FR2549371A1

FR2549371A1 - New pharmaceutical composition containing valproic acid or one of its salts

Info

Publication number: FR2549371A1
Application number: FR8312373A
Authority: FR
Inventors: Daniel Aubert; Henri Desmolin; Francis Blanc; Michel Morre; Lucette Sindely
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1983-07-20
Filing date: 1983-07-20
Publication date: 1985-01-25
Also published as: FR2549371B1

Abstract

The present invention relates to a new pharmaceutical composition containing valproic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts and a natural wax derivative having controlled hydrophilic properties and possessing a modified bioavailability.

Description

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie orale et contenant de l'acide dipropylacétique ou acide vaîproique (DCI) de formule

ou ses sels pharmaceutiquement acceptables ou encore un complexe de valproate de sodium et d'acide valproïque tS.H.D.) de-formule

The present invention relates to novel pharmaceutical compositions which can be administered orally and which contain dipropylacetic acid or vanproic acid (DCI) of the formula

or its pharmaceutically acceptable salts or a complex of sodium valproate and valproic acid tS.HD) of formula

Elle vise plus particulièrement des compositions dans lesquelles la nature de l'excipient est differente de ce qui a été utilisé jusqu'3 présent, l'excipient en cause étant naturellement physiologiquement acceptable. More particularly, it relates to compositions in which the nature of the excipient is different from what has been used heretofore, the excipient in question being naturally physiologically acceptable.

I1 est connu qu'apyres administration orale, la biodisponibilité sanguine de l'acide valpro "que est proche de 105 p. 100 et que la concentration maximale qui est atteinte rapidement, peut provoquer des effets secondaires. It is known that oral administration, the blood bioavailability of valpro acid is close to 105% and that the maximum concentration that is reached rapidly can cause side effects.

Différents travaux ont montré que certains excipients de type pater huile ou liquide contenant un ou plusieurs lipides et ou polyéthéroxydes pouvaient améliorer la tolérance gastrique de principes actifs. C'est ainsi que le brevet Français N 2 500 302 décrit une association d2INDOMETACINE avec de tels excipients qui est moins agressive vis-à-vis des muqueuses gastrointestinales que le principe actif tel qu'administré classiquement.C'est ainsi également que le brevet Français BSM 4 892 M décrit des comprimes à libération retardée comportant une combinaison de graisse digestible, d'une cire indigestible et d'un polymere gonflable à poids moléculaire élevé et que le brevet Français N 2 253 508 se rapporte à un produit pharmaceutique à libération retardée de l'agent actif dans l'intestin grâce à la présence de triglycérides d'acides gras et d'un sel de calcium soluble. Various studies have shown that certain excipients of pater type oil or liquid containing one or more lipids and or polyetheroxides could improve the gastric tolerance of active principles. Thus, French Patent No. 2,500,302 describes a combination of indometacin with such excipients which is less aggressive towards the gastrointestinal mucosa than the active ingredient as conventionally administered. French BSM 4,892 M discloses delayed release tablets comprising a combination of digestible fat, indigestible wax and a high molecular weight swellable polymer and that French Patent No. 2,253,508 relates to a pharmaceutical release product. retarded active agent in the intestine due to the presence of triglycerides of fatty acids and a soluble calcium salt.

MATHIS [Bull. Technique GATTEFOSSE, 1979, NO 72, 37-393 a montré que la dispersion d'un principe actif solide, comme par exemple l'acide acétylsalicylique, dans un excipient gras contenant de l'huile d'arachide, a un effet retard d'autant plus que le principe actif est soluble dans l'eau. MATHIS [Bull. Technique GATTEFOSSE, 1979, No. 72, 37-393 showed that the dispersion of a solid active ingredient, for example acetylsalicylic acid, in a fatty excipient containing peanut oil, has a delayed effect. as much as the active ingredient is soluble in water.

Cette propriété se retrouve dans l'emploi de palmitostéarate de glycérol qui est un liant lubrifiant et un agent retard (documentation GATTEFOSSE, réf.This property is found in the use of glycerol palmitostearate which is a lubricant binder and a retarding agent (GATTEFOSSE documentation, ref.

03006/153 Bis). 03006/153 Bis).

CUINE et al (Labo-Pharma, Probl. et Techn., 1978, 2743 ont enfin apporté la preuve expérimentale de l'utilisation de gels d'huile d'arachidecire pour la fabrication à froid de gélules, sans déperdition de principe(s) acitf(s). CUINE et al (Labo-Pharma, Probl and Techn., 1978, 2743 have finally provided experimental proof of the use of arachidecire oil gels for the cold manufacturing of capsules, without loss of principle (s) acitf (s).

Or, la demanderesse a découvert que l'emploi d'un excipient spécial, associé à l'acide valprolque ou ses sels, présentait l'avantage inattendu d'éviter que la concentration maximale sanguine de ce principe actif provoque des effets secondaires (dus à l'augmentation importante des taux libres) tout en maintenant une concentration sanguine utile et ce, sans action retardée. However, the Applicant has discovered that the use of a special excipient, combined with valproic acid or its salts, has the unexpected advantage of preventing the maximum blood concentration of this active ingredient from causing side effects (due to the significant increase in free rates) while maintaining a useful blood concentration, without delayed action.

Ces caractéristiques importantes ont été obtenues en utilisant dans des proportions déterminées, un dérivé de cire naturelle à hydrophilie contrôlée (C.N.H.C.). Cette C.N.H.C. se présente sous forme d'un solide cireux, à odeur faible, dont le point de fusion est compris entre 60 et 650C. These important characteristics were obtained by using, in specific proportions, a natural wax derivative with controlled hydrophilicity (C.N.H.C.). This C.N.H.C. is in the form of a waxy solid, with a weak odor, whose melting point is between 60 and 650 ° C.

Elle est insoluble dans l'eau, l'éthanol à 960, l'éther et l'hexane, soluble dans le chloroforme mais peu soluble dans les huiles végétales. It is insoluble in water, ethanol at 960, ether and hexane, soluble in chloroform but poorly soluble in vegetable oils.

Elle est préparée par alcoolyse partielle de cire d'abeille au moyen d'un polyéthylène glycol de poids moléculaire 400 , elle est donc constituée d'une cire d'abeille dans laquelle les groupes carboxyliques libres sont estérifiés par ce polyéthylène glycol de manière telle que 10 à 20 p. 100 de polyéthylene glycol restent fixés à la cire. Sa DLO par voie orale est supérieure à 8,5 g/Kg chez le rat de souche SPRAGUE-DAWLEY, les animaux ayant été mis en observation pendant les 14 jours suivant l'administration de la
C.N.H.C. Enfin l'indice d'acide de la C.N.H.C. est inférieur à 5, son indice de saponification est compris entre 70 et 90 et son indice d'iode est supérieur à 10.It is prepared by partial alcoholysis of beeswax using a polyethylene glycol of molecular weight 400, it therefore consists of a beeswax in which the free carboxylic groups are esterified with this polyethylene glycol in such a way that 10 to 20 p. 100% of polyethylene glycol remain attached to the wax. Oral LDL is greater than 8.5 g / kg in the SPRAGUE-DAWLEY rat, the animals being observed for 14 days after administration of
CNHC Finally the acid number of the CNHC is less than 5, its saponification index is between 70 and 90 and its iodine value is greater than 10.

Il est décrit ci-après, à titre d'exemple non limitatif, une méthode de préparation du médicament de l'invention. A method for preparing the medicament of the invention is described below by way of nonlimiting example.

On prépare tout d'abord la masse pour la tunique des capsules puis le mélange pour le contenu de ces capsules. On fabrique ensuite les capsules molles proprement dites. The mass for the tunic of the capsules is first prepared then the mixture for the contents of these capsules. The soft capsules themselves are then made.

10) Préparation de la masse pour la tunique des capsules
Dans une cuve en acier inoxydable, on mélange l'eau et la presque totalité du glycérol. On incorpore la gélatine et on mélange le tout à l'aide d'un agitateur à ailettes. Après-repos, on chauffe à 60-700C sous vide.10) Preparation of the mass for the tunic of the capsules
In a stainless steel tank, water is mixed with almost all the glycerol. The gelatin is incorporated and mixed with a finned stirrer. After resting, it is heated to 60-700C under vacuum.

La masse fondue est alors soutirée ; on y ajoute lets) colorantCs) en suspension dans le reste de la glycérine et on agite pour homogénéiser. On stocke le produit ainsi obtenu entre 500 et 700C jusqu'à son utilisation.The melt is then drawn off; it is then added to the rest of the glycerine and stirred to homogenize. The product thus obtained is stored between 500 and 700 ° C. until it is used.

20] Préparation du mélange9our le ontenu des opsules
On introduit, dans une cuve en acier inoxydable l'acide valprolque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. On y incorpore par agitation la C.N.H.C. dans une proportion déterminée. On chauffe à environ 700C et on met sous agitation. On maintient le chauffage et on agite jusqu'à homo généisation. On refroidit à 3O0C et on maintient à cette température qui est la température d'utilisation.20] Preparation of the mixture for holding the opsules
Valprolic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is introduced into a stainless steel tank. The CNHC is stirred into it in a determined proportion. Heat at about 700C and stir. The heating is maintained and stirred until homogenization. It is cooled to 30 ° C. and maintained at this temperature, which is the temperature of use.

30) Fabrication des capsules
La fabrication des capsules est effectuée sur une machine automatique de type SCHERER, qui forme, en continu, à partir de la masse de gélatine, deux rubans d'épaisseur calibrée qui constitueront chacun la moitié de la paroi de la capsule. Les rubans sont lubrifies par de l'huile de vaseline fluide afin de faciliter leur glissement dans la machine.30) Manufacture of capsules
The capsules are manufactured on an automatic SCHERER type machine, which forms, continuously, from the gelatin mass, two ribbons of calibrated thickness which will each constitute half of the wall of the capsule. The ribbons are lubricated with liquid petroleum jelly to facilitate their sliding in the machine.

Le mélange contenant l'acide valprolque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et la C.N.H.C. est injectd entre les deux rubans. The mixture containing valproic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and C.N.H.C. is injected between the two ribbons.

Les capsules sont alors formées, remplies et soudées automatiquement par la machine. Après formation, elles sont lavées au trichloréthylène pour éliminer l'huile de lubrification. Puis elles sont séchées dans des tambours tournants chauffés par des lampes infra-rouges et alimentées par un courant d'air sec.The capsules are then formed, filled and welded automatically by the machine. After formation, they are washed with trichlorethylene to remove the lubricating oil. Then they are dried in rotating drums heated by infra-red lamps and fed by a current of dry air.

Un séchage final est alors effectué en plaçant les capsules sur des plateaux en monocouche eux-mêmes, mis dans des tunnels alimentés en air sec à 20-220C et à envirDn 25 p. 100 d'humidité relative.Final drying is then carried out by placing the capsules on monolayer trays themselves, placed in tunnels supplied with dry air at 20 ° -220 ° C and about 25 ° C. 100 relative humidity.

La préparation du médicament de l'invention peut donc être schématisée comme suit

The preparation of the drug of the invention can therefore be schematized as follows

<tb> préparation <SEP> du <SEP> mélange <SEP> | <SEP> | <SEP> préparation <SEP> de <SEP> la <SEP> masse
<tb> pour <SEP> le <SEP> contenu <SEP> des <SEP> pour <SEP> la <SEP> tunique <SEP> des
<tb> capsules <SEP> capsules.
<tb> <SEP> formation <SEP> du <SEP> film <SEP> de
<tb> <SEP> gélatine <SEP> sur <SEP> la <SEP> machine
<tb> <SEP> 4 <SEP> K
<tb> <SEP> formation <SEP> et <SEP> remplissage
<tb> <SEP> scellage <SEP> des <SEP> capsules
<tb> <SEP> J
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> dégraissage <SEP> des <SEP> capsules
<tb> <SEP> ~
<tb> <SEP> séchage <SEP> des <SEP> capsules
<tb> <tb> preparation <SEP> of <SEP> mixture <SEP> | <SEP> | <SEP> preparation <SEP> of <SEP> the <SEP> mass
<tb> for <SEP> the <SEP> content <SEP> of <SEP> for <SEP> the <SEP> tunic <SEP> of
<tb> capsules <SEP> capsules.
<tb><SEP> training <SEP> of the <SEP> film <SEP> of
<tb><SEP> gelatin <SEP> on <SEP> the <SEP> machine
<tb><SEP> 4 <SEP> K
<tb><SEP> training <SEP> and <SEP> filling
<tb><SEP> sealing <SEP> of <SEP> capsules
<tb><SEP> J
<tb><SEP> I
<tb><SEP> degreasing <SEP> of <SEP> capsules
<tb><SEP> ~
<tb><SEP> drying <SEP> of <SEP> capsules
<Tb>

Il est donné, ci-après à titre d'exemple non limitatif, la composition des capsules molles contenant différentes concentrations de
C.N.H.C.The following is given by way of non-limiting example, the composition of soft capsules containing different concentrations of
CNHC

10) Capsules contenant 25 p. 100 de r.N.H.C. 10) Capsules containing 25 p. 100 from r.N.H.C.

1.1. contenu
acide valproïque....................... 0,434 g
C.N.H.C 0,145 g
1.2. tunique
gélatine officinale 0,2098 g
glycérol............................... 0,1054 g
dioxyde de titane 0,0048 g
20) Capsules contenant 13,2 p. 100 de C.N.H.C.1.1. contents
valproic acid ....................... 0.434 g
CNHC 0.145 g
1.2. tunic
officinal gelatin 0.2098 g
glycerol ............................... 0.1054 g
titanium dioxide 0.0048 g
20) Capsules containing 13.2 p. 100 from CNHC

2.1. contenu
acide valproSque 0,434 g
C.N.ff.C 0,056 g
2.2. tunigue
gélatine officinale................... 0,2059 g
glycérol............................... 0,1054 g oxyde de titane , 0,0048 g
30) Capsules contenant 90 p. 100 de C.N.H.C.2.1. contents
valproSque acid 0.434 g
CNff.C 0.056 g
2.2. tunigue
gelatin officinale ................... 0.2059 g
glycerol ............................... 0.1054 g titanium oxide, 0.0048 g
30) Capsules containing 90 p. 100 from CNHC

3.1. contenu
acide valproïque............ 0,434 g
C.N.H.C............................. 0,186 g
3.2. tunique
gélatine officinale. 0,2098 g
glycérol........................... 0,1054 g
oxyde de titane.................... 0,0048 g
4 ) Capsules contenant 25 p. 100 de C.N.H.C.3.1. contents
valproic acid ............ 0.434 g
CNHC ............................ 0.186 g
3.2. tunic
officinal gelatin. 0.2098 g
glycerol ........................... 0,1054 g
titanium oxide .................... 0.0048 g
4) Capsules containing 25 p. 100 from CNHC

4.1. contenu
valproate de sodium................ 0,500 g
C.N.H.C............................ 0,167 mg
4.2. tunique
gélatine officinale................ 0,2098 g
glycérol........................... 0,1054 g
oxyde de titane.................... 0,0048 g
5 ) Capsules contenant 25 p. 100 de C.N.H.C.4.1. contents
sodium valproate ................ 0.500 g
CNHC ........................... 0.167 mg
4.2. tunic
officinal gelatin ................ 0.2098 g
glycerol ........................... 0,1054 g
titanium oxide .................... 0.0048 g
5) Capsules containing 25 p. 100 from CNHC

5.1. contenu
S.H.D.............................. 0,467 g
C.N.H.............................. 0,156 g
5.2. tunique
gélatine officinale.................... 0,2098 g
glyce-rol 0,1054 g
oxyde de titane..................... 0,0048 g
Le médicament de l'invention peut être présenté sous forme de capsules molles telles que décrites ci-dessus mais également sous forme de comprimés ou gélules
Différents assais de cinétique et de biodisponibilité ont été réalisés chez l'homme en faisant varier la proportion de C.N.H.C. par rapport à l'acide valpro;que et à ses sels pharmaceutiques acceptables. 5.1. contents
SHD ............................. 0.467 g
CNH ............................. 0.156 g
5.2. tunic
gelatin officinale .................... 0.2098 g
glyce-rol 0.1054 g
titanium oxide ..................... 0.0048 g
The medicament of the invention may be presented in the form of soft capsules as described above but also in the form of tablets or capsules.
Various assays of kinetics and bioavailability have been made in humans by varying the proportion of CNHC with respect to valpro acid and its acceptable pharmaceutical salts.

Il est décrit ci-après à titre illustratif non limitatif l'un des essais comparatifs réalisé avec les doses suivantes

It is described below by way of non-limiting illustration one of the comparative tests carried out with the following doses

<tb> lots <SEP> quantité <SEP> par <SEP> capsule <SEP> molle <SEP> dose <SEP> administrée
<tb> <SEP> principe <SEP> actif <SEP> C.N.H.C.
<tb><tb> lots <SEP> quantity <SEP> per <SEP> capsule <SEP> soft <SEP> dose <SEP> administered
<tb><SEP> Active <SEP> Principle <SEP> CNHC
<Tb>

A <SEP> acide <SEP> valproïque-434mg <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> capsules <SEP> molles
<tb> B <SEP> valproate <SEP> de
<tb> <SEP> sodium- <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> capsules <SEP> molles
<tb> C <SEP> acide <SEP> valproïque-434 <SEP> mg <SEP> 145 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> capsules <SEP> molles
<tb> D <SEP> valproate <SEP> de
<tb> <SEP> sodium- <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 167 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> capsules <SEP> molles
<tb> E <SEP> S.H.D.- <SEP> 467 <SEP> mg <SEP> 156 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> capsules <SEP> molles
<tb> F <SEP> acide <SEP> valproïque-434 <SEP> mg <SEP> 434 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> capsules <SEP> molles
<tb>
Les lots A et B ne contiennent que le principe actif, tandis que les lots C
D, E et F renferment respectivement en plus, 25 p. 100, 25 p. 100, 25 p. 900 et 50 p. 100 de C.N.H.C.A <SEP> acid <SEP> valproic acid-434mg <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> soft SEP capsules
<tb> B <SEP> valproate <SEP> from
<tb><SEP> sodium- <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> soft SEP capsules
<tb> C <SEP> acid <SEP> valproic-434 <SEP> mg <SEP> 145 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> soft capsules <SEP>
<tb> D <SEP> valproate <SEP> of
<tb><SEP> sodium- <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 167 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> soft <SEP> capsules
<tb> E <SEP> SHD- <SEP> 467 <SEP> mg <SEP> 156 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> Soft SEP Capsules
<tb> F <SEP> acid <SEP> valproic-434 <SEP> mg <SEP> 434 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> soft SEP capsules
<Tb>
Lots A and B contain only the active ingredient, whereas lots C
D, E, and F respectively contain 25 percent more. 100, 25 p. 100, 25 p. 900 and 50 p. 100 from CNHC

Six volontaires sains, ragés de 25 à 30 ans, ont reçu chacun une prise unique de 868 mg d'acide valproique ou de 1000 mg de valproate de sodium (1000 mg de valproate de sodium correspondent à 868 mg d'acide valproïque) ou de 934 mg de S.H.D. (correspondant à 868 mg d'acide valproSqus) l'administration accompagnée d'un verre d'eau a eu lieu à jeun le premier repas, pauvre en lipides, survenant environ 4 heures après la prise d'essai. Six healthy volunteers, aged 25 to 30 years, each received a single dose of 868 mg of valproic acid or 1000 mg of sodium valproate (1000 mg of sodium valproate corresponding to 868 mg of valproic acid) or 934 mg of SHD (corresponding to 868 mg of valproSqus acid) the administration accompanied by a glass of water took place fasting the first meal, low in lipids, occurring about 4 hours after the test portion.

Les produits A, B, C, D, 8 et F ont été administrés successivement suivant un sssai comparatif, avec une période de repos d'au moins 8 jours entre deux séquences. Products A, B, C, D, 8 and F were administered successively in a comparative assay, with a rest period of at least 8 days between two sequences.

Les prélèvements sanguins ont été réalisés aux temps suivants
O, 10 mn., 30 mn., 45 mn., 1 h., 1 h 30., 2 h., 2 h 30, 3 h.,3 h 30, 4 h., 4 h 30, S h., 6 h., 8 h., 10 h., 12 h., 24 h., 36 h., 48 h., 60 h., et 72 h. The blood samples were taken at the following times
0, 10 min., 30 min., 45 min., 1 h, 1 h 30, 2 h, 2 h 30, 3 h, 3 h 30, 4 h, 4 h 30, h. , 6 hrs, 8 hrs, 10 hrs, 12 hrs, 24 hrs, 36 hrs, 48 hrs, 60 hrs, and 72 hrs.

Les plasmas ont été séparés par centrifugation à 3000 tours/ minute pendant une durée de 5 minutes et congelés jusqu'au moment de l'analyse. The plasmas were separated by centrifugation at 3000 rpm for a period of 5 minutes and frozen until analysis.

L'acide valproïque a été dosé dans les échantillons par chromatographie gaz-liquide avec détection par ionisation de flammes sur appareil
HEWLETT PACKARD 5710 A équipé d'un injecteur automatique HP 7672 A.Valproic acid was assayed in the samples by gas-liquid chromatography with flame ionization detection on apparatus
HEWLETT PACKARD 5710 A equipped with an HP 7672 A automatic injector.

A 0,5 nil de plasma, il a été ajouté 50 g de méthyl-1-cyclohexylcarboxylate de sodium étalon interne) et 0,100 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. To 0.5 ml of plasma was added 50 g of internal standard sodium methyl-1-cyclohexylcarboxylate) and 0.100 ml of 0.5 N hydrochloric acid.

L'acide vaîproique et l'étalon interne ont été extraits à l'aide de 0,5 ml de chloroforme par agitation au vortex pendant 1 minute puis par centrifugation pendant 15 minutes à 8000 tours/minute.The vasproic acid and the internal standard were extracted with 0.5 ml of chloroform by vortexing for 1 minute and then by centrifugation for 15 minutes at 8000 rpm.

Une gamme d ' étalonnage a eté préparée de manière identique dans du plasma. A calibration range was identically prepared in plasma.

Les concentrations plasMatiques moyennes d'acide valproique exprimées en g - ml-1 en fonction du temps sont réunies dans le tableau suivant :
Concentrations plasmatiques moyennes d'acide valproque
exprimées en g - ml

The average plasmas concentrations of valproic acid expressed in g-ml-1 as a function of time are summarized in the following table:
Mean plasma concentrations of valproic acid
expressed in g - ml

<tb> <SEP> Lots <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F
<tb> <SEP> Temps
<tb> <SEP> 0 <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> 10 <SEP> mn. <SEP> 42,32 <SEP> 44,54 <SEP> O
<tb> <SEP> 77,15
<tb> <SEP> 20 <SEP> mn, <SEP> 77,15 <SEP> 76,26 <SEP> 2,38 <SEP> ~ <SEP> 2,14 <SEP> 2,25
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> 30 <SEP> mn. <SEP> 83,44 <SEP> 84,34 <SEP> 6,51 <SEP> 7,01 <SEP> 6,84 <SEP> 1,27
<tb> 45 <SEP> mn.<SEP> 80,40 <SEP> 79,56 <SEP> 20,22 <SEP> 21,04 <SEP> 20,92 <SEP> 3,27
<tb> <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 73,84 <SEP> 74,76 <SEP> 38,83 <SEP> 37,41 <SEP> 40,07 <SEP> 4,31
<tb> <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 72,89 <SEP> 73,56 <SEP> 54,26 <SEP> 52,64 <SEP> 15!Ti;;;;;;;;;;;;;;;;;;4 <SEP> 55,08 <SEP> 6,40
<tb> <SEP> 2h <SEP> 1--- <SEP> og, <SEP> 42 <SEP> I-7-7'i7 <SEP> 59,88 <SEP> 60, <SEP> 72 <SEP> 60,i0 <SEP> 8, <SEP> 15
<tb> <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 67,32 <SEP> 66,42 <SEP> 63,07 <SEP> 65.12 <SEP> :<SEP> 62.50 <SEP> B, <SEP> 56
<tb> <SEP> 3 <SEP> h <SEP> 61,10 <SEP> ô2,85 <SEP> 63,35 <SEP> 62.20 <SEP> 61,22 <SEP> 9,92
<tb> <SEP> 3 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> S0,90 <SEP> 0,43 <SEP> 61.93 <SEP> E0,4D <SEP> 59,40 <SEP> 10,80
<tb> <SEP> 3 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 60,90 <SEP> bO,43 <SEP> 61.93 <SEP> 60,40 <SEP> 59.40 <SEP> 10,80
<tb> <SEP> 4 <SEP> h <SEP> - <SEP> 60.50 <SEP> 59.17 <SEP> - <SEP> 61,52 <SEP> 59,90 <SEP> 59,07 <SEP> 11,82
<tb> <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 58.15 <SEP> - <SEP> 56,26 <SEP> 59,55 <SEP> 58,70 <SEP> 58,01 <SEP> 12,69
<tb> <SEP> 5 <SEP> h <SEP> 53,12 <SEP> 52,75 <SEP> 56,73 <SEP> 57,64 <SEP> 55,40 <SEP> 13,25
<tb> <SEP> 6 <SEP> h <SEP> 49,15 <SEP> 48,5G <SEP> 53,22 <SEP> - <SEP> 54,44 <SEP> 53.10 <SEP> 13,34
<tb> <SEP> 8 <SEP> h <SEP> 39,20 <SEP> 41,53 <SEP> 48.36 <SEP> 50,67 <SEP> 51,14 <SEP> 12,79
<tb> <SEP> 10 <SEP> h <SEP> 34.10 <SEP> 35,92 <SEP> 41.99 <SEP> 42.34 <SEP> 4S.17 <SEP> 13,69
<tb> <SEP> 12 <SEP> h <SEP> 33,15 <SEP> 32,32 <SEP> 37,65 <SEP> 39,27 <SEP> 40,08 <SEP> 14,20
<tb> <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 12,07 <SEP> 14,42 <SEP> 18,27 <SEP> 1i,21 <SEP> 19,24 <SEP> 11,85
<tb> <SEP> 36 <SEP> h <SEP> 9.24 <SEP> 8.52 <SEP> 10,63 <SEP> 11.44 <SEP> 12,07 <SEP> 12.85
<tb> <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 4.90 <SEP> a <SEP> 6,G6 <SEP> 5.70 <SEP> 5,95 <SEP> 8,52
<tb> <SEP> 60 <SEP> h <SEP> 3.44 <SEP> 3.34 <SEP> 3,48 <SEP> 3,3 <SEP> 3,77 <SEP> 5,91
<tb> <SEP> 72 <SEP> h <SEP> & <SEP> 5 <SEP> 8 <SEP> t <SEP> <SEP> 3.26
<tb>
Les aires obtenues sous les courbes sont reproduites ci-après

<tb><SEP> Lots <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F
<tb><SEP> Time
<tb><SEP> 0 <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb><SEP> 10 <SEP> mn. <SEP> 42.32 <SEP> 44.54 <SE> O
<tb><SEP> 77.15
<tb><SEP> 20 <SEP> min, <SEP> 77.15 <SEP> 76.26 <SEP> 2.38 <SEP> ~ <SEP> 2.14 <SEP> 2.25
<tb><SEP> 1
<tb><SEP> 30 <SEP> mn. <SEP> 83.44 <SEP> 84.34 <SEP> 6.51 <SEP> 7.01 <SEP> 6.84 <SEP> 1.27
<tb> 45 <SEP> min. <SEP> 80.40 <SEP> 79.56 <SEP> 20.22 <SEP> 21.04 <SEP> 20.92 <SEP> 3.27
<tb><SEP> 1 <SEP> h <SEP> 73.84 <SEP> 74.76 <SEP> 38.83 <SEP> 37.41 <SEP> 40.07 <SEP> 4.31
<tb><SEP> 1 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 72.89 <SEP> 73.56 <SEP> 54.26 <SEP> 52.64 <SEP> 15! Ti ;;;;; ;;;;;;;;;;;; 4 <SEP> 55.08 <SEP> 6.40
<tb><SEP> 2h <SEP> 1 --- <SEP> og, <SEP> 42 <SEP>I-7-7'17<SEP> 59.88 <SEP> 60, <SE> 72 <SEP > 60, i0 <SEP> 8, <SEP> 15
<tb><SEP> 2 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 67.32 <SEP> 66.42 <SEP> 63.07 <SEP> 65.12 <SEP>: <SEP> 62.50 <SEP> B, <SEP> 56
<tb><SEP> 3 <SEP> h <SEP> 61.10 <SEP> δ2.85 <SEP> 63.35 <SEP> 62.20 <SEP> 61.22 <SEP> 9.92
<tb><SEP> 3 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> S0.90 <SEP> 0.43 <SEP> 61.93 <SEP> E0.4D <SEP> 59.40 <SEP> 10.80
<tb><SEP> 3 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 60.90 <SEP> bO, 43 <SEP> 61.93 <SEP> 60.40 <SE> 59.40 <SEP> 10.80
<tb><SEP> 4 <SEP> h <SEP> - <SEP> 60.50 <SE> 59.17 <SEP> - <SEP> 61.52 <SEP> 59.90 <SEP> 59.07 <SEP> 11, 82
<tb><SEP> 4 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 58.15 <SEP> - <SEP> 56.26 <SEP> 59.55 <SEP> 58.70 <SEP> 58.01 <SEP> 12.69
<tb><SEP> 5 <SEP> h <SEP> 53.12 <SEP> 52.75 <SEP> 56.73 <SE> 57.64 <SE> 55.40 <SE> 13.25
<tb><SEP> 6 <SEP> h <SEP> 49.15 <SEP> 48.5G <SEP> 53.22 <SEP> - <SEP> 54.44 <SEP> 53.10 <SEP> 13.34
<tb><SEP> 8 <SEP> h <SEP> 39.20 <SEP> 41.53 <SEP> 48.36 <SEP> 50.67 <SEP> 51.14 <SEP> 12.79
<tb><SEP> 10 <SEP> h <SEP> 34.10 <SEP> 35.92 <SEP> 41.99 <SEP> 42.34 <SEP> 4S.17 <SEP> 13.69
<tb><SEP> 12 <SEP> h <SEP> 33.15 <SEP> 32.32 <SEP> 37.65 <SEP> 39.27 <SEP> 40.08 <SEP> 14.20
<tb><SEP> 24 <SEP> h <SEP> 12.07 <SEP> 14.42 <SEP> 18.27 <SEP> 1i, 21 <SEP> 19.24 <SEP> 11.85
<tb><SEP> 36 <SEP> h <SEP> 9.24 <SEP> 8.52 <SEP> 10.63 <SEP> 11.44 <SEP> 12.07 <SEP> 12.85
<tb><SEP> 48 <SEP> h <SEQ> 4.90 <SEP> a <SEP> 6, G6 <SEP> 5.70 <SEP> 5.95 <SEP> 8.52
<tb><SEP> 60 <SEP> h <SEP> 3.44 <SEP> 3.34 <SEP> 3.48 <SEP> 3.3 <SEP> 3.77 <SEP> 5.91
<tb><SEP> 72 <SEP> h <SEP>&<SEP> 5 <SEP> 8 <SEP> t <SEP><SEP> 3.26
<Tb>
The areas obtained under the curves are reproduced below

<tb> lot <SEP> A <SEP> lot <SEP> B <SEP> lot <SEP> C <SEP> lot <SEP> D <SEP> lot <SEP> E <SEP> lot <SEP> F
<tb> 1207 <SEP> 1180 <SEP> | <SEP> 1272 <SEP> 1254 <SEP> | <SEP> 1224 <SEP> 732
<tb>
Il découle de l'étude des résultats obtenus les points suivants 4/ la présence de C.N.H.C. dans certaines proportions inférieures à 50 p. 100 dans la formulation du médicament de l'invention modifie de manière inatten due et favorable la biodisponibilité de de 'acide valproique ou de ses sels pharmaceutiques acceptables (lot C, D, et E).<tb> batch <SEP> A <SEP> batch <SEP> B <SEP> batch <SEP> C <SEP> batch <SEP> D <SEP> batch <SEP> E <SEP> batch <SEP> F
<tb> 1207 <SEP> 1180 <SEP> | <SEP> 1272 <SEP> 1254 <SEP> | <SEP> 1224 <SEP> 732
<Tb>
It follows from the study of the results obtained the following points 4 / the presence of CNHC in certain proportions below 50%. 100 in the formulation of the drug of the invention unexpectedly and favorably modifies the bioavailability of valproic acid or its acceptable pharmaceutical salts (batch C, D, and E).

2/ La modi-ç-ication de la biodisponibilité ainsi obtenue permet d 7 éviter les effets secondaires provoqués par ' apport brusque dans le sang circulant d'acide valproïque (lot A et B).2 / Modi-ication of the bioavailability thus obtained makes it possible to avoid the side effects caused by 'sudden influx into the circulating blood of valproic acid (lot A and B).

3/ Les aires sous la courbe sont sensiblement identiques pour les lots A,
B, C, D et E, alors que l'aire sous la courbe pour le lot F est nettement différente ee qui implique qu'au delà d'une certaine proportion de C.N.H.C.3 / The areas under the curve are substantially identical for lots A,
B, C, D and E, while the area under the curve for lot F is significantly different which implies that beyond a certain proportion of CNHC

(50 p. 100), la cinétique et la biodisponibilité de l'acide valprolque ne sont plus acceptables. (50%), the kinetics and bioavailability of valproic acid are no longer acceptable.

4/ Le C max, correspondant à la concentration maximale exprimée en acido valproïque ( g ml-1) est reproduit ci-dessous

4 / C max, corresponding to the maximum concentration expressed in acid-valproic acid (g ml-1) is reproduced below

<tb> lot <SEP> A <SEP> lot <SEP> B <SEP> lot <SEP> C <SEP> lot <SEP> D <SEP> lot <SEP> E <SEP> lot <SEP> F
<tb> 83,44 <SEP> 84,34 <SEP> 63,35 <SEP> 65,12 <SEP> 62,50 <SEP> 14,20
<tb> au <SEP> temps <SEP> au <SEP> temps <SEP> au <SEP> temps <SEP> au <SEP> temps <SEP> au <SEP> temps <SEP> au <SEP> temps
<tb> 30 <SEP> mn. <SEP> 30 <SEP> mn <SEP> 3
<tb>
Ces résultats confirment que la présence de C.N.H.C. dans certaines proportions dans la formulation du médicament permet d'écréter la courbe de biodisponibilité et donc, d'éviter de ce fait, les effets secondaires de l'administration d'acide valproique ou de ses sels pharmaceutiques acceptables. <tb> batch <SEP> A <SEP> batch <SEP> B <SEP> batch <SEP> C <SEP> batch <SEP> D <SEP> batch <SEP> E <SEP> batch <SEP> F
<tb> 83.44 <SEP> 84.34 <SEP> 63.35 <SEP> 65.12 <SEP> 62.50 <SEP> 14.20
<tb> at <SEP> time <SEP> at <SEP> time <SEP> at <SEP> time <SEP> at <SEP> time <SEP> at <SEP> time <SEP> at <SEP> time
<tb> 30 <SEP> mn. <SEP> 30 <SEP> mn <SEP> 3
<Tb>
These results confirm that the presence of CNHC in certain proportions in the formulation of the drug makes it possible to reduce the bioavailability curve and thus avoid the side effects of administering valproic acid or its pharmaceutical salts. acceptable.

Claims

REPEATED CATIONS

The pharmaceutical composition containing valproic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a complex of sodium valproate and valproic acid in combination with a special excipient which has a favorable effect on its kinetics and bioavailability.

2 / Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the special excipient is a drift natural wax with controlled hydrophilicity.

3 / The pharmaceutical composition according to one of claims 1 and 2 characterized in that the natural wax with controlled hydrophilicity is a natural bee wax in which the free carboxylic groups are esterified with a polyethylene glycol in such a way that 1G to 20 p . 100% of polyethylene glycol remain attached to the wax.

4 / Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 3 characterized in that the derivative of natural wax with controlled hydrophilicity is used in proportions ranging from S p. 100 to 45 percent 100 of the contents of each drug intake.

5 / A pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the natural wax derivative with controlled hydrophilicity is used in the preferred proportions ranging from 12 p. 100 to 30 p. 100 of the contents of each drug intake.