FR2550193A1 - Inclusion complexes of methyl and allyl trisulphide with cyclodextrins, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention est relative à des complexes d'inclusion du trisulfure de méthyle et d'allyle (dénommé ci-après;MATS) avec les cyclodextrines, un procédé de préparation de ceux-ci et des compositions charma ceutiques les contenant. The present invention relates to inclusion complexes of methyl trisulfide and allyl (hereinafter referred to as MATS) with cyclodextrins, a process for their preparation and compositions containing them.
I1 est connu (voir par exemple T. Ariga et al,
The Lancet, 1981, pages 150-151) que le MATS, un composant mineur de l'huile d'ail, empêche la biosynthèse du thromboxane; c'est un inhibiteur de la formation des plaquettes du sang. On a trouvé que le MATS, pour des concentrations inférieures à 10 pimole/l de plasma humain riche en plaquettes, inhibe l'agrégation de ces plaquettes. On a trouvé également que son action peut être déon- trée contre l'acjrégation secondaire induite soit par I'adé- nosine diphosphate soit par l'épinéphrine. It is known (see for example T. Ariga et al,
The Lancet, 1981, pp. 150-151) that MATS, a minor component of garlic oil, prevents the biosynthesis of thromboxane; it is an inhibitor of blood platelet formation. It has been found that MATS, at concentrations below 10 pimol / l of platelet-rich human plasma, inhibits the aggregation of these platelets. It has also been found that its action can be deterred against secondary aggregation induced either by adenosine diphosphate or by epinephrine.
Le MATS pourrait donc en principe etre-utilisable pour la prévention et le traitement d'une série d'états pathologiques qui sont associés à l'agrégation des plaquettes.Le MATS pourrait ainsi être utilisé favorablement pour la prévention et le traitement des différentes formes de thrombose.En essayant d'incorporer le MATS dans des formulations galéniques intéressantes pour permettre une administration lors du traitement contre la thrombose, on rencontre de très graves difficultés dues aux propriétés physiques et chimiques du MATS. Le MATS a en effet la consistance d'une huile jaunâtre et présente en outre une odeur caractéristique très violente et agressive rendant sa manipulation extrêmement difficile.-Un autre inconvénient est son instabilité, spécialement vis-à-vis de l'oxygène de l'air.C'est pourquoi il a été pratiquement impossible et jusqu'ici non réalisé de mettre ie MATS sous une forme galénique stable, de goût et odeur acceptables, présentant une composition uniforme et qui pourrait donner une biodisponibilité, constante et optimale au vu du métabolisme rapide du MATS observé chez les humains. In principle, therefore, MATS could be used for the prevention and treatment of a number of disease states that are associated with platelet aggregation. MATS could thus be used favorably for the prevention and treatment of various forms of platelet aggregation. While attempting to incorporate MATS into useful galenic formulations for administration during thrombosis treatment, very serious difficulties are encountered due to the physical and chemical properties of the MATS. The MATS indeed has the consistency of a yellowish oil and also has a very violent and aggressive characteristic odor making its handling extremely difficult. Another disadvantage is its instability, especially with respect to the oxygen of the Therefore, it has been practically impossible and hitherto not realized to put the MATS in a stable dosage form, of acceptable taste and odor, having a uniform composition and which could give a bioavailability, constant and optimal in view of the rapid metabolism of MATS observed in humans.
L'invention a donc pour but de fournir un produit comprenant du MATS ne présentant pas les inconvénients précités et pouvant être utilisé aisément pour la préparation de compositions pharmaceutiques. The invention therefore aims to provide a product comprising MATS does not have the aforementioned drawbacks and can be used easily for the preparation of pharmaceutical compositions.
Le produit suivant l'invention est un complexe d'inclusion de trisulfure de méthyle et d'allyle avec une cyclodextrine ou un mélange de cyclodextrines. The product according to the invention is an inclusion complex of methyl trisulfide and allyl with a cyclodextrin or a mixture of cyclodextrins.
Suivant une autre caractéristique de l'invention, la cyclodextrine est de la ss -cyclodextrine. According to another characteristic of the invention, the cyclodextrin is ss-cyclodextrin.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation du complexe d'inclusion précité, caractérisé en ce qu'on met en contact du trisulfure de méthyle et d'allyle avec une cyclodextrine ou un mélange de cyclodextrines en solution ou en dispersion dans l'eau et on isole du milieu réactionnel le complexe d'inclusion formé. The subject of the invention is also a process for the preparation of the aforementioned inclusion complex, characterized in that methyl trisulfide and allyl are brought into contact with a cyclodextrin or a mixture of cyclodextrins in solution or in dispersion in the form of water and the inclusion complex formed is isolated from the reaction medium.
Suivant une autre caractéristique du procédé de l'invention, le trisulfure de méthyle et d'allyle est utilisé en solution dans un solvant organique. According to another characteristic of the process of the invention, methyl and allyl trisulfide is used in solution in an organic solvent.
Suivant encore une autre caractéristique du procédé, on isole le complexe en refroidissant le mélange réactionnel et en séparant par filtration le complexe cristallin obtenu. According to yet another characteristic of the process, the complex is isolated by cooling the reaction mixture and filtering off the crystalline complex obtained.
Suivant une autre caractéristique, on isole le complexe par lyophilisation du mélange réactionnel. According to another characteristic, the complex is isolated by lyophilization of the reaction mixture.
L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique utilisable notamment pour la prévention et le traitement des thromboses et autres états pathologiques liés à l'agrégation des plaquettes du sang, caractérisé en ce qu'elle contient à titre de principe actif un complexe d'inclusion tel que défini ci-dessus. The subject of the invention is also a pharmaceutical composition that can be used in particular for the prevention and treatment of thromboses and other pathological conditions related to the platelet aggregation of blood, characterized in that it contains as active principle a complex of inclusion as defined above.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description qui va suivre. Other features and advantages of the invention will become apparent from the following description.
Le nouveau produit de l'invention est un complexe d'inclusion de MATS avec une cyclodextrine ou un mélange de cyclodextrines. The new product of the invention is an inclusion complex of MATS with a cyclodextrin or a mixture of cyclodextrins.
Les cyclodextrines sont des molécules cycliques connues, constituées de 6, 7 ou 8 unités glucopyranose formant des unité alpha-1,4-glucose. Structuralement, elles se caractérisent par une disposition spéciale des groupes hydroxyle, tous les hydroxyles secondaires étant situes sur une arête du noyau, alors que tous les hydroxyles primaires sont situés sur l'autre arête. La surface externe du noyau est donc essentiellement hydrophile, ce qui assure la solubilité dans l'eau des cyclodextrines. Cyclodextrins are known cyclic molecules consisting of 6, 7 or 8 glucopyranose units forming alpha-1,4-glucose units. Structurally, they are characterized by a special arrangement of the hydroxyl groups, all the secondary hydroxyls being located on one edge of the nucleus, while all the primary hydroxyls are located on the other edge. The outer surface of the core is therefore essentially hydrophilic, which ensures the solubility in water of cyclodextrins.
La surface interne des noyaux a par contre un caractère hydrophobe car dans cette partie de la molécule on ne trouve que des atomes d'hydrogène et des ponts oxygène gluccsidiques. Par conséquent, si l'on ajoute à une solution aqueuse des cyclodextrines des molécules qui sont moins polaires que l'eau et dont la forme et la taille leur permet de pénétrer dans la cavité située à l'intérieur de la cyclodextrine, on forme un complexe d'inclusion de cyclodextrine, même en solution aqueuse. Le noyau constitué de 6 unités glucopyranose est appelé alphacyclodextrine, celui constitué de 7 unités est appelé bêta-cyclodextrine et enfin celui constitué de 8 unités glucopyranose est appelé gamma-cyclodextrine.On the other hand, the internal surface of the nuclei has a hydrophobic character, since in this part of the molecule only hydrogen atoms and glucosidic oxygen bridges are found. Therefore, if one adds to an aqueous solution of cyclodextrins molecules that are less polar than water and whose shape and size allows them to penetrate into the cavity located inside the cyclodextrin, one forms a cyclodextrin inclusion complex, even in aqueous solution. The nucleus consisting of 6 glucopyranose units is called alphacyclodextrin, the 7-unit group is called beta-cyclodextrin, and the group consisting of 8 glucopyranose units is called gamma-cyclodextrin.
Dans laprésente invention, la cyclodextrine est de préférence de la (3-cyclodextrine. In the present invention, the cyclodextrin is preferably β-cyclodextrin.
Le MATS nécessaire pour la préparation des complexes d'inclusion suivant l'invention peut etre obtenu par différents procédés connus. Ainsi, il peut être isolé de l'huile d'ail naturelle par chromatographie gazeuse pre- parative. Le temps de rétention du MATS est compris entre ceux de deux composants connus de lthuile d'ail, le disulfure de diallyle et le trisulfure de diallyle. The MATS required for the preparation of the inclusion complexes according to the invention can be obtained by various known methods. Thus, it can be isolated from natural garlic oil by preparative gas chromatography. The retention time of MATS is between those of two known components of garlic oil, diallyl disulfide and diallyl trisulphide.
Le MATS peut aussi être préparé par synthèse,comme décrit par exemple dans l'article de Ariga et al. précité. MATS can also be prepared synthetically, as described for example in the article by Ariga et al. supra.
La Demanderesse a trouvé que le MATS donne avec les cyclodextrines,en particulier avec les ss-cyclodextri nes, des complexes d'inclusion stables et que de tels complexes éliminent les inconvénients du MATS utilisé seul. The Applicant has found that the MATS gives with the cyclodextrins, in particular with the ss-cyclodextrins, stable inclusion complexes and that such complexes eliminate the disadvantages of the MATS used alone.
Ces complexes d'inclusion ont une odeur fortement réduite par rapport au MATS seul et ils se présentent sous la forme d'une poudre blanchie qui peut être formulée en compositions pharmaceutiques acceptables. Leur stabilité vis-àvis de l'oxygène de l'air est très sensiblement améliorée par exemple d'un facteur de 5 à 10 par rapport à celle mesurée sur le MATS seul. Les complexes de l'invention peuvent ainsi être incorporés-dans des formulations galéniques classiques,telles que des comprimés, des dragées, des pilules, des gélules, des suppositoires, etc. conduisant à une forme galénique stable, qui est optimale pour le MATS lors du traitement et de la prévention des différentes formes de thrombose.These inclusion complexes have a strongly reduced odor compared to MATS alone and are in the form of a bleached powder which can be formulated into acceptable pharmaceutical compositions. Their stability vis-à-vis the oxygen of the air is very substantially improved, for example by a factor of 5 to 10 compared to that measured on the MATS alone. The complexes of the invention can thus be incorporated into conventional dosage formulations, such as tablets, dragees, pills, capsules, suppositories, etc. leading to a stable dosage form, which is optimal for the MATS during the treatment and prevention of different forms of thrombosis.
Suivant le procédé de l'invention, on prépare le complexe d'inclusion tETS-cyclodextrine en mettant en contact une solution de MATS dans un solvant organique avec une solution aqueuse de la cyclodextrine ou du mélange de cyclodextrines. According to the method of the invention, the tETS-cyclodextrin inclusion complex is prepared by contacting a solution of MATS in an organic solvent with an aqueous solution of the cyclodextrin or mixture of cyclodextrins.
Le solvant organique du MATS est notamment un solvant miscible à l'eau tel qu'un alcanol inférieur (par exemple l'éthanol) ou une cétone inférieure; on peut utiliser également des solvants non miscibles à l'eau tels que des éthers (par exemple ltéther éthylique), etc. The organic solvent of the MATS is in particular a water-miscible solvent such as a lower alkanol (for example ethanol) or a lower ketone; water-immiscible solvents such as ethers (eg ethyl ether), etc. can also be used.
La mise en contact est effectuée de préférence progressivement avec agitation continuelle du mélange réactionnel, à une température qui dépend du solvant utilisé mais qui est normalement comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant. The contacting is preferably carried out progressively with continuous stirring of the reaction mixture, at a temperature which depends on the solvent used but which is normally between room temperature and the boiling point of the solvent.
Si le solvant est ltéthanol, la température sera notamment comprise entre 400C et 600C. If the solvent is ethanol, the temperature will be in particular between 400C and 600C.
Le 54STS étant susceptible de se décomposer a température élevée, on devra tenir compte de cette pro priété dans le choix de la température opératoire. Since 54STS is liable to decompose at high temperature, this property should be taken into account when choosing the operating temperature.
La mise en contact s'effectue de préférence en introduisant la solution organique de MATS dans la solution aqueuse de cyclodextrine. The contacting is preferably carried out by introducing the organic MATS solution into the aqueous cyclodextrin solution.
On poursuit avantageusement l'agitation du mélange réactionnel pendant une à trois heures après la fin de la mise en contact, durée pendant laquelle le mélange réactionnel revient à la température ambiante. Advantageously, stirring of the reaction mixture is continued for one to three hours after the end of contacting, during which time the reaction mixture returns to ambient temperature.
Pour isoler le complexe d'inclusion formé, on peut maintenir le mélange réactionnel au réfrigérateur pendant une nuit et séparer ensuite par filtration le complexe cristallin blanc formé. To isolate the formed inclusion complex, the reaction mixture can be kept in the refrigerator overnight and then the white crystalline complex formed is filtered off.
On peut aussi lyophiliser le mélange réactionnel ce qui permet d'obtenir le produit sous forme d'une poudre blanche. It is also possible to lyophilize the reaction mixture, which makes it possible to obtain the product in the form of a white powder.
L'exemple non limitatif suivant est donné à titre d'illustration de la préparation du complexe d'inclusion suivant l'invention. The following nonlimiting example is given by way of illustration of the preparation of the inclusion complex according to the invention.
Exemple
On dissout 10 g defi-cyclodextrine (teneur en eau 13-ö) dans 180 ml d'eau à 500C tout en agitant continuellement.Example
10 g of cyclodextrin (13-teneur water content) are dissolved in 180 ml of water at 500 ° C. while stirring continuously.
On dissout 1,2 g de rATS dans 5 ml d'éthanol et on l'ajoute graduellement à la solution aqueuse de ss -cyclo- dextrine. 1.2 g of rATS are dissolved in 5 ml of ethanol and gradually added to the aqueous solution of ss-cyclodextrin.
On refroidit le mélange jusqu'à température ambiante pendant 2 heures tout en maintenant l'agitation puis on laisse une nuit au repos dans. un réfrigérateur. The mixture is cooled to room temperature for 2 hours while maintaining stirring and then left overnight at room temperature. a refrigerator.
On sépare par filtration le solide précipité et on le sèche sous vide, ce qui donne 9,7 g d'un complexe d'inclusion ;EATS-ss -cyclodextrine sous la forme d'une poudre cristalline blanche. The precipitated solid was filtered off and dried in vacuo to give 9.7 g of an inclusion complex EATS-ss-cyclodextrin as a white crystalline powder.
Selon la chromatographie en phase gazeuse, le produit contient 11,7% en poids de ;VATS. According to gas chromatography, the product contains 11.7% by weight of VATS.
Une analyse par diffraction des rayons X de la poudre selon Guinier de Wolff démontre la formation d'une nouvelle forme cristalline, celle du composé d'inclusion désiré. An X-ray diffraction analysis of the powder according to Wolff's Guinier demonstrates the formation of a new crystalline form, that of the desired inclusion compound.
Des études du complexe obtenu effectuées par des méthodes telles que la calorimétrie différentielle, la thermogravimétrie et la thermogravimétrie différentielle montrent que le complexe -cyclodextrine/MATS est ther-miquement stable jusqu'à 260-280 C. Studies of the obtained complex carried out by methods such as differential calorimetry, thermogravimetry and differential thermogravimetry show that the -cyclodextrin / MATS complex is thermally stable up to 260-280C.
A cette température, commencent la dissociation du complexe et la décomposition des produits complexés. At this temperature, the dissociation of the complex begins and the decomposition of the complexed products.
Par contraste avec cette très haute stabilité thermique, le complexe est facilement dissocié dans des milieux physiologiques et le MATS ainsi libéré peut développer son activité biologique mentionnée ci-dessus. In contrast with this very high thermal stability, the complex is easily dissociated in physiological media and the MATS thus released can develop its biological activity mentioned above.
Ceci est illustré par l'activité inhibitrice développée par le complexe /j -cyclodextrine/MATS sur du plasma de lapin riche en plaquettes (méthode ae Born) contre des agents agrégogènes tels que 1'ADP (10 et l'acide arachidonique (10 4 M/1).
<tb><Tb>
Concentration <SEP> r <SEP> <SEP> Inhibition <SEP> Inhibition <SEP> vis-a
<tb> du <SEP> complexe <SEP> dans <SEP> vis- -vis <SEP> de <SEP> vis <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> ara
<tb> l'essai <SEP> ( g/ml) <SEP> l'-ADP <SEP> (%) <SEP> ehidoniauz <SEP> (%)
<tb> <SEP> 100 <SEP> 82 <SEP> 88
<tb> <SEP> 75 <SEP> 16 <SEP> 72
<tb> <SEP> 60 <SEP> 12 <SEP> 60
<tb> <SEP> 50 <SEP> 11 <SEP> 4
<tb>
L'agrégation induite par le collagène a de même été inhibée.Concentration <SEP> r <SEP><SEP> Inhibition <SEP> Inhibition <SEP> vis-a
<tb> of the <SEP> complex <SEP> in <SEP> vis--vis <SEP> of <SEP><SEP> screw of <SEP><SEP> acid ara
<tb> the test <SEP> (g / ml) <SEP> the-ADP <SEP> (%) <SEP> ehidoniauz <SEP> (%)
<tb><SEP> 100 <SEP> 82 <SEP> 88
<tb><SEP> 75 <SEP> 16 <SEP> 72
<tb><SEP> 60 <SEP> 12 <SEP> 60
<tb><SEP> 50 <SEP> 11 <SEP> 4
<Tb>
Aggregation induced by collagen was likewise inhibited.
Comme déjà indiqué ci-dessus, le complexe d'inclusion suivant l'invention peut être aisément utilisé pour la préparation de compositions pharmaceutiques utilisables en particulier pour la prévention et le traitement des thromboses et de divers états patholoaiques liés à l'agrégation des plaquettes du sang. As already indicated above, the inclusion complex according to the invention can be easily used for the preparation of pharmaceutical compositions that can be used in particular for the prevention and treatment of thromboses and various pathological states related to platelet aggregation. blood.
Les compositions pharmaceutiques suivant l'invention peuvent être sous toute forme appropriée à l'administration du MATS, et notamment sous une forme administrable par voie orale, telle que comprimés, comprimés enrobés, dragées, pilules, gélules, etc..., dans lesquels le principe actif est associé aux véhicules et excipients habituels. The pharmaceutical compositions according to the invention may be in any form suitable for the administration of MATS, and in particular in an orally administrable form, such as tablets, coated tablets, dragees, pills, capsules, etc., in which the active ingredient is associated with the usual vehicles and excipients.
On peut préparer par exemple des gélules de gélatine dure contenant chacune 169,5 mg de complexe d'inclusion MATS -cyclodextrine préparé suivant l'exemple ci-dessus (ce qui équivaut à 20 mg de MATS par dose), ou bien des gélules plus grosses contenant 424 mg du complexe ci-dessus, ce qui équivaut à 50 mg de MATS par dose. For example, hard gelatin capsules each containing 169.5 mg of MATS-cyclodextrin inclusion complex prepared according to the above example (equivalent to 20 mg of MATS per dose), or more capsules, may be prepared. containing 424 mg of the above complex, equivalent to 50 mg MATS per dose.
On peut également préparer par les procédés classiques des comprimés contenant en poids, en plus du complexe actif, par exemple de 1 à 2 % de liant, tel que de la gomine adragante; de 3 à 10 % d'un agent de désintégration, tel que l'amidon de mals; de 2 à 10 % d'un lubrifiant tel que du stéarate de magnésium et une charge, par exemple du lactose. Un tel comprimé peut contenir notamment 42,4 mg du complexe d'inclusion MATS -cyclodextrine et peut être enrobé de manière classique si on le désire. It is also possible to prepare tablets containing by weight, in addition to the active complex, for example from 1 to 2% of binder, such as tragacanth; from 3 to 10% of a disintegrating agent, such as mal starch; from 2 to 10% of a lubricant such as magnesium stearate and a filler, for example lactose. Such a tablet may contain in particular 42.4 mg of the MATS-cyclodextrin inclusion complex and may be conventionally coated if desired.
Des formulations du type à action retardée, à libération progressive du principe actif,à action répétée, etc... peuvent également être préparées à partir du complexe d'inclusion par les méthodes usuelles. Delayed action, progressive release of the active ingredient, repeated action, etc. formulations may also be prepared from the inclusion complex by the usual methods.
La composition pharmaceutique de l'invention est également avantageusement présentée sous une forme appropriée à l'administration rectale, telle que des supposi: toires dans lesquels le principe actif est associé aux bases habituelles, notamment de l'huile de théobroma, du beurre de cacao, des triglycerides semi-synthétiques, etc... The pharmaceutical composition of the invention is also advantageously presented in a form suitable for rectal administration, such as suppositions in which the active ingredient is associated with the usual bases, especially theobroma oil, cocoa butter. , semi-synthetic triglycerides, etc.
Une telle formulation de suppositoires comprendra par exemple 169 mg du complexe d'inclusion MATS-n- cyclodextrine de l'exemple ci-dessus dans une base d'huile de tneobroma. Un tel suppositoire contient 20 mg de MATS par dose. Such a suppository formulation will include, for example, 169 mg of the MATS-n-cyclodextrin inclusion complex of the above example in a tneobroma oil base. Such suppository contains 20 mg of MATS per dose.
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| FR8312999A FR2550193A1 (en) | 1983-08-05 | 1983-08-05 | Inclusion complexes of methyl and allyl trisulphide with cyclodextrins, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
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