FR2559767A1

FR2559767A1 - Process for the manufacture of amino acids having a protected amine function

Info

Publication number: FR2559767A1
Application number: FR8402326A
Authority: FR
Inventors: Gerard Barcelo; Jean-Pierre Georges Senet; Gerard Maurice Jean Sennyey
Original assignee: Societe Nationale des Poudres et Explosifs
Current assignee: Societe Nationale des Poudres et Explosifs
Priority date: 1984-02-16
Filing date: 1984-02-16
Publication date: 1985-08-23
Also published as: FR2559767B1

Abstract

The invention relates to a process for the manufacture of amino acids having a protected amine function, by reaction in a solvent medium and in the presence of an acid-binding agent, and at a temperature of between -5 DEG and 100 DEG C, of an alpha -halogenated carbonate of formula: in which R<1> represents a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated aliphatic or arylaliphatic radical, primary, secondary or tertiary, or cycloaliphatic or heteroacyclic radical, or a substituted or unsubstituted aromatic radical, X represents a fluorine, chlorine or bromine atom, and R<2> represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated aliphatic, arylaliphatic or cycloaliphatic or substituted or unsubstituted aromatic radical, with an amino- or iminocarboxylic acid containing at least one hydrogen atom on the amino or imino group, of formula: in which R<3> and R<4>, independently or linked, represent the usual radicals of natural or synthetic amino acids. On the amino acids thus blocked, it is possible to perform all operations of desired coupling of the acid function which are necessary in peptide synthesis.

Description

Procédé de fabrication d'amino-acide à fonction amine protégée. A process for the production of amino acid with protected amine function.

L'invention concerne un nouveau procédé de préparation d'amino-acide à fonction amine protégée
Pour réaliser certaines synthèses, telles que la synthèse peptidique, il est nécessaire de protéger temporairement les fonctions amine ou acide des amino-acides. La fonction amine est très souvent bloquée par transformation en fonction carbamate qui permet d'éviter le phénomène de racémisation lors du couplage et elle est facilement scindée, par exemple par acidolyse, hydrogenolyse ou tout autre méthode connue (E. Schràder et K. Lübke, "The Peptides", tome 1, page 39, Academic Press, New-York - Londres 1965). The invention relates to a novel process for the preparation of amino acid with protected amine function.
To carry out certain syntheses, such as peptide synthesis, it is necessary to temporarily protect the amine or acid functions of the amino acids. The amine function is very often blocked by transformation into a carbamate function which makes it possible to avoid the phenomenon of racemization during coupling and it is easily split, for example by acidolysis, hydrogenolysis or any other known method (E. Schràder and K. Lübke, "The Peptides", volume 1, page 39, Academic Press, New York - London 1965).

Les groupements les plus utilisés à cet effet sont :
- le benzyloxycarbonyl (Z),
- le tertiobutyloxycarbonyl (BOC),
- le fluorénylméthyloxycarbonyl (FMOC),
- le trichloro-2,2,2 éthyloxycarbonyl (TROC),
- le vinyloxycarbonyl (VOC). The most used groups for this purpose are:
- benzyloxycarbonyl (Z),
- tert-butyloxycarbonyl (BOC),
- fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC),
- 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl (TROC),
- vinyloxycarbonyl (VOC).

Le groupement tertiobutyloxycarbonyl (BOC) est particulièrement apprecle. The tert-butyloxycarbonyl (BOC) group is particularly appreciated.

L'introduction de ces groupements protecteurs s'effectue gEnéraleX ment par action du chloroformiate correspondant sur la fonction amine. The introduction of these protective groups is generally carried out by the action of the corresponding chloroformate on the amine function.

Cependant les chloroformiates ne sont pas toujours utilisables.However, chloroformates are not always usable.

Certains sont peu stables ou difficiles à manipuler. C'est le cas par exemple du chloroformiate de p-méthoxybenzyle, de furfuryle ou de tertiobutyle. Ce dernier, par exemple, meme préparé in situ ne donne pas satisfaction du fait de la formation d'urées en présence d'un excès de phosgène.Some are not very stable or difficult to handle. This is the case, for example, with p-methoxybenzyl, furfuryl or tert-butyl chloroformate. The latter, for example, even prepared in situ does not give satisfaction due to the formation of ureas in the presence of an excess of phosgene.

D'autres agents de carbamatation ont été proposés tels que
- les azides des différents groupes protecteurs. Leur synthèse s'effectue en plusieurs étapes et est délicate. Ils peuvent se décomposer de façon explosive, comme l'azide de BOC (Angew, Chem.,
Ind. Ed. Engl. 16 1977 n02),
- les carbonates mixtes des groupes protecteurs et de p-nitrophényle mais ils ne réagîssent pas avec tous les acides aminés,
- les dicarbonates des groupes protecteurs. Leur synthèse est très delicate et coûteuse. C'est en particulier le cas du dicarbonate de tertiobutyle.De plus un reste protecteur est perdu,
- Les fluorures de BOC, de p-methoxybenzyle ou de furfuryle mais leur préparation est difficile parce qu'elle impose le recours à des matières premières, non commerciales, délicates à manipuler telles que ClCOF ou BrCOF,
- Des carbonates particuliers tels que ceux d'oxime, d'hydroxysuccinimide, d'enol ou de S-diméthylpyrimidyle qui sont également tous difficiles à préparer et nécessitent des matières premières coûteuses.Other carbamating agents have been proposed such as
- the azides of the various protecting groups. Their synthesis is carried out in several stages and is delicate. They can decompose explosively, like BOC azide (Angew, Chem.,
Ind. Ed. Engl. 16 1977 n02),
- mixed carbonates of protecting groups and p-nitrophenyl but they do not react with all amino acids,
- dicarbonates of protecting groups. Their synthesis is very delicate and expensive. This is particularly the case with tert-butyl dicarbonate. In addition, a protective residue is lost,
- BOC, p-methoxybenzyl or furfuryl fluorides but their preparation is difficult because it requires the use of raw materials, non-commercial, difficult to handle such as ClCOF or BrCOF,
- Particular carbonates such as those of oxime, hydroxysuccinimide, enol or S-dimethylpyrimidyl which are also all difficult to prepare and require expensive raw materials.

I1 existe par conséquent toujours et depuis de nombreuses années un besoin non satisfait d'un procédé simple et économique permettant la fixation sans grande difficulté des groupes protecteurs les plus intéressants sur la fonction amine des amino-acides, avec de bons rendements, et au moyen d'un réactif bon marché, facile à fabriquer et stable. There has therefore always been and for many years an unmet need for a simple and economical process allowing the attachment without great difficulty of the most valuable protective groups to the amine function of amino acids, in good yields, and by means of an inexpensive, easy to manufacture and stable reagent.

Le procédé selon la présente invention permet de bloquer la fonction amine des amino-acides de façon particulièrement avantageuse en utilisant de nouveaux réactifs.The process according to the present invention makes it possible to block the amine function of amino acids in a particularly advantageous manner by using new reagents.

Selon ce procédé on fait réagir dans un milieu solvant en présence d'un agent de fixation d'acide et, à une température comprise entre -5 et 1000C, - un carbonate s(-halogéné de formule :

dans laquelle R1 représente :
- un radical substitué ou non, saturé ou non, aliphatique, araliphatique, primaire, secondaire, ou tertiaire, cycloaliphatique ou hétérocyclique ;
- ou un radical aromatique substitué ou non.According to this process is reacted in a solvent medium in the presence of an acid binding agent and, at a temperature between -5 and 1000C, - a s (-halogenated carbonate of formula:

in which R1 represents:
a radical, substituted or not, saturated or not, aliphatic, araliphatic, primary, secondary, or tertiary, cycloaliphatic or heterocyclic;
- Or a substituted or unsubstituted aromatic radical.

X représente un atome de fluor, chlore ou brome, et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical aliphatique, araliphatique ou cycloaliphatique, substitué ou non, saturé ou non, ou aromatique substitué ou non,
- avec un acide amino ou intino carboxylique comportant au moins un atome d'hydrogène sur le groupe amino ou imino, de formule

X represents a fluorine, chlorine or bromine atom, and R2 represents a hydrogen atom, an aliphatic, araliphatic or cycloaliphatic radical, substituted or not, saturated or not, or aromatic substituted or not,
- with an amino or intinocarboxylic acid comprising at least one hydrogen atom on the amino or imino group, of formula

R3 et R4 indépendamment ou reliés représentent les radicaux habituels des amino-acides naturels ou synthétiques.R3 and R4 independently or linked represent the usual radicals of natural or synthetic amino acids.

Le schéma réactionnel peut s'écrire

Comme carbonates a(-halogéné de départ on utilise de préférence ceux dans lesquels X est le chlore, le radical R2 est un atome d'hydrogène, un radical aliphatique en C1 à C4 substitué ou non, en parti culier le radical méthyle ou trichlorométhyle, un radical aromatique, substitué ou non, et le radical Rl un des groupes protecteurs de la fonction amine habituellement utilisés dans la synthèse peptidique, tels que le tertiobutyle, le benzyle, le paranitrobenzyle, le 9fluorénylméthyle, le trichloro-2,2,2 éthyle, le triméthylsilyléthyle, le furfuryle. Les carbonates oC-chlorés de tertiobutyle sont particulièrement appréciés.The reaction scheme can be written

As starting α (-halogenated carbonates, it is preferable to use those in which X is chlorine, the radical R2 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1 to C4 aliphatic radical, in particular the methyl or trichloromethyl radical, an aromatic radical, substituted or not, and the radical Rl one of the groups protecting the amine function usually used in peptide synthesis, such as tert-butyl, benzyl, paranitrobenzyl, 9fluorenylmethyl, trichloro-2,2,2 ethyl , trimethylsilylethyl, furfuryl, oC-chlorinated tert-butyl carbonates are particularly preferred.

On prépare généralement les carbonates t-halogénés par réaction d'un composé hydroxylé de formule R1-OH sur un chloroformiate - halogéné de formule

T-halogenated carbonates are generally prepared by reacting a hydroxylated compound of formula R1-OH with a halogenated chloroformate of formula

R1, R2 et X ayant les significations précédentes.R1, R2 and X having the preceding meanings.

Les chloroformiates -halogénés eux-mêmes peuvent être préparés par halogénation des chloroformiates. Les chloroformiates oc-chlores sont de préférence préparés par phosgénation des aldéhydes comme décrit dans la demande européenne nO 40153.The halogenated chloroformates themselves can be prepared by halogenation of the chloroformates. The α-chlorinated chloroformates are preferably prepared by phosgenation of aldehydes as described in European application No. 40153.

Comme amino-acides ou imino-acides carboxyliques de départ on peut utiliser tous les composés naturels ou synthétiques optiquement actifs ou non, ou racémiques qui contiennent encore au moins un atome d'hydrogène fixé sur le groupe amino ou imîno. As starting amino acids or imino carboxylic acids, it is possible to use all the natural or synthetic compounds, optically active or not, or racemic which also contain at least one hydrogen atom attached to the amino or imino group.

Les radicaux R3 et R4 peuvent etre substitués par des groupes fonctionnels, par exemple amino, imino, mercapto, hydroxyle ou carboxyle, bloqués ou non.The R3 and R4 radicals can be substituted by functional groups, for example amino, imino, mercapto, hydroxyl or carboxyl, blocked or not.

Le radical R4 représente très souvent un atome d'hydrogène et R3, un radical aliphatique en C1 à C20 ou araliphatique en C7 à C20, substitué ou non, saturé ou non.The R4 radical very often represents a hydrogen atom and R3 a C1 to C20 aliphatic or C7 to C20 araliphatic radical, substituted or unsubstituted, saturated or not.

L'hétérocycle formé par R3 et R4 et l'atome d'azote peut avoir de 4 à 6 charnons, il peut être saturé ou insaturé, substitué ou non, condense ou non à d'autres cycles par exemple aromatiques. The heterocycle formed by R3 and R4 and the nitrogen atom can have 4 to 6 knuckles, it can be saturated or unsaturated, substituted or not, condenses or not with other rings, for example aromatic.

L'acide peut être sous forme d'un de ses dérivés, par exemple un ester ou un amide. On protège généralement les alpha amino-acides mais des bêta, gamma, et delta amino-acides peuvent également être utilisés.The acid can be in the form of one of its derivatives, for example an ester or an amide. Alpha amino acids are generally protected, but beta, gamma, and delta amino acids can also be used.

L'invention s'applique aussi à des amino-acides sulfoniques ou phosphoriques.The invention also applies to sulfonic or phosphoric amino acids.

A titre d'exemple d'amino-acides on peut citer la l-phénylalanine, la Gproline, la glycine, la L-tyrosine, la Sérine, l'acide t aspartique, le glycinate d'éthyle, la phénylglycine. By way of example of amino acids, mention may be made of 1-phenylalanine, Gproline, glycine, L-tyrosine, Serine, t-aspartic acid, ethyl glycinate, phenylglycine.

La présence d'un agent de fixation d'acide est nécessaire pour eli- miner l'acide qui se forme au cours de la réaction. Ce peut être une base organique ou minérale.The presence of an acid binding agent is necessary to remove the acid which forms during the reaction. It can be an organic or inorganic base.

Parmi les bases préférées on peut citer l'hydroxyde de sodium QU de potassium, le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium, l'oxyde de magnésium, qui sont généralement mis en oeuvre sous forme de solution aqueuses, les amines tertiaires par exemple la pyridine et la triéthylamine.Among the preferred bases, mention may be made of sodium hydroxide QU potassium, sodium or potassium carbonate or bicarbonate, magnesium oxide, which are generally used in the form of an aqueous solution, tertiary amines for example pyridine and triethylamine.

On introduit le plus souvent la substance basique en excès, de préférence, on en ajoute de 1,1 à 3 équivalents par fonction amine à protéger.The basic substance is most often introduced in excess, preferably 1.1 to 3 equivalents are added per amine function to be protected.

Il peut être avantageux de maintenir le PH constant durant toute la réaction à l'aide d'appareils classiques.It may be advantageous to keep the pH constant throughout the reaction using conventional apparatus.

Le milieu solvant peut être constitué d'un ou de plusieurs solvants inertes vis-à-vis des réactifs. Comme solvant organique on choisit de préférence les solvants aliphatiques chlorés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane, les éthers cycliques ou non, par exemple, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, l'acétone, la pyridine, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools tels que l'éthanol ou le tertiobutanol. L'eau peut également etre utilisée seule ou en mélange avec les solvants précités. te mélange dioxanne eau 1/1 est particulièrement apprécié. The solvent medium can consist of one or more solvents which are inert with respect to the reactants. As organic solvent is preferably chosen chlorinated aliphatic solvents such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, cyclic ethers or not, for example, tetrahydrofuran or dioxane, acetone, pyridine, acetonitrile, dimethylformamide, alcohols such as ethanol or tert-butanol. The water can also be used alone or as a mixture with the aforementioned solvents. the dioxane-water mixture 1/1 is particularly appreciated.

La température de réaction dépend de la nature du solvant, de la réactivité des composés de départ ainsi que des autres conditions de la réaction. Elle est de préférence comprise entre 0 et 300C.The reaction temperature depends on the nature of the solvent, on the reactivity of the starting compounds as well as on the other reaction conditions. It is preferably between 0 and 300C.

La pression atmosphérique est la pression la plus couramment utilisée, Le temps de réaction est variable. Il est généralement compris entre 0,5 et 36 heures, le plus souvent entre 2 et 6 heures.Atmospheric pressure is the most commonly used pressure. Reaction time is variable. It is generally between 0.5 and 36 hours, most often between 2 and 6 hours.

Les composés de départ peuvent être mis à réagir en quantité stoéchiométrique. On préfère le plus souvent utiliser un excès d'un des réactifs.The starting compounds can be reacted in a stoichiometric amount. It is most often preferred to use an excess of one of the reagents.

L'ordre d'introduction des réactifs n'est pas une caractéristique fondamentale de l'invention. Généralement on additionne le carbonate i-halogéné à la suite de l'acide aminé.The order of introduction of the reagents is not a fundamental characteristic of the invention. Generally, the i-halogenated carbonate is added after the amino acid.

Les amino-acides bloqués obtenus peuvent être facilement récupérés et isolés sous forme cristallisée éventuellement en les transformant en sel d'ammonium, par exemple en sel de dicyclohexylammonium. The blocked amino acids obtained can be easily recovered and isolated in crystalline form, optionally by converting them into an ammonium salt, for example a dicyclohexylammonium salt.

Le procédé de l'invention, grâce à l'utilisation des carbonates o(- halogénés qui s'obtiennent dans de bonnes conditions facilite le blocage. sous forme de carbamates et avec de bons rendements de la fonction amine des amino-acides par de nombreux groupes protecteurs et en particulier par le groupe tertiobutoxycarbonyle qui est très apprécié car facile à éliminer mais qui restait jusqu'ici peu accessible.The process of the invention, thanks to the use of o (- halogenated carbonates which are obtained under good conditions, facilitates the blocking in the form of carbamates and with good yields of the amine function of the amino acids by numerous protecting groups and in particular by the tert-butoxycarbonyl group which is very appreciated because it is easy to remove but which has hitherto remained not very accessible.

Sur les amino-acides ainsi protégés on peut effectuer toutes les opérations de couplage souhaité de la fonction acide, classiques en synthèse peptidique, (cf. par exemple, E. GROSS & J. MEIENHOFER Eds, "the Peptides". Analysis, synthesis, biology". Academic Press,
New-York & London - Vol. 3 - 1980.On the amino acids thus protected, it is possible to carry out all the desired coupling operations of the acid function, conventional in peptide synthesis, (cf. for example, E. GROSS & J. MEIENHOFER Eds, "the Peptides". Analysis, synthesis, biology. ”Academic Press,
New-York & London - Vol. 3 - 1980.

Les dérivés des amino-acides sont très utilisés dans la fabrication des produits alimentaires et pharmaceutiques. Par exemple on peut citer la synthèse de 1'ASPARTAM, Tetrahedron, Vol. 39, nO 24, page 4121 à 4126 - 1983 - B. Yde & Al.Amino acid derivatives are widely used in the manufacture of food and pharmaceutical products. For example, mention may be made of the synthesis of ASPARTAM, Tetrahedron, Vol. 39, No. 24, page 4121 to 4126 - 1983 - B. Yde & Al.

L'invention est illustrée par les exemples qui suivent. The invention is illustrated by the examples which follow.

Exemple 1
Synthèse du carbonate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle et de tertiobutyle
On ajoute en une seule fois 9,9 g (0,04 mole) de chloroformiate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle à une solution de tertiobutanol (3 g 0,04 mole) dans le dichlorométhane (50 ml). On refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte 3,2 g (0,04 mole) de pyridine. On agite 4 heures à température ambiante. On ajoute alors 20 ml d'eau glacée, on sépare la phase organique et on lave avec 20 ml d'eau glacée. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 11,3 g d'un solide blanc (rendement : 99%) que l'on recristallise dans l'éther de pétrole (rendement 87% ; Pt F : 700C), et l'on obtient 9,9 g du carbonate purifiée.Example 1
Synthesis of tetrachloro-1,2,2,2 ethyl and tert-butyl carbonate
9.9 g (0.04 mol) of 1,2,2,2 ethyl tetrachloro-chloroformate are added all at once to a solution of tert-butanol (3 g, 0.04 mol) in dichloromethane (50 ml). Cooled to 0 C and 3.2 g (0.04 mol) of pyridine are added dropwise. Stirred 4 hours at room temperature. 20 ml of ice-water are then added, the organic phase is separated and washed with 20 ml of ice-water. It is dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off. 11.3 g of a white solid are obtained (yield: 99%) which is recrystallized from petroleum ether (yield 87%; Pt F: 700C), and 9.9 g of the carbonate are obtained. purified.

Pt Eb : 960C/ 866 Pa(6,5 mm Hg)
IR JCO = 1770 cm 1
RMN H1 (CDC13, TMS) : 1,5 (s, CH3) 6,7 (s, CH)
Exemple 2
Préparation de la tertiobutyloxycarbonyl-L phénylalanine

Pt Eb: 960C / 866 Pa (6.5 mm Hg)
IR JCO = 1770 cm 1
H1 NMR (CDCl3, TMS): 1.5 (s, CH3) 6.7 (s, CH)
Example 2
Preparation of tert-butyloxycarbonyl-L-phenylalanine

A une solution de L.phénylalanine (1,65 g ; 10 mmole) dans le dioxanne aqueux 11 : 1 ; 30 ml). On ajoute 4,2 ml (30 mmoles) de triéthylamine et on agite jusqu'à dissolution (environ 10 mn). On ajoute alors 2,85 g (10 mmoles) de carbonate de tertiobutyle et de tétrachloro1,2,2,2 éthyle et on agite 6 heures à 200C. On ajoute alors 50 ml d'eau et on extrait avec 2 x 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée (pH 2-3) avec HC1 N puis extraite avec 3 x 30 ml d'acétate d'éthyle.L'extrait est lavé avec une solution saturée de
NaCl, séché sur MgSO4 et évaporé. Le produit obtenu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle et l'éther de pétrole. On obtient 2,1 g du carbamate attendu (rendement 79%) ; Pt F : 85-870C

To a solution of L.phenylalanine (1.65 g; 10 mmol) in aqueous dioxane 11: 1; 30 ml). 4.2 ml (30 mmol) of triethylamine are added and the mixture is stirred until dissolved (approximately 10 min). 2.85 g (10 mmol) of tert-butyl carbonate and ethyl tetrachloro1,2,2,2 are then added and the mixture is stirred for 6 hours at 200C. 50 ml of water are then added and extracted with 2 x 20 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is acidified (pH 2-3) with HCl N then extracted with 3 x 30 ml of ethyl acetate. The extract is washed with a saturated solution of
NaCl, dried over MgSO4 and evaporated. The product obtained is crystallized from ethyl acetate and petroleum ether. 2.1 g of the expected carbamate are obtained (yield 79%); Pt F: 85-870C

<tb> Pt <SEP> FLitt <SEP> = <SEP> 86-880C <SEP> , <SEP> pouvoir <SEP> rotatoire <SEP> [α]D20 <SEP> = <SEP> <SEP> + <SEP> 28 <SEP> (c <SEP> 1,5 <SEP> EtoH); <SEP>
<tb> [α]D20 <SEP> Litt <SEP> = <SEP> <SEP> + <SEP> 24,7 <SEP> (c <SEP> 1,5 <SEP> EtOH)
<tb>
Exemple 3
Préparation de la tertiobutyloxycarbonyl-L-proline
On opère comme dans l'exemple 2.A partir de 1,15 g (10 mmoles) de L=proline, on obtient 1,95 g (rendement 91%) du carbamate attendu.

<tb> Pt <SEP> FLitt <SEP> = <SEP> 86-880C <SEP>, <SEP> rotary <SEP> power <SEP>[α] D20 <SEP> = <SEP><SEP> + <SEP> 28 <SEP> (c <SEP> 1.5 <SEP>EtoH);<SEP>
<tb>[α] D20 <SEP> Litt <SEP> = <SEP><SEP> + <SEP> 24.7 <SEP> (c <SEP> 1.5 <SEP> EtOH)
<tb>
Example 3
Preparation of tert-butyloxycarbonyl-L-proline
The operation is carried out as in Example 2. From 1.15 g (10 mmoles) of L = proline, 1.95 g (91% yield) of the expected carbamate are obtained.

<tb> Pt <SEP> F <SEP> = <SEP> 130-1310C <SEP> ; <SEP> Pt <SEP> FLitt <SEP> = <SEP> 132-1330C. <SEP>
<tb><tb> Pt <SEP> F <SEP> = <SEP> 130-1310C <SEP>;<SEP> Pt <SEP> FLitt <SEP> = <SEP> 132-1330C. <SEP>
<tb>

[α]D20 <SEP> = <SEP> -60 <SEP> (c <SEP> 2,0 <SEP> AcOH) <SEP> [α]D20 <SEP> Litt <SEP> = <SEP> -60,2 <SEP> (c <SEP> 2,0 <SEP> AcON) <SEP>
<tb>
Exemple 4
Préparation de la tertiobutyloxycarbonyl-glycine (BOC-Gly)
On opère comme dans l'exemple 2. A partir de 0,75 g (10 mmoles) de glycine, on obtient 1,5 g (rendement 86z) du carbamate attendu.[α] D20 <SEP> = <SEP> -60 <SEP> (c <SEP> 2,0 <SEP> AcOH) <SEP>[α] D20 <SEP> Litt <SEP> = <SEP> - 60.2 <SEP> (c <SEP> 2.0 <SEP> AcON) <SEP>
<tb>
Example 4
Preparation of tert-butyloxycarbonyl-glycine (BOC-Gly)
The procedure is as in Example 2. From 0.75 g (10 mmol) of glycine, 1.5 g (yield 86z) of the expected carbamate are obtained.

Pt F = 80-85 C ; Pt FLitt = 86-880C
Exemple 5
Préparation de BOC-Gly à PH controlé
On dissout 5,6 g (0,075 mole) de glycine dans 150 ml de dioxanne aqueux (50%) et on ajuste le PH avec de la soude 4N. On ajoute en une fois 23,6 g (0,083 mole) du carbonate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle et de tertiobutyle et on maintient le PH constant par addition de soude 4N. Lorsque la réaction est terminée on rajoute environ 200 ml d'eau puis on lave la phase aqueuse avec 2 fois 100 ml d'éther éthylique. On acidifie alors la phase aqueuse à PH3 avec HCl 6N et on extrait avec 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle (AcOEt).Après séchage et évaporation du solvant, on cristallise dans AcOEtther de pétrole (40-70 C). On obtient le BOC-glycine qui fond à 85-890C.

Pt F = 80-85 C; Pt FLitt = 86-880C
Example 5
Preparation of PH-controlled BOC-Gly
5.6 g (0.075 mol) of glycine are dissolved in 150 ml of aqueous dioxane (50%) and the pH is adjusted with 4N sodium hydroxide. 23.6 g (0.083 mol) of tetrachloro-1,2,2,2 ethyl and tert-butyl carbonate are added all at once and the pH is kept constant by adding 4N sodium hydroxide. When the reaction is complete, approximately 200 ml of water are added and the aqueous phase is then washed with 2 times 100 ml of ethyl ether. The aqueous phase is then acidified to PH3 with 6N HCl and extracted with 3 times 200 ml of ethyl acetate (AcOEt). After drying and evaporation of the solvent, it is crystallized from petroleum AcOEtther (40-70 C). BOC-glycine is obtained which melts at 85-890C.

<tb> : <SEP> PH <SEP> : <SEP> durée <SEP> : <SEP> soude <SEP> consommée <SEP> : <SEP> rendement <SEP> isolé
<tb> : <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> eq <SEP> : <SEP> 45%
<tb> : <SEP> 9 <SEP> 20 <SEP> h <SEP> : <SEP> 2 <SEP> eq <SEP> 71,4%
<tb> : <SEP> 8 <SEP> : <SEP> 30 <SEP> h <SEP> : <SEP> 1 <SEP> eq <SEP> : <SEP> 31%
<tb> <tb>: <SEP> PH <SEP>: <SEP> duration <SEP>: <SEP> soda <SEP> consumed <SEP>: <SEP> yield <SEP> isolated
<tb>: <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> eq <SEP>: <SEP> 45%
<tb>: <SEP> 9 <SEP> 20 <SEP> h <SEP>: <SEP> 2 <SEP> eq <SEP> 71.4%
<tb>: <SEP> 8 <SEP>: <SEP> 30 <SEP> h <SEP>: <SEP> 1 <SEP> eq <SEP>: <SEP> 31%
<tb>

Exemple 6
Préparation de la tertiobutoxycarbonyl-L-tyrosine
On dissout 1,81 g (10 mmole) de tyrosine dans 20 ml de dioxanne aqueux (1 : 1) par addition de 1,4 ml 10 mmoles) de triéthylamine et 15 mmoles de soude. On ajoute alors 2,85 g (10 mmoles) de carbonate de tertiobutyle et de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle, et on agite 6 heures à 200C.Example 6
Preparation of tert-butoxycarbonyl-L-tyrosine
1.81 g (10 mmol) of tyrosine is dissolved in 20 ml of aqueous dioxane (1: 1) by adding 1.4 ml (10 mmol) of triethylamine and 15 mmol of sodium hydroxide. Then added 2.85 g (10 mmol) of tert-butyl carbonate and 1,2,2,2 ethyl tetrachloro, and the mixture is stirred for 6 hours at 200C.

On opère ensuite comme dans l'exemple 2.The procedure is then as in Example 2.

Le produit obtenu est cristallisé sous forme de sel de dicyclohexylammonium. On obtient 3,8 g (rendement 82%).The product obtained is crystallized in the form of a dicyclohexylammonium salt. 3.8 g are obtained (yield 82%).

Pt F = 2060C ; Pt FLitt = 2120C.Pt F = 2060C; Pt FLitt = 2120C.

Exemple 7
Préparation de la tertiobutoxycarbonyl-L-serine
On opère comme dans l'exemple 2, la durée de la réaction étant de 24 heures au lieu de 6 heures. A partir de 1,05 g (10 mmoles) de t
Serine on obtient 3,1 g (rendement 78%) du carbamate souhaité sous forme de sel de dicyclohexyl ammonium.

Example 7
Preparation of tert-butoxycarbonyl-L-serine
The procedure is as in Example 2, the reaction time being 24 hours instead of 6 hours. From 1.05 g (10 mmol) of t
Serine is obtained 3.1 g (yield 78%) of the desired carbamate in the form of dicyclohexyl ammonium salt.

Pt <SEP> F <SEP> = <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 140 C <SEP> ; <SEP> Pt <SEP> FLitt <SEP> = <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 1420C
<tb> Lig <SEP> = <SEP> +8 <SEP> (c <SEP> 2,8 <SEP> MeOH) <SEP> w <SEP> 5Z3DLitt <SEP> = <SEP> +13 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 3,0 <SEP> MeOH)
<tb>
Exemple 8
Préparation de l'acide tertiobutoxycarbonyl-L-aspartique
On opère comme dans l'exemple précédent mais on utilise 3 équivalents de triéthylamine au lieu de 1,5 équivalents.Pt <SEP> F <SEP> = <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 140 C <SEP>;<SEP> Pt <SEP> FLitt <SEP> = <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 1420C
<tb> Lig <SEP> = <SEP> +8 <SEP> (c <SEP> 2.8 <SEP> MeOH) <SEP> w <SEP> 5Z3DLitt <SEP> = <SEP> +13 <SEP> ( c <SEP> = <SEP> 3.0 <SEP> MeOH)
<tb>
Example 8
Preparation of tert-butoxycarbonyl-L-aspartic acid
The procedure is as in the previous example, but 3 equivalents of triethylamine are used instead of 1.5 equivalents.

A partir de 1,33 g (10 mmoles) d'acide taspartique, on obtient 1,4 g (rendement 60%) de l'acide attendu.

From 1.33 g (10 mmoles) of taspartic acid, 1.4 g (yield 60%) of the expected acid are obtained.

Pt <SEP> F <SEP> = <SEP> 116 <SEP> - <SEP> 118 C <SEP> Pt <SEP> FLitt <SEP> = <SEP> 114 <SEP> - <SEP> 1160C.
<tb>Pt <SEP> F <SEP> = <SEP> 116 <SEP> - <SEP> 118 C <SEP> Pt <SEP> FLitt <SEP> = <SEP> 114 <SEP> - <SEP> 1160C.
<tb>

<SEP> [α]D20 <SEP> = <SEP> -5(c <SEP> 1,0 <SEP> MeOH) <SEP> ; <SEP> ro3DLitt <SEP> = <SEP> -6,2(c <SEP> 1,0 <SEP> MeOH)
<tb>
Exemple 9
Synthèse du carbonate d' o(-chloroéthyle et de furfuryle
On opère comme à l'exemple 1 mais en introduisant goutte à goutte 0,22 mole de chloroformiate d'α-chloroéthyle dans une solution de 0,2 mole d'alcool furfurylique et 0,24 mole de pyridine dans 200 ml de dichlorométhane.<SEP>[α] D20 <SEP> = <SEP> -5 (c <SEP> 1,0 <SEP> MeOH) <SEP>;<SEP> ro3DLitt <SEP> = <SEP> -6.2 (c <SEP> 1.0 <SEP> MeOH)
<tb>
Example 9
Synthesis of o (-chloroethyl and furfuryl carbonate)
The procedure is as in Example 1 but by introducing dropwise 0.22 mole of α -chloroethyl chloroformate in a solution of 0.2 mole of furfuryl alcohol and 0.24 mole of pyridine in 200 ml of dichloromethane .

On recueille 35,55 g (rdt 87%) de carbonate d'ot-chloroéthyle et de furfuryle.35.55 g (yield 87%) of α-chloroethyl furfuryl carbonate are collected.

Pt Eb : 94-98 C/13,3 Pa (0,1 mm Hg)
I R : #C = 0 1750 cm-1
RMN H1 (CDC13, TMS) : 1,8 ppm (3 H) doublet CH3 - C

Pt Eb: 94-98 C / 13.3 Pa (0.1 mm Hg)
IR: #C = 0 1750 cm-1
H1 NMR (CDCl3, TMS): 1.8 ppm (3 H) doublet CH3 - C

<tb> 5,2 <SEP> ppm <SEP> (2 <SEP> H) <SEP> singulet <SEP> CH20
<tb> 6,3 <SEP> - <SEP> 6,6 <SEP> ppm(3 <SEP> H) <SEP> massif <SEP> H-C= <SEP> et <SEP> H-C <SEP> -Cl
<tb> 7,5 ppm (1 H) massif

<tb> 5,2 <SEP> ppm <SEP> (2 <SEP> H) <SEP> singlet <SEP> CH20
<tb> 6.3 <SEP> - <SEP> 6.6 <SEP> ppm (3 <SEP> H) <SEP> massive <SEP> HC = <SEP> and <SEP> HC <SEP> -Cl
<tb> 7.5 ppm (1 H) massive

Exemple 10
Préparation du furfuryloxycarbonyl-glycinate d'éthyle
On ajoute 2,05 g (10 mmoles) du carbonate précédent à une solution de 1,03 g (10 mmoles) de glycinate d'éthyle dans 6 ml de THF et 4 nil d'une solution de carbonate de potassium 0,5 M maintenue entre 5 et 10 C. On laisse revenir à température ambiante et on agite 18 heures.Example 10
Preparation of ethyl furfuryloxycarbonyl-glycinate
2.05 g (10 mmol) of the preceding carbonate are added to a solution of 1.03 g (10 mmol) of ethyl glycinate in 6 ml of THF and 4 nil of a 0.5 M potassium carbonate solution. maintained between 5 and 10 C. Allowed to return to room temperature and stirred for 18 hours.

On ajoute 50 ml d'eau saturée en NaCl et on extrait avec 3 fois 40 ml d'éther éthylique. On rassemble et on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant et dåstilla- tion, on recueille 1,5 g (rendement 66%) du produit attendu.50 ml of water saturated with NaCl are added and extraction is carried out with 3 times 40 ml of ethyl ether. The organic phases are combined and dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent and distillation, 1.5 g (yield 66%) of the expected product are collected.

Pt Eb : 144 C/40 Pa (0,3 mm Hg)
I R : C = 0 1680 cm
vNH 3280 cm
RMN H1 (CDCl3, TMS) : 1,3 ppm triplet CH3 O
3,95 ppn doublet N;CH2-C
4,2 ppm quadruplet CH2 (CH3) 5,1 ppm singulet

5,2 ppm singulet large NH 6,4 ppm massif H-C= 7,4 ppm massif

Pt Eb: 144 C / 40 Pa (0.3 mm Hg)
IR: C = 0 1680 cm
vNH 3280 cm
H1 NMR (CDCl3, TMS): 1.3 ppm CH3 O triplet
3.95 ppn doublet N; CH2-C
4.2 ppm quadruple CH2 (CH3) 5.1 ppm singlet

5.2 ppm broad singlet NH 6.4 ppm massive HC = 7.4 ppm massive

Exemple 11 Slmthèse de carbonate d' o(-chloroéthyle et de benzyle
On opère comme à l'exemple 1 mais avec 200 ml de dichlorométhane, 21,6 g (0,2 mole) d'alcool benzylique, 31,6 g (0,22 mole) de chloroformiate d'-chloroéthyle et 0,2 mole de pyridine.Example 11 Synthesis of o (-chloroethyl and benzyl carbonate)
The procedure is as in Example 1 but with 200 ml of dichloromethane, 21.6 g (0.2 mol) of benzyl alcohol, 31.6 g (0.22 mol) of -chloroethyl chloroformate and 0.2 mole of pyridine.

On recueille ainsi 40,5 g (rendement 94%) de carbonate d' o(-chloro- éthyle et de benzyle.40.5 g (94% yield) of o (-chloroethyl benzyl carbonate) are thus collected.

Pt EB : 100 C/66,6 Pa
I R : d'C = 0 1760 cm-1
RMN H1 (CDCl3, TMS) : 1,8 ppm (3 H) doublet CH3
5,2 ppn (2 H) singulet CH2
6,4 ppm (1 H) quadruplet 0 - CH Cl
7,3 ppm (5 H) singulet protons aromatiques
Exemple 12
Préparation de la benzyloxycarbonyl-L-proline
A une solution de 1,15 g (10 mmoles) de tproline dans 10 ml de méthanol et 3 ml de K2CO3 aqueux saturé, on ajoute à 5 C, 2,36 g (11 mmoles) de carbonate de benzyle et ct-chloroéthyle. Après 4 heures de réaction, on ajoute 50 ml d'eau et on lave avec 2 fois 10 ml d'éther éthylique. On acidifie à PH 2-3 avec HCl 6 N et on extrait à l'acétate d'éthyle.Pt EB: 100 C / 66.6 Pa
IR: d'C = 0 1760 cm-1
H1 NMR (CDCl3, TMS): 1.8 ppm (3 H) doublet CH3
5.2 ppn (2H) singlet CH2
6.4 ppm (1 H) quadruplet 0 - CH Cl
7.3 ppm (5 H) singlet aromatic protons
Example 12
Preparation of benzyloxycarbonyl-L-proline
To a solution of 1.15 g (10 mmol) of tproline in 10 ml of methanol and 3 ml of saturated aqueous K2CO3, 2.36 g (11 mmol) of benzyl and α-chloroethyl carbonate are added at 5 ° C. After 4 hours of reaction, 50 ml of water are added and the mixture is washed with 2 times 10 ml of ethyl ether. Acidified to PH 2-3 with 6N HCl and extracted with ethyl acetate.

Après évaporation des solvants et cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole on obtient 2,2 g (rendement 88%) de Z-(L)-Pro ;
PtF : 75-760C (Pt FLitt = 76-780C).After evaporation of the solvents and crystallization from an ethyl acetate-petroleum ether mixture, 2.2 g (yield 88%) of Z- (L) -Pro are obtained;
PtF: 75-760C (Pt FLitt = 76-780C).

Exemple 13
Préparation du carbonate de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle et 9-fluorénylméthyle.

Example 13
Preparation of 1,2,2,2-tetrachloroethyl and 9-fluorenylmethyl carbonate.

On ajoute en une seule fois 6,7 g (0,027 mole) de chloroformiate de 1,2,2,2 tétrachloroéthyle à une solution de 9-fluorénylméthanol (4,9 g ; 0,025 mole) dans 50 ml de dichlorométhane.6.7 g (0.027 mol) of 1,2,2,2 tetrachloroethyl chloroformate are added all at once to a solution of 9-fluorenylmethanol (4.9 g; 0.025 mol) in 50 ml of dichloromethane.

On refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte 2,2 ml de pyridine.Cooled to 0 ° C. and 2.2 ml of pyridine are added dropwise.

On agite 4 heures à DOC. On ajoute alors 50 ml de dichlorométhane et on lave la phase organique avec 2 fois 50 ml d'eau glacée. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'hexane, on obtient 9,3 g du carbonate attendu (rendement 98%)
Pt F = 98-1000C
I R : XC = 0 1750 cm
RMN H1 : (CDCl3, TMS) 4,5 ppm CH2 - 0 ; 6,75 ppm

Stirred 4 hours at DOC. 50 ml of dichloromethane are then added and the organic phase is washed with 2 times 50 ml of ice-cold water. It is dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off. The residue is crystallized from hexane to give 9.3 g of the expected carbonate (yield 98%)
Pt F = 98-1000C
IR: XC = 0 1750 cm
H1 NMR: (CDCl3, TMS) 4.5 ppm CH2 - 0; 6.75 ppm

Exemple 14
Préparation de 1a 9-fluorénylméthyloxycarbonyl-L-phénylalanine.

Example 14
Preparation of 9-fluorenylmethyloxycarbonyl-L-phenylalanine.

On dissout 0,83 g de tphenylalanine (5 mmoles) dans le dioxanne aqueux (1:2 , 12 ml) contenant 1,4 ml de triéthyle amine (10 mmoles).0.83 g of tphenylalanine (5 mmol) is dissolved in aqueous dioxane (1: 2, 12 ml) containing 1.4 ml of triethyl amine (10 mmol).

On refroidit à 0 C et on ajoute en une fois 2,05 g (5 mmoles) du carbonate précédent dissout dans 4 ml de dioxanne. Après 2 heures à 0 C on ajoute 20 ml d'eau et on extrait avec 2 fois 20 ml d'éther.Cooled to 0 C and added at once 2.05 g (5 mmol) of the preceding carbonate dissolved in 4 ml of dioxane. After 2 hours at 0 C, 20 ml of water are added and the mixture is extracted with 2 times 20 ml of ether.

On acidifie alors la phase aqueuse (PH-2-3) avec HC1 6N et on extrait avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur MgSO4 et on évapore. Le produit obtenu cristallise dans l'acétate d'éthyle et l'éther de pétrole, on obtient 1,44 g du dérivé attendu (rendement 75%). The aqueous phase is then acidified (PH-2-3) with 6N HCl and extracted with 3 times 50 ml of ethyl acetate. It is dried over MgSO4 and evaporated. The product obtained crystallizes from ethyl acetate and petroleum ether to give 1.44 g of the expected derivative (yield 75%).

Pt F = 178-179 C
Pt FLitt = 178-1790C (Litt : L,Lapatsanis et al. Synthesis (1983) 671).Pt F = 178-179 C
Pt FLitt = 178-1790C (Litt: L, Lapatsanis et al. Synthesis (1983) 671).

Exemple 15
Préparation de la 9-fluorénylméthyloxycarbonyl-GProline (FMOC-Pro).

Example 15
Preparation of 9-fluorenylmethyloxycarbonyl-GProline (FMOC-Pro).

On procède comme a l'exemple 14. A partir de 0,58 g (5 mmoles) de t
Proline on obtient 1,4 g (rendement 83%) de FMOC-L-Proline
Pt F = 112-1130C (Pt FLitt = 116-1170C)
Exemple 16
Préparation de la 9-fluorénylméthyloxycarbonyl-L-serine.

The procedure is as in Example 14. From 0.58 g (5 mmol) of t
Proline 1.4 g (yield 83%) of FMOC-L-Proline are obtained
Pt F = 112-1130C (Pt FLitt = 116-1170C)
Example 16
Preparation of 9-fluorenylmethyloxycarbonyl-L-serine.

On procède comme à l'exemple 14, mais la réaction est poursuivie 24 heures à 200C. A partir de 0,53 g (5 mmoles) de Serine on obtient 1,32 g (rendement 81%) de FMOC-(L)-Serine, PtF = 73-75 C. The procedure is as in Example 14, but the reaction is continued for 24 hours at 200C. From 0.53 g (5 mmol) of Serine, 1.32 g (yield 81%) of FMOC- (L) -Serine, PtF = 73-75 C.

Après recristallisation PtF = 83-860C {PtFLitt = 86-880C) Litt
Exemple 17
Préparation du carbonate de trichloro-2,2,2 éthyle et de tétrachloro 1' ,2',2',2' éthyle.

After recrystallization PtF = 83-860C {PtFLitt = 86-880C) Litt
Example 17
Preparation of 2,2,2-trichloroethyl carbonate and 1 ', 2', 2 ', 2' ethyl tetrachloro.

On procède comme dans l'exemple 1. A partir de 14,9 g de trichloroéthanol (0,1 mole) on obtient 24,1 g (rendement 678) du carbonate attendu.The procedure is as in Example 1. From 14.9 g of trichloroethanol (0.1 mol), 24.1 g (yield 678) of the expected carbonate are obtained.

Pt Eb = 1080C/6,6 Pa ; Pt F = 360C
I R XCO = 1770 cml
RMN H (CDC13, TMS) : 4,85 (s, CH2) 6,7 (s, CH)
Exemple 18
Préparation de trichloroéthoxycarbonyl-L-phénylalanine (TROC-L-Phe).

Pt Eb = 1080C / 6.6 Pa; Pt F = 360C
IR XCO = 1770 cml
H NMR (CDCl3, TMS): 4.85 (s, CH2) 6.7 (s, CH)
Example 18
Preparation of trichloroethoxycarbonyl-L-phenylalanine (TROC-L-Phe).

On procède comme dans l'exemple 14. A partir de 0,83 g (5 mmoles) de L-phénylalanine et 1,98 g (5,5 mmoles) de carbonate de trichloro2,2,2 éthyle et de tétrachloro-1',2',2',2' éthyle, on obtient 1,43 g (rendement 84%) de TROC-L-Phénylalanine. The procedure is as in Example 14. From 0.83 g (5 mmol) of L-phenylalanine and 1.98 g (5.5 mmol) of carbonate of trichloro2,2,2 ethyl and of tetrachloro-1 ' , 2 ', 2', 2 'ethyl, 1.43 g (yield 84%) of TROC-L-Phenylalanine are obtained.

Pt F = 128-1290C (Pt FLitt = 129-130 C)
Exemple 19
Préparation de trichloroéthoxycarbonyl-L-Serine.

Pt F = 128-1290C (Pt FLitt = 129-130 C)
Example 19
Preparation of trichloroethoxycarbonyl-L-Serine.

On procède comme dans l'exemple 16. A partir de 0,53 g (5 mmoles) de
I-serine et 1,98 g (5,5 mmoles) du carbonate de l'exemple 17, on obtient 1,15 g (rendement 82%) de TROC-L-Serine ; Pt F = lll-1130C
Pt FLitt = ll4-l150C. The procedure is as in Example 16. From 0.53 g (5 mmol) of
I-serine and 1.98 g (5.5 mmol) of the carbonate of Example 17, 1.15 g (yield 82%) of TROC-L-Serine are obtained; Pt F = III-1130C
Pt FLitt = ll4-l150C.

Exemple 20
Préparation du carbonate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle et 2-triméthyl silyléthyle.

Example 20
Preparation of tetrachloro-1,2,2,2 ethyl and 2-trimethyl silylethyl carbonate.

On procède comme dans l'exemple 1. A partir de 5,91 g de triméthyl silyléthanol et 12,35 g de chloroformiate de tétrachloroéthyle on obtient 13,6 g (rendement 83%) de produit attendu ; E = 92-94 C/6,6 Pa
I R JCO = 1750 cml
RMN H1 (CDCl3, TMS externe) = 0,l(s, CH3-Si) l,l(t, CH2-Si)
4,35(t, CH2-0) 6,7(s, CH-C1)
Exemple 21
Préparation de triméthylsilyléthyloxycarbonyl- (L) -phénylalanine.

The procedure is as in Example 1. From 5.91 g of trimethyl silylethanol and 12.35 g of tetrachloroethyl chloroformate, 13.6 g (yield 83%) of expected product are obtained; E = 92-94 C / 6.6 Pa
IR JCO = 1750 cml
H1 NMR (CDCl3, external TMS) = 0.1 (s, CH3-Si) l, l (t, CH2-Si)
4.35 (t, CH2-0) 6.7 (s, CH-C1)
Example 21
Preparation of trimethylsilylethyloxycarbonyl- (L) -phenylalanine.

On procède comme dans l'exemple 14. A partir de 0,83 g (5 mmoles) de phénylalanine et 1,8 g (5,5 mmoles) du carbonate précédent, on obtient 1,4 g (rendement 100%) de triméthylsilyléthoxyearbonyl-L- phénylalanine sous forme d'une huile.

The procedure is as in Example 14. From 0.83 g (5 mmol) of phenylalanine and 1.8 g (5.5 mmol) of the preceding carbonate, 1.4 g (100% yield) of trimethylsilylethoxyearbonyl are obtained. -L- phenylalanine in the form of an oil.

RMN <SEP> H1 <SEP> (CDC13, <SEP> TMS) <SEP> 0(s,CH3-Si) <SEP> 0,9(t, <SEP> CH2-Si) <SEP> 3,0(CH2Ph9
<tb> 4,9(t,0-CH2-C-Si) <SEP> 4,5(m,CH <SEP> - <SEP> N) <SEP> 5,2(s,NH) <SEP> 7,2(s,Ph) <SEP> 8,7(C-OH)
<tb> <SEP> CO2
<tb>
On ajoute 2 ml de dicyclohexylamine à cette huile dissoute dans 5 ml d'éther et on recueille après cristallisation 1,93 g (rendement 78%) de sel de dicyclohexylammonium Pt F = lll-1120C. NMR <SEP> H1 <SEP> (CDC13, <SEP> TMS) <SEP> 0 (s, CH3-Si) <SEP> 0.9 (t, <SEP> CH2-Si) <SEP> 3.0 ( CH2Ph9
<tb> 4.9 (t, 0-CH2-C-Si) <SEP> 4.5 (m, CH <SEP> - <SEP> N) <SEP> 5.2 (s, NH) <SEP> 7.2 (s, Ph) <SEP> 8.7 (C-OH)
<tb><SEP> CO2
<tb>
2 ml of dicyclohexylamine are added to this oil, dissolved in 5 ml of ether, and 1.93 g (yield 78%) of dicyclohexylammonium salt Pt F = III-1120C are collected after crystallization.

Claims

1. A process for the manufacture of amino acids with a protected amine function, characterized in that it is reacted in a solvent medium, in the presence of an acid binding agent and, at a temperature between -5 and 1000C, a -halogenated carbonate of formula

in which R1 represents

- a substituted or unsubstituted radical, saturated or not, aliphatic, araliphatic, primary, secondary, or tertiary, cycloaliphatic or heterocyclic

- or a substituted or unsubstituted aromatic radical,

X represents a fluorine, chlorine or bromine atom, and R2 represents a hydrogen atom, an aliphatic, araliphatic or cycloaliphatic radical, substituted or not, saturated or not, or aromatic substituted or not, with an amino or imino carboxylic acid comprising at least one hydrogen atom on the amino or imino group, of formula

in which R3 and R4, independently or linked, represent the usual radicals of natural or synthetic amino acids.

2. Method according to claim 1 characterized in that X is a chlorine atom.

3. Method according to claim 1 or 2 characterized in that R1 represents the tert-butyl, trichioro-2,2,2 ethyl, 9fluorenylmethyl, benzyl, paranitrobenzyl, trimethylsilylethyl, furfuryl, and R2 a substituted C1 to C4 aliphatic radical. or not.

4. Method according to any one of the preceding claims characterized in that the -halogenated carbonate is tetrachloro-1,2,2,2 ethyl carbonate and tert-butyl, trichloro-2,2,2 ethyl carbonate and tetrachloro-1 ', 2', 2 ', 2' ethyl, t-chloroethyl furfuryl carbonate, -chloroethyl benzyl carbonate, tetrachloro carbonate 1,2,2,2 ethyl and 9fluorenylmethyl, tetrachloro 1,2,2,2 ethyl and 2-trimethylsilylethyl carbonate, tetrachloro-1,2,2,2 ethyl carbonate and paranitrobenzyl.

5. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the amino acid is a natural or synthetic compound, optically active or not, or racemic.

6. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that R4 represents a hydrogen atom, R3 a C1 to C20 aliphatic or C7 to C20 araliphatic radical, substituted or unsubstituted, saturated or not or R3 and R4 are linked and form with the nitrogen atom a heterocycle, with 4 to 6 members, saturated or not, substituted or not.

7. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that R3 and / or R4 are substituted by functional groups blocked or not.

8. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the carboxylic group of the amino acid is replaced by a sulfonic or phosphoric group.

9. A method according to any one of the preceding claims characterized in that the amino acid is in the form of a derivative of the acid.

10. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the amino acid is tphenylalanine, tproline, glycine, Tyrosine, Serine, taspartic acid, ethyl glycinate, phenylglycine.

11. Method according to any one of the preceding claims characterized in that the solvent medium consists of one or more inert solvents vis-à-vis the reagents chosen from chlorinated aliphatic solvents, cyclic or non-cyclic ethers, the acetone, pyridine, acetonitrile, dimethylformamide and alcohols.

12. The method of claim li characterized in that the solvent medium contains water.

13. Process according to claim 12, characterized in that the dioxane-water mixture is used as solvent in the ratio 1: 1.

14. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the acid binding agent is an organic or inorganic base.

15. The method of claim 14 characterized in that the base is chosen from sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate or bicarbonate, magnesium oxide, tertiary amines.

16. The method of claim 15, characterized in that the tertiary amine is pyridine or triethylamine.

17. A method according to any preceding claim characterized in that the reaction is carried out at a temperature between Oc and 300C.

18. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the pH value is kept constant.