FR2534588A2 - New erythromycin-derived oximes, process for preparing them and their use as medicinal products - Google Patents
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Abstract
Description
Dans sa dernànde de brevet principal déposée le 11 Janvier 1980 sous le nO 80000566 et publiée sous le nO 2.473.525, la société demanderesse a décrit et revendiqué de nouvelles oximes dérivées de lterythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. In its most recent patent application filed on January 11, 1980, under No. 80000566 and published under No. 2,473,525, the applicant company has described and claimed novel oximes derived from lterythromycin, their method of preparation and their use as medicaments.
Cette demande principale a pour objet les produits de formule générale (I)
dans laquelle A représente un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R représente - soit un radical alkyloxy, alkényloxy, alkynyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, - soit un radical alkylthio, alkénylthio, alkynylthio ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, soit un radical aryloxy, aralkyloxy éventuellement substitue, - soit un radical arylthio, aralkylthio, éventuellement subs titué, - soit un radical
dans lequel R1 et R2 identiques ou difÍerents representent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé, - soit R représente un groupement ammonium quaternaire éventuellement substitué, - soit R représente un atome d'halogène, - soit R représente un groupement 1,2-époxyéthyle éventuellement substitué ou un radical résultant de l'ouverture de ce groupement par un nucléophile, - soit R représente un groupement
dans lequel B représente soit un radical alkyle ou alkyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellemen-t substitué, soit un radical aryle, aralkyle, aryloxy, ou aralkyloxy éventuellement substitué, - soit R représente un radical carboxyle libre, estérifié ou salifié, un radical nitrile, ou un radical carbamoyle, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, le trait ondulé signifie que les produits peuvent se trouver sous la forme syn ou anti ou sous la forme d'un mélange syn et anti, ainsi que les sels d'addition de ces produits avec les acides minéraux ou organiques.This main application relates to products of general formula (I)
in which A represents a linear or branched alkylene radical having from 1 to 6 carbon atoms and R represents - an alkyloxy, alkenyloxy or alkynyloxy radical having at most 6 carbon atoms, optionally substituted, - or an alkylthio, alkenylthio or alkynylthio radical; with at most 6 carbon atoms, optionally substituted, either an optionally substituted aryloxy, aralkyloxy radical, or an arylthio, aralkylthio radical, optionally substituted, or a radical
in which R1 and R2, which are identical or different, represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or R1 and R2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a carbocyclic or heterocyclic ring; , saturated or unsaturated, - or R represents an optionally substituted quaternary ammonium group, - or R represents a halogen atom, - or R represents an optionally substituted 1,2-epoxyethyl group or a radical resulting from the opening of this grouping by a nucleophile, - or R represents a group
wherein B represents either an alkyl or alkyloxy radical having at most 6 carbon atoms optionally substituted, or an optionally substituted aryl, aralkyl, aryloxy, or aralkyloxy radical, or - R is a free, esterified or salified carboxyl radical, nitrile radical, or a carbamoyl radical, Ra represents a hydrogen atom or an acyl radical, the corrugated line means that the products can be in the syn or anti form or in the form of a syn and anti mixture, as well as the addition salts of these products with mineral or organic acids.
Comme indiqué ci-dessus, la demande principale décrit des procédés de préparation des produits de formule générale (I). As indicated above, the main application describes processes for preparing the products of general formula (I).
La présente demande de premier certificat d'addition a pour but d'illustrer par de nouveaux exemples la formule générale (I) du brevet principal. Elle a également pour but de de'crise un produit apparenté à cette formule générale. The present application for the first certificate of addition is intended to illustrate by new examples the general formula (I) of the main patent. It is also intended to describe a product related to this general formula.
Elle concerne les produits répondant à la formule générale du brevet principal dont les noms suivent
- le 9-/0/-(2-méthoxy éthoxy) méthyl /oxime/ de l'érythro- mycine, isomère différent de celui obtenu aux exemples 1 et 6 du brevet principal, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques
- le 9-/0-(propoxyméthyl)oxime/ de ltérythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organi ques
- le 9-/0/2-(diéthylamino) 1,1-diméthyl éthyl oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques
- le 9-/0/ (phényl sulfinyl) méthyl /oxime/ de l'érythro- mycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques
- le 9-/o (2, 3-dihydroxypropyl)oxime/de lterythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides Minéraux ou or- ganiques
- le glutamate du 9-/0//2-(méthoxy) éthoxy/méthyl /oxime/ de ltérythromycine ;
- le L-tartrate du 9-/0(2-diéthylamino) éthyl oxime/de 1 'érythromycine
- le 2'propanoatedu 9-/0//2-(méthoxy) éthoxy/méthyl /oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, et plus particulièrement,
- le -9-/0/(phénylsulfinyl) méthyl /oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.It concerns products corresponding to the general formula of the main patent whose names follow
9- [O] - (2-methoxyethoxy) methyl / oxime / erythromycin, a different isomer than that obtained in Examples 1 and 6 of the main patent, as well as its addition salts with mineral acids. or organic
9- O- (propoxymethyl) oxime / erythromycin and its addition salts with mineral or organic acids
9- / O / 2- (diethylamino) 1,1-dimethylethyloxime / erythromycin and its addition salts with mineral or organic acids
9-O / (phenyl sulphinyl) methyl / oxime / erythromycin and its addition salts with mineral or organic acids
9- / o (2,3-dihydroxypropyl) oxime / lterythromycin and its addition salts with mineral or organic acids
9- [0-2 (methoxy) ethoxy] methyl] oxime / erythromycin glutamate;
9- [O (2-diethylamino) ethyloxime L-tartrate) and erythromycin
2'propanoate of 9- [0-2- (methoxy) ethoxy / methyl] oxime / erythromycin and its addition salts with mineral or organic acids, and more particularly
(9-phenylsulphinyl) methyl / oxime / erythromycin and its addition salts with mineral or organic acids.
La présente demande concerne égalment.le produit suivant apparenté à la formule générale du brevet principal et qui constitue un dérivé fonctionnel (le N-oxyde) d'un produit de cette formule
- le 9-/0/2-/(diéthyl)(oxydo) amino /éthyl/ oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.The present application also relates to the following product related to the general formula of the main patent and which constitutes a functional derivative (the N-oxide) of a product of this formula
9- / O / 2 - / (diethyl) (oxido) amino / ethyl / oxime / erythromycin and its addition salts with mineral or organic acids.
Ces produits peuvent être préparés selon les procédes décrits dans le brevet français. These products can be prepared according to the procedures described in the French patent.
Des exemples de préparation figurent ci-après dans la partie expérimentale. Examples of preparation are given below in the experimental section.
Comme les produits de la demande principale, les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram Q telles que les sta phycoloques, les streptocoques, les pneumocoques;
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigües primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aigres, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie0 Les produits de la présente invention sont également actifs contre des infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Haemophilus Pertussis,
Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae.Like the products of the main application, the products of general formula (I) have a very good antibiotic activity on gram-like bacteria such as staphylococci, streptococci, pneumococci;
These properties enable said pharmaceutically acceptable products to be used as medicaments in the treatment of diseases with sensitive germs and, in particular, in that of staphylococci, such as staphylococcal septicemia, malignant staphylococcal disease of the face or cutaneous, pyoderma, septic or suppurative wounds. , boils, anthrax, phlegmons, eesipeles, primitive or post-influenza acute staphylococci, bronchopneumonia, pulmonary suppuration, streptococcal diseases such as tinea capitis, otitis, sinusitis, scarlet fever, pneumococcal diseases such as pneumonia, bronchitis; brucellosis, diphtheria, gonorrhea The products of the present invention are also active against infections caused by germs such as Haemophilus influenzae, Haemophilus Pertussis,
Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae.
La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment, de médicaments antibiotiques, les produits répondant à la formule (I) du brevet principal tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutique- ment acceptables. The subject of the present invention is therefore also, as medicaments and, in particular, antibiotic medicaments, the products corresponding to formula (I) of the main patent as defined above, as well as their addition salts with acids. pharmaceutically acceptable minerals or
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment, de médicaments antibiotiques, le -9-/0/(phénylsulfinyl) méthyl /oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. The invention more particularly relates, as medicaments and, in particular, antibiotic drugs, -9- / O / (phenylsulfinyl) methyl / oxime / erythromycin and its addition salts with mineral acids or organic.
L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, et notamment, de médicament antibiotique, le produit apparenté à la formule (I) du brevet principal qui est le 9 /0/2-/(diéthyl)(oxydo)amino /éthyl/ oxime/ de l'érythromycine ainsi-que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. The subject of the invention is also, as medicaments, and in particular antibiotic medicine, the product related to formula (I) of the main patent which is 9 / O / 2 - / (diethyl) (oxydo) amino / ethyl / oxime / erythromycin as well as its addition salts with mineral or organic acids.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. The invention extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the drugs defined above.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale-, parentérale, ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. These compositions can be administered orally, rectally, parenterally, or locally by topical application to the skin and mucous membranes.
La voie préférée est la voie buccale. The preferred route is the oral route.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. They can be solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, tablets, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables, ointments, creams, they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles. fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans m véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 5.These compositions may also be in the form of a powder intended to be dissolved extemporaneously in a suitable vehicle, for example sterile pyrogen-free water.
The dose administered varies according to the condition treated, the subject in question, the route of administration and the product under consideration. For example, it may be between 0.250 g and 4 g per day orally in humans. with the product described in Example 5.
Corme les produits décrits au brevet principal, les produits objet de la présente demande de certificat d'addition présentent, in vitro, des propriétés voisines de celles de l'érythromycine. As the products described in the main patent, the products subject of this application for a certificate of addition have, in vitro, properties similar to those of erythromycin.
In vivo les produits de la présente demande de certificat d'addition présentent deux avantages très intéressants
- d'une part, la protection de l'animal infecté expérimentalement est réalisée à des doses inférieures à celles de ltérythromycine ou du propionate d' érythromycine,
- dgautre part, les résultats de la pharmacocinétique mettent en évidence une nette supériorité par rapport à ltéry- thromycine.In vivo the products of this application for a certificate of addition have two very interesting advantages
on the one hand, protection of the experimentally infected animal is carried out at lower doses than erythromycin or erythromycin propionate,
- On the other hand, the results of pharmacokinetics show a clear superiority over erythromycin.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without limiting it.
EXEMPLE 1 : 9-/O/(2-me'-thoxv éthoxy) méthyl /oxime/ de l'éry thromvcine (isomère différent de celui obtenu aux exemples 1 et 6 du brevet principal). EXAMPLE 1: 9- [O] - (2-methyl-ethoxy-ethoxy) -methyl-oxime-erythromycin (isomer different from that obtained in Examples 1 and 6 of the main patent).
On dissout 3,6g d'oxime d'érythromycine la plus
polaire en chromatographie sur couche mince dans 36 d'acétone ajoute 2,7 g de carbonate de sodium et 1 cm3 de chlorure de méthoxy éthoxy méthyle. On porte au reflux pendant 18 heures On filtre les sels insolubles et évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie sur silice avec un mélange benzène-chloroforme-triéthylamine (5:4:1)
On obtient 1,5 g du produit attendu en 2 fractions
/ /D = 520 + 29 (c = 0,5 0% dans l'éthanol)
Rf = 0,25 (benzène, chloroforme, triéthylamine : 55-35-10) EXEMPLE 2 : 9-/O(propoxyméthyl) oxime/ de l'érythromycine. 3.6g of the most erythromycin oxime is dissolved
Polarization in thin layer chromatography in acetone added 2.7 g of sodium carbonate and 1 cm 3 of methoxy ethoxy methyl chloride. Refluxed for 18 hours. The insoluble salts are filtered off and the filtrate is evaporated off under reduced pressure. Chromatography on silica with a benzene-chloroform-triethylamine mixture (5: 4: 1)
1.5 g of the expected product are obtained in 2 fractions.
/ / D = 520 + 29 (c = 0.5% in ethanol)
Rf = 0.25 (benzene, chloroform, triethylamine: 55-35-10) EXAMPLE 2: 9- / O (propoxymethyl) oxime / erythromycin.
On ajoute 212 mg dthydrure de.sodium à une suspension de
3 g oxime d'érythromycine dans î0 cm3 de diméthyl forma
mide et 5 cm3 dVéther éthylique. On agite 15 minutes à tem pérature ambiante puis introduit 1 cm3 de chlorométhyl propyléther. On ajoute 10 cm3 d'éther et agite la suspension pendant 6 jours à température ambiante. On verse alors dans 75 cm3 de solution aqueuse de chlorure de sodium avec 25 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium. On filtre le précipité, le lave à l'eau. On essore, sèche et obtient 3,6 g de produit brut.212 mg of sodium hydride is added to a suspension of
3 g of erythromycin oxime in 10 cm3 of dimethyl forma
mide and 5 cm3 of ethyl ether. Stirred 15 minutes at room temperature and then introduced 1 cm3 of chloromethyl propyl ether. 10 cm3 of ether are added and the suspension is stirred for 6 days at room temperature. Then poured into 75 cm3 of aqueous sodium chloride solution with 25 cm3 of saturated solution of sodium hydrogen carbonate. The precipitate is filtered off and washed with water. It is filtered off and dried and 3.6 g of crude product are obtained.
On chromatographie sur silice (300 g) éluant : benzènechloroforme-triéthylamine 55 : 35 : 10. On obtient 0,895 g de produit attendu. Une autre fraction (0,971 g) est purifiée de nouveau sur silice (benzène, chloroforme, triéthylamine 35 : 55 :10). On obtient 0,41 g de produit supplémentaire. It is chromatographed on silica (300 g), eluent: benzenechloroform-triethylamine 55: 35: 10. 0.895 g of expected product is obtained. Another fraction (0.971 g) is purified again on silica (benzene, chloroform, 35: 55: 10 triethylamine). 0.41 g of additional product is obtained.
/a/g = -81,5 + 2,5 (c = 0,75 % dans l'éthanol). / a / g = -81.5 ± 2.5 (c = 0.75% in ethanol).
Rf = 0,4 (benzène, chloroforme, triéthylamine 5 : 4 : 1). Rf = 0.4 (benzene, chloroform, triethylamine 5: 4: 1).
Rf = 0,2 (éther - triéthylamine 9 : 1). Rf = 0.2 (9: 1 ether-triethylamine).
EXEMPLE 2 : 9/-O/2-(diéthylamino) 1,1-diméthyl éthyl oxime/ .
EXAMPLE 2 9 / -O / 2- (diethylamino) 1,1-dimethylethyloxime
On met en solution sous azote 2,99 g de l'oxime d'érythromycine dans 30 cm3 d'acétone puis ajoute 1,06 g de carbonate de sodium puis 1,2 g de chlorhydrate de N,N-diéthyl 2-chloro 2-méthyl propylamine. On porte au reflux en agitant sous azote. Après 20 heures, on rajoute 0,3 g de chlorhydrate de N,N-diéthyl 2-chloro 2-méthyl propylamine et continue le reflux pendant 6 heures. On filtre les sels minéraux, rince à l'acétone et évapore le filtrant acétonique. On réprend le résidu par 20 cm3 d'acétone et précipite par 50 cm3 d'eau. 2.99 g of erythromycin oxime are dissolved under nitrogen in 30 cm3 of acetone, then 1.06 g of sodium carbonate and 1.2 g of N, N-diethyl-2-chlorohydrochloride are added. methyl propylamine. Refluxed with stirring under nitrogen. After 20 hours, 0.3 g of N, N-diethyl 2-chloro-2-methylpropylamine hydrochloride is added and the reflux is continued for 6 hours. The inorganic salts are filtered, rinsed with acetone and the acetone filter is evaporated. The residue is taken up in 20 cm3 of acetone and precipitated with 50 cm3 of water.
On obtient 3,5 g d'un solide amorphe que l'on dissout dans 60 cm3 d'acétone. On porte au reflux et ajoute 35 cm3 d'eau chaude. La solution refroidie cristallise. On laisse 2 heures à température ambiante puis 2 heures à 0 - 50C. On filtre, rince avec un mélange acétone-eau 1 : 1 et obtient 2,756 g de produit attendu, /a/D = -68,5" + 2,3 (c = 0,5 % dans ltéthanol). 3.5 g of an amorphous solid are obtained which is dissolved in 60 cm3 of acetone. Refluxed and added 35 cm3 of hot water. The cooled solution crystallizes. It is left for 2 hours at room temperature and then 2 hours at 0-50C. It is filtered, rinsed with a 1: 1 acetone-water mixture and 2.756 g of expected product is obtained, / a / D = -68.5 "+ 2.3 (c = 0.5% in ethanol).
Analyse : C45 H85 N3 13
Calculé C0/o :61,8 H% : 9,8 N% : 4,8
Trouvé 62 9,8 4,7
EXEMPLE 4 : 9-/O-/2-/(diéthyl) (oxydo) amino/ éthyl/ oxime/ de 1 'érythromycine. Analysis: C45 H85 N3 13
Calculated C0 / o: 61.8H%: 9.8 N%: 4.8
Found 62 9.8 4.7
EXAMPLE 4 9- / O- / 2 - [(diethyl) (oxido) amino] ethyl] oxime / erythromycin
On dissout 3 g d'oxime d'érythromycine dans 30 cm3 de té- trahydrofuranne et ajoute 2,12 g de carbonate de sodium et 1,5 g de chlorhydrate de 1-chloro 2-/(diethyl) (oxydo) amino/ éthyle. On porte au reflux du tétrahydrofuranne pendant 76 heures puis filtre les sels minéraux et rince au tétrahydrofuranne. On évapore le filtrat jusqu'à un volume de 15-20 cm3. 3 g of erythromycin oxime are dissolved in 30 cc of tetrahydrofuran and 2.12 g of sodium carbonate and 1.5 g of 1-chloro 2 - ((diethyl) (oxido) amino / ethyl hydrochloride are added. . The tetrahydrofuran is refluxed for 76 hours and then filtered the inorganic salts and rinsed with tetrahydrofuran. The filtrate is evaporated to a volume of 15-20 cm 3.
On dilue avec 70 cm3 d'acétone-et ajoute 180 cm3 d'eau. On obtient un précipité que l'on filtre et rince avec une solution eau-acétone (2 : 1). On sèche et obtient 3 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : benzènechloroforme-triéthylamine 55 : 35 : 10). Une première fraction est reprise par 100 cm3 de pentane. On obtient 1512 g de produit, 0,41 g de résine ne cristallise pas. On rassemble une deuxième fraction de 0,077 g et les 0,41 g non cristallisés. Après chromatographie sur silice (éluant : benzènetriéthylamine 9 : 1), on obtient 0,35 g supplémentaires de produit attendu.Dilute with 70 cm3 of acetone and add 180 cm3 of water. A precipitate is obtained which is filtered and rinsed with a water-acetone solution (2: 1). 3 g of crude product are dried and chromatographed on silica (eluent: benzenechloroform-triethylamine 55: 35: 10). A first fraction is taken up in 100 cm3 of pentane. 1512 g of product are obtained, 0.41 g of resin does not crystallize. A second fraction of 0.077 g and the 0.41 g uncrystallized are collected. After chromatography on silica (eluent: benzenetriethylamine 9: 1), 0.35 g of additional product is obtained.
/a/D = -720 + 30 (c = 0,5 dans ltéthanol). / a / D = -720 + (c = 0.5 in ethanol).
Analyse : C43 H81 N3 014
Calculé C% : 59,77 H% : 9,45 N : 4,86
Trouvé 59,3 9,5 4,8 EXEMPLE 5 : 9-/O-/(phényl sulfinyl) méthyl /oxime/ de l?e'rY thromycine.Analysis: C43 H81 N3 014
Calculated C%: 59.77H%: 9.45 N: 4.86
Found 59.3 9.5 4.8 EXAMPLE 5 9- [O] - [(phenylsulfinyl) methyl] oxime] -erythromycin.
On dissout 11,23 g d'oxime de l'érythromycine dans 50 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide et ajoute 900mg d'hydrure de sodium en suspension à 50 %. On agite 10 minutes et ajoute 5,3g d' iodométhyl phényl sulfoxyde. On agite 2 heures à température ambiante sous azote. On verse dans 200 cm3 d'eau, filtre le précipité puis le lave à l'eau et le triture dans 50 cm3 d'hexane. Après séchage, on obtient 10,05 g de produit que l'on chromatographie sur siclice en éluant par un mélange chloroforme-triéthylamine (21 : 1). On obtient 8,6 g de produit que l'on sèche 16 heures à l'étuve sous pression réduite. 11.23 g of erythromycin oxime are dissolved in 50 cm 3 of hexamethylphosphotriamide and 900 mg of sodium hydride are added in 50% suspension. Stir 10 minutes and add 5.3 g of iodomethyl phenyl sulfoxide. It is stirred for 2 hours at room temperature under nitrogen. Poured into 200 cm3 of water, filter the precipitate and washed with water and triturated in 50 cm3 of hexane. After drying, 10.05 g of product are obtained which is chromatographed on silica eluting with a chloroform-triethylamine mixture (21: 1). 8.6 g of product are obtained which is dried for 16 hours in an oven under reduced pressure.
Le mélange des deux isomères peut être dédoublé dans les mé- langes- benzène-chloroforme-triéthylamine (55 : 35 : 10) Rf = 0,18 - 0,20 ou dichlorométhyle-méthanol-ammoniaque (95 :10:1)
Rf = 0,24-0,29.The mixture of the two isomers can be resolved in mixtures with benzene-chloroform-triethylamine (55: 35: 10) Rf = 0.18-0.20 or dichloromethyl-methanol-ammonia (95: 10: 1)
Rf = 0.24-0.29.
Analyse : C44 H74 N2 014S
Calculé C0/o : 59,6 H% : 8,4 N : 3,2 S% : 3,6
Trouvé 59,6 8,5 3,2 3,6
L' iodométhyl phényl sulfoxyde utilisé au départ de l'exemple 5 est décrit dans Synthesis 1971, 2, 90 et 1976, 10, 698. Analysis: C44 H74 N2 014S
Calculated C0 / 0: 59.6H%: 8.4N: 3.2S%: 3.6
Found 59.6 8.5 3.2 3.6
The iodomethyl phenyl sulfoxide used starting from Example 5 is described in Synthesis 1971, 2, 90 and 1976, 10, 698.
EXEMPLE 6 : 9-/0-(2,3-dihydroxypropyl) oxime/ de l'érythromy- cine.EXAMPLE 6: 9- [O- (2,3-dihydroxypropyl) oxime / erythromycin.
On dissout 1,5 g de 9-/0-(3-acétyloxy 2-hydroxypropyl) oxime/ de l'érythromycine dans 20 cm3 d'éthanol puis on ajoute 10 cm3 d'eau puis 3 cm3 d'ammoniaque concentré (à 38%) et 5 cm3 d'eau. On chauffe à 500C pendant 3 heures et 15 minutes et laisse sous agitation pendant 16 heures à température ambiante. On ajoute 100 cm3 d'eau puis 100 cm3 de chloroforme. On introduit du chlorure de sodium et extrait le produit au chloroforme. On lave les phases chlorhydriques avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis sèche. 1.5 g of 9-O- (3-acetyloxy-2-hydroxypropyl) oxime / erythromycin are dissolved in 20 cm3 of ethanol, then 10 cm3 of water and then 3 cm3 of concentrated ammonia (at 38 ° C.) are added. %) and 5 cm3 of water. It is heated at 500 ° C. for 3 hours and 15 minutes and left stirring for 16 hours at room temperature. 100 cm3 of water and then 100 cm3 of chloroform are added. Sodium chloride is introduced and the product is extracted with chloroform. The hydrochloric phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried.
On filtre, évapore à sec et obtient 1,42 g de produit brut.Filtered, evaporated to dryness and 1.42 g of crude product.
On purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque(9:20:1).0n obtient 1,08 g de produit pur.It is purified by chromatography on silica (eluent: chloroform-methanol-ammonia (9: 20: 1). 1.08 g of pure product is obtained.
= = +680 + 2,50 (c = 0,5 % dans l'éthanol). = = +680 + 2.50 (c = 0.5% in ethanol).
Analyse : C40 H74 N2 15 ' 823,04
Calculé C% : 58,37 H% : 9,06 N : 3,4
Trouvé 58,3 9,0 3,5
Le 9-/0(3-acétyloxy 2-hydroxypropyl) oxime/ de 1'érythromy- cine utilisée au départ de exemple 6 a été préparée comme suit
On dissout 5 g de 9-/O-(oxiranyl méthyl) oxime/ de lté- rythromycine dans 125 cm3 de diméthyl formamide puis ajoute 2,5 g d'acétate de potassium. On agite à 900C pendant 16 heures. On verse dans 500 cm3 d'eau glace puis extrait au chloroforme. On lave les phases chioroformiques avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium puis sèche.Analysis: C40 H74 N2 15, 823.04
Calculated C%: 58.37H%: 9.06 N: 3.4
Found 58.3 9.0 3.5
9- O (3-acetyloxy-2-hydroxypropyl) oxime / erythromycin used starting from Example 6 was prepared as follows
5 g of 9- [O- (oxiranylmethyl) oxime] -lt-rhythmomycin are dissolved in 125 cm3 of dimethylformamide and then 2.5 g of potassium acetate are added. Stirred at 900 ° C. for 16 hours. It is poured into 500 cm3 of ice water and then extracted with chloroform. The chloroformic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried.
On filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3,5 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice avec le mélange chloroforme-triéthylamine (9 : 1).The mixture is filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 3.5 g of crude product is obtained which is chromatographed on silica with chloroform-triethylamine (9: 1).
On obtient 1,35 g de produit que l'on chromatographie de no.u- veau sur silice avec le mélange chlorure de méthylène-méthanolammoniaque(95 : 10 :1.) On obtient finalement 0,888 g de produit attendu.1.35 g of product, which is chromatographed on silica with methylene chloride-methanolammonia (95: 10: 1), is finally obtained. 0.888 g of expected product is finally obtained.
/α/D = -76,50 + 30. / α / D = -76.50 + 30.
Analyse : 42C42 H76 N2 016 = 865
Calculé C% : 58,3 H% : 8,85 NSS : 3,23
Trouvé 58,1 8,9 3,2 EXEMPLE : glutamate du 9-/0//2-(méthoxy) éthoxy/méthyl/ oxime/ de l'érythromycine. Analysis: 42C42H76 N2O16 = 865
Calculated C%: 58.3H%: 8.88 NSS: 3.23
EXAMPLE: 9- / 0-2- (methoxy) ethoxy / methyl / oxime / erythromycin glutamate.
On dissout 1 g de 9-/0//2-(méthoxy) éthoxy/méthyl/oxime/ de ltérythromycine dans 4 cm3 d'éthanol et ajoute à cette solution 0,175 g d'acide glutamique dans 8 cm3 d'eau distillée. 1 g of 9- [0] -2- (methoxy) ethoxy] methyl] oxime / erythromycin is dissolved in 4 cm3 of ethanol and 0.17 g of glutamic acid in 8 cm3 of distilled water is added to this solution.
On filtre la solution et évapore à sec sous pression réduite.The solution is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure.
On obtient 1,04 g de produit.1.04 g of product are obtained.
/a/D = -65 (c = 0,1 % dans l'éthanol). / a / D = -65 (c = 0.1% in ethanol).
Analyse : C41 H76 N2 O15 = 984,19
Calculé Co/o : 56,14 Ho : 8,70 N% : 4,27
Trouvé 55,8 8,7 4,4
EXEMPLE 8 : L-tartrate du 9-/O(2-diéthylamino) éthyl oxime/ d'érythromycine.Analysis: C41 H76 N2 O15 = 984.19
Calculated Co / o: 56.14 Ho: 8.70 N%: 4.27
Found 55.8 8.7 4.4
EXAMPLE 8: 9- / O (2-diethylamino) ethyl oxime / erythromycin L-tartrate.
On dissout 1,696 g de 9-/0(2-diéthylamino) éthyl oxime/ d'érythromycine dans 8 cm3 d'éthanol et ajoute à cette solution 0,3 g d'acide tartrique naturel. On filtre la solution et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 2,026 g de produit. 1.696 g of 9- [O (2-diethylamino) ethyl oxime / erythromycin are dissolved in 8 cm3 of ethanol and 0.3 g of natural tartaric acid are added to this solution. The solution is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. 2.026 g of product is obtained.
/a/D = -56,5 (c = 1 % dans ltéthanol). / a / D = -56.5 (c = 1% in ethanol).
Analyse : C43 H81 N3 013 = 998,22
Calculé C% : 56,55 H% : 8,78 N% : 4,21
Trouvé 56,4 8,8 4,0
EXEMPLE 9 : 2'-propanoate du 9-/O//(2-méthoxy) éthoxy/méthyl /oxime/ de l'érythromycine.Analysis: C43 H81 N3 O13 = 998.22
Calculated C%: 56.55%%: 8.78% N: 4.21
Found 56.4 8.8 4.0
EXAMPLE 9: 9-O- (2-methoxy) ethoxy / methyl / oxime / erythromycin 2'-propanoate.
On agite à température ambiante pendant 2 heures une solution de 8,37 g de 9-/0//(2-méthoxy) éthoxy/méthyl/oxime/ de l'érythromycine dans 30 cm3 d'acétone à laquelle on a ajouté 1,6 cm3 d'anhydride propionique. On ajoute ensuite 1,7 cm3 d'ammoniaque à 28 % dilué dans 40 cm d'eau. On verse le tout dans 100 cm3 d'eau. On filtre, rince à l'eau, sèche et reprécipite par dissolution dans 30 cm3 d'acétone et additione de 100cm3 d'eau On obtient 7,2 g de produit qui sont recristallisés dans le cyclohexane pour redonner 4,33 g de produit attendu. A solution of 8.37 g of 9- [0 (2-methoxy) ethoxy] methyl] oxime / erythromycin in 30 cm3 of acetone to which 1 was added was stirred at room temperature for 2 hours. 6 cm3 of propionic anhydride. 1.7 cm3 of 28% ammonia diluted in 40 cm 3 of water are then added. Poured into 100 cm3 of water. It is filtered, rinsed with water, dried and reprecipitated by dissolving in 30 cm3 of acetone and adding 100 cm3 of water. 7.2 g of product are obtained which are recrystallized from cyclohexane to give 4.33 g of expected product. .
/a/D = -78,5 + 2,5 (c = 0,7 % dans l'éthanol). / a / D = -78.5 ± 2.5 (c = 0.7% in ethanol).
Analyse : C44 H80 N2 016 = 893,12
Calculé C% : 59,2 H% : 9,0 N% : 3,1
Trouvé 58,9 9,0 3,1
Etude pharmacologigue : activité in vivo
infection expérimentale à Staphylococcus aureus exp. n 54 146.Analysis: C44H80 N2O16 = 893.12
Calculated C%: 59.2H%: 9.0 N%: 3.1
Found 58.9 9.0 3.1
Pharmacological study: in vivo activity
experimental infection with Staphylococcus aureus exp. No. 54 146.
On a étudié l'action des produits des exemples 2, 3, 4, 5 et 7 et de l'érythromycine sur une infection expérimentale à Staphylococcus aureus de la souris. The effect of the products of Examples 2, 3, 4, 5 and 7 and erythromycin on the experimental Staphylococcus aureus infection of the mouse was studied.
On a infesté des lots de dix souris mâles d'un poids moyen de 21 g par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 22 heures en bouillon à pH 7 de la souche de Staphylococcus aureus n 54 146, diluée au 1/6 par de l'eau physiologique. Ten mice of an average weight of 21 g were infested by intraperitoneal injection of 0.5 cm 3 of a 22-hour culture in broth at pH 7 of Staphylococcus aureus strain 54 146, diluted at 1 hour. / 6 by physiological water.
On a administré per os une heure, cinq heures et 24 heures après l'infection une quantité déterminée de produit. Per hour, five hours and 24 hours after infection a given amount of product was administered.
On a déterminé la DP 50 (dose protectrice qui permet de maintenir 50 % des souris en vie) des produits testés. Le DP 50 érythromycine a été déterminé. On a obtenu les
DP 50 produit testé résultats suivants
DP 50 product tested following results
<tb> Produit <SEP> de <SEP> DP <SEP> 50 <SEP> érythromycine
<tb> l'exemple <SEP> DP <SEP> produit
<tb> <SEP> 2 <SEP> 1,4
<tb> <SEP> 3 <SEP> 2,5
<tb> <SEP> 4 <SEP> 1,8
<tb> <SEP> 5 <SEP> 3
<tb> <SEP> 7 <SEP> 1,3
<tb>
Exemples de compositions pharmaceutiques
On On a préparé des comprimés renfermant
- produit de l'exemple 5 .... 0,5 g
- excipient q. s. p ......... 1 g (Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium).<tb> Product <SEP> of <SEP> DP <SEP> 50 <SEP> Erythromycin
<tb> the example <SEP> DP <SEP> product
<tb><SEP> 2 <SEP> 1.4
<tb><SEP> 3 <SEP> 2.5
<tb><SEP> 4 <SEP> 1,8
<tb><SEP> 5 <SEP> 3
<tb><SEP> 7 <SEP> 1,3
<Tb>
Examples of pharmaceutical compositions
Tablets containing
product of example 5 0.5 g
excipient qs p ......... 1 g (Detail of the excipient: starch, talc, magnesium stearate).
On a préparé des comprimés renfermant ; - produit de l'exemple 5 0,2 g
- excipient q. s. p ooo ' 1 g. Tablets containing; product of Example 5 0.2 g
excipient qs p ooo '1 g.
(Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium). (Detail of the excipient: starch, talc, magnesium stearate).
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8217282A FR2534588B2 (en) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | NOVEL OXIMES DERIVED FROM ERYTHROMYCIN, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8217282A FR2534588B2 (en) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | NOVEL OXIMES DERIVED FROM ERYTHROMYCIN, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2534588A2 true FR2534588A2 (en) | 1984-04-20 |
| FR2534588B2 FR2534588B2 (en) | 1985-09-20 |
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ID=9278303
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8217282A Expired FR2534588B2 (en) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | NOVEL OXIMES DERIVED FROM ERYTHROMYCIN, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
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| Country | Link |
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| FR (1) | FR2534588B2 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
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| WO1996019489A1 (en) * | 1994-12-19 | 1996-06-27 | Russinsky Limited | Compounds |
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|---|---|---|---|---|
| EP0033255A1 (en) * | 1980-01-11 | 1981-08-05 | Roussel-Uclaf | Oximes derived from erythromycin A, their preparation, their application in pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them |
-
1982
- 1982-10-15 FR FR8217282A patent/FR2534588B2/en not_active Expired
Patent Citations (1)
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2534588B2 (en) | 1985-09-20 |
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