical -CH3, Ar représente un radical aromatique correspondant à l'une des formules suivantes: (a) CH CH in which: R1 represents: (i) -CH3 (ii) -CH2OH (iii) -CR3 represents a hydrogen atom, the radical -OR4, R4 representing a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 20 carbon atoms, a mono-or polyhydroxyalkyl radical or R3 represents the radical - N 'and r "representing a hydrogen atom, a lower alkyl radical or taken together form a heterocycle, -R2 represents a hydrogen atom; hydrogen or the -CH3 radical, Ar represents an aromatic radical corresponding to one of the following formulas: (a) CH CH
()C(A)()IT)
CH CHCH CH
C H3 3C H3 3
*15 (B)* 15 (B)
Z étant 0 ou S (c) r_ (C) R5 R5 représentant un radical alkyle inférieur et (d) Z being 0 or S (c) R (C) R 5 R 5 representing a lower alkyl radical and (d)
R 60 C(D)R 60 C (D)
R60R60
R7 R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 R 7 R 6 representing a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms and R 7 representing a branched alkyl radical having 4
à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle. to 12 carbon atoms or a cycloalkyl radical.
Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical -N R8, R8 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycarbonyle inférieur, -3 - sous réserve d'une part que lorsque Y représente CH et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5 = -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) -dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié Y represents CH or a nitrogen atom, and X represents an oxygen atom, a sulfur atom or the radical -N R8, R8 representing a hydrogen atom, a lower alkyl radical or a lower alkoxycarbonyl radical, -3 subject, on the one hand, that when Y represents CH and X represents an oxygen or sulfur atom, Ar is other than a radical of formula (C) in which R5 = -CH3 and on the other hand only when Y represents a nitrogen atom and X represents an oxygen atom, Ar is different from a radical of formula (C) or of formula (D) -in which R 6 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and R7 represents a branched alkyl radical
ayant de 4 à 12 atomes de carbone.having from 4 to 12 carbon atoms.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical méthyle, éthyle, isopropyle, By lower alkyl radical is meant a radical having from 1 to 6 carbon atoms, in particular a methyl, ethyl or isopropyl radical,
butyle et tertiobutyle.butyl and tert-butyl.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2 By monohydroxyalkyl radical, we must mean a radical having 2
ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, et 2hydroxypro- or 3 carbon atoms, in particular a 2-hydroxyethyl radical, and 2 hydroxypropyl
pyle. Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical dérivé du pyle. Polyhydroxyalkyl radical means a radical derived from
glycérol, du pentaérythritol ou du mannitol. glycerol, pentaerythritol or mannitol.
Par radical alkoxycarbonyl inférieur on doit entendre un radical ayant une chaine alkyle namifié ou non, de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les radicaux alkoxycarbonyles inférieures préférés on peut citer: le radical méthoxy carbonyle, ethoxy carbonyle, isopropoxy carbonyle et tert-butoxy By lower alkoxycarbonyl radical is meant a radical having an alkyl chain namified or not, of 1 to 4 carbon atoms. Among the lower alkoxycarbonyl radicals that may be mentioned include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxy radicals;
carbonyle.carbonyl.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, When the radicals r 'and r "taken together form a heterocycle,
celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrroli- this may be a piperidino, piperazino, morpholino or pyrrolidine radical
dino. Lorsque le radical R7 représente un radical cycloalkyle, celui-ci dino. When the radical R7 represents a cycloalkyl radical, this
est de préférence un radical cyclohexyle, 1-méthyl cyclohexyle ou adamantyle. is preferably a cyclohexyl, 1-methylcyclohexyl or adamantyl radical.
Selon une forme de réalisation particulière, les Hétéro-différines selon l'invention, répondent à la formule générale suivante: According to a particular embodiment, the hetero-differentiators according to the invention have the following general formula:
CH3 CH3CH3 CH3
(Il)(He)
CH CCH C
dans laquelle: R1 représente -CH20H ou -C-R3 i 2t 0o R3 représentant -OR4 ou - N/r' 3 4 \ri -4- R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical -CH3 ou -CH2CH20H r' et r" identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un cycle morpholino Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-R8, R8 in which: R1 represents -CH20H or -C-R3 represents R4 representing -OR4 or -N / R4-R4 representing a hydrogen atom, a radical -CH3 or -CH2CH20H r 'and r "identical or different representing a hydrogen atom, a lower alkyl radical or taken together form a morpholino ring Y represents CH or a nitrogen atom and X represents a sulfur atom, an oxygen atom or N-R8, R8
étant un atome d'hydrogène, le radical -CH3 ou -CO2tert-butyle. being a hydrogen atom, the -CH3 or -CO2tert-butyl radical.
CH3 X C-0-RCH3 X C-0-R
3 030
CH3 dans laquelle: R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-R8, R8 Wherein R4 is hydrogen or -CH3 Y is CH or N, and X is sulfur, oxygen, or N-R8, R8
étant un atome d'hydrogène ou le radical -CO2 tert-butyle. being a hydrogen atom or the radical -CO2 tert-butyl.
y (IV) C-0-R R Oy (IV) C-O-R R O
R60R60
R7 dans laquelle: R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 R6 représente le radical -CH3 ou C1H21 R7 représente le radical tert- butyle, diméthyl-l,1 décyle ou adamantyle Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-R8, R8 Wherein: R4 represents a hydrogen atom or a radical -CH3 R6 represents the radical -CH3 or C1H21 R7 represents the tert-butyl radical, dimethyl-l, 1 decyl or adamantyl Y represents CH or a nitrogen atom and X represents a sulfur atom, an oxygen atom or N-R8, R8
étant un atome d'hydrogène.being a hydrogen atom.
Parmi les hétéro-différines préférées de formule (I) on peut notamment citer les suivants: - le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b) thiophènecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6benzo(b)thiophènecarboxylique, Among the preferred heteroparines of formula (I), mention may be made in particular of: methyl 2- (p-tert-butylphenyl) -6-benzo (b) thiophenecarboxylate, 2- (p-tert) acid; butylphenyl) -6benzo (b) thiophenecarboxylic acid,
- le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) thiophène- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzo (b) thiophene-
-5- carboxylate de méthyle,Methyl carboxylate,
-l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzo (b) -
thiophènecarboxylique, -le 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b) furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b) furannecarboxylique, thiophenecarboxylic acid, methyl 2- (p-tert-butylphenyl) benzo (b) furancecarboxylate, 2- (p-tert-butylphenyl) -benzo (b) furancarboxylic acid,
-le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) furanne- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzo (b) furan
carboxylate de méthyle,methyl carboxylate,
-l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) - 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzo (b) -
furannecarboxylique, - le 1-ter-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6indolecarboxylate de méthyle -l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6indolecarboxylique, furanecarboxylic acid, methyl 1-tert-butoxycarbonyl-2- (p-tert-butylphenyl) -6-indolecarboxylate - 2- (p-tert-butylphenyl) -6-indolecarboxylic acid,
-le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- 1-tert-butoxycarbonyl-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-
naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8,-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, methyl naphthyl) -6-indolecarboxylate, methyl 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-indolecarboxylate,
l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -
6-indolecarboxylique,6-indole,
-le 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6indole- 1-methyl-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -indole-
carboxylate de méthyle,methyl carboxylate,
-l'acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- 1-methyl-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-
indolecarboxylique, -le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, indolecarboxylic acid, methyl 2- (p-tert-butylphenyl) -5-benzimidazole carboxylate, 2- (p-tert-butylphenyl) -5-benzimidazole carboxylic acid,
- le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -benzimidazole
carboxylate de méthyle,methyl carboxylate,
-l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)benzimidazole- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) benzimidazole acid;
carboxylique,carboxylic acid,
-le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzoxazole
carboxylate de méthyle,methyl carboxylate,
-l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6benzoxazole- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzoxazole acid
carboxylique,carboxylic acid,
-le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naph- the morpholide of 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)
tyl)-6-benzoxazole carboxylique,tyl) -6-benzoxazole carboxylic acid,
- l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5-5,8,8-tétraméthyl-2 naph- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) ethylamide
tyl)-6-benzoxazole carboxylique,tyl) -6-benzoxazole carboxylic acid,
-l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétra- 2-hydroxyethyl ester of 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrahydrate)
méthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, -l'alcool 2-(5,6,7,8tétrahydro-5-5,8-,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl -6- méthylique, methyl-2-naphthyl) -6-benzoxazole carboxylic acid, 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5-5,8- (8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzoxazolyl-6-methyl alcohol ,
- l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -5benzi- 2- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -benzic acid methyl ester
midazole carboxylique,carboxylic midazole,
- l'ester méthylique de l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl] -6benzo- 2- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -6-benzoic acid methyl ester
xazole carboxylique, - l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6benzoxazole carboxylique, xazole carboxylic acid, 2- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -6-benzoxazole carboxylic acid,
- l'ester méthylique de l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4 décyloxyphényl] -6ben- 2- [3- (1-adamantyl) -4-decyloxyphenyl] -benzyl methyl ester
zoxazole carboxylique, - l'acide 2 13-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6benzoxazole carboxylique, zoxazole carboxylic acid, 2-13- (1-adamantyl) -4-decyloxyphenyl] -6-benzoxazole carboxylic acid,
- l'ester méthylique de l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6benzo- 2- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -6-benzoic acid methyl ester
(b) furanne carboxylique,(b) carboxylic furan,
- l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl -6-benzo(b) furanne carboxy- 2- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl-6-benzo (b) furan carboxy-
lique,lic,
- l'ester méthylique de l'acide 2- 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl] -6benzo- 2- (3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -6-benzoic acid methyl ester
(b) thiophéne carboxylique,(b) carboxylic thiophene,
- l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)thiophène carboxy- 2- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -6-benzo (b) thiophene carboxylic acid
lique,lic,
- l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6benzo(b)- 2- (3-tert-butyl-4-methoxyphenyl) -6benzo (b) - methyl ester
furanne carboxylique, - l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6benzo(b)furanne carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[ 3-(1,1diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'acide 2- [3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -5benzimidazole carboxylique, carboxylic furan, - 2- (3-tert-butyl-4-methoxyphenyl) -6benzo (b) furan carboxylic acid, - 2- [3- (1,1-dimethyl-decyl) - methyl ester methoxyphenyl] -6-benzo (b) furan carboxylic acid, 2- [3- (1,1-dimethyldecyl) -4-methoxyphenyl] -6-benzo (b) furan carboxylic acid, 3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -5-benzimidazole carboxylic acid,
- l'ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl-4-hydroxyphényl] -5benzi- 2- [3- (1-adamantyl-4-hydroxyphenyl) -5benzic acid methyl ester
midazole carboxylique,carboxylic midazole,
- l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl) methyl ester
2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique, 2-naphthyl) -6-benzothiazole carboxylic acid,
- l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6benzothiazole- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzothiazole acid;
carboxylique,carboxylic acid,
et l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2-3-dihydro-1-benzopyran- and 2- (4,4-dimethyl-2-3-dihydro-1-benzopyran) methyl ester
6-yl)-5 benzimidazole carboxylique.6-yl) -5-benzimidazole carboxylic acid.
Diverses méthodes de synthèse peuvent être envisagées pour l'obtention des composés de formule (I). Parmi ces méthodes on peut en particulier mentionner les suivantes: A) Première méthode (Schéma I) Various synthetic methods can be envisaged for obtaining compounds of formula (I). Among these methods, the following can be mentioned in particular: A) First method (Scheme I)
Cette méthode consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxy- This method involves reacting a carboxylic acid derivative
lique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique de formule (2) portant un radical amino en position 4 et un radical amino, aromatic compound of formula (1) on an aromatic carboxylic acid ester of formula (2) bearing an amino radical in the 4-position and an amino radical,
hydroxy ou thio en position 3.hydroxy or thio in position 3.
Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les This method is particularly preferred when in
composés de formule (I) le radical Y représente un atome d'azote. compounds of formula (I) the radical Y represents a nitrogen atom.
Schéma I ]0Scheme I] 0
Ar/Q ±Ar / Q ±
H OR4-H OR4-
(l) R2 (2) 0(l) R2 (2) 0
NNOT
Ar ORAr OR
R OR O
(3)(3)
Q = OH ou Cl X = NH, O ou S B) Deuxième méthode (Schéma II) Cette méthode consiste à faire réagir le dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique de formule (4) portant en position 4 un radical méthyle et un groupe amino, hydroxy ou thio en position 3. Le composé intermédiaire obtenu (5) est ensuite Q = OH or Cl X = NH, O or SB) Second method (Scheme II) This method comprises reacting the aromatic carboxylic acid derivative of formula (1) with an aromatic carboxylic acid ester of formula (4) carrying in position 4 a methyl radical and an amino, hydroxy or thio group in the 3-position. The intermediate compound obtained (5) is then
soumis à une bromation conduisant au dérivé bromo méthylé en position 4 (6). bromated to the methylated bromo derivative at position 4 (6).
Après réaction d'une triaryl ou trialkylphosphine, d'un triaryl ou trialkylphosphite, ou bien d'un oxyde d'arylphosphine on obtient le composé (7) qui est alors cyclisé en composé de formule (8) Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les After reacting a triaryl or trialkylphosphine, a triaryl or trialkylphosphite, or an arylphosphine oxide compound (7) is obtained which is then cyclized compound of formula (8) This method is particularly preferred when in the
composés de formule (I) Y représente le radical CH. compounds of formula (I) Y represents the radical CH.
- 8 - 2570377- 8 - 2570377
Schéma II CH Ar Q 0Scheme II CH Ar Q 0
CR3 OCR3 O
1 ArI X OF1 ArI X OF
++
R = xR = x
HX 4HX 4
(1) R2 (4) (5)(1) R2 (4) (5)
BrCH2 (7). -- -b _ Ar xo; k < xOR4 BrCH2 (7). - -b _ Ar xo; k <xOR4
(6) R2(6) R2
A1 =CH2o OR4 J 0A1 = CH2o OR4 J 0
(Z) R(Z) R
(7) pasged _cmos_ 7)acmos_8_etefetueenpésne_'nebs Ar (7) pasged _cmos_ 7) acmos_8_etefetueenpésne_'nebs Ar
3 OR43 OR4
00
(3) R2(3) R2
Q = OH ou Cl X = NH, O ou S A1 = -e (V)3 Br- V étant un alkyle ou un aryle ou - - (W)2, W étant un aryle, un alkoxy ou un aryloxy ou - - 2(W>2, 0 Selon cette dernière méthode la réaction de cyclisation c'est-à-dire le passage du composé (7) au composé (8) est effectuée en présence d'une base qui peut être un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin par exemple la lithine ou le carbonate de potassium, un hydrure de métal alcalin par exemple l'hydrure de sodium, un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, une amine tertiaire par exemple la triéthylamine, la di-isopropyléthylamine ou le diazabicycloundécène (DBU) ou Q = OH or Cl X = NH, O or S A1 = -e (V) 3 Br-V being alkyl or aryl or - - (W) 2, W being aryl, alkoxy or aryloxy or - - According to this latter method, the cyclization reaction, that is to say the passage of the compound (7) to the compound (8), is carried out in the presence of a base which may be a hydroxide or a carbonate of alkali metal for example lithium hydroxide or potassium carbonate, an alkali metal hydride for example sodium hydride, an alkali metal alkoxide for example sodium methoxide or potassium tert-butoxide, a tertiary amine for example triethylamine, di-isopropylethylamine or diazabicycloundecene (DBU) or
encore un amidure alcalin par exemple l'amidure de sodium ou le diisopropy- alkali metal amide, for example sodium amide or diisopropyl
- 9 - lamidure de lithium. La température de la réaction est comprise entre - 10 C et + 150 C et on peut utiliser, comme solvant, un solvant aprotique dipolaire (diméthylsulfoxyde ou diméthyl formamide), un alcool, un éther (dioxanne ou Lithium chloride. The temperature of the reaction is between -10.degree. C. and + 150.degree. C. and a dipolar aprotic solvent (dimethylsulfoxide or dimethylformamide), an alcohol, an ether (dioxane or
tétrahydrofuranne). La réaction est avantageusement effectuée dans le tétra- tetrahydrofuran). The reaction is advantageously carried out in the tetra-
hydrofuranne (THF) entre 0 C et 80 C en utilisant la triéthylamine ou le DBU hydrofuran (THF) between 0 C and 80 C using triethylamine or DBU
comme base.as a basis.
La réaction de bromation, c'est-à-dire, l'obtention des composés de formvl- (A est effectuée ea présence de N-bromosuccinimide dans le benzène ou le tétrachlorure de carbone préalablement séchés, la température étant de préférence comprise entre 70 C et 90 C, l'initiateur radicalaire étant de The bromination reaction, that is to say, the preparation of the compounds of formula (A) is carried out in the presence of N-bromosuccinimide in the previously dried benzene or carbon tetrachloride, the temperature preferably being between 70.degree. C and 90 C, the radical initiator being
préférence le peroxyde de benzoyle. preferably benzoyl peroxide.
La réaction d'acylation suivie d'une cyclisation déshydratante selon le schéma I ainsi que la réaction d'acylation selon le schéma II est effectuée de manière classique. Lorsque X représente un groupement NH, la réaction est avantageusement effectuée en utilisant un composé de formule (1) sous forme de The acylation reaction followed by desiccant cyclization according to Scheme I and the acylation reaction according to Scheme II is carried out in a conventional manner. When X represents an NH group, the reaction is advantageously carried out using a compound of formula (1) in the form of
chlorure d'acide (Q=Cl) en présence d'une amine tertiaire. acid chloride (Q = Cl) in the presence of a tertiary amine.
La réaction de cyclisation déshydratante selon le schéma I est de préférence effectuée au moyen d'un catalyseur acide par exemple l'acide The desiccant cyclization reaction according to scheme I is preferably carried out by means of an acid catalyst, for example acid
p-toluène sulfonique au reflux du solvant de préférence le xylène. p-toluene sulfonic acid at reflux of the solvent, preferably xylene.
Les esters obtenus selon les méthodes décrites ci-dessus peuvent être convertis de manière classique en divers analogues faisant l'objet des The esters obtained according to the methods described above can be converted in a conventional manner into various analogs which are the subject of the
significations (i) à (iii), du radical R1. meanings (i) to (iii), radical R1.
Ainsi la saponification de ces esters donne les acides correspon- Thus the saponification of these esters gives the corresponding acids
dants. Ceux-ci peuvent etre transformés en chlorures d'acides qui sont alors facilement convertis en amides. Ces amides peuvent également etre obtenus par action directe d'amines sur les esters obtenus précédemment. La réduction des esters, aldéhydes ou amides par un agent réducteur convenable (par exemple dent. These can be converted into acid chlorides which are then easily converted into amides. These amides can also be obtained by direct action of amines on the esters obtained above. The reduction of the esters, aldehydes or amides by a suitable reducing agent (for example
l'Aluminohydrure de lithium) permet l'accès aux alcools et amines correspon- Lithium Aluminohydride) allows access to the corresponding alcohols and amines.
dants. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amines organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous dent. When the compounds according to the invention are in the form of salts, they may be either salts of an alkali metal or alkaline earth metal or organic amines when the compounds of formula (I) are present in the form of salts.
- 10 -- 10 -
forme acide libre, soit de sels d'acides minéraux ou organiques lorsque les free acid form, either salts of mineral or organic acids when the
composés de formule (I) se présentent sous forme amine libre. compounds of formula (I) are in free amine form.
Les composés selon l'invention présentent une bonne à excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase chez le rat nu après induction par le "tape stripping". Ce test est admis comme mesure de The compounds according to the invention have good to excellent activity in the inhibition test of ornithine decarboxylase in the naked rat after induction by "tape stripping". This test is accepted as a measure of
l'action des rétinoldes sur les phénomènes de prolifération cellulaire. the action of retinols on cell proliferation phenomena.
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les These compounds are particularly suitable for treating
affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (diffé- dermatological conditions related to a disorder of keratinisation (differ-
renciation, prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, l'atopie cutanée ou respiratoire notamment: - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés denial, proliferation) as well as dermatological or other affections, with an inflammatory and / or immunoallergic component, cutaneous or respiratory atopy, in particular: - acne vulgaris, comedoniennes or polymorphs, acnes
séniles solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles. senile solar, and medicated or professional acnes.
- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres - extensive and / or severe forms of psoriasis, and other
troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosi- disorders of keratinization, and in particular ichthyosis and ichthyosis
formes.forms.
- la maladie de Darier.- Darier's disease.
- les kératodermies palmo-plantaires. - palmoplantar keratoderma.
- les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan. - leukoplasias and leukoplasiform states, lichen planus.
- toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, - all benign or malignant dermatological proliferations,
sévères ou étendues.severe or extensive.
- l'éczéma - l'asthme Ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales - eczema - asthma They are also active for certain rheumatic diseases
notamment le rhumatisme psoriasique ainsi que pour certains problèmes ophtal- psoriatic arthritis as well as some ophthalmic problems.
mologiques relatifs à la cornée.related to the cornea.
La présente invention a donc aussipour objet un médicament consti- The present invention therefore also relates to a medicinal product
tué par au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels tel que défini ci-dessus. killed by at least one compound of formula (I) and / or a salt thereof as defined above.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle compo- The present invention therefore also relates to a new composition
sition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections sus- medicinal product, intended in particular for the treatment of the
mentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support mentioned, characterized in that it comprises, in a support
pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I). pharmaceutical acceptable, at least one compound of formula (I).
Comme ceci a été précédemment indiqué, les dérivés hétérocycliques selon l'invention présentent, par rapport aux rétinoides classiques, une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygène, ceci étant essentiellement dû As has been previously indicated, the heterocyclic derivatives according to the invention have, compared to conventional retinoids, better stability to light and oxygen, this being essentially due to
au fait qu'ils ne possèdent pas de double liaison facilement isomérisable. because they do not have an easily isomerizable double bond.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une The compounds according to the invention are generally administered at a
dose journalière d'environ 2 pg/kg à 2 mg/kg de poids corporel. daily dose of about 2 μg / kg to 2 mg / kg body weight.
- l -2570377 Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous soit à As the support for the compositions, any conventional support may be used, the active compound being either in the dissolved state or
l'état dispersé dans le véhicule. the state scattered in the vehicle.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour Administration may be enteral, parenteral, topical or ocular. Enterally, the drugs may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions. Parenterally, the compositions may be in the form of solutions or suspensions for
perfusion ou pour injection.infusion or for injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques, à base des composés selon l'invention, se présentent sous forme d'onguents, de teintures, By topical route, the pharmaceutical compositions, based on the compounds according to the invention, are in the form of ointments, dyes,
de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solu- creams, ointments, powders, patches, soaked swabs,
tions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Les composi- lotions, gels, sprays or suspensions. Compositions
tions par voie topique contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5 % en The topical formulations preferably contain from 0.0005 to about 5% by weight.
poids de composé(s) de formule (I). weight of compound (s) of formula (I).
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie These compositions topically can be presented in anhydrous form or in aqueous form according to the clinical indication. By route
oculaire, ce sont principalement des collyres. ocular, they are mainly eye drops.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une The compounds of formula (I) according to the invention also find a
application dans le domaine cosmétique en particulier dans l'hygiène corpo- application in the cosmetics field, in particular in body hygiene.
relle et capillaire et notamment pour l'acné, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou dans le traitement des effets néfastes du soleil, ou encore pour lutter contre and hair and especially for acne, for hair regrowth, anti-hair loss, to fight against the greasy appearance of the skin or hair or in the treatment of the harmful effects of the sun, or to fight against
les peaux physiologiquement sèches. the skin is physiologically dry.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétique acceptable, au moins un composé de formule (I), cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, The present invention therefore also relates to a cosmetic composition containing, in an acceptable cosmetic support, at least one compound of formula (I), this composition being in particular in the form of a lotion,
gel, savon, shampoing ou crème.gel, soap, shampoo or cream.
La concentration en composé (s) de formule (I), dans les compo- The concentration of compound (s) of formula (I) in the compounds
sitions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et de préférence cosmetic compositions is between 0.0005 and 2% by weight and preferably
entre 0,01 et 1 % en poids.between 0.01 and 1% by weight.
Les compositions médicamenteuses-et cosmétiques selon l'invention The medicinal and cosmetic compositions according to the invention
peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmé- may contain inert additives or even pharmacodynamically or cosmetically
tiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpho- active ingredients and in particular: hydrating agents such as thiamorpho-
linone et ses dérivés ou l'urée, des agents antiséborrhéiques, tels que la linone and its derivatives or urea, antiseborrhoeic agents, such as
S-carboxyméthyl-cystéine, la S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxo- S-carboxymethyl cysteine, S-benzyl-cysteamine and their derivatives, tioxo
lone, des agents anti-acnéiques, des antibiotiques, comme l'érythromycine et lone, anti-acne agents, antibiotics, such as erythromycin and
ses esters, la néomycine, les tétracyclines, les polyméthylénes-4,5 isothia- its esters, neomycin, tetracyclines, polymethylenes-4,5 isothiazines
zolinones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Mino- zolinones-3; agents that promote hair regrowth, such as
- 12- 2570377- 12- 2570377
xidil" (diamino-2, 4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés; l'an- xidil "(2,4-diamino-4, 6-piperidino-3-pyrimidine-3-oxide) and its derivatives;
thraline et ses dérivés; le Diazoxide (chlorométhyl-3 benzothiadiazine-1, 2,4 dioxide-l,1), le Phénytoln (diphény-l-5,5 imidazolidinedione-2,4) et l'iodure thraline and its derivatives; Diazoxide (3-chloromethyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide), Phenyl (2,4-diphenyl-1,5-imidazolidinedione-2,4) and iodide
d'oxapropanium; des agents anti-inflammatoires stéroldiens et non stérol- of oxapropanium; Steroidal and non-steroidal anti-inflammatory agents
diens; des caroténoldes et, notamment, le, -carotène; des agents anti- dian; carotenols and, especially, -carotene; anti-agents
psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétray- psoriatic agents such as anthralin and its derivatives, eicosatetra-
nolque 5, 8, 11, 14 et -triynotque 5, 8, 11, leurs esters et amides. 5, 8, 11, 14 and -triynotropic 5, 8, 11, their esters and amides.
Les compositions selon I'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents The compositions according to the invention may also contain flavor enhancers, preservatives, agents and the like.
stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH. stabilizers, moisture regulating agents, pH regulating agents.
des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des osmotic pressure modifiers, emulsifiers,
filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que l'o(-tocophérol, le butylhy- UV-A and UV-B filters, antioxidants such as o- (tocopherol, butyl)
droxyanisole ou le butylhydroxy toluène. droxyanisole or butylhydroxy toluene.
On donne ci-après, a titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule Several examples of the preparation of the active compounds of formula are given by way of illustration and without any limiting character.
(I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. (I) according to the invention as well as examples of compositions containing them.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
2-(p-tert-Butylphényl)-6- benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle. 2- (p-tert-Butylphenyl) -6-benzo (b) thiophenecarboxylate methyl.
a) 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle. a) Methyl 3- (p-tert-Butylbenzoylthio) -4-methylbenzoate.
Dans 20 ml de TUF sec on ajoute successivement 1,80 g (10 mmol) de In 20 ml of dry TUF, 1.80 g (10 mmol) of
3-mercapto-4-méthyl benzoate de méthyle, 1,11g (1,5 ml, 11 mmol) de triéthy- Methyl 3-mercapto-4-methylbenzoate, 1.11 g (1.5 ml, 11 mmol) of triethyl
lamine et 2,20 g (11 mmol) de chlorure de p-tert- butylbenzoyle. On agite 2 heures à 20 C, jette dans l'eau (100 ml), et extrait avec du dichlorométhane (3x100ml). On sèche la phase organique et évapore. On purifie ensuite par passage sur une courte colonne de silice (Sx10 cm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane (50%) et d'hexane (50%). On recueille le produit présentant un Rf=0,35 (éluant: dichlorométhane). On évapore les solvants et obtient ainsi le 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4méthyl benzoate de méthyle (3,08g, lamine and 2.20 g (11 mmol) of p-tert-butylbenzoyl chloride. It is stirred for 2 hours at 20 ° C., poured into water (100 ml) and extracted with dichloromethane (3 × 100 ml). The organic phase is dried and evaporated. It is then purified by passage over a short silica column (× 10 cm), eluting with a mixture of dichloromethane (50%) and hexane (50%). The product having a Rf = 0.35 (eluent: dichloromethane) is collected. The solvents are evaporated to give methyl 3- (p-tert-Butylbenzoylthio) -4-methylbenzoate (3.08 g,
90%).90%).
b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoylthio) benzoate de méthyle. b) methyl 4-Bromomethyl-3- (p-tert-butylbenzoylthio) benzoate.
2,80g de l'ester obtenu à l'exemple l(a) sont dissous dans 20 ml de tétra- 2.80 g of the ester obtained in Example 1 (a) are dissolved in 20 ml of tetra-
chlorure de carbone sec, au reflux. On ajoute 20 mg de peroxyde de benzoyle et, par portions, 1,45g (8,15 mmol) de N-bromosuccinimide. On chauffe A reflux pendant 10 heures, ajoute 0,145 g (0,8 mmol) de Nbromosuccinimide, et chauffe encore 4 heures à reflux. On évapore les solvants et purifie grossièrement le résidu par passage à travers une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi un mélange de 3 produits présentant des Rf=0,35; 0,40; 0,45. (éluant: dichlorométhane). Ces produits sont, par -13 - Dry carbon chloride, reflux. 20 mg of benzoyl peroxide and, in portions, 1.45 g (8.15 mmol) of N-bromosuccinimide are added. After refluxing for 10 hours, 0.145 g (0.8 mmol) of N-bromosuccinimide are added and the mixture is refluxed for a further 4 hours. The solvents are evaporated and the residue is roughly purified by passing through a short column of silica (5x10 cm) eluting with dichloromethane. There is thus obtained a mixture of 3 products having Rf = 0.35; 0.40; 0.45. (eluent: dichloromethane). These products are, by -13 -
- 13 - 2570377- 13 - 2570377
ordre de polarité décroissante: le produit de départ, le produit monobromé et le produit dibromé. Ce dernier est éliminé par chromatographie ("Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant: mélange de dichloromethane (50%) et d'hexane order of decreasing polarity: the starting material, the monobrominated product and the dibromed product. The latter is removed by chromatography ("Waters" Prep 500, silica column, eluent: mixture of dichloromethane (50%) and hexane
(50 %).(50%)
On obtient ainsi une huile (3,20g) contenant environ 80 % d'ester An oil (3.20 g) containing about 80% of ester is thus obtained
désiré et environ 20 % de produit de départ. desired and about 20% of starting material.
c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle. c) Methyl 2- (p-tert-butylphenyl) -6-benzo (b) thiophenecarboxylate.
Dans 20 ml de THF, on dissout 3,10 g du mélange obtenu à l'exemple l(b) et 1,85 g (7mmol) de triphénylphosphine. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures, puis on refroidit et ajoute goutte à goutte 1,06 g (7mmol) de diazabicycloundécène (DBU). Lors de l'addition de chaque goutte on observe l'apparition transitoire d'une couleur jaune foncé. A la fin de l'addition, on observe un léger précipité. On chauffe à 50 C pendant 15 minutes, verse dans l'eau (10Oml), extrait avec du dichlorométhane (3X100 ml), sèche et évapore les solvants. Le produit désiré est obtenu par chromatographie (colonne de silice, éluant: mélange de dichlorométhane (20%) et d'hexane (80%). Le solide In 20 ml of THF, 3.10 g of the mixture obtained in Example 1 (b) and 1.85 g (7 mmol) of triphenylphosphine are dissolved. Refluxed under nitrogen for 4 hours, then cooled and added dropwise 1.06 g (7 mmol) of diazabicycloundecene (DBU). When adding each drop, the transient appearance of a dark yellow color is observed. At the end of the addition, a slight precipitate is observed. It is heated at 50 ° C. for 15 minutes, poured into water (100 ml), extracted with dichloromethane (3 × 100 ml), dried and the solvents evaporated. The desired product is obtained by chromatography (silica column, eluent: mixture of dichloromethane (20%) and hexane (80%).
* obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le 2-(p-tertbutyl-* obtained is recrystallized from hexane. This yields 2- (p-tertbutyl-
phényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle (1,60 g, 62 % à partir de methyl phenyl) -6-benzo (b) thiophenecarboxylate (1.60 g, 62% from
l'ester obtenu en 1 (a)).the ester obtained in 1 (a)).
F: 155 C; Rf = 0,70 (éluant: mélange de dichlorométhane (20 %) et d'hexane F: 155 C; Rf = 0.70 (eluent: mixture of dichloromethane (20%) and hexane
(80 Z)).(80 Z)).
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
Acide 2-(p-tert-Butyl-phényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique 1,2 g (3,7 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple l(c) sont mis en suspension dans 100 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol. On chauffe 4 heures à 2- (p-tert-Butyl-phenyl) -6-benzo (b) thiophenecarboxylic acid 1.2 g (3.7 mmol) of the ester obtained in Example 1 (c) are suspended in 100 ml 2N sodium hydroxide solution in methanol. We heat 4 hours
reflux, verse dans l'eau (100 ml), acidifie à pH O avec de l'acide chlorhy- reflux, poured into water (100 ml), acidified to pH 0 with hydrochloric acid
drique concentré, extrait avec de l'éther éthylique (3xlOO ml), sèche et évapore. ILe solide obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient concentrated drique, extracted with ethyl ether (3x100 ml), dried and evaporated. The solid obtained is recrystallized from acetonitrile. We obtain
ainsi l'acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique. thus 2- (p-tert-Butylphenyl) -6-benzo (b) thiophenecarboxylic acid.
(1,05 g; 91 %).(1.05 g, 91%).
F: 318 C. Rf=0,7 (éluant: mélange de dichlorométhane (80 %) et de méthanol F: 318 C. Rf = 0.7 (eluent: mixture of dichloromethane (80%) and methanol
(20 %)).(20%)).
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) 2- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzo (b)
thiophènecarboxylate de méthyle.methyl thiophenecarboxylate.
a) 4-Méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétraméthyl-2-naphtoyl- a) 4-Methyl-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoyl)
thio)benzoate de méthyle.thio) methyl benzoate.
- 14 - 2570377- 14 - 2570377
De manière analogue à l'exemple l(a), en partant de 1,83g (10mmol) de 3mercapto-4-méthyl benzoate de méthyle, de 1,5ml de triéthylamine et de In a similar manner to Example 1 (a), starting from 1.83 g (10 mmol) of methyl 3-mercapto-4-methylbenzoate, 1.5 ml of triethylamine and
2,76 g (11 mmol) de chlorure de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- 2.76 g (11 mmol) of 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-chloride
naphtoyle, on obtient le 4-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl- naphthoyl, there is obtained 4-methyl-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)
-2-naphtoylthio) benzoate de méthyle. (3,50g; 88 %) Methyl 2-naphthoylthio) benzoate. (3.50g, 88%)
F: 120 C. Rf=0,7(en utilisant comme éluant le dichlorométhane). F: 120 ° C. Rf = 0.7 (using dichloromethane as eluent).
b) 4-Bromométhyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-(5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyl- b) 4-Bromomethyl-3- (5,6,7,8-tetrahydro- (5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoyl)
thio)benzoate de méthyle.thio) methyl benzoate.
De manière analogue à l'exemple l(b), en partant de 3,30g (8,3 mmol) In a manner analogous to Example 1 (b), starting from 3.30 g (8.3 mmol)
de l'ester obtenu à l'exemple 3 (a), de 1,48 g (8,3 mmol) de N-bromosucci- of the ester obtained in Example 3 (a), 1.48 g (8.3 mmol) of N-bromosuccin
nimide, et de 20 mg de peroxyde de benzoyle, on obtient, après chromatographie ("Waters" prep 500, colonne de silice, éluant: mélange de dichlorométhane (60%) et d'hexane (40 %)), un mélange contenant environ 10 % de produit de nimide, and 20 mg of benzoyl peroxide, after chromatography ("Waters" prep 500, silica column, eluent: mixture of dichloromethane (60%) and hexane (40%)), a mixture containing about 10% product of
départ et 90 % de 4-bromométhyl -3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl- 90% of 4-bromomethyl-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)
2-naphtoylthio) benzoate de méthyle. (2,50g). 2-naphthoylthio) methyl benzoate. (2.50 g).
c) De manière analogue à l'exemple l(c), en partant de 2,40 g du mélange obtenu en 3(b) et de 1,6g de triphénylphosphine, dans 15 ml de THF, on obtient, après reflux de 6 heures, un sel de phosphonium qui est immédiatement traité par 0,9ml de DBU. Après traitement de manière analogue à l'exemple l(c) c) In a manner analogous to Example 1 (c), starting from 2.40 g of the mixture obtained in 3 (b) and 1.6 g of triphenylphosphine, in 15 ml of THF, after reflux of 6 g, hours, a phosphonium salt that is immediately treated with 0.9ml of DBU. After treatment in a manner analogous to Example 1 (c)
et après chromatographie (colonne de silice, éluant: mélange de dichloromé- and after chromatography (silica column, eluent: mixture of dichloromethane
thane 30 % et d'heptane 70 %) on obtient le 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8- 30% thane and 70% heptane) gives 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-
tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle. (1,50g 50 % Methyl tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzo (b) thiophenecarboxylate. (1.50g 50%
à partir de l'ester obtenu en 3a)). from the ester obtained in 3a)).
F: 170 C, Rf=0,8(éluant: dichlorométhane) F: 170 C, Rf = 0.8 (eluent: dichloromethane)
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
Acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo- 2- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzoic acid
(b)thiophène carboxylique.(b) thiophene carboxylic acid.
De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,10 g (2,9 mmol) In a manner analogous to Example 2, starting with 1.10 g (2.9 mmol)
d'ester obtenu à l'exemple 3(c), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro- the ester obtained in Example 3 (c), 2- (5,6,7,8-tetrahydro-
,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène carboxylique. (0,99g, 93 %) F: 297 C, Rf=0,7(éluant: mélange de dichlorométhane (80 %) et de méthanol 5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzo (b) thiophene carboxylic acid. (0.99 g, 93%) F: 297 ° C., Rf = 0.7 (eluent: mixture of dichloromethane (80%) and methanol
(20 %)).(20%)).
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. 2- (p-tert-Butylphenyl) -6-benzo (b) furancecarboxylate methyl.
a) 3-(p-tert-Butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle. a) Methyl 3- (p-tert-Butylbenzoyloxy) -4-methylbenzoate.
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 3,30g (20mmol) de 3hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de triéthylamine (2,20g, 22mmol) et de In a similar manner to Example 1 (a), from 3.30 g (20 mmol) of methyl 3-hydroxy-4-methylbenzoate, triethylamine (2.20 g, 22 mmol) and
- 2570377- 2570377
- 15 - chlorure de p-tert-butylbenzoyle (3,90g, 20mmol) dans 40ml de THF, onP-tert-butylbenzoyl chloride (3.90 g, 20 mmol) in 40 ml of THF,
obtient le 2-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle. (5, 30g, 81 Z) methyl 2- (p-tert-butylbenzoyloxy) -4-methyl benzoate is obtained. (5, 30g, 81Z)
Rf- 0,45 (éluant: mélange éther éthylique (30%) et hexane (70%)). Rf 0.45 (eluent: ethyl ether (30%) and hexane (70%)).
b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoate de méthyle. b) methyl 4-Bromomethyl-3- (p-tert-butylbenzoyloxy) benzoate.
De manière analogue à l'exemple l(b), à partir de 1,60g (Smmol) de l'ester obtenu en 5(a), de 1,30g de N-bromosuccinimide et de peroxyde de benzoyle (10mg), dissous dans 5ml de tétrachlorure de carbone et portés à reflux sous azote pendant 20 mn, on obtient, après chromatographie (HPLC, colonne "ZORBAX SIL", éluant mélange dichlorométhane (80 %) hexane (20%)), le 4-bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoate de méthyle. (0,94g, 46 t) F: 107 C, Rf=0,40 (éluant: mélange d'éther éthylique (30 Z) et d'hexane Analogously to Example 1 (b), from 1.60 g (Smmol) of the ester obtained in (a), 1.30 g of N-bromosuccinimide and benzoyl peroxide (10 mg), dissolved in 5 ml of carbon tetrachloride and refluxed under nitrogen for 20 minutes, after chromatography (HPLC, column "ZORBAX SIL", eluent mixture dichloromethane (80%) hexane (20%)), 4-bromomethyl-3 - (p-tert-butylbenzoyloxy) methyl benzoate. (0.94 g, 46 t) F: 107 C, Rf = 0.40 (eluent: mixture of ethyl ether (30%) and hexane
(70%)).(70%)).
c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. c) Methyl 2- (p-tert-butylphenyl) -6-benzo (b) furancecarboxylate.
De manière analogue à l'exemple 1(c), en partant de 0,52g (1,30mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(b), et de triphénylphosphine (O,40g) dans 2ml de THF, on obtient, après chauffage à reflux pendant 4 heures sous azote, puis traitement au DBU (0,30g) pendant 15 minutes à 20 C puis 15 minutes à reflux, l'ester désiré brut. Après purification (HPLC, colonne "ZORBAX SIL", éluant: mélange éther diisopropylique (10 Z), heptane (90 Z) ), on obtient le 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,35g, 87 %) In a similar manner to Example 1 (c), starting from 0.52 g (1.30 mmol) of ester obtained in Example 5 (b), and triphenylphosphine (0.40 g) in 2 ml of THF, After heating under reflux for 4 hours under nitrogen, then treatment with DBU (0.30 g) for 15 minutes at 20 ° C. and then 15 minutes under reflux, the crude desired ester is obtained. After purification (HPLC, "ZORBAX SIL" column, eluent: diisopropyl ether mixture (10%), heptane (90%)), methyl 2- (p-tert-butylphenyl) -6-benzo (b) furancecarboxylate is obtained. . (0.35g, 87%)
F: 148 C, Rf- 0,55 (éluant: mélange éther éthylique (30%) heptane (70 %)). F: 148 ° C, Rf = 0.55 (eluent: ethyl ether mixture (30%) heptane (70%)).
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. 2- (p-tert-Butylphenyl) -6-benzo (b) furancecarboxylic acid.
0,30g (lmmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(c) sont dissous dans 10ml d'éthanol. On ajoute 2ml de potasse (5N), et chauffe 2 heures à 50 C. Le précipité obtenu est dissous par addition d'eau (30ml), et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique (N). On extrait avec 150 ml d'éther éthylique, lave à l'eau jusqu'à pH-6 et évapore. On obtient un résidu qui est sèché et dissous 0.30 g (lmmol) of ester obtained in Example 5 (c) are dissolved in 10 ml of ethanol. 2 ml of potassium hydroxide (5N) are added and the mixture is heated for 2 hours at 50 ° C. The precipitate obtained is dissolved by addition of water (30 ml) and 10 ml of hydrochloric acid (N) are added. Extracted with 150 ml of ethyl ether, washed with water to pH-6 and evaporated. A residue is obtained which is dried and dissolved
dans du THF (20ml). Far évaporation du THF, on obtient l'acide 2-(p-tert- in THF (20ml). On evaporation of THF, 2- (p-tert-) acid is obtained.
butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (0,28g, 98 Z) F: 294 C, RfO0, 60 (éluant: mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol butylphenyl) -6-benzo (b) furancarboxylic acid. (0.28 g, 98%) F: 294 C, RfO0, 60 (eluent: mixture of dichloromethane (80%) and methanol
(20 Z)).(20 Z)).
EXEMPLE 7EXAMPLE 7
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-naphtyl)-6-benzo(b)- 2- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzo (b) -
furannecarboxylate de méthyle.methyl furanecarboxylate.
a) 5'-méthoxycarbonyl-2'-méthylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- a) 5'-methoxycarbonyl-2'-methylphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrahydro-
méthyl-2-naphtoate.methyl-2-naphthoate.
- 16 -2570377- 16-2570377
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 3,32g (20mmol) de 3hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, et de 5,51g (22mmol) de chlorure.de ,6,7,.8,-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient le 5méthoxy- Analogously to Example 5 (a), from 3.32 g (20 mmol) of methyl 3-hydroxy-4-methyl benzoate, and 5.51 g (22 mmol) of chloride, 6.7, 8 , -tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoyl, the 5-methoxy
carbonyl-2'mdthylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtoate - 2'-methylmethylphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoate
(7,10g, 93%).(7.10g, 93%).
F: 159 C, Rfm0,6 (éluant: méla.pge éther éthylique (50 Z), hexane (50 Z)). F: 159 C, Rfm0.6 (eluent: melted ethyl ether (50%), hexane (50%)).
b) 2'-Bromométhyl-5'-mêthoxycarbonyl-phényl 5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8- b) 2'-Bromomethyl-5'-methoxycarbonyl-phenyl 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-
tétraméthyl-2-naphtoate. De manière analogue à l'exemple 5(b), à partir de 1,33g (3,5mmol) d'ester obtenu en 7(a), on obtient le 2'-bromométhyl5'-éithoxycarbonvl phényl ,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtoate (1,00g, 62%). tetramethyl-2-naphthoate. Analogously to Example 5 (b), from 1.33 g (3.5 mmol) of the ester obtained in 7 (a), there is obtained 2'-bromomethyl-5'-eithoxycarbonylphenyl, 6,7,8 -tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoate (1.00 g, 62%).
F: 119 C, Rf-0,4 (éluant: mélange éther éthylique (301), hexane (70Z)). F: 119 C, Rf-0.4 (eluent: ethyl ether mixture (301), hexane (70Z)).
c) De manière analogue à l'exemple 5(c), à partir de 0,76g (1,66 mmol) c) In a manner analogous to Example 5 (c), starting from 0.76 g (1.66 mmol)
d'ester obtenu en 7(b), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- of the ester obtained in 7 (b), 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrahydro-
méthyl-2-naphtyl-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,51g, 85Z). methyl-2-naphthyl-6-benzo (b) furancecarboxylate methyl. (0.51g, 85Z).
F: 112 C, Rf=0,55 (éluant: éther éthylique (30 Z), heptane (70 %)). F: 112 C, Rf = 0.55 (eluent: ethyl ether (30%), heptane (70%)).
EXEMPLE 8EXAMPLE 8
Acide 2-(5,6,7,8,-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-
benzo (b) furannecarboxylique.benzo (b) furancecarboxylic.
De manière analogue à l'exemple 6, 3,00g (8,3meol) de l'ester obtenu In a manner analogous to Example 6, 3.00 g (8.3 mol) of the ester obtained
en 7(c), sont traités par 200ml d'une solution de soude dans le méthanol (2N). in 7 (c), are treated with 200ml of a sodium hydroxide solution in methanol (2N).
Après 4 heures de chauffage à reflux, on évapore, verse dans l'eau (1001al), acidifie pH O avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther After heating for 4 hours under reflux, the mixture is evaporated, poured into water (100%), acidified to pH 0 with concentrated hydrochloric acid, extracted with ether.
(3xl00ml), sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile. (3xl00ml), dry and evaporate. The residue is recrystallized from acetonitrile.
On obtient ainsi l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- In this way, 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-
2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (2,30g, 80Z). 2-naphthyl) -6-benzo (b) furancarboxylic acid. (2.30g, 80Z).
F: 280 C, Rf=0,75 (éluant: éther éthylique). F: 280 ° C, Rf = 0.75 (eluent: ethyl ether).
EXEMPLE 9EXAMPLE 9
1-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle. Methyl 1-tert-butoxycarbonyl-2- (p-tert-butylphenyl) -6-indolecarboxylate.
a) 3-(p-tert-Butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle. a) Methyl 3- (p-tert-Butylbenzamido) -4-methylbenzoate.
3,30g (20mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle dissous dans 40ml de THF, sont traités à 0 C par 3,9g (20mmol) de chlorure de p-tertbutylbenzoyle, en présence de 2,2g (20mmol) de triéthylamine. Après 2 heures, on ajoute 100ml d'eau, et le précipité obtenu est recueilli et lavé à l'eau (3xl00ml). On 3.30 g (20 mmol) of methyl 3-amino-4-methyl benzoate dissolved in 40 ml of THF are treated at 0 ° C. with 3.9 g (20 mmol) of p-tertbutylbenzoyl chloride in the presence of 2.2 g (20 mmol). ) of triethylamine. After 2 hours, 100 ml of water are added, and the precipitate obtained is collected and washed with water (3 × 100 ml). We
sèche sous vide et recristallise dans le tétrachlorure de carbone. Vacuum dried and recrystallized from carbon tetrachloride.
On obtient ainsi le 3-(p-tert-butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de Thus 3- (p-tert-butylbenzamido) -4-methyl benzoate is obtained.
- 17 - 2570377- 17 - 2570377
méthyle. (5,70g, 88 %)methyl. (5.70g, 88%)
F: 193 C, Rf=0,85 (éluant: éther éthylique). F: 193 C, Rf = 0.85 (eluent: ethyl ether).
b) 3 [-N(tert-Butoxycarbonyl)-p-tert-butylbenzamidoJ 4 méthyl benzoate b) 3 [-N (tert-Butoxycarbonyl) -p-tert-butylbenzamido] 4-methyl benzoate
de méthyle.of methyl.
0,97g (3mmol) d'ester obtenu en 9(a) sont dissous dans 5ml de THF et lml de DMF. On ajoute 100 mg d'hydrure de sodium (80% dans l'huile, 3,3mmol) 0.97 g (3 mmol) of ester obtained in 9 (a) are dissolved in 5 ml of THF and 1 ml of DMF. 100 mg of sodium hydride (80% in oil, 3.3 mmol) is added
et agite pendant 1 heure. On ajoute ensuite 0,72g de dicarbonate de ditert- and stirred for 1 hour. 0.72 g of dicarbonate of
butyle et agite 2 heures à 20 C. On verse ensuite dans de l'eau (10Oml), extrait avec du dichlorométhane (3x50 ml), évapore et sèche. On recristallise butylated and stirred for 2 hours at 20 ° C. It is then poured into water (100 ml), extracted with dichloromethane (3 × 50 ml), evaporated and dried. We recrystallize
le résidu obtenu dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 3-(tertbutoxycar- the residue obtained in cyclohexane. This yields 3- (tertbutoxycarboxyl)
bonyl-p-tert-butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de-méthyle. (1,10g, 86%). butyl-p-tert-butylbenzamido) -4-methyl benzoate. (1.10g, 86%).
F:153 C, Rf=0,5 (éluant: mélange éther éthylique (5%), dichlorométhane %)) . c) 4-Bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate F: 153 C, Rf = 0.5 (eluent: ethyl ether mixture (5%), dichloromethane%)). c) 4-Bromomethyl-3- (tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate
de méthyle.of methyl.
4,30g (10mmol) de l'ester obtenu en 9(b) sont traités par 1,80 g (10mmol) de N-bromo-succinimide et 20mg de peroxyde de benzoyle, pendant 2 4.30 g (10 mmol) of the ester obtained in 9 (b) are treated with 1.80 g (10 mmol) of N-bromo-succinimide and 20 mg of benzoyl peroxide for 2 hours.
heures dans le tétrachlorure de carbone à reflux. On ajoute 0,20g de Nbromo- hours in carbon tetrachloride at reflux. 0.20g of Nbromo-
succinimide et chauffe à reflux pendant 1 heure. Le solvant est évaporé et on filtre le mélange sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en utilisant succinimide and reflux for 1 hour. The solvent is evaporated and the mixture is filtered through a short column of silica (5 × 10 cm), using
comme éluant un mélange de chloroforme (90%) et d'hexane (10 %). as eluent a mixture of chloroform (90%) and hexane (10%).
Après chromatographie ("Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant: mélange éther éthylique (10%), dichlorométhane (20%), hexane (70 %)), on obtient le 4-bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de After chromatography ("Waters" Prep 500, silica column, eluent: ethyl ether mixture (10%), dichloromethane (20%), hexane (70%)), 4-bromomethyl-3- (tert-butoxycarbonyl) is obtained. p-tert-butylbenzamido) benzoate
méthyle. (3,60g, 71%).methyl. (3.60g, 71%).
F: 135 C, Rf = 0,6 (éluant: dichlorométhane). F: 135 C, Rf = 0.6 (eluent: dichloromethane).
d) 1-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle. 3,30g (6,5mmol) de l'ester obtenu en 9(c) sont dissous dans 20 ml de THF. On ajoute 2,05 g (7,8mmol) de triphénylphosphine et chauffe à reflux 6 heures. On refroidit à 20 C et ajoute 1,17ml (7,8mmol) de DBU. On chauffe 30 minutes à reflux, verse dans l'eau (lOOml) çacidifie à pH O avec une solution d) methyl 1-tert-butoxycarbonyl-2- (p-tert-butylphenyl) -6-indolecarboxylate. 3.30 g (6.5 mmol) of the ester obtained in 9 (c) are dissolved in 20 ml of THF. 2.05 g (7.8 mmol) of triphenylphosphine are added and the mixture is refluxed for 6 hours. It is cooled to 20 ° C. and 1.17 ml (7.8 mmol) of DBU is added. The mixture is refluxed for 30 minutes, poured into water (100 ml) and acidified to pH 0 with a solution.
d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec du dichlorométhane (3xlOOml) . concentrated hydrochloric acid, extracted with dichloromethane (3x100ml).
Après lavage à l'eau jusqu'à neutralité et sèchage, on évapore. Le résidu obtenu est dissous dans le dich]crométhane et grossièrement purifié par passage sur une courte colonne de silice (5xlOcm). On évapore les solvants et After washing with water until neutral and drying, evaporate. The residue obtained is dissolved in dichloromethane and is roughly purified by passage over a short column of silica (5 × 10 cm). The solvents are evaporated and
recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 1-tertbutoxycarbonyl- recrystallizes from cyclohexane. This gives 1-tertbutoxycarbonyl-
2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 61%) 2- (p-tert-butylphenyl) -6-indolecarboxylate methyl. (1.60g, 61%)
F: 167 C, Rf=0,7 (éluant: éther éthylique (50%), hexane (50%)). F: 167 C, Rf = 0.7 (eluent: ethyl ether (50%), hexane (50%)).
- 18 - 2570377- 18 - 2570377
EXEMPLE 10EXAMPLE 10
Acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique. 2- (p-tert-butylphenyl) -6-indolecarboxylic acid.
1,25g (3,1 mmol) de l'ester obtenu en 9(d) sont agités pendant 2 heures avec 10Oml de soude dans le méthanol (2N), au reflux. On évapore, reprend par l'eau (100lml), extrait à l'éther éthylique (3xlOOml), acidifie la phase aqueuse à pH 4 avec une solution d'acide ch]orhydrique N. On extrait à l'éther (3xl00 ml), sèche et évapore la phase organique. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi l'acide 1.25 g (3.1 mmol) of the ester obtained in 9 (d) are stirred for 2 hours with 10Oml of sodium hydroxide in methanol (2N) under reflux. It is evaporated, taken up in water (100 ml), extracted with ethyl ether (3 × 100 ml), the aqueous phase is acidified to pH 4 with a solution of hydrochloric acid N. It is extracted with ether (3 × 100 ml) dry and evaporate the organic phase. The residue obtained is recrystallized from acetonitrile. This gives the acid
2-(p-tert-butylphényl)-6- indolecarboxylique. (0,75g, 84%). 2- (p-tert-butylphenyl) -6-indolecarboxylic acid. (0.75g, 84%).
F: 297 C, Rf= 0,5 (éluant: mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol F: 297 C, Rf = 0.5 (eluent: mixture of dichloromethane (80%) and methanol
(20 %)).(20%)).
EXEMPLE 11EXAMPLE 11
1-tert-Butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2- 1-tert-Butoxycarbonyl-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-
-naphtyl)-6- indole carboxylate de méthyle. naphthyl) -6-indole methyl carboxylate.
a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) 4-méthyl a) 3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthamido) 4-methyl
benzoate de méthyle.methyl benzoate.
De manière analogue à l'exemple 9(a), on obtient, à partir de 4,95g In a similar manner to Example 9 (a), we obtain, from 4.95 g
(30mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle et de chlorure de 2-(5,6, 7,8- (30mmol) of methyl 3-amino-4-methylbenzoate and 2- (5,6,7,8-dichloromethane) chloride.
tétrahydro 5,5,8,8-tétramethyl) naphtoyle (7,50g, 30mmol), le 3-(5,6,7,8té- tetrahydro5,5,8,8-tetramethyl) naphthoyl (7,50g, 30mmol), the 3- (5,6,7,8-tetrahydro)
trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)4-méthyl-benzoate de méthyle. methyl trahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthamido) 4-methyl-benzoate.
(9,65g, 93%).(9.65g, 93%).
F:159 C, Rf=0,75 (éluant: mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthy- F: 159 C, Rf = 0.75 (eluent: mixture of dichloromethane (95%) and ethyl ether;
lique (5 %)).lique (5%)).
b) 3- N-tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- b) 3-N-tert-Butoxycarbonyl- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-
naphtamido) 4-méthyl benzoate de méthyle. naphthamido) methyl 4-methyl benzoate.
De manière analogue à l'exemple 9(b), on obtient, à partir de 9,85g In a similar manner to Example 9 (b), we obtain, from 9.85g
(26mmol) de l'ester obtenu en 11(a), le -3-'N tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7, 8-té- (26 mmol) of the ester obtained in 11 (a), 3-tert-butoxycarbonyl- (5,6,7,8-tert-butoxycarbonyl)
trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)] 4-méthyl benzoate de méthyle. methyl trahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthamido) -4-methylbenzoate.
(8,50g, 67%)(8.50g, 67%)
F:132 C, Rf=0,8 (éluant: éther éthylique). F: 132 C, Rf = 0.8 (eluent: ethyl ether).
c) 4-Bromométhyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- c) 4-Bromomethyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-
tétraméthyl-2- naphtamido)] benzoate de méthyle. methyl tetramethyl-2-naphthamido)] benzoate.
7,75g (17,3mmol) d'ester obtenu en 11(b) sont traités par 3,08g de Nbromosuccinimide et 40 mg de peroxyde de benzoyde dans 40ml de tétrachlorure de carbone, à reflux, pendant 20 heures. On évapore à sec, filtre sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en éluant avec du dichlorométhane. On évapore les solvants et purifie le résidu par chromatographie ("Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant: mélange éther éthylique (5%) 7.75 g (17.3 mmol) of ester obtained in 11 (b) are treated with 3.08 g of Nbromosuccinimide and 40 mg of benzoyl peroxide in 40 ml of carbon tetrachloride under reflux for 20 hours. It is evaporated to dryness, filtered through a short column of silica (5 × 10 cm), eluting with dichloromethane. The solvents are evaporated and the residue is purified by chromatography ("Waters" Prep 500, silica column, eluent: ethyl ether mixture (5%)).
- 19 -- 19 -
19 - 257037719 - 2570377
dichlorométhane (15 %), et d'hexane (80 %)). On obtient ainsi un mélange dichloromethane (15%), and hexane (80%)). This gives a mixture
contenant 20 % de produit de départ et 80-% de 4-bromométhyl-3- containing 20% starting material and 80% 4-bromomethyl-3-
LN(-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtamido)] LN (tert-butoxycarbonyl- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2naphtamido)]
benzoate de méthyle. (7,2g).methyl benzoate. (7.2 g).
d) 7,10g du mélange obtenu en 11(c) sont dissous dans 40ml de THF et traités par 3,20g (12mmol) de triphénylphosphine. On chauffe 4 heures à d) 7.10 g of the mixture obtained in 11 (c) are dissolved in 40 ml of THF and treated with 3.20 g (12 mmol) of triphenylphosphine. We heat 4 hours
reflux, refroidit et ajoute 1,80g (12mmol) de DBU. On agite 2 heures à 20 C. reflux, cool and add 1.80g (12mmol) of DBU. Stirred 2 hours at 20 ° C.
Après traitement de manière analogue à 9(d) on obtient le After treatment analogous to 9 (d), the
1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8,tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) - 1-tert-butoxycarbonyl-2- (5,6,7,8, tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)
6-indole carboxylate de méthyle. (3,80g, 56 % à partir de l'ester obtenu en 11 (b)). 6-indole methyl carboxylate. (3.80 g, 56% from the ester obtained in 11 (b)).
F:162 C, Rf=0,6 (éluant: dichlorométhane). F: 162 ° C, Rf = 0.6 (eluent: dichloromethane).
EXEMPLE 12EXAMPLE 12
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)6-indo- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) 6-indole acid
lecarboxylique. De manière analogue à l'exemple 10, en partant de 3,40g (7,3mmol) de lecarboxylique. In a similar manner to Example 10, starting from 3.40 g (7.3 mmol) of
l'ester obtenu en 11(d), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- the ester obtained in 11 (d), 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-
-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylique.(2,30g, 90%). tetramethyl-2-naphthyl) -6-indolecarboxylic acid (2.30 g, 90%).
F:215 C, Rf=0,6 (éluant: mélange méthanol (20 %), dichlorométhane (80%)). F: 215 ° C., Rf = 0.6 (eluent: methanol mixture (20%), dichloromethane (80%)).
EXEMPLE 13EXAMPLE 13
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétramétlhyl-2-naphtyl)-6-indolecarbo- 2- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tétramétlhyl-2-naphthyl) -6-indolecarbo-
xylate de méthyle.methyl xylate.
1,60 g (4,6mmol) d'acide obtenu à l'exemple 12, sont dissous dans ml de méthanol. On ajoute 0,5ml d'acide sulfurique concentré et chauffe à 1.60 g (4.6 mmol) of acid obtained in Example 12 are dissolved in ml of methanol. 0.5ml of concentrated sulfuric acid is added and heated to
reflux pendant 8 heures. On évapore le méthanol, reprend par du dichloromé- reflux for 8 hours. The methanol is evaporated and the residue is taken up in dichloromethane.
thane (200ml) et lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On recueille la phase organique, sèche et évapore. Le résidu est purifié par passage à thane (200ml) and washed with sodium bicarbonate solution. The organic phase is collected, dried and evaporated. The residue is purified by passage to
travers une courte colonne de silice (5xlOcm) en éluant avec du dichloromé- through a short column of silica (5x10cm) eluting with dichloromethane
thane. On obtient ainsi le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naph- Thane. There is thus obtained 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)
tyl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 96%). methyl tyl) -6-indolecarboxylate. (1.60g, 96%).
F:202 C, Rf=0,5 (éluant: mélange d'éther éthylique (50%) et d'heptane F: 202 C, Rf = 0.5 (eluent: mixture of ethyl ether (50%) and heptane
(50 %)).(50%)).
EXEMPLE 14EXAMPLE 14
1-Méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- 1-Methyl-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-
indolecarboxylate de méthyle.methyl indolecarboxylate.
1,40g (3,8mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 13, sont dissous dans ml de THF sec, et traités par 0,14g (4,6mmol) d'hydrure de sodium (80% dans 1.40 g (3.8 mmol) of the ester obtained in Example 13 are dissolved in ml of dry THF and treated with 0.14 g (4.6 mmol) of sodium hydride (80% in
- 20- 2570377- 20-2570377
l'huile). On agite pendant 1 heure et ajoute 0,65g (4,4mmol) d'iodure de méthyle. On agite pendant 2 heures, puis verse dans l'eau (100ml), extrait au dichlorométhane (3xlOOml). La phase organique est sèchée et évaporée. Le oil). Stir for 1 hour and add 0.65 g (4.4 mmol) of methyl iodide. Stirred for 2 hours, then poured into water (100ml), extracted with dichloromethane (3x100ml). The organic phase is dried and evaporated. The
résidu obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le 1méthyl- The residue obtained is recrystallized from hexane. This gives 1 methyl
-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylate de 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-indolecarboxylate
méthyle. (1,30g, 91%).methyl. (1.30g, 91%).
F:156 C, Rf = 0,65 (éluant: mélange éther éthylique (50%), hexane (50 %). F: 156 C, Rf = 0.65 (eluent: ethyl ether mixture (50%), hexane (50%).
EXEMPLE 15EXAMPLE 15
Acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph- 1-methyl-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)
tyl)-6-indolecarboxylique. 1,00g (2,65mmol) d'ester obtenu à l'exemple 14, sont traités de manière analogue à l'exemple 12. On obtient ainsi, après recristallisation tyl) -6-indole. 1.00 g (2.65 mmol) of ester obtained in Example 14 are treated in a manner analogous to Example 12. This gives, after recrystallization,
dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 1- in a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether, the acid
méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6indolecarboxy- methyl-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6indolecarboxy-
lique (0,90g, 93 %).lique (0.90g, 93%).
F:256 C, Rf= 0,8 (éluant: éther éthylique). F: 256 C, Rf = 0.8 (eluent: ethyl ether).
EXEMPLE 16EXAMPLE 16
2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. 2- (p-tert-Butylphenyl) -5-benzimidazolecarboxylate methyl.
a) 4-Amino-3-(p-tert-butylbenzamido)benzoate de méthyle. a) methyl 4-Amino-3- (p-tert-butylbenzamido) benzoate.
1,65g (10mmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle et 1,lOg (11mmol) de triéthylamine dans 150ml d'éther éthylique sont traités goutte-à-goutte, à 0 C par 2,00g (10mmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle. On laisse revenir à température ambiante et agite 1 heure. On verse dans l'eau (lOOml), extrait au dichlorométhane (3xlOOml), sèche et évapore. On recristallise dans un 1.65 g (10 mmol) of methyl 3,4-diaminobenzoate and 1.10 g (11 mmol) of triethylamine in 150 ml of ethyl ether are treated dropwise at 0 ° C. with 2.00 g (10 mmol) of sodium chloride. p-tert-butylbenzoyl. Allowed to warm to room temperature and stirred 1 hour. Poured into water (100ml), extracted with dichloromethane (3x100ml), dried and evaporated. We recrystallize in a
mélange d'éther isopropylique et de cyclohexane. On obtient ainsi le 4amino- mixture of isopropyl ether and cyclohexane. This gives the 4 amino
-3-(p-tert-butyl-benzamido) benzoate de méthyle. (2,40g, 73 %) Methyl 3- (p-tert-butylbenzamido) benzoate. (2.40g, 73%)
F: 175 C, Rf=0,6 (éluant: éther éthylique). F: 175 ° C, Rf = 0.6 (eluent: ethyl ether).
b) 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. b) Methyl 2- (p-tert-butylphenyl) -5-benzimidazolecarboxylate.
2g du produit obtenu en 16(a) sont dissous dans 100ml de xylène, et on ajoute 20mg d'acide p-toluènesulfonique (monohydrate). On chauffe à reflux 16 heures, en éliminant l'eau au fur et à mesure de sa formation. On évapore alors le solvant, reprend par le dichlorométhane (lOOml), et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée, le solvant évaporé et le résidu purifié par passage sur une courte colonne de silice (SxlOcm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthylique (5%). Les solvants sont évaporés et le résidu recristallisé dans un 2 g of the product obtained in 16 (a) are dissolved in 100 ml of xylene, and 20 mg of p-toluenesulphonic acid (monohydrate) are added. Refluxed for 16 hours, removing the water as it is formed. The solvent is then evaporated, the residue is taken up in dichloromethane (100 ml) and washed with saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried, the solvent evaporated and the residue purified by passage over a short column of silica (SxlOcm), eluting with a mixture of dichloromethane (95%) and ethyl ether (5%). The solvents are evaporated and the residue recrystallized in a
mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique. On obtient ainsi le 2-(p- mixture of cyclohexane and isopropyl ether. This gives the 2- (p-
- 21 -- 21 -
-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. (1,40g, 74 %). methyl tert-butylphenyl) -5-benzimidazolecarboxylate. (1.40g, 74%).
F: 208 C, Rf=0,6 (éluant: éther éthylique). F: 208 C, Rf = 0.6 (eluent: ethyl ether).
EXEMPLE 17EXAMPLE 17
Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique. 2- (p-tert-Butylphenyl) -5-benzimidazolecarboxylic acid.
1,20g (3,9mmol) d'ester obtenu à l'exemple 16(b) sont agités pendant 48 heures dans 75ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N). On évapore le méthanol et ajoute 10Oml d'eau. On extrait à l'éther éthylique puis acidifie à pH 4 avec une solution d'acide chlorhydrique (N) . On extrait à l'éther éthylique (3xlOOml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5benzimidazolecarboxylique. (0,70g, 61 %). F: 212 C, Rf = 0,6 (éluant: mélange de méthanol (20%) et de dichlorométhane 1.20 g (3.9 mmol) of ester obtained in Example 16 (b) are stirred for 48 hours in 75 ml of a solution of sodium hydroxide in methanol (2N). The methanol is evaporated and 10 ml of water is added. Extracted with ethyl ether and then acidified to pH 4 with a solution of hydrochloric acid (N). Extracted with ethyl ether (3 × 100 ml), dried and evaporated. It is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether. There is thus obtained 2- (p-tert-butylphenyl) -5-benzimidazole carboxylic acid. (0.70 g, 61%). F: 212 C, Rf = 0.6 (eluent: mixture of methanol (20%) and dichloromethane
(80%)).(80%)).
EXEMPLE 18EXAMPLE 18
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazo- 2- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -5-benzimidazo-
lecarboxylate de méthyle.Methyl carboxylate.
a) 4-Amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) a) 4-Amino-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthamido)
benzoate de méthyle.methyl benzoate.
De manière analogue à l'exemple 16(a), à partir de 2,70g (16,2 mmol) de 3, 4-diaminobenzoate de méthyle, et de 4,05g (16,2mmol) de chlorure de ,6,7, 8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, le 4-amino-3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benzoate de In a manner similar to Example 16 (a), from 2.70 g (16.2 mmol) of methyl 3,4-diaminobenzoate, and from 4.05 g (16.2 mmol) of chloride, , 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoyl, after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether, the 4-amino-3- (5,6 , 7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtamido) benzoate
méthyle. (5,20g, 84 %).methyl. (5.20g, 84%).
F: 216 C, Rf= 0,7 (éluant: éther éthylique). F: 216 C, Rf = 0.7 (eluent: ethyl ether).
b) De manière analogue à l'exemple 16(b), à partir de 5,00g (13mmol) de b) In a similar manner to Example 16 (b), starting at 5.00 g (13 mmol) of
l'ester obtenu à l'exemple 18(a), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro- the ester obtained in Example 18 (a), the 2- (5,6,7,8-tetrahydro-
,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. (3, 70g, Methyl 5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -5-benzimidazolecarboxylate. (3, 70g,
78 %).78%).
F: 223 C, Rf= 0,75 (éluant: éther éthylique) F: 223 C, Rf = 0.75 (eluent: ethyl ether)
EXEMPLE 19EXAMPLE 19
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) acid
5-benzimidazolecarboxylique.5-benzimidazolecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 17, à partir de 2,90g (8mmol) d'ester obtenu à l'exemple 18(b), traités par 150ml d'une solution d'hydroxyde In a manner analogous to Example 17, from 2.90 g (8 mmol) of ester obtained in Example 18 (b), treated with 150 ml of a hydroxide solution
de sodium dans le méthanol (2N) on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro- of sodium in methanol (2N) yields 2- (5,6,7,8-tetrahydro-
- 22 -- 22 -
-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylique.(2,40g, 86%). -5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -5-benzimidazolecarboxylic acid (2.40 g, 86%).
F: 228 C, Rf= 0,6 (éluant: mélange dichlorométhane (80%), méthanol (20%)). F: 228 ° C., Rf = 0.6 (eluent: dichloromethane (80%), methanol (20%)).
EXEMPLE 20EXAMPLE 20
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)-6-benzoxazole- 2- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzoxazole
carboxylate de méthyle.methyl carboxylate.
a) 3-Hydroxy-4-nitro benzoate de méthyle. a) Methyl 3-hydroxy-4-nitro benzoate.
Dans un ballon, on introduit 36,6g(0,2mole) d'acide 3-hydroxy-4- In a flask, 36.6 g (0.2 mol) of 3-hydroxy-4-
nitro benzoïque, 40ml de méthanol et 5,4ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe à reflux durant 8 heures, évapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par l'eau, neutralise et extrait avec un litre d'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On nitro benzoic acid, 40ml of methanol and 5.4ml of concentrated sulfuric acid. The mixture is refluxed for 8 hours, the reaction medium is evaporated off, the residue is taken up in water, neutralized and extracted with one liter of ethyl ether. The organic phase is decanted, dried over magnesium sulphate and then evaporated. We
recristallise le solide obtenu dans un mélange hexane/cyclohexane. recrystallizes the solid obtained in a hexane / cyclohexane mixture.
(38,5g,97,7%)(38,5g, 97.7%)
(F:89 C, RF=0,55(éluant:éther éthylique(50%)/hexane(50%)). (F: 89 C, RF = 0.55 (eluent: ethyl ether (50%) / hexane (50%)).
b) 4-Amino-3-hydroxy benzoate de méthyle. b) Methyl 4-amino-3-hydroxybenzoate.
Dans un ballon, on introduit 5,9g(0,03mole) de 3-hydroxy-4-nitro benzoate de méthyle, 70ml d'alcool éthylique et 10,1g(0,18mole) de fer en 5.9 g (0.03 mol) of methyl 3-hydroxy-4-nitro benzoate, 70 ml of ethyl alcohol and 10.1 g (0.18 mol) of iron are introduced into a flask.
* poudre. On refroidit à 10 C et ajoute goutte à goutte 10ml d'acide chlorhy-* powder. It is cooled to 10 ° C. and 10 ml of hydrochloric acid are added dropwise.
drique concentré puis agite à température ambiante deux heures. On filtre le milieu réactionnel, évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau bicarbonatée/éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange concentrated drique then stirred at room temperature for two hours. The reaction medium is filtered and the filtrate is evaporated. The residue is taken up in bicarbonated water / ethyl ether, the organic phase decanted, dried over magnesium sulfate and then evaporated. The solid obtained is recrystallized in a mixture
cyclohexane/éther isopropylique. (4,5g,90%). cyclohexane / isopropyl ether. (4.5 g, 90%).
F:121 C, Rf=0,55(éluant:éther éthylique). F: 121 C, Rf = 0.55 (eluent: ethyl ether).
c) Dans un ballon, on introduit 3,34g(0,02mole) de 4-amino-3-hydroxy benzoate de méthyle, 4,6g(0,02mole) de l'acide ,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphto[que, 1,23g(0,02mole) d'acide borique et 200ml de xylène. On chauffe à reflux durant 30 heures et sépare l'eau formée avec un Dean-Stark. On évapore à sec, reprend par de l'eau bicarbonatée, et extrait au chlorure de méthylène. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. On purifie le produit par chromatographie flash sur colonne de silice en éluant avec le chlorure de c) In a flask, 3.34 g (0.02 mol) of methyl 4-amino-3-hydroxybenzoate, 4.6 g (0.02 mol) of the acid, 6,7,8-tetrahydro-5, are introduced into a flask. , 5,8,8-tetramethyl-2-naphtho [que, 1.23g (0.02 mol) boric acid and 200ml xylene. Refluxed for 30 hours and separated the water formed with a Dean-Stark. It is evaporated to dryness, taken up in bicarbonate water and extracted with methylene chloride. The organic phase is decanted, dried over magnesium sulphate and then evaporated. The product is purified by flash column chromatography on silica eluting with sodium chloride.
méthylène. On cristallise dans l'hexane.(3,0g, 41,3%). methylene. It is crystallized from hexane (3.0 g, 41.3%).
F:149 C, Rf=0,3(éluant:mélange hexane (70%)/éther éthylique(30%)). F: 149 C, Rf = 0.3 (eluent: hexane (70%) / ethyl ether (30%)).
EXEMPLE 21EXAMPLE 21
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzoic acid
xazolecarboxylique.xazolecarboxylique.
- 23 -- 23 -
Dans un ballon, on introduit 2,5g(6,88mmoles) de l'ester obtenu en (C) dans 200ml de soude méthanolique (2M); On chauffe, à reflux 4 heures, 2.5 g (6.88 mmol) of the ester obtained in (C) are introduced into a flask in 200 ml of methanolic sodium hydroxide (2M); It is heated, reflux 4 hours,
évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à p5=4 avec de l'acide chlorhy- evaporate to dryness, take up again with water, acidify to p5 = 4 with hydrochloric acid
drique concentré, filtre le solide qui a précipité et sèche sur anhydride phosphorique. On recristallise alors, dans un mélange acétate d'éthyle/tétra- hydrofuranne.(1,5g,62,5%). Concentrated drique, filters the solid which has precipitated and dries on phosphoric anhydride. The mixture is then recrystallized from an ethyl acetate / tetrahydrofuran mixture (1.5 g, 62.5%).
F:310 C,Rf=0,7(éluant:éther éthylique). F: 310 C, Rf = 0.7 (eluent: ethyl ether).
EXEMPLE 22EXAMPLE 22
Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8, tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- Morpholide of 2- (5,6,7,8, tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-
naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique. naphthyl) -6-benzoxazole carboxylic acid.
a) Chlorure de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- a) 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-) acid chloride
naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique. naphthyl) -6-benzoxazole carboxylic acid.
Dans un ballon, on introduit 6,98 g (20 mmoles) de l'acide obtenu à l'exemple 21 dans 100 ml de dichlorométhane anhydre. On ajoute 4 ml (20 mmoles) de dicyclohexylamine et agite pendant 2 heures à 20 C. On évapore les solvants et reprend par de l'éther anhydre. On filtre le sel ainsi obtenu In a flask, 6.98 g (20 mmol) of the acid obtained in Example 21 are introduced into 100 ml of anhydrous dichloromethane. 4 ml (20 mmol) of dicyclohexylamine are added and the mixture is stirred for 2 hours at 20 ° C. The solvents are evaporated and the residue is taken up in anhydrous ether. The salt thus obtained is filtered
(10,5 g) que l'on utilise tel quel.(10.5 g) which is used as is.
Le sel est introduit dans un ballon et l'on ajoute 100 ml de dichlo- The salt is introduced into a flask and 100 ml of dichloride is added.
rométhane sec et 1,45 ml (20 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite pendant dry romethane and 1.45 ml (20 mmol) of thionyl chloride. Shake during
4 heures à 20 C, évapore à sec pour obtenir un solide blanc (7,25 g, 99 %) . 4 hours at 20 ° C., evaporated to dryness to obtain a white solid (7.25 g, 99%).
b) Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-téraméthyl-2- b) Morpholide of 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-
naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique. naphthyl) -6-benzoxazole carboxylic acid.
Dans un ballon, on introduit 1,05 ml (12 mmoles) de morpholine et 50 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 1,4 g (4 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite pendant 2 heures à 20 C, jette dans l'eau, décante la phase organique, 1.05 ml (12 mmol) of morpholine and 50 ml of dichloromethane are introduced into a flask. 1.4 g (4 mmol) of the acid chloride obtained above dissolved in 50 ml of dichloromethane are added dropwise. Stirred for 2 hours at 20 ° C., poured into water, decanted the organic phase,
sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Dry on magnesium sulfate, and evaporate the solvents.
On recristallise dans l'éther isopropylique et obtient 1,2 g du Recrystallized from isopropyl ether and obtained 1.2 g of
composé attendu (72 %). F: 149-150 C. expected compound (72%). F: 149-150C.
EXEMPLE 23EXAMPLE 23
Ethylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-) ethylamide
naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique. naphthyl) -6-benzoxazole carboxylic acid.
De manière analogue à l'exemple 22, à partir de 12 mmoles d'éthyla- In a manner analogous to Example 22, starting from 12 mmol of ethyl
mine, et de 4 mmoles du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 22 (a), on obtient minus 4 mmol of the acid chloride obtained in Example 22 (a),
l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) ethylamide
6-benzoxazole carboxylique (1,1 g, 74 %). 6-benzoxazole carboxylic acid (1.1 g, 74%).
F: 164-165 C (recristallisé dans un mélange acetate d'éthyle/éther isopro- 164-165 ° C (recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether).
pylique). -24-pylique). -24-
EXEMPLE 24EXAMPLE 24
Ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8- 2-hydroxyethyl ester of 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-
tétraméthyl-2-naphtyl)-6- benzoxazole carboxylique. tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzoxazole carboxylic acid.
Dans un ballon, on introduit 6,4 ml (114 mmoles) d'éthylène glycol, 1,9 ml (23 mmoles) de pyridine et 50 ml de dichlorométhane. On refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte 1,4 g (11 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 22 (a), dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite ensuite 2 heures à 20 C, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Le produit est rapidement chromatographié sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange 6.4 ml (114 mmol) of ethylene glycol, 1.9 ml (23 mmol) of pyridine and 50 ml of dichloromethane are introduced into a flask. It is cooled to 0 ° C. and 1.4 g (11 mmol) of the acid chloride obtained in Example 22 (a), dissolved in 50 ml of dichloromethane, are added dropwise. It is then stirred for 2 hours at 20 ° C., poured into water, decanted the organic phase, dried over magnesium sulfate, and the solvents evaporated. The product is rapidly chromatographed on a silica column, using as eluent a mixture
dichlorométhane 90 Z/éther 10 %. (4,0 g; 91 %). 90% dichloromethane / 10% ether. (4.0 g, 91%).
F: 126-127 CF: 126-127 ° C
EXEMPLE 25 -EXAMPLE 25
Alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- Alcohol 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-
benzoxazolyl méthylique.benzoxazolyl methyl.
Dans un ballon on introduit sous azote, 50 ml de THF, et 330 mg de LiAlH4. On ajoute par petites quantités 2,0 g (5,7 mmoles) de l'ester obtenu à In a flask, 50 ml of THF and 330 mg of LiAlH 4 are introduced under nitrogen. 2.0 g (5.7 mmol) of the ester obtained are added in small quantities to
l'exemple 20 (c) et chauffe à reflux 1 heure. Example 20 (c) and refluxed for 1 hour.
On traite par une solution de tartrate double de sodium et potassium, filtre, et recueille la phase organique. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane (95 Z) et d'éther (5 %). Le produit est recristallisé dans le It is treated with a solution of sodium and potassium double tartrate, filtered, and the organic phase is collected. It is dried over magnesium sulphate and the solvents are evaporated. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column using a mixture of dichloromethane (95%) and ether (5%). The product is recrystallized in
cyclohexane. (1 g, 52 %).cyclohexane. (1 g, 52%).
F: 125-126 C.F: 125-126 C.
EXEMPLE 26EXAMPLE 26
Ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6benzimidazole carboxylique a) Acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzolque Dans un ballon, on introduit 5,4 g (225 matome g) du magnésium en tournures, et 30 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 48, 3 g (150 mmoles) de 2-adamantyl-4-bromo anisole, et 6 ml (70 mmoles) de 2- (3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -6-benzimidazole carboxylic acid methyl ester a) 3- (1-adamantyl) -4-methoxybenzoic acid In a flask, 5.4 g (225 g) were added. matome g) magnesium turnings, and 30 ml of THF. A solution of 48.3 g (150 mmol) of 2-adamantyl-4-bromoanisole and 6 ml (70 mmol) of
1,2-dibromoéthane dans 300 ml de THF. 1,2-dibromoethane in 300 ml of THF.
On chauffe à reflux 2 heures, refroidit à -70 C et fait passer un courant de CO2 pendant une heure. On laisse remonter la température à 20 C, jette dans l'eau, acidifie à pHl avec de l'acide chlorhydrique concentré, et extrait avec de l'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur Refluxed for 2 hours, cooled to -70 ° C and passed a stream of CO2 for one hour. The temperature is allowed to rise to 20 ° C., poured into water, acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl ether. The organic phase is decanted, dried over
- 25 -- 25 -
sulfate de magnésium et évapore.magnesium sulfate and evaporates.
On recristallise le solide obtenu dans l'acétate d'éthyle (3,7 g, The solid obtained is recrystallized in ethyl acetate (3.7 g,
86 %).86%).
F: 238-239 CF: 238-239 ° C
b) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxy-benzoique. Dans un ballon, on introduit 200 ml de chlorure de thionyle, et ajoute par petites quantités 35 g (122 mmoles) de l'acide obtenu ci-dessus. On chauffe à reflux jusqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. On évapore à sec, reprend par 100 ml de benzène anhydre et évapore à sec. On obtient ainsi le chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoique (37 g). F: 153-154 C b) 3- (1-adamantyl) -4-methoxybenzoic acid chloride. 200 ml of thionyl chloride are introduced into a flask and 35 g (122 mmol) of the acid obtained above are added in small quantities. Reflux is heated until gas evolution ceases. It is evaporated to dryness, taken up in 100 ml of anhydrous benzene and evaporated to dryness. There is thus obtained 3- (1-adamantyl) -4-methoxybenzoic acid chloride (37 g). F: 153-154 ° C
que l'on utilise tel quel.that we use as is.
c) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3-(1-adamantyl)-4-métho- (c) Methyl ester of 4-amino-3- [3- (1-adamantyl) -4-methoxy
xybenzamido] -benzolque.xybenzamido] -benzolca.
Dans un ballon, on introduit 3,32 g (20 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 3,4-diaminobenzoique, 3,1 ml (22 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther anhydre. On ajoute goutte à goutte à 0 C une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (6,1 g, 20 mmoles), dans 100 ml d'éther éthylique. On laisse remonter la température à 20 C et agite 2 heures. On jette dans l'eau, décante la phase éthérée, sèche sur sulfate de magnésieum, et évapore les solvants. Le solide obtenu est chauffé dans 100 ml d'éther isopropylique, au reflux pendant 15 mn. On laisse revenir à 20 C puis filtre. On obtient ainsi 7,4 g d'un solide blanc que l'on utilise tel quel pour la suite de la synthèse. 3.32 g (20 mmol) of 3,4-diaminobenzoic acid methyl ester, 3.1 ml (22 mmol) of triethylamine and 100 ml of anhydrous ether are introduced into a flask. A solution of the acid chloride obtained above (6.1 g, 20 mmol) in 100 ml of ethyl ether is added dropwise at 0 ° C. The temperature is allowed to rise to 20 ° C. and stirred for 2 hours. The ether phase is decanted into water, decanted, dried over magnesium sulphate and the solvents evaporated. The solid obtained is heated in 100 ml of isopropyl ether at reflux for 15 minutes. It is allowed to return to 20 ° C. and then filtered. 7.4 g of a white solid are thus obtained, which is used as it is for the remainder of the synthesis.
d) Ester méthylique de l'acide 2- 3-( -adamantyl)-4-méthoxyphényl] -5- (d) 2- (3- (-adamantyl) -4-methoxyphenyl) methyl ester
benzimidazole carboxylique.benzimidazole carboxylic acid.
Dans un ballon, on introduit 10,5 g (24 mmoles) de l'ester obtenu 10.5 g (24 mmol) of the ester obtained are introduced into a flask.
ci-dessus, 30 ml de xylène et 4,6 g (24 mmoles) d'acide ptoluénesulfonique. above, 30 ml of xylene and 4.6 g (24 mmol) of p-tolenesulfonic acid.
On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à sec, reprend le résidu par une solution de bicarbonate de sodium Refluxed for 12 hours, separating the water formed. It is evaporated to dryness and the residue is taken up in sodium bicarbonate solution.
saturée.saturated.
On filtre le solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène 95 % et d'éther 5 %. On évapore les solvants et obtient un solide blanc que l'on chauffe brièvement à reflux dans 400 ml d'acétate d'éthyle. On laisse The solid which is purified is filtered by chromatography on a silica column using a mixture of 95% methylene chloride and 5% ether as eluent. The solvents are evaporated and a white solid is obtained which is heated briefly under reflux in 400 ml of ethyl acetate. We let
refroidir et obtient ainsi l'ester attendu (8,7 g: 87 %). cool and thus obtains the expected ester (8.7 g: 87%).
F: 257-8 CF: 257-8C
EXEMPLE 27EXAMPLE 27
Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] 2- [3- (1-Adamantyl) -4-methoxyphenyl) Methyl Ester
-6-benzoxazole carboxylique.-6-Benzoxazole carboxylic acid.
-26--26-
a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxy- a) Methyl ester of 4-amino-3- [3- (1-adamantyl) -4-methoxy-
benzoyloxy] -benzolque.benzoyloxy] benzoic acid.
Dans un ballon, on introduit 3,8 g (30 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-hydroxybenzolque, 3,5 ml (25 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte 7 g (23 mmoles) de chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26 (b) dissous dans 100 ml d'éther éthylique. On agite ensuite à 20 C pendant 4 heures, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi 8,5 g de 3.8 g (30 mmol) of 4-amino-3-hydroxybenzoic acid methyl ester, 3.5 ml (25 mmol) of triethylamine and 100 ml of ether are introduced into a flask. The mixture is cooled to 0 ° C. and 7 g (23 mmol) of acid chloride obtained in Example 26 (b) dissolved in 100 ml of ethyl ether are added dropwise. It is then stirred at 20 ° C. for 4 hours, discarded in water, decanted the organic phase, dried over magnesium sulphate and evaporated. The residue obtained is recrystallized from cyclohexane. This gives 8.5 g of
produit qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. product that is used as is for the rest of the synthesis.
b) Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] b) 2- [3- (1-Adamantyl) -4-methoxyphenyl) Methyl Ester
-6-benzoxazole carboxylique.-6-Benzoxazole carboxylic acid.
Dans un ballon, on introduit 8,5 g (20 mmoles) de l'ester obtenu 8.5 g (20 mmol) of the ester obtained are introduced into a flask.
ci-dessus, 400 ml de xylène et 3,7 g (20 mmoles) d'acide ptoluènesulfonique. above, 400 ml xylene and 3.7 g (20 mmol) ptoluenesulfonic acid.
On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à sec, reprend le résidu par une solution saturée de bicarbonate de sodium et filtre le solide obtenu que l'on purifie par chromatographie sur colonne de Refluxed for 12 hours, separating the water formed. It is evaporated to dryness, the residue is taken up with saturated sodium bicarbonate solution and the solid obtained is filtered off and purified by chromatography on a column of sodium bicarbonate.
silice en utilisant comme éluant le dichlorométhane. silica using dichloromethane as eluent.
Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ether
isopropylique, on obtient 7,7 g (95 %) de l'ester désiré. F: 183-184 C. isopropyl, 7.7 g (95%) of the desired ester are obtained. F: 183-184C.
EXEMPLE 28 Acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzoxazole carboxy-EXAMPLE 28 2- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -6-benzoxazole carboxylic acid
lique. Dans un ballon, on introduit 6,4 g (15 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 27 (b), et une solution de soude (16 g) dans 300 ml de TRF et 50 ml d'eau. On agite à température ambiante 72 heures, évapore les solvants, reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique N. On filtre le solide obtenu et lave à l'eau. Le solide est extrait par 7 litres d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. Le solide est ensuite traité par 500 ml d'acétate d'éthyle, à reflux pendant 1 heure. On refroidit et filtre le solide (5,9 g, 95 %). F: 312314 C lic. 6.4 g (15 mmol) of ester obtained in Example 27 (b) and a solution of sodium hydroxide (16 g) in 300 ml of TRF and 50 ml of water are introduced into a flask. Stirred at room temperature for 72 hours, the solvents evaporated, taken up in water, acidified to pH 5 with hydrochloric acid N. The solid obtained is filtered and washed with water. The solid is extracted with 7 liters of ethyl acetate, dried over magnesium sulphate and then evaporated. The solid is then treated with 500 ml of ethyl acetate, at reflux for 1 hour. Cool and filter the solid (5.9 g, 95%). F: 312314C
EXEMPLE 29EXAMPLE 29
Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6benzoxazolecarboxylique. 2- [3- (1-Adamantyl) -4-decyloxyphenyl] -6-benzoxazolecarboxylic Acid Methyl Ester.
a) 2-(1-adamantyl)-4-bromodécyloxybenzène. a) 2- (1-adamantyl) -4-bromodecyloxybenzene.
Dans un ballon, on introduit 3,2 g (104 mmoles) d'hydrure de sodium 3.2 g (104 mmol) of sodium hydride are introduced into a flask
- 27 -- 27 -
(80 % dans l'huile) et 100 ml de N, N-diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte une solution de 2-adamantyl-4-bromophénol (29 g, 95 mmoles) dans 100 ml de N, N-diméthylformamide, et agite jusqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé. On ajoute ensuite 23 ml (104 mmoles) de 1-iododécane et agite 8 heures à 20 C. On jette dans l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, (80% in oil) and 100 ml of N, N-dimethylformamide. A solution of 2-adamantyl-4-bromophenol (29 g, 95 mmol) in 100 ml of N, N-dimethylformamide is added dropwise and stirred until the evolution of gas has ceased. 23 ml (104 mmol) of 1-iododecane are then added and the mixture is stirred for 8 hours at 20 ° C. It is thrown into water, dried over magnesium sulphate and the solvents are evaporated off. The product is purified by chromatography on a silica column,
(éluant: heptane).(eluent: heptane).
On obtient ainsi 40,7 g (96 %) de 2-(1-adamantyl)-4-bromodécyloxy- 40.7 g (96%) of 2- (1-adamantyl) -4-bromodecyloxy are thus obtained.
benzène. F: 69-70 C.benzene. F: 69-70C.
b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzolque. b) 3- (1-adamantyl) -4-decyloxybenzoic acid.
De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 17,9 g In a similar manner to Example 26 (a), starting at 17.9 g
(40 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 29 (a), on obtient, après cristal- (40 mmol) of the derivative obtained in Example 29 (a), after crystallization,
lisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoique (13,5 g; 82 %). F: 151-152 C in a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether, 3- (1-adamantyl) -4-decyloxybenzoic acid (13.5 g, 82%). F: 151-152 ° C
c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzolque. c) 3- (1-adamantyl) -4-decyloxybenzoic acid chloride.
De manière analogue à l'exemple 26 (b), on obtient à partir de 7,45 g (18 mmoles) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzolque, 7,7 g de In a manner analogous to Example 26 (b), 7.4 (3- (1-adamantyl) -4-decyloxybenzoic acid, 7.4 g (18 mmol), 7.7 g of
chlorure d'acide correspondant (100 %). corresponding acid chloride (100%).
d) Esters méthyliques des acides 4-amino-3- 3-(1-adamantyl)-4-décy- d) Methyl esters of 4-amino-3- (3- (1-adamantyl) -4-decyl)
loxybenzoyloxy] -benzoique et 4- L 3-(l-adamantyl)-4-décyloxybenzamidgj- loxybenzoyloxy] benzoic acid and 4-L-3- (1-adamantyl) -4-decyloxybenzamidic acid
3-hydroxybenzolque. Dans un ballon, on introduit 3,0 g (18 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-hydroxybenzolque, 2,8 ml (20 mmoles) de triéthylamine et ml d'éther. On refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (7,7 g, 18 mmoles) dans 50 ml d'éther. On agite à 20 C pendant 2 heures, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulphate de magnésium et évapore. On purifie par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec du dichlorométhane et obtient ainsi successivement 2,2 g de l'ester méthylique de l'acide 4-[ 3-(1-adamantyl) 4-décyloxybenzamido] -3hydroxybenzoique puis 5 g de l'ester méthylique de 3-hydroxybenzolque. 3.0 g (18 mmol) of 4-amino-3-hydroxybenzoic acid methyl ester, 2.8 ml (20 mmol) of triethylamine and 1 ml of ether are introduced into a flask. It is cooled to 0 ° C. and a solution of the acid chloride obtained above (7.7 g, 18 mmol) in 50 ml of ether is added dropwise. Stirred at 20 ° C. for 2 hours, discarded in water, decanted the organic phase, dried over magnesium sulphate and evaporated. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane and thus obtaining successively 2.2 g of 4- [3- (1-adamantyl) -4-decyloxybenzamido] -3-hydroxybenzoic acid methyl ester and then 5 g methyl ester
l'acide 4-amino-3- 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoyloxyj benzo;que. 4-amino-3- (3- (1-adamantyl) -4-decyloxybenzoyloxy] benzoate;
e) Ester méthylique de l'acide 2-L3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6benzoxazolecarboxylique. Dans un ballon, on introduit 6,8 g (12 mmoles) du mélange obtenu ci-dessus, 300 ml de xylène, et 2,3 g (12 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique. On chauffe à reflux 5 heures en séparant l'eau qui se forme. On évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, et extrait avec du dichlorométhane. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans un e) 2-L3- (1-adamantyl) -4-decyloxyphenyl] -6-benzoxazolecarboxylic acid methyl ester. 6.8 g (12 mmol) of the mixture obtained above, 300 ml of xylene and 2.3 g (12 mmol) of p-toluenesulphonic acid are introduced into a flask. Refluxed for 5 hours by separating the water that forms. It is evaporated to dryness, taken up with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic phase is decanted, dried over magnesium sulphate and evaporated. The residue obtained is recrystallized in a
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mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 5,3 g (81 %) d'ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4décyloxyphényl] mixture of ethyl acetate and isopropyl ether. 5.3 g (81%) of 2- [3- (1-adamantyl) -4-decyloxyphenyl) methyl ester are thus obtained.
-6-benzoxazole carboxylique. F: 127-128 C. -6-Benzoxazole carboxylic acid. F: 127-128C.
EXEMPLE 30EXAMPLE 30
Acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphénylJ - 6-benzoxazolecarboxylique. De manière analogue à l'exemple 28, à partir de 4,6 g (8,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 29 (e), on obtient 3,9 g (88 %) d'acide 2-| 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6-benzoxazolecarboxylique: 2- [3- (1-adamantyl) -4-decyloxyphenyl] -6-benzoxazolecarboxylic acid. In a manner analogous to Example 28, starting from 4.6 g (8.5 mmol) of the ester obtained in Example 29 (e), 3.9 g (88%) of acid 2 are obtained. - | 3- (1-adamantyl) -4-decyloxyphenyl] -6-benzoxazolecarboxylic acid:
F: 200-201 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle). F: 200-201 ° C (recrystallized from ethyl acetate).
EXEMPLE 31EXAMPLE 31
Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] 2- [3- (1-Adamantyl) -4-methoxyphenyl) Methyl Ester
-6-benzo(b) furannecarboxylique.-6-benzo (b) furancecarboxylic.
a) Ester méthylique de l'acide 3- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyj 4-méthylbenzolque. De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 4, 99 g (30 mmoles) d'ester de l'acide 3-hydroxy-4-méthylbenzoIque et de 9, 14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26 (b), on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane %/hexame 50 %), 12 g de l'ester désiré (92 Z). F:110 C b) Ester méthylique de l'acide 3- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy] -4bromométhylbenzoique. De manière analogue à l'exemple 5 (b), à partir de 1,70 g (3,9 mmoles) d'ester obtenu ci-dessus, de 0,70 g de Nbromosuccinimide et de mg de peroxyde de benzoyle dans 15 ml de tétrachlorure de carbone portés à reflux sous azote pendant 3 heures, on obtient après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange d'éther éthylique 30 % et d'hexane 70 %) un mélange du produit désiré et du produit de départ qui est utilisé tel quel a) 3- [3- (1-Adamantyl) -4-methoxybenzoyloxy] -4-methylbenzoic acid methyl ester. Analogously to Example 5 (a), from 4.99 g (30 mmol) of 3-hydroxy-4-methylbenzoic acid ester and 9, 14 g (30 mmol) of The acid obtained in Example 26 (b) gives, after chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane% / hexane 50% mixture), 12 g of the desired ester (92%). F: 110 C b) 3- [3- (1-Adamantyl) -4-methoxybenzoyloxy] -4-methylomethylbenzoic acid methyl ester. Analogously to Example 5 (b), from 1.70 g (3.9 mmol) of the ester obtained above, 0.70 g of Nbromosuccinimide and mg of benzoyl peroxide in 15 ml. of carbon tetrachloride refluxed under nitrogen for 3 hours, after chromatography on a silica column (eluent: mixture of 30% ethyl ether and 70% hexane), a mixture of the desired product and the starting product which is used as is
pour la suite de la synthèse.for the rest of the synthesis.
c) Ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl -6- c) Methyl ester of 2- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl) -6-
benzo(b) furannecarboxylique.benzo (b) furancecarboxylic.
Le mélange obtenu ci-dessus est dissous dans 100 ml de THF sec. On The mixture obtained above is dissolved in 100 ml of dry THF. We
ajoute 4,17 g (16 mmoles) de triphényl-phosphine et chauffe 4 heures à reflux. 4.17 g (16 mmol) of triphenylphosphine are added and the mixture is refluxed for 4 hours.
On refroidit à température ambiante et ajoute 2,4 ml (16 mmoles) de diazabicycloundécène) (DBU), goutte à goutte. On agite 30 mn à 35 C après la fin de l'addition, jette dans l'eau, acidifie à pH 1 (avec de l'acide It is cooled to room temperature and 2.4 ml (16 mmol) of diazabicycloundecene (DBU) are added dropwise. Stirring 30 min at 35 C after the end of the addition, discard in water, acidify to pH 1 (with acid
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2570377.2570377.
chlorhydrique 6N) et extrait à l'éther. 6N hydrochloric acid) and extracted with ether.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate
magnésium et évaporée.magnesium and evaporated.
Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant: mélange d'éther éthylique 20 % et d'hexane 80 %). Les fractions fluorescentes (sous irradiation UV à 254 nm) sont recueillies et les solvants évaporés. On obtient ainsi 1,82 g (27 %, rendement pour les étapes 31 (b) et 31 (c) combinées) de l'ester désiré. F: 180 C The residue is chromatographed on a silica column (eluent: mixture of 20% ethyl ether and 80% hexane). Fluorescent fractions (under UV irradiation at 254 nm) are collected and the solvents evaporated. 1.82 g (27%, yield for steps 31 (b) and 31 (c) combined) of the desired ester are thus obtained. F: 180 C
EXEMPLE 32EXAMPLE 32
Acide 2- [3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)furannecarbo- 2- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -6-benzo (b) furanecarboxylic acid
xylique. De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 1,52 g (3,65 mmoles) xylique. In a manner analogous to Example 8, starting from 1.52 g (3.65 mmol)
de l'ester obtenu à l'exemple 31 (c), on obtient l'acide 2-[ 3-(1adamantyl)- from the ester obtained in Example 31 (c), 2- [3- (1-adamantyl) -
4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)furannecarboxylique (1,32 g, 90 %). F: 290 C 4-methoxyphenyl] -6-benzo (b) furancecarboxylic acid (1.32 g, 90%). F: 290 C
EXEMPLE 33EXAMPLE 33
Ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphénylJ -6benzo(b)thiophènecarboxylique. a) Ester méthylique de l'acide 4-t 3-(1adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio] -4-méthylbenzoique. De manière analogue à l'exemple 1 (a), en partant de 5,47 g (30 mmoles) de 3-mercapto-4méthylbenzoate de méthyle, de 4,6 ml (33 mml) de triéthylamine, et de 9, 14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à 2- [3- (1-Adamantyl) -4-methoxyphenyl] -6benzo (b) thiophenecarboxylic acid methyl ester. a) 4-t 3- (1adamantyl) -4-methoxybenzoylthio] -4-methylbenzoic acid methyl ester. Analogously to Example 1 (a), starting from 5.47 g (30 mmol) of methyl 3-mercapto-4-methylbenzoate, 4.6 ml (33 mml) of triethylamine, and 9.14 g (30 mmol) of the acid chloride obtained
l'exemple 26 (b), on obtient l'ester méthylique de l'acide 4- [ 3-(1adaman- Example 26 (b) gives the methyl ester of 4- [3- (1) -ammonium
tyl)-4-méthoxybenzoylthio] -4-méthylbenzolque (12,83 g, 95 %). F: 140 C b) Ester méthylique de l'acide 4-[ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio] -4bromométhylbenzoique. De manière analogue à i'exemple 1 (b), en partant de 12,50 g (28 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, de 4,94 g (28 mmoles) de N-bromosuccinimide et de 100 mg de peroxyde de benzoyle, dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange éther éthylique 40 %/hexane 60 %), un mélange contenant le produit de départ et le produit désiré qui est utilisé tel quel tyl) -4-methoxybenzoylthio] -4-methylbenzoate (12.83 g, 95%). F: 140 ° C (b) 4- [3- (1-Adamantyl) -4-methoxybenzoylthio] -4-bromomethylbenzoic acid methyl ester. In a manner similar to Example 1 (b), starting from 12.50 g (28 mmol) of the ester obtained above, 4.94 g (28 mmol) of N-bromosuccinimide and 100 mg of benzoyl peroxide, in 200 ml of carbon tetrachloride, after chromatography on a silica column (eluent: 40% ethyl ether / 60% hexane), a mixture containing the starting material and the desired product which is used is obtained what
pour la suite de la synthèse.for the rest of the synthesis.
c) Ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl3 -6benzo(b)thiophènecarboxylique. De manière analogue à l'exemple I (c), à partir de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 4,55 g (17,5 mmoles) de triphénylphosphine, et de c) 2- [3- (1-Adamantyl) -4-methoxyphenyl] -6benzo (b) thiophenecarboxylic acid methyl ester. In a similar manner to Example I (c), from the totality of the mixture obtained above, 4.55 g (17.5 mmol) of triphenylphosphine, and of
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2,60 ml (17,5 mmoles) de DBU, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice, (éluant: mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 %) l'ester désiré 2.60 ml (17.5 mmol) of DBU, after chromatography on a silica column (eluent: 40% dichloromethane / hexane 60% mixture), the desired ester is obtained
(1,68 g; 14 %- rendement pour les étapes 33 (b) et 33 (c) combinées). (1.68 g, 14% - yield for steps 33 (b) and 33 (c) combined).
F: 172 CF: 172 C
EXEMPLE 34EXAMPLE 34
Acide 2- t 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl] -6-benzo(b)thiophéne- 2- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -6-benzo (b) thiophene-
carboxylique. De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,32 g d'ester obtenu carboxylic acid. In a manner analogous to Example 2, starting from 1.32 g of ester obtained
à l'exemple 33 (c), on obtient 1,15 g (90 %) de l'acide correspondant. in Example 33 (c), 1.15 g (90%) of the corresponding acid is obtained.
F: 305 CF: 305 C
EXEMPLE 35EXAMPLE 35
Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-ben- Methyl ester of 2- (3-tert-butyl-4-methoxyphenyl) -6-ben-
zo(b)furannecarboxylique.zo (b) furancarboxylic acid.
a) Acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoique. a) 3-tert-butyl-4-methoxybenzoic acid.
De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 12,16 g (50 mmoles) de 4-bromo-3-tert-butyl-méthoxybenzène, de 1,34 g (55 mAtome g) de magnésium, d'un excès de gaz carbonique, on obtient 8,31 g (80 %) d'acide In a manner similar to Example 26 (a), from 12.16 g (50 mmol) of 4-bromo-3-tert-butyl-methoxybenzene, 1.34 g (55 mg of g) of magnesium, an excess of carbon dioxide, 8.31 g (80%) of
3-tert-butyl-4-méthoxybenzoique de'point de fusion 190 C. 3-tert-butyl-4-methoxybenzoic mp 190 C.
b) Chlorure de l'acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzolque. b) 3-tert-Butyl-4-methoxybenzoic acid chloride.
De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 19,0 g (92 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 18,3 ml (92 mmoles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étan.t traité par 6,7 ml (92 mmoles) de chlorure de thionyle, on obtient 19,8 g (95 %) de chlorure d'acide (huile Analogously to Example 22 (a), starting from 19.0 g (92 mmol) of acid obtained above, 18.3 ml (92 mmol) of dicyclohexylamine, the salt obtained etan.t treated 6.7 ml (92 mmol) of thionyl chloride give 19.8 g (95%) of acid chloride (oil
jaune pâle), qui est utilisé tel que pour la suite de la synthèse. pale yellow), which is used as for the rest of the synthesis.
c) Ester méthylique de l'acide 3- [ 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy -4méthylbenzoique. De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 14,5 g (87 mmoles) de 3-hydroxy-4-méthylbenzoate de méthyle et de 19,8 g (87 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus, on obtient après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane 60 %/hexane 40 %), l'ester méthylique de l'acide 3-3-tert-butyl-4méthoxybenzoyloxyJ-4-méthylbenzoique (27,7 g, 94 %). F: 152 C c) Methyl ester of 3- [3-tert-butyl-4-methoxybenzoyloxy -4-methylbenzoic acid. Analogously to Example 5 (a), from 14.5 g (87 mmol) of methyl 3-hydroxy-4-methylbenzoate and 19.8 g (87 mmol) of the acid chloride obtained therein. above, after chromatography on a silica column (eluent: 60% dichloromethane / 40% hexane mixture), 3-3-tert-butyl-4-methoxybenzoyloxy] -4-methylbenzoic acid methyl ester (27.7 g) is obtained; , 94%). F: 152C
d) Ester méthylique de l'acide 4-bromométhyl-3-(3-tert-butyl-4-métho- d) Methyl ester of 4-bromomethyl-3- (3-tert-butyl-4-methoxy)
xybenzoyloxy)-benzoique.xybenzoyloxy) -benzoic acid.
De manière analogue à l'exemple 31 (b), à partir de 27,3 g (76,5 mmoles) d'ester ci-dessus, et de 13,6 g (76,5 mmoles) de N-bromosuccinimide, en utilisant 100 mg de peroxyde de benzoyle comme Analogously to Example 31 (b), from 27.3 g (76.5 mmol) of the above ester, and 13.6 g (76.5 mmol) of N-bromosuccinimide, using 100 mg of benzoyl peroxide as
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catalyseur, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane 60 %/hexane 40 %),un mélange du produit de départ et de produit monobromé, contenant des traces de produit dibromé.-Ce mélange est After chromatography on a silica column (eluent: 60% dichloromethane / 40% hexane mixture), a mixture of the starting material and of the monobromous product containing traces of the dibromo product is obtained.
utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. used as is for the rest of the synthesis.
e) Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-ben- e) Methyl ester of 2- (3-tert-butyl-4-methoxyphenyl) -6-ben-
zo(b) furannecarboxylique.zo (b) furanecarboxylic.
Le mélange obtenu ci-dessus (27,6 g) est dissous dans 100 ml de THF sec. On ajoute 16,6 g (63 mmoles) de triphénylphosphine, et chauffe à reflux The mixture obtained above (27.6 g) is dissolved in 100 ml of dry THF. 16.6 g (63 mmol) of triphenylphosphine are added and the mixture is heated to reflux.
pendant 4 heures.for 4 hours.
On refroidit à 20 C, on ajoute 9,5 ml (63 mmoles) de DBU, goutte à goutte, sous azote. L'addition terminée, on agite encore 20 mn à 80 C. On jette dans l'eau, acidifie à pHl (avec de l'acide chlorhydrique 6N) et extrait It is cooled to 20 ° C. and 9.5 ml (63 mmol) of DBU are added dropwise under nitrogen. After the addition is complete, the mixture is stirred for a further 20 minutes at 80 ° C. It is thrown into water and acidified to pH 1 (with 6N hydrochloric acid) and extracted.
trois fois par 200 ml de dichlorométhane. three times with 200 ml of dichloromethane.
La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés et le résidu est purifié par chromatographie colonne de silice (éluant: mélange The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate, the solvents are evaporated and the residue is purified by silica column chromatography (eluent: mixture
dichlorométhane 40 %/hexane 60 %).40% dichloromethane / 60% hexane).
On recueille les fractions fluorescentes (sous irradiation UV à 254 nm) et évapore les solvants on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide 2(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique (11,2 g, The fluorescent fractions are collected (under UV irradiation at 254 nm) and the solvents are evaporated to give 2 (3-tert-butyl-4-methoxyphenyl) -6-benzo (b) furanecarboxylic acid methyl ester (11). , 2 g,
43 %). F: 179 C43%). F: 179 C
EXEMPLE 36EXAMPLE 36
Acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxy- 2- (3-tert-butyl-4-methoxyphenyl) -6-benzo (b) furanecarboxylic acid
lique.lic.
De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 7,64 g (22,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 35 (e) traités par un mélange de méthanol (500 ml) et de soude aqueuse (135 ml, 5N), on obtient l'acide 2-(3-tert-butyl4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique (6,74 g, In a similar manner to Example 8, from 7.64 g (22.5 mmol) of the ester obtained in Example 35 (e) treated with a mixture of methanol (500 ml) and aqueous sodium hydroxide ( 135 ml, 5N), 2- (3-tert-butyl-4-methoxyphenyl) -6-benzo (b) furancarboxylic acid (6.74 g,
92 %). F: 235 C.92%). F: 235 C.
EXEMPLE 37EXAMPLE 37
Ester méthylique de l'acide 2- 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy- 2- (3- (1,1-Dimethyldecyl) -4-methoxy-methyl ester
phényl] -6-benzo(b) furannecarboxylique. phenyl] -6-benzo (b) furancecarboxylic acid.
a) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)-phénol. a) 4-bromo-2- (1,1-dimethyldecyl) phenol.
Un mélange de 2-méthyl-1-undecène (35,6 g, 211 mmoles), de parabromophénol (36,6 g, 211 mmoles) et de résine Dowex 50x12 (100-200 mesh) préalablement lavée à l'eau, rincée à l'acétone et séchée à l'étuve 3 heures à C, est chauffé à 100-110 C pendant 48 heures. On refroidit à température A mixture of 2-methyl-1-undecene (35.6 g, 211 mmol), parabromophenol (36.6 g, 211 mmol) and Dowex 50x12 resin (100-200 mesh) previously washed with water, rinsed with acetone and dried in an oven for 3 hours at C, is heated at 100-110 C for 48 hours. Cool to temperature
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ambiante et chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichloro- ambient and silica column chromatography (eluent: dichloromethane
méthane 40 %/hexane 60 %), on obtient ainsi le 4-bromo-2-(1,1diméthyldécyl)- 40% methane / 60% hexane), thus obtaining 4-bromo-2- (1,1-dimethyldecyl) -
phénol sous la forme d'une huile jaune pâle (30,85 g; 43 %). phenol as a pale yellow oil (30.85 g, 43%).
Le produit est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. The product is used as is for the rest of the synthesis.
b) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl) anisole Le composé obtenu ci-dessus (30, 85 g, 90 mmoles) est solubilisé dans ml de THF sec, puis traité par 2,7 g (90 mmoles) d'hydrure de sodium (80 Z dans l'huile), que l'on ajoute par petites fractions. L'addition terminée, on agite 30 mn à température ambiante, puis ajoute 12,8 g (90 mmoles) d'iodure de méthyle. On agite 2 heures à 20 C, évapore le- solvant, et purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane b) 4-bromo-2- (1,1-dimethyldecyl) anisole The compound obtained above (30.85 g, 90 mmol) is solubilized in ml of dry THF and then treated with 2.7 g (90 mmol) sodium hydride (80% in oil), which is added in small portions. After the addition was complete, the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature and 12.8 g (90 mmol) of methyl iodide were then added. The mixture is stirred for 2 hours at 20 ° C., the solvent is evaporated off, and the residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane mixture).
%/hexane 60 %).% / hexane 60%).
Après évaporation des solvants, on obtient le produit désiré sous la After evaporation of the solvents, the desired product is obtained under the
forme d'une huile jaune (29,3 g, 91 %). form of a yellow oil (29.3 g, 91%).
c) Acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoique. c) 3- (1,1-Dimethyldecyl) -4-methoxybenzoic acid.
Le dérivé bromé obtenu ci-dessus (28,46 g, 80 mmoles) dissous dans ml de THF sec, est ajouté lentement sur du magnésium en tournures (2,34 g, 96 mAtg) et un cristal d'iode. Au début de l'addition on chauffe jusqu'à ce que la réaction soit initiée (établissement d'un reflux). Ce reflux est The brominated derivative obtained above (28.46 g, 80 mmol) dissolved in mL of dry THF is added slowly to turn magnesium (2.34 g, 96 mAtg) and an iodine crystal. At the beginning of the addition it is heated until the reaction is initiated (establishing a reflux). This reflux is
ensuite entretenu par la vitesse d'addition du dérivé bromé. then maintained by the rate of addition of the brominated derivative.
L'addition terminée, on continue l'agitation 30 mn à 50 C, refroidit The addition is complete, the stirring is continued for 30 minutes at 50 ° C., cooled
à 0 C et fait passer un courant de gaz carbonique, pendant 3 heures. at 0 ° C and passed a stream of carbon dioxide for 3 hours.
Le THF est alors évaporé, on ajoute 300 ml d'eau et acidifie à pHI (en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N). On extrait par 3x300 ml d'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCI, The THF is then evaporated, 300 ml of water are added and acidified to pH 1 (using 6N hydrochloric acid). Extracted with 3x300 ml of ethyl ether. The organic phase is washed with a saturated solution of NaCl,
séchée sur sulfate de magnésium, et les solvants évaporés. dried over magnesium sulfate, and the solvents evaporated.
Le solide obtenu est lavé avec 50 ml d'hexane froid, et séché à The solid obtained is washed with 50 ml of cold hexane and dried at
l'étuve à 800C.the oven at 800C.
On obtient 15,25 g d'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoique 15.25 g of 3- (1,1-dimethyldecyl) -4-methoxybenzoic acid are obtained
(59 %). F: 112 C(59%). F: 112 C
d) Chlorure de l'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzolque. d) 3- (1,1-Dimethyldecyl) -4-methoxybenzoic acid chloride.
De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 14,4 g (44,8 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 9 ml (44,8 mmoles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 3,26 ml (44,8 m moles) de chlorure de thionyle pendant 16 heures à 20 C, on obtient le chlorure d'acide In a manner similar to Example 22 (a), from 14.4 g (44.8 mmol) of acid obtained above, 9 ml (44.8 mmol) of dicyclohexylamine, the salt obtained being treated 3.26 ml (44.8 mol) of thionyl chloride for 16 hours at 20 ° C., the acid chloride is obtained.
brut utilisé tel quel pour l'étape suivante. raw used as is for the next step.
e) Ester méthylique de l'acide 3-L3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy- e) Methyl ester of 3-L3- (1,1-dimethyldecyl) -4-methoxy-
benzoyloxy] -4-méthylbenzolque.benzoyloxy] -4-methylbenzoic acid.
De manière analogue à l'exemple 35 (c), à partir de 6,98 g (42 mmoles) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de la totalité du Analogously to Example 35 (c), from 6.98 g (42 mmol) of methyl 3-hydroxy-4-methylbenzoate, all of the
- 33- 2570377- 33- 2570377
chlorure d'acide brut obtenu à l'exemple 27 (d), et de 4,25 g (42 mmoles) de crude acid chloride obtained in Example 27 (d), and 4.25 g (42 mmol) of
triéthylamine, on obtient l'ester méthylique de l'acide 3- E 3-(1,1diméthyl- triethylamine, the methyl ester of 3-E 3- (1,1-dimethyl)
décyl)-4-méthoxybenzoyloxy3-4-méthylbenzoique (17,84 g, 91 % rendement pour étapes 37 (d) et 37 (e) combinées); sous la forme d'une huile jaune qui cristallise. F: 90 C decyl) -4-methoxybenzoyloxy-4-methylbenzoic (17.84 g, 91% yield for steps 37 (d) and 37 (e) combined); in the form of a yellow oil that crystallizes. F: 90 C
f) Ester méthylique de l'acide 4-bromométhyl- [ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4- f) Methyl ester of 4-bromomethyl- [3- (1,1-dimethyldecyl) -4-
méthoxybenzoyloxyj - benzoïque.methoxybenzoyloxyjbenzoic acid.
De manière analogue à l'exemple 35 (d), à partir de 17,4 g (37 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, et de 6,60 g (37 mmoles) de N-bromosuccinimide, on obtient après purification par chromatographie sur colonne (éluant: mélange d'éther éthylique 40 %/hexane 60 %), un mélange contenant le produit monobromé désiré, du produit de départ, et des traces du Analogous to Example (d), starting from 17.4 g (37 mmol) of the ester obtained above, and 6.6 g (37 mmol) of N-bromosuccinimide, one obtains after purification by column chromatography (eluent: mixture of 40% ethyl ether / 60% hexane), a mixture containing the desired monobromate product, the starting material, and traces of
dérivé dibromé. Ce mélange est utilisé tel quel pour l'étape suivante. derivative dibromed. This mixture is used as it is for the next step.
g) Ester méthylique de l'acide 2- E 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy- (g) Methyl ester of 2- E 3- (1,1-dimethyldecyl) -4-methoxy-
phényl3 -6-benzo(b) furannecarboxylique. phenyl-6-benzo (b) furancecarboxylic acid.
De manière analogue à l'exemple 35 (e), à partir de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 9,73 g (37 mmoles) de triphénylphosphine et de ,5 ml (37 mmoles) de DBU, on obtient après trois recristallisations dans Analogous to Example 35 (e), from the totality of the mixture obtained above, 9.73 g (37 mmol) of triphenylphosphine and 5 ml (37 mmol) of DBU were obtained after three recrystallizations in
l'hexane, 3,02 g d'ester méthylique de l'acide 2- 3-(1,1-diméthyldécyl)-4- hexane, 3.02 g of 2-3- (1,1-dimethyldecyl) methyl ester
méthoxyphényl -6-benzo(b)furannecarboxylique rendement de 18 % pour l'ensemble des étapes 37 (f) et 37 (g) F: 95 C methoxyphenyl-6-benzo (b) furanecarboxylic 18% yield for all of steps 37 (f) and 37 (g) F: 95 C
EXEMPLE 38EXAMPLE 38
Acide 2- [ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b) furan- 2- [3- (1,1-Dimethyldecyl) -4-methoxyphenyl] -6-benzo (b) furan
necarboxylique.necarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 36, à partir de 1,85 g (4 mmoles) In a similar manner to Example 36, from 1.85 g (4 mmol)
d'ester obtenu à l'exemple 37 (g), on obtient l'acide 2-[3-(1,1-diméthyl- of ester obtained in Example 37 (g), 2- [3- (1,1-dimethyl)
décyl)-4-méthoxyphénylj -6-benzo(b)furannecarboxylique (1,47 g, 82 %). decyl) -4-methoxyphenyl-6-benzo (b) furancarboxylic acid (1.47 g, 82%).
F: 150 CF: 150 C
EXEMPLE 39EXAMPLE 39
Acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl J -5-benzimidazole carboxylique. Dans un ballon, on introduit 7,8 g (19 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 26 (d) et 300 ml de soude méthanolique 2N. On chauffe à reflux 24 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique, filtre le solide, et lave avec l'eau. Le solide est ensuite séché sous vide en présence de P205. Le solide est extrait avec du THF (1 litre), puis le THF est évaporé après filtration de l'insoluble. Le produit 2- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -5-benzimidazole carboxylic acid. 7.8 g (19 mmol) of the ester obtained in Example 26 (d) and 300 ml of 2N methanolic sodium hydroxide are introduced into a flask. Refluxed for 24 hours, evaporated to dryness, taken up in water, acidified to pH5 with hydrochloric acid, filtered the solid, and washed with water. The solid is then dried under vacuum in the presence of P2O5. The solid is extracted with THF (1 liter), then the THF is evaporated after filtration of the insoluble material. The product
- 34 -- 34 -
est chauffé à reflux pendant 1 heure dans un mélange de THF (300 ml) et d'acétate d'éthyle (300 ml). Après refroidissement le solide est filtré et is heated under reflux for 1 hour in a mixture of THF (300 ml) and ethyl acetate (300 ml). After cooling, the solid is filtered and
l'on obtient 7 g (93 %) d'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphénylj -5benzi- 7 g (93%) of 2- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl) -5 benzene are obtained.
*midazolecarboxylique. F: 358-359 C.* Midazolecarboxylique. F: 358-359C.
EXEPLE 40EXEPLE 40
Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl-4-hydroxyphényl] 2- [3- (1-Adamantyl-4-hydroxyphenyl) Methyl Ester
-5-benzimidazole carboxylique.-5-benzimidazole carboxylic acid.
a) 2-(1-adamantyl)-4-bromo-tert-butyldiméthyl siloxybenzène. a) 2- (1-adamantyl) -4-bromo-tert-butyldimethyl siloxybenzene.
Dans un ballon, on introduit 30,7 g (100 mmoles) de 2-(1-adamantyl)- 30.7 g (100 mmol) of 2- (1-adamantyl) are introduced into a flask.
4-bromophénol, 15,4 ml (110 mmoles) de triéthylamine, 500 mg (4 moles) de 4-bromophenol, 15.4 ml (110 mmol) of triethylamine, 500 mg (4 moles) of
4-(N,N-diméthylamino) pyridine et 200 ml de T.H.F. 4- (N, N-dimethylamino) pyridine and 200 ml of T.H.F.
Sous azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 15,7 g (104 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle dans 100 ml de D.M.F. on agite 4 heures, jette dans l'eau, extrait à l'éther et décante la phase Under nitrogen, a solution of 15.7 g (104 mmol) of tert-butyldimethylsilyl chloride in 100 ml of DMF was added dropwise. stirred 4 hours, thrown in water, extracted with ether and decanted phase
organique. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évapo- organic. After washing with water, drying over magnesium sulphate and evapo-
ration des solvants, le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de solvent, the residue obtained is purified by passage over a column of
silice en éluant avec de l'hexane.silica eluting with hexane.
On obtient ainsi 3,62 g du produit attendu. F: 111-112 C. 3.62 g of the expected product are thus obtained. F: 111-112C.
b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzolque. b) 3- (1-adamantyl) -4-tert-butyldimethylsilyloxybenzoic acid.
Dans un ballon, on introduit 1,18 g (48,8 mAtg) de magnésium et ml de T.H. F. on ajoute goutte à goutte 13,7 g (32,5 mmoles) du produit 1.18 g (48.8 mg) of magnesium and ml of T.H. F. are added to a flask. 13.7 g (32.5 mmol) of the product are added dropwise.
obtenu ci-dessus dans 100 ml de T.H.F., et chauffe à reflux pendant 2 heures. obtained above in 100 ml of T.H.F. and refluxed for 2 hours.
On refroidit à -78 C et fait passer dans le milieu réactionnel un courant de gaz carbonique. On laisse revenir à température ambiante, jette dans l'eau et acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 5 N. Après extraction à l'éther et traitement classique, le solide obtenu est chauffé dans 200 ml It is cooled to -78 ° C. and a stream of carbon dioxide is passed into the reaction medium. Allowed to warm to room temperature, discarded in water and acidified to pH 1 with 5 N hydrochloric acid. After extraction with ether and conventional treatment, the solid obtained is heated in 200 ml.
d'éther isopropylique à reflux.of isopropyl ether at reflux.
Après refroidissement, le solide est filtré et on obtient ainsi After cooling, the solid is filtered and thus obtained
8,2 g (65 %) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxy benzolque. 8.2 g (65%) of 3- (1-adamantyl) -4-tert-butyldimethylsilyloxy benzoic acid.
F: 245-246 C.F: 245-246C.
c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-ter-butyldiméthylsilyloxy benzo!que. Dans un ballon, on introduit 6,45-g (16,7 mmoles) de l'acide obtenu ci-dessus, 3,3 ml (16,7 mmoles) de dicyclohéxylamine et 100 ml de chlorure de méthylène. On agite à température ambiante 2 heures, puis ajoute 1,35-ml (18,4 mmoles) de chlorure de thionyle et agite 2 heures. On évapore à sec, reprend par 200 ml d'éther, filtre le chlorure de dicyclohexylammonium et évapore les solvants. On obtient ainsi 6,9 g d'un solide qui est utilisé tel c) 3- (1-Adamantyl) -4-tert-butyldimethylsilyloxybenzoic acid chloride. 6.45 g (16.7 mmol) of the acid obtained above, 3.3 ml (16.7 mmol) of dicyclohexylamine and 100 ml of methylene chloride are introduced into a flask. Stirred at room temperature for 2 hours, then 1.35 ml (18.4 mmol) of thionyl chloride and stirred for 2 hours. Evaporated to dryness, taken up in 200 ml of ether, filtered dicyclohexylammonium chloride and evaporated the solvents. 6.9 g of a solid which is used as
- 35 -2570377- 35 -2570377
- - 35 -- - 35 -
quel pour l'étape suivante.what for the next step.
d) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3-(1-adamantyl)-4-tert- d) Methyl ester of 4-amino-3- [3- (1-adamantyl) -4-tert-
butyl diméthylsilyloxy benzamidoj -benzolque. butyl dimethylsilyloxy benzamidoj-benzoic acid.
Dans un ballon on introduit 2,77 g (16,7 mmoles) de 3,4-diamino- 2.77 g (16.7 mmol) of 3,4-diaminotin are introduced into a flask.
benzoate de méthyle, 2,6 ml (18,4 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte une solution de 6,75 g (16,7 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dans 100 ml d'éther et agite 2 heures à 20 C. On methyl benzoate, 2.6 ml (18.4 mmol) of triethylamine and 100 ml of ether. A solution of 6.75 g (16.7 mmol) of the acid chloride obtained above in 100 ml of ether is added dropwise and the mixture is stirred for 2 hours at 20 ° C.
Jette dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase orga- Pour into the water, extracted with methylene chloride, decanting the organic phase
nique, séche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane 95 % - éther 5 Z. On obtient ainsi 6,9 g (78 Z de l'ester It is dried over magnesium sulfate and the solvents are evaporated. The residue obtained is purified by passage through a silica column, eluting with a mixture of 95% dichloromethane and 5% ether. This gives 6.9 g (78% of the ester).
attendu. F: 216-217 C.expected. F: 216-217 C.
e) Ester méthylique de l'acide 2- 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldimé- e) 2- (3- (1-adamantyl) -4-tert-butyldimethyl) methyl ester
thylsilyloxy phényl] -5-benzimidazole carboxylique. thylsilyloxy phenyl] -5-benzimidazole carboxylic acid.
Dans un ballon, on introduit 6,3 g (11,6 mmoles) du produit obtenu cidessus, 2,2 g (11,6 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique et 100 mI de xylène. On chauffe à reflux durant 2 heures, évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On purifie le résidu par passage sur colonne de silice (éluant = mélange de dichlorométhane 95 Z et d'éther 5 %). On obtient ainsi 5,5 g (92 %) de l'ester 6.3 g (11.6 mmol) of the product obtained above, 2.2 g (11.6 mmol) of p-toluenesulphonic acid and 100 ml of xylene are introduced into a flask. Refluxed for 2 hours, evaporated to dryness, taken up with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with methylene chloride, decanted the organic phase, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is purified by passage through a silica column (eluent = mixture of 95% dichloromethane and 5% ether). 5.5 g (92%) of the ester are thus obtained.
attendu. F: 277-278 C.expected. F: 277-278C.
f) Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl f) 2- [3- (1-adamantyl) -4-hydroxyphenyl acid methyl ester
-5-benzimidazole carboxylique.-5-benzimidazole carboxylic acid.
Dans un ballon, on introduit 5,2 g (10 mmoles) de l'ester obtenu cidessus et 100 ml de T.H.F. On ajoute goutte à goutte 1 ml (11 mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le T.H.F. (M) et agite 2 heures. On jette dans l'eau, filtre le solide, lave à l'eau et extrait au T.H.F. Le T.H.F. est évaporé et l'on recueille un solide blanc que l'on chauffe dans un mélange de 600 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de T.H.F. On laisse revenir à température ambiante puis filtre le solide obtenu (3,8 g 5.2 g (10 mmol) of the ester obtained above and 100 ml of T.H.F. are introduced into a flask. 1 ml (11 mmol) of a solution of tetrabutylammonium fluoride in T.H.F. are added dropwise. (M) and stir 2 hours. It is thrown into water, the solid filtered, washed with water and extracted with T.H.F. T.H.F. is evaporated and collected a white solid which is heated in a mixture of 600 ml of ethyl acetate and 100 ml of T.H.F. Allowed to warm to room temperature then filter the solid obtained (3.8 g
%). F - 328-330 C.%). F - 328-330 C.
EXEMPLE 41EXAMPLE 41
Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétra- Methyl ester of 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrahydro
méthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique. methyl-2-naphthyl) -6-benzothiazole carboxylic acid.
a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té- a) Methyl ester of 4-amino-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrahydro)
traméhtyl-2-naphtoylthio benzoique. 2-methanylbenzoylthio benzoic acid.
Dans un ballon, on introduit 5,4 g (14,8 mmoles) de 4,4'-diami- 5.4 g (14.8 mmol) of 4,4'-diamine are introduced into a flask.
- 36 -- 36 -
no-3,3' dithiodibenzoate de méthyle, 3,9 g (14,8 mmoles) de triphényl phos- methyl-3,3'-dithiodibenzoate, 3.9 g (14.8 mmol) of triphenylphosphonate
phine, 75 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. On refroidit à 20 C et ajoute goutte à goutte 6,2 ml (44,5 mmoles) phine, 75 ml of dioxane and 5 ml of water. It is refluxed under nitrogen for 4 hours. It is cooled to 20 ° C. and 6.2 ml (44.5 mmol) are added dropwise.
de triéthylamine puis 7,4 g (29,6 mmoles) de chlorure de l'acide 5,6,7,8té- of triethylamine followed by 7.4 g (29.6 mmol) of
trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtolque dissous dans 50 ml d'éther. On agite 1 heure à 20 C, jette le mélange dans l'eau, extrait à l'éther, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique 66 % - acétate d'éthyle 33 X et obtient Trahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthol dissolved in 50 ml of ether. It is stirred for 1 hour at 20 ° C., the mixture is poured into water and extracted with ether, the organic phase is decanted, dried over magnesium sulphate and evaporated. Recrystallized from a mixture of isopropyl ether 66% - ethyl acetate 33 X and obtained
8 g de l'ester attendu (68 %). F: 154-155 C. 8 g of the expected ester (68%). F: 154-155C.
b) Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- b) Methyl ester of 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)
thyl-2-napthyl)-6-benzothiazole carboxylique. thyl-2-naphthyl) -6-benzothiazole carboxylic acid.
Dans un ballon, on introduit 9 g (22,6 mmoles) de l'ester obtenu cidessus, 4,3 g (22,6 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique et 200 ml de xylène. On chauffe au reflux pendant 2 heures, évapore à sec, reprend par du 9 g (22.6 mmol) of the ester obtained above, 4.3 g (22.6 mmol) of p-toluenesulphonic acid and 200 ml of xylene are introduced into a flask. Refluxed for 2 hours, evaporated to dryness, taken up with
dichlorométhane et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate solution.
Après traitement habituel, on obtient un résidu qui est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 8,2 g (95 %)-de l'ester méthylique de After usual treatment, a residue is obtained which is recrystallized from isopropyl ether. 8.2 g (95%) are thus obtained of the methyl ester of
l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6benzothiazole- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzothiazole acid;
carboxylique. F: 143-144 Ccarboxylic acid. F: 143-144 ° C
EXEMPLE 42EXAMPLE 42
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6-benzo- 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzoic acid
thiazolecarboxylique. Dans un ballon, on introduit 5,6 g (14,7 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 41(b), 200 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol et ml de T.H.F. On agite 4 heures à 20 C, évapore à sec, reprend par l'eau et acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique N, filtre le solide obtenu qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité. On extrait le solide à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium, évapore et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On thiazolecarboxylic. 5.6 g (14.7 mmol) of the ester obtained in Example 41 (b), 200 ml of a 2N sodium hydroxide solution in methanol and ml of T.H.F. are introduced into a flask. It is stirred for 4 hours at 20 ° C., evaporated to dryness, taken up in water and acidified to pH 5 with N hydrochloric acid, the solid obtained filtered and washed with water until neutral. The solid is extracted with ether, dried over magnesium sulphate, evaporated and recrystallized from ethyl acetate. We
obtient ainsi 4 g (75 %) d'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl- thus obtaining 4 g (75%) of 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)
2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique. F = 292-293 C. 2-naphthyl) -6-benzothiazolecarboxylique. Mp = 292-293C.
EXEMPLE 43EXAMPLE 43
Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzo- 2- (4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzo) acid methyl ester
pyran-6-yl)-5-benzimidazolecarboxylique. pyran-6-yl) -5-benzimidazolecarboxylique.
a) Acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-carboxylique. a) 4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-carboxylic acid.
A une solution de soude (21 g) dans 110 ml d'eau refroidie à -5 C, on ajoute goutte à goutte 9 ml de brome. Après 15 mn, on ajoute 6 g de To a solution of sodium hydroxide (21 g) in 110 ml of water cooled to -5 ° C., 9 ml of bromine are added dropwise. After 15 minutes, 6 g of
- 37 -- 37 -
6-acétyl-4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyranne dans du dioxanne (50 ml). 6-acetyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran in dioxane (50 ml).
On laisse remonter jusqu'à 20 C puis chauffe jusqu'à 50 C, on refroidit et ajoute 70 ml d'une solution de 9,2 g de métabisulfite de sodium puis 42 ml d'acide chlorhydrique concentré. On dilue avec de l'eau, filtre, lave le précipité jusqu'à neutralité. Après cristallisation dans un mélange Allowed to rise to 20 C and then heated to 50 C, cooled and added 70 ml of a solution of 9.2 g of sodium metabisulfite and 42 ml of concentrated hydrochloric acid. Dilute with water, filter, wash the precipitate to neutrality. After crystallization in a mixture
acétone-eau, on obtient l'acide attendu avec 90 % de rendement. acetone-water, the expected acid is obtained with 90% yield.
b) Chlorure de l'acide 4,4-diméthyl-2a3-dihydro-1-benzopyran-6-carbo- (b) 4,4-dimethyl-2α-dihydro-1-benzopyran-6-carbohydrate chloride
xylique. Dans un ballon, 90 mg (0,43 mmole) de l'acide obtenu à xylique. In a flask, 90 mg (0.43 mmol) of the acid obtained at
l'exemple 42(a) sont mis en suspension dans 0,8 ml de dichlorométhane sec. Example 42 (a) is suspended in 0.8 ml dry dichloromethane.
On ajoute goutte à goutte 87 pl (0,43 mmole) de dicyclohexylamine et le milieu réactionnel devient limpide. On agite 30 mn à température ambiante 87 μl (0.43 mmol) of dicyclohexylamine are added dropwise and the reaction medium becomes clear. Stirred 30 min at room temperature
et ajoute 32 pl (0,43 mmole) de chlorure de thionyle. and added 32 μl (0.43 mmol) of thionyl chloride.
Après agitation une nuit à température ambiante, on filtre le chlorhydrate de dicyclohexylamine, évapore le dichlorométhane et utilise le After stirring overnight at ambient temperature, the dicyclohexylamine hydrochloride is filtered, the dichloromethane is evaporated and the residue is used.
produit tel quel pour l'étape suivante. produced as is for the next step.
c) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-I-ben- (c) Methyl ester of 4-amino-3- (4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1-ben-
zopyran-6-carboxamido)-benzo;que. Le produit brut obtenu ci-dessus est dissous dans 2 ml d'éther éthylique et on ajoute goutte à goutte un mélange de 72,5 mg (0,43 mmole) d'ester méthylique de l'acide 3,4-diamino benzolque, 61 pl (0,43 mmole) de zopyran-6-carboxamido) -benzo; that. The crude product obtained above is dissolved in 2 ml of ethyl ether and a mixture of 72.5 mg (0.43 mmol) of 3,4-diamino benzoic acid methyl ester is added dropwise, 61 μl (0.43 mmol) of
triéthylamine et 2 ml d'éther.triethylamine and 2 ml of ether.
On agite 2 heures à température ambiante puis jette dans l'eau (20 ml). On extrait par 3 fractions de 10 ml d'éther éthylique puis la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrure de sodium, séchée sur Stirred 2 hours at room temperature and then thrown into water (20 ml). Extracted with 3 fractions of 10 ml of ethyl ether and the organic phase is then washed with a saturated solution of sodium hydride, dried over
sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le résidu obtenu est chromatogra- magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue obtained is chromatographed
phié sur colonne de silice (éluant - mélange éther 80 % - hexane 20 %). On on a silica column (eluent - 80% ether mixture - 20% hexane). We
obtient ainsi 82 mg (53 Z) du produit attendu. F: 213 C. thus obtaining 82 mg (53%) of the expected product. F: 213 C.
d) Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzo- d) Methyl ester of 2- (4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzo)
pyran-6-yl)-5-benzimidazole carboxylique. pyran-6-yl) -5-benzimidazole carboxylic acid.
Dans un ballon on place l'ester obtenu ci-dessus (82 mg; 0,23 mmole), 44 mg (0,23 mmole) d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et ml de xylène. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure, refroidi à C et chromatographié sur colonne de silice (éluant = éther 80 % - hexane In a flask, the ester obtained above (82 mg, 0.23 mmol), 44 mg (0.23 mmol) of p-toluenesulphonic acid monohydrate and ml of xylene are placed. The mixture is refluxed for 1 hour, cooled to C and chromatographed on a silica column (eluent = 80% ether - hexane
20 %).20%).
On obtient ainsi 20 mg (26 %) de l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazolecarboxylîque. There is thus obtained 20 mg (26%) of 2- (4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl) -5-benzimidazolecarboxylic acid methyl ester.
F: 110.115'CF: 110.115 ° C
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EXEMPLES DE COMPOSITIONSEXAMPLES OF COMPOSITIONS
A - VOIE ORALEA - ORAL ROUTE
Exemple 1: Comprimé de 0,2g Composé de l'exemple 4........ 0,001g Amidon.. Example 1: Tablet of 0.2 g Composed of Example 4 ........ 0.001 g Starch ..
.................... 0,114g Phosphate bicalcique........ 0,020g Silice....DTD: ........... O,020g Lactose............... 0,030gTalc.....................DTD: ...... 0,010g Stéarate de magnésium........ O,005g Dans cet exemple, le composé de l'exemple 4 peut 'tre remplacé par la même..DTD: quantité du composé de l'exemple 34. .................... 0.114g Dicalcium phosphate ........ 0.020g Silica .... DTD: ......... .. 0, 020g Lactose ............... 0.030gTalc ..................... DTD: .... 0.010 g Magnesium stearate 0.05 g In this example, the compound of Example 4 can be replaced by the same. DTD: amount of the compound of Example 34.
Exemple 2: Comprimé de 0,5g, formule de la poudre Composé de l'exemple 1.. Example 2: Tablet of 0.5 g, formula of the powder Compound of Example 1
.... O,OOlg Amidon de mals................ 0,150g Stéarate de magnésium...DTD: ...... 0,250g Saccharose qsp................ 0,500g La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et de dioxyde de titane. Dans cet exemple, le composé de l'exemple 1 peut être remplacé par..DTD: la même quantité du composé de l'exemple 35. .... O, OOlg Starch of mals ................ 0,150g Magnesium stearate ... DTD: ...... 0,250g Sucrose qsp .... ............ 0.500g The powder is packaged in a capsule made of gelatin and titanium dioxide. In this example, the compound of Example 1 can be replaced by DTD: the same amount of the compound of Example 35.
Exemple 3: Capsule de 0,4g contenant une suspension Composé de l'exemple 8......... 0,005g Glycérine..................... 0,200g Saccharose........ EXAMPLE 3 0.4g Capsule Containing a Suspension Compound of Example 8 0.005g Glycerin ..................... 0.200g Sucrose ........
.......... 0,050g Polyéthylène glycol 400....... O,050g Eau purifiée qsp............... 0,400g Cette suspension est conditionnée dans une capsule composée de gélatine,..DTD: glycérine, dioxyde de titane et eau. .......... 0.050g Polyethylene glycol 400 ....... O, 050g Purified water qs ............... 0.400g This suspension is packed in a capsule composed of gelatin, .. DTD: glycerine, titanium dioxide and water.
Dans cet exemple, le composé de l'exemple 8 peut être remplacé par la m8me In this example, the compound of Example 8 can be replaced by the same
quantité du composé de l'exemple 31. amount of the compound of Example 31.
Exemple 4: Suspension buvable en ampoules 5ml Composé de l'exemple 19..... Example 4: Oral suspension in 5ml ampoules Composed of Example 19 .....
. 0,001g Glycérine..................... 0,500g Sorbitol à 70%.............DTD: ... 0,500g Saccharinate de sodium....... 0,010g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040g Ar8me......................... qs Eau purifiée qsp...........DTD: .... 5,000ml Dans cet exemple, le composé de l'exemple 19 peut être remplacé par la même..DTD: quantité du composé de l'exemple 39. . 0,001g Glycerine ..................... 0,500g Sorbitol 70% ............. DTD: ... 0,500g Sodium saccharin ....... 0.010g Methyl parahydroxybenzoate 0.040g Ar8me ......................... qs Purified water qs ... In this example, the compound of Example 19 can be replaced by the same. DTD: amount of the compound of Example 39.
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B - VOIE TOPIQUEB - TOPICAL ROUTE
Exemple 5: Onguent Composé de l'exemple 4........ 0,1OOlg Alcool stéarylique............ 3,000g Lanoline...................... 5,000g Vaseline...................... 15,000g Eau distillée qsp.............100, 000g Exemple 6: Crème huile dans eau non ionique Composé de l'exemple 2... Example 5: Ointment compound of Example 4 ........ 0.1OOlg Stearyl alcohol ............ 3,000g Lanolin ............ .......... 5,000g Vaseline ...................... 15,000g Distilled water qsp .......... ... 100, 000g Example 6: Oil cream in nonionic water Composed of Example 2 ...
... 0,050g Alcool cétylique.............. 3,000g Alcool stéarylique.......DTD: ..... 3,400g Alcool cétylique oxyéthyléné (20 moles)......... 0,630g Alcool stéarylique oxyéthyléné (20 moles)........ 1,470g Monostéarate de glycérol...... 2,000g Huile de vaseline.............. 15,000g Glycérine.....DTD: ............... 10,000g Conservateurs................. qs Eau distillée qsp..............100,000g Dans cet exemple, le composé de l'exemple 2 peut être remplacé par la même..DTD: quantité du composé de l'exemple 34. ... 0.050g Cetyl alcohol .............. 3,000g Stearyl alcohol ....... DTD: ..... 3,400g Cetyl oxyethylenated alcohol (20 moles) .. ....... 0,630g Oxyethylenated stearyl alcohol (20 moles) ........ 1,470g Glycerol monostearate ...... 2,000g Vaseline oil .......... .... 15,000g Glycerin ..... DTD: ............... 10,000g Preservatives ................. qs Distilled water qs ............ 100,000g In this example, the compound of Example 2 can be replaced by the same..DTD: amount of the compound of Example 34.
Exemple 7: Onguent Composé de l'exemple 1........ 0,020g Myristate d'isopropyle........ 81,700g Huile de vaseline fluide...... 9,100g Silice vendue par la société Degussa sous le nom de "Aerosil 200"................ . 9,180g Dans cet exemple, le composé de l'exemple 1 peut être remplacé par la même EXAMPLE 7 Ointment Compound of Example 1 ........ 0.020 g Isopropyl Myristate ........ 81.700 g Fluid Vaseline Oil ...... 9.100 g Silica sold by the Company Degussa company under the name "Aerosil 200" ................. In this example, the compound of Example 1 can be replaced by the same
quantité du composé de l'exemple 35. amount of the compound of Example 35.
Exemple 8: Crème huile dans l'eau anionique Composé de l'exemple 14....... 0,010g Dodécylsulfate de sodium...... 0,800g Glycérol.................... EXAMPLE 8 Cream Oil in Anionic Water Compound of Example 14 ....... 0.010g Sodium Dodecyl Sulfate ...... 0.800g Glycerol ............. .......
. 2,000g Alcool stéarylique............. 20,000g Triglycérides d'acides caprique /caprylique vendus par la société Dynamit Nobel sous le nom de..DTD: - 40 - . 2,000g Stearyl alcohol ............. 20,000g Triglycerides of capric / caprylic acids sold by Dynamit Nobel under the name of..DTD: - 40 -
"Miglyol 812".................. 20,000g Conservateurs................. qs Eau déminéralisée.............100,OOOg "Miglyol 812" .................. 20,000g Preservatives ................. qs Demineralized water ..... ........ 100 OOOg
Exemple 9: GelExample 9: Gel
Composé de l'exemple 19....... 0,005g Hydroxypropyl cellulose vendue par la société Hercules sous le nom de "Klucel HF"............ 2,000g Eau/éthanol (50:50) QSP....... 100,000g 1 Dans cet exemple, le composé de l'exemple 19 peut être remplacé par la même Compound of Example 19 ....... 0.005g Hydroxypropyl cellulose sold by the company Hercules under the name "Klucel HF" ............ 2,000g Water / ethanol (50: 50) QSP ....... 100,000g 1 In this example, the compound of Example 19 can be replaced by the same
quantité du composé de l'exemple 39. amount of the compound of Example 39.
Exemple 10: Collyre Composé de l'exemple 19 *.... 0,005g Na2 HP04 O,1M.... Example 10: Eye Drops Composed of Example 19 * .... 0.005 g Na 2 HPO 4 0.1 M ....
......... 80,000m NaH2 PO4 O,1M...............20,000ml *100 % des particules de ce composé doivent être d'un diamètre inférieur à..DTD: microns. ......... 80,000m NaH2 PO4 O, 1M ............... 20,000ml * 100% of the particles of this compound must be less than. .DTD: microns.
Ce collyre est une suspension de pH = 7,4 (pH du liquide lacrymal) et isoto- This eye drops is a suspension of pH = 7.4 (pH of the lacrimal fluid) and isotope
nique par rapport aux larmes.in relation to tears.
Après conditionnement dans une ampoule appropriée, le produit est stérilisé. After conditioning in a suitable ampoule, the product is sterilized.
Le produit doit être vigoureusement agité avant l'emploi. The product should be vigorously stirred before use.
- 41 -- 41 -
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