FR2522654A2 - N-Substd. 4-aminoethoxy-2-methyl-5-isopropyl-phenol derivs. - useful as alpha blockers and platelet aggregation inhibitors - Google Patents

N-Substd. 4-aminoethoxy-2-methyl-5-isopropyl-phenol derivs. - useful as alpha blockers and platelet aggregation inhibitors Download PDF

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FR2522654A2 FR8203795A FR8203795A FR2522654A2 FR 2522654 A2 FR2522654 A2 FR 2522654A2 FR 8203795 A FR8203795 A FR 8203795A FR 8203795 A FR8203795 A FR 8203795A FR 2522654 A2 FR2522654 A2 FR 2522654A2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Abstract

N-R2-N-CHR3-2-(2-isopropyl -4-OR1-5-methylphenoxy) ethylamines of formula (I) are new (where R1 is H, Me or COMe; R2 is H or Me; R3 is phenoxymethyl, 2,6-dimethoxyphenoxymethyl, 1,4-benzodioxan-2-yl or CH2CH2Ar, where Ar is phenyl opt. substd. by one or more substituents such as halogen, OH and OMe). (I) are alpha-1 blockers with long-lasting activity and low toxicity, and they also inhibit blood platelet aggregation. They can be used to treat arterial hypertension, peripheral vascular disease, asthma, glaucoma, thrombosis, etc. Effective doses are 1-100 mg/day (p.o.) and 0.1-10 mg (i.v.).

Description

Le présent certificat d'addition au brevet français n 8106832 concerne de nouveaux produits a activité alpha bloquante, leur méthode de synthese, les preparations pharmaceutiques les contenant et leur application en therapeutique. This French Patent Application Certificate No. 8106832 relates to new products having alpha blocking activity, their method of synthesis, the pharmaceutical preparations containing them and their application in therapeutics.

Le brevet français n 8106832 avait pour objet les nouveaux produits de formule générale

Figure img00010001

ces produits pouvant être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles tels que les sels d'addition d'acides minéraux (par exemple acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique) ou organiques (par exemple acides citrique, méthanesulfonique, camphosulfonique). French Patent No. 8106832 relates to new products of general formula
Figure img00010001

these products may be in free base form or pharmaceutically compatible salts such as the addition salts of mineral acids (for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric acid) or organic (for example citric acid, methanesulphonic acid, camphorsulphonic acid).

Le présent certificat d'addition a pour objet les produits de formule

Figure img00010002

et R2 ont les significations indiquees plus haut et
avec > L= H ou un ou plusieurs substituants tel que OH, OCHw, halogène ainsi que les produits de formule I tels que
R1 = H, R2 = H ou CH3 et
Figure img00010003
This certificate of addition relates to formula products
Figure img00010002

and R2 have the meanings indicated above and
with> L = H or one or more substituents such as OH, OCHw, halogen and the products of formula I such that
R1 = H, R2 = H or CH3 and
Figure img00010003

Les produits selon le present certificat d'addition sont sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles. The products according to this certificate of addition are in free base form or in pharmaceutically compatible salts.

Les produits selon le present certificat d'addition sont prépares selon la methode decrite dans le brevet n 8106832 à partir de l'isopropyl-5 methyl-2 N-methylaminoethoxy-4 phénol par l'intermédiaire des produits de formule I tels que R1 - H et R2 = CH3
L'invention est décrite de façon plus précise dans les exemples suivants sans toutefois que ceux ci ne limitent sa portée.The products according to the present certificate of addition are prepared according to the method described in the patent No. 8106832 from 4-isopropyl-2-methyl-N-methylaminoethoxy-phenol via the products of formula I such that R 1 - H and R2 = CH3
The invention is described more specifically in the following examples without however that these limit its scope.

Exemple 1
Synthèse de l'isopropyl-5 méthyl-2 (N-méthyl N-(phényl-3 propyl) aminoéthoxy)-4 phénol (formule I avec R1 = H, R2 = CH3,

Figure img00020001
Example 1
Synthesis of 5-isopropyl-2-methyl-3- (N-methyl-3- (phenyl-3-propyl) aminoethoxy) phenol (formula I with R 1 = H, R 2 = CH 3,
Figure img00020001

A une solution de 44,6 g d'isopropyl-5 méthyl-2 N-méthylaminoéthoxy-4 phénol dans un mélange de 350 cm3 de benzène et 80 cm de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte 76 g de chlorure de l'acide phényl-3 propionique en solution dans 150 cm de benzène. Lorsque l'addition est terminée on chauffe au reflux pendant 4 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par une solution d'acide chlorhydrique 2N. Le résidu est extrait par deux fois 200 cm3 de chloroforme. ta phase chloroformique est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de sodium anhydre puis le solvant est évaporé. To a solution of 44.6 g of 5-isopropyl-2-methyl-N-methylaminoethoxyphenol in a mixture of 350 cm 3 of benzene and 80 cm 3 of triethylamine is added dropwise 76 g of phenyl chloride acid. -3 propionic solution in 150 cm of benzene. When the addition is complete, the mixture is refluxed for 4 hours. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in a 2N hydrochloric acid solution. The residue is extracted with twice 200 cm3 of chloroform. the chloroform phase is washed neutral, dried over anhydrous sodium sulphate and the solvent is evaporated.

On obtient ainsi 95 g du produit de formule

Figure img00020002

19,4 g de LiAlH4 sont mis en suspension dans 750 cm3 d'éther éthylique anhydre. On joute goutte à goutte à cette suspension 95 g du produit
3 précédemment préparé en solution dans 250 cm d'éther éthylique anhydre. 95 g of the product of formula are thus obtained
Figure img00020002

19.4 g of LiAlH4 are suspended in 750 cm3 of anhydrous ethyl ether. 95 g of the product are added dropwise to this suspension
3 previously prepared in solution in 250 cm of anhydrous ethyl ether.

Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant 6 heures, puis refroidi dans un bain d'eau glacée. L'excès de LiAlH4 est détruit par addition d'une solution aqueuse saturée en Na2SO4.The reaction mixture is then refluxed for 6 hours and then cooled in an ice-water bath. The excess of LiAlH4 is destroyed by addition of a saturated aqueous solution of Na2SO4.

Le mélange réactionnel est versé dans 1,5 litre de glace pilée
3 contenant 130 cm d'H2SO4 concentré. Après agitation et décantation on obtient 3 phases (une phase éthérée, une phase organique intermédiaire et une phase aqueuse). La-phase organique intermédiaire est séparée par décantation puis alcalinisée par une solution d'ammoniaque. Cette solution alcaline est extraite par 2 fois 100 ml de chloroforme. La phase chloroformique est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de sodium anhydre puis évaporée. On obtient ainsi 55,5 g du produit de l'exemple 1. The reaction mixture is poured into 1.5 liters of crushed ice
3 containing 130 cm of concentrated H2SO4. After stirring and decantation, 3 phases (an ether phase, an organic intermediate phase and an aqueous phase) are obtained. The intermediate organic phase is separated by decantation and then alkalinized with an ammonia solution. This alkaline solution is extracted with 2 times 100 ml of chloroform. The chloroform phase is washed neutral, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated. 55.5 g of the product of Example 1 are thus obtained.

Exemple 2
Synthèse du chlorhydrate de l'isopropyl-5 méthyl-2 (N-méthyl N-(phényl-3 propyl) amino éthoxy)-4 phénol ou COR 28 23.Example 2
Synthesis of 5-isopropyl-2-methyl-2- (N-methyl-N- (3-phenylpropyl) aminoethoxy) -4-phenol or COR 23 23 hydrochloride.

3
50 cm d'éther éthylique préalablement saturé par de l'acide chlorhydrique gazeux sont ajoutés à une solution de 8 g du produit de l'exemple 1 en solution dans un mélange de 200 cm3 d'éther éthylique et 50 cm3 de chloroforme. Le précipité formé est filtré et lavé par l'éther éthylique. On obtient 8 g du produit de l'exemple 2.3
50 cm 3 of ethyl ether previously saturated with gaseous hydrochloric acid are added to a solution of 8 g of the product of Example 1 in solution in a mixture of 200 cm 3 of ethyl ether and 50 cm 3 of chloroform. The precipitate formed is filtered and washed with ethyl ether. 8 g of the product of Example 2 are obtained.

Exemple 3
Synthèse de l'isopropyl-5 méthyl-2 (N-(phényl-3 propyl) aminoéthoxy)-4 phénol. (formule I avec

Figure img00030001
Example 3
Synthesis of 5-isopropyl-2-methyl-2- (N- (3-phenylpropyl) aminoethoxy) phenol. (formula I with
Figure img00030001

31 g du produit de l'exemple 1 en solution dans 80 cm3 de benzène sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 10,6 g de BrCN dans 38
3 cm de benzène. Le mélange est chauffé à 500C pendant 3 h. Après évaporation du benzène le résidu est repris par une solution diluée d'acide chlorhydrique. Cette solution acide est extraite par deux fois 100 cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de sodium anhydre puis évaporée. On obtient ainsi 20 g du dérivé

Figure img00030002
31 g of the product of Example 1 dissolved in 80 cm 3 of benzene are added dropwise to a solution of 10.6 g of BrCN in
3 cm of benzene. The mixture is heated at 500C for 3 hours. After evaporation of the benzene the residue is taken up with a dilute hydrochloric acid solution. This acid solution is extracted with twice 100 cm3 of ethyl ether. The ether phase is washed neutral, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated. 20 g of the derivative are thus obtained
Figure img00030002

30 g de ce dérivé en solution dans 100 cm3 d'éther éthylique anhydre sont ajoutés goutte à goutte à une suspension de 6,5 g de LiAlH4 dans 300 cm d'éther éthylique anhydre.Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant 8 heures, puis refroidi dans un bain d'eau glacée. L'excès de LiAlH4 est détruit par addition d'une solution aqueuse saturée par Na2S04. Le mélange réactionnel est versé dans 0,5 1 de glace pilée contenant 25 cm d'acide sulfurique concentré.  30 g of this derivative dissolved in 100 cm3 of anhydrous ethyl ether are added dropwise to a suspension of 6.5 g of LiAlH 4 in 300 cm 3 of anhydrous ethyl ether. The reaction mixture is then refluxed for 8 hours. , then cooled in an ice-water bath. The excess of LiAlH4 is destroyed by the addition of an aqueous solution saturated with Na2SO4. The reaction mixture is poured into 0.5 l of crushed ice containing 25 cm of concentrated sulfuric acid.

Après agitation et décantation, on obtient 3 phases ; la phase organique intermédiaire est séparée par décantation puis alcalinisée par une solution d'ammoniaque. Cette solution alcaline est extraite par deux fois
3 100 ci d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de sodium anhydre puis évaporée. On obtient ainsi 21,2 g du produit de l'exemple 3. Ce produit est purifié sur colonne de silice.After stirring and decantation, 3 phases are obtained; the intermediate organic phase is separated by decantation and then alkalinized with an ammonia solution. This alkaline solution is extracted twice
3100 cc of ethyl ether. The ether phase is washed neutral, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated. There is thus obtained 21.2 g of the product of Example 3. This product is purified on a silica column.

Exemple 4
Synthèse du chlorhydrate de l'isopropyl-5 méthyl-2 (N-(phényl-3 propyl) aminoéthoxy)-4 phénol ou COR 28 21.Example 4
Synthesis of 5-Isopropyl-2-methyl-2- (N- (3-phenylpropyl) aminoethoxy) -4-phenol hydrochloride or COR 21.

7,9 g du produit de l'exemple 3 sont dissous dans 100 cm3 d'éther éthylique. A cette solution est ajoutée une petite quantité d'éther éthylique saturée par de l'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est filtré et lavé à l'éther éthylique. On obtient ainsi 7,5 g du produit de l'exemple 4. Ce produit fond entre 60 et 800C. 7.9 g of the product of Example 3 are dissolved in 100 cm3 of ethyl ether. To this solution is added a small amount of ethyl ether saturated with gaseous hydrochloric acid. The precipitate is filtered and washed with ethyl ether. There is thus obtained 7.5 g of the product of Example 4. This product melts between 60 and 800C.

Exemple 5
Synthèse du chlorhydrate du (N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) N-iétbylaa'inoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol (chlorhydrate du produit de formule I avec R1 = H, R2 = CH3, ou COR 28 22.

Figure img00040001
Example 5
Synthesis of (N- (2,6-dimethoxyphenoxyethyl) N -thinyl-aminoethoxy) -4-isopropyl-2-methylphenol hydrochloride (hydrochloride of the product of formula I with R1 = H, R2 = CH3, or COR 28 .
Figure img00040001

10 g de (N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) N-méthylaminoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol préparés comme décrit dans le brevet français
o 3 n 8106382 sont dissous dans un mélange de 200 cm d'éther éthylique et de 50 cm de chloroforme. 50 cm d'éther éthylique saturés par de l'acide chlorhydrique gazeux sont ajoutés à cette solution. Le précipité formé est filtré et lavé à l'éther éthylique. On obtient 10 g du produit de l'exemple 5 ; PF = 1610C.10 g of (N- (2,6-dimethoxyphenoxyethyl) -N-methylaminoethoxy) -4-isopropyl-5-methyl-2-phenol prepared as described in the French patent
8106382 are dissolved in a mixture of 200 cm 3 of ethyl ether and 50 cm 3 of chloroform. 50 cm 3 of ethyl ether saturated with gaseous hydrochloric acid are added to this solution. The precipitate formed is filtered and washed with ethyl ether. 10 g of the product of Example 5 are obtained; PF = 1610C.

Exemple 6
Synthèse du (N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) aminoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol (produit de formule I avec R1 = H, R2 = H,

Figure img00040002
Example 6
Synthesis of (N- (2,6-dimethoxyphenoxyethyl) aminoethoxy) -4-isopropyl-2-methyl-2-phenol (product of formula I with R1 = H, R2 = H,
Figure img00040002

3
A une solution de 8 g de BrCN dans 110 cm3 de benzène on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 20 g de (N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) N-méthylaminoéthoxy)-4 isopropyl-5
3 méthyl-2 phénol dans 80 cm de benzène. Le mélange est chauffé à 500C pendant 3 h. Le benzène est éliminé par évaporation puis le résidu est purifié par extraction à chaud dans l'éther éthylique.L'éther est ensuite éliminé par évaporation et l'on obtient 10 g du produit de formule

Figure img00050001
3
To a solution of 8 g of BrCN in 110 cm3 of benzene is added dropwise at room temperature a solution of 20 g of 4- (N- (2,6-dimethoxyphenoxyethyl) -N-methylaminoethoxy) -5-isopropyl
3-methyl-2-phenol in 80 cm 3 of benzene. The mixture is heated at 500C for 3 hours. The benzene is removed by evaporation and the residue is purified by hot extraction in ethyl ether. The ether is then removed by evaporation and 10 g of the product of formula are obtained.
Figure img00050001

Ce dérivé est controlé en chromatographie sur couches minces sur plaques de silice dans un éluant composé de 90 x de chloroforme et 10 x de méthanol. This derivative is controlled by thin-layer chromatography on silica plates in an eluent composed of 90 × of chloroform and 10 × of methanol.

3
10 g de ce produit en solution dans 100 cm de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une suspension de 1,9 g de LiÂlH4 dans 100 cm d'éther. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement l'excès de LiAlH4 est détruit par de l'eau saturée en Na2S04. Le mélange est traité selon la méthode décrite dans l'exemple 3 pour obtenir le produit de l'exemple 6.3
10 g of this product in solution in 100 cm 3 of tetrahydrofuran are added dropwise to a suspension of 1.9 g of LiAlH 4 in 100 cm 3 of ether. The mixture is then heated under reflux for 5 hours. After cooling, the excess of LiAlH 4 is destroyed by water saturated with Na 2 SO 4. The mixture is treated according to the method described in Example 3 to obtain the product of Example 6.

Exemple 7
Synthèse du chlorhydrate du (N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) aminoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol ou COR 28 25.Example 7
Synthesis of 4- (N- (2,6-dimethoxyphenoxyethyl) aminoethoxy) -4-isopropyl-2-methylphenol hydrochloride or COR 28 25.

3
3 g du produit de l'exemple 6 sont mis en solution dans 100 cm d'éther éthylique. On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans cette solution puis après filtration le précipité formé est lavé avec de l'éther froid. On obtient ainsi le produit de l'exemple 7. PF = 1180C.3
3 g of the product of Example 6 are dissolved in 100 cm 3 of ethyl ether. Gaseous hydrochloric acid is bubbled into this solution and after filtration the precipitate formed is washed with cold ether. The product of Example 7 is thus obtained. Mp = 1180 ° C.

Nous indiquons ci-après les principales caractéristiques des spectres de RMN de certains produits du présent certificat d'addition. The following are the main characteristics of the NMR spectra of certain products in this certificate of addition.

COR 28 21 : Solvant CDC13 + 4 gouttes de DMSOD6. 1,1 ppm ; 6H ; doublet ; C(CH3)2 . 2,1 ppm ; 3H ; singulet ; CH3-. 1,9 à 3,5 ppm 9H ; massif complexe; CH2NCH2CH2CH2 + -CH . 4,2 ppm ; 2H triplet ; OCH2. 6,6 et 6,7 ppm ; 2H ; singulets ; protons aromatiques du cycle phénolique. 7,1 ppm ; 5H ; autres protons aromatiques. 8,1 ppm 1H ; dôme ; OH. 9,6 ppm ; 2H ; dôme ; protons N
COR 28 22 : Solvant DMSOD6. 1,1 ppm ; 6H ; doublet ; C(CH3)2. 2,1 ppm ; 3H ; singulet ; CH3- # . 2,9-4,6 ppm ; 18H ; massif complexe ; NCH3 + -CH + -O-CH2-CH2-N-CH2-CH2O + 2CH3 à 3,8 ppm.COR 28 21: Solvent CDC13 + 4 drops of DMSOD6. 1.1 ppm; 6H; doublet; C (CH3) 2. 2.1 ppm; 3H; singlet; CH3. 1.9 to 3.5 ppm 9H; complex massif; CH2NCH2CH2CH2 + -CH. 4.2 ppm; 2H triplet; OCH 2. 6.6 and 6.7 ppm; 2H; singlets; aromatic protons of the phenolic cycle. 7.1 ppm; 5H; other aromatic protons. 8.1 ppm 1H; dome; OH. 9.6 ppm; 2H; dome; protons N
COR 28 22: Solvent DMSOD6. 1.1 ppm; 6H; doublet; C (CH3) 2. 2.1 ppm; 3H; singlet; CH3- #. 2.9-4.6 ppm; 18H; complex massif; NCH3 + -CH + -O-CH2-CH2-N-CH2-CH2O + 2CH3 at 3.8 ppm.

6,5-7,2ppm ; 5H ; massif complexe ; protons aromatiques. 8,9 ppm ; 1H ; dôme ; OH. 11,4 ppm ; 1H ; dôme ; proton N
COR 28 23 : Solvant CDC13 + 5 gouttes DMSOD6. 1,1 ppm ; 6H ; doublet; C(CH3)2 2,1 ppm ; 3H ; singulet ; CH3- # . 2,0-3,7 ppm ; 12H massif complexe ; NCH3 + -CH2-N-CH2CH2CH2 + H. 4,3 ppm ; 2H ; triplet ; OCH2. 6,5 et 6,7 ppm ; 2H ; singulets ; protons aromatiques du cycle phénolique. 7,1 ppm ; 5H ; autres protons aromatiques. 8,2 ppm 1E ; pic large ; OH. 12 ppm ; 1H ; dôme ; proton N
COR 28 25 :Solvant CDC13-DMSOD6 (50 - 50). 1,1 ppm ; 6H ; doublet C(C)2. 2,1 ppm ; 3H ; singulet ; CH3 #. 3,0 - 4,5 ppm ; 15H ; massif complexe ; OCH2CH2NCH2CH20 + -CH + 2CH30 à 3,8 ppm. 6,4 7,2 ppm ; 5H ; massif complexe ; protons aromatiques . 7 - 10 ppm ; 1H pic très étalé ; OH. 9,3 ppm ; 2H ; pic large ; protons N
Les produits de la présente invention ont fait l'objet de tests toxico-pharmacologiques dont nous donnons quelques résultats ci-dessous.6.5-7.2ppm; 5H; complex massif; aromatic protons. 8.9 ppm; 1H; dome; OH. 11.4 ppm; 1H; dome; proton N
COR 28 23: Solvent CDC13 + 5 drops DMSOD6. 1.1 ppm; 6H; doublet; C (CH 3) 2 2.1 ppm; 3H; singlet; CH3- #. 2.0-3.7 ppm; 12H massive complex; NCH3 + -CH2-N-CH2CH2CH2 + H. 4.3 ppm; 2H; triplet; OCH 2. 6.5 and 6.7 ppm; 2H; singlets; aromatic protons of the phenolic cycle. 7.1 ppm; 5H; other aromatic protons. 8.2 ppm 1E; broad peak; OH. 12 ppm; 1H; dome; proton N
COR 28 25: Solvent CDC13-DMSOD6 (50 - 50). 1.1 ppm; 6H; doublet C (C) 2. 2.1 ppm; 3H; singlet; CH3 #. 3.0 - 4.5 ppm; 15H; complex massif; OCH2CH2NCH2CH20 + -CH + 2CH30 at 3.8 ppm. 6.4 7.2 ppm; 5H; complex massif; aromatic protons. 7-10 ppm; 1H very spread peak; OH. 9.3 ppm; 2H; broad peak; protons N
The products of the present invention have been the subject of toxic-pharmacological tests of which we give some results below.

La toxicité est déterminée chez la souris Swiss. Les animaux exempts d'organismes pathogènes spécifiques sont stabulés en salle climatisée 24 à 48 h avant le début de l'expérimentation. Ils sont répartis en lots de 5 mâles et 5 femelles. Les substances sont administrées dans le Tween sous un volume équivalent à 0,1 ml pour 10 g de poids d'animal. Les DL 50 sont déterminées par la méthode décrite par Cazin J.C. (Bull. Soc. Pharm. The toxicity is determined in Swiss mice. Animals free of specific pathogenic organisms are kept in an air-conditioned room 24 to 48 hours before the start of the experiment. They are divided into lots of 5 males and 5 females. The substances are administered in Tween in a volume equivalent to 0.1 ml per 10 g of animal weight. The LD 50 values are determined by the method described by Cazin J.C. (Bull Soc Pharm.

Lille, 1972, 4, 187). Pour l'administration par voie orale les DL 50 sont respectivement de 358,6 (300,4 - 428,1) mg/kg pour le COR 28 21, 316 (253 - 396) mg/kg pour le COR 28 22 et 615,3 (527,8 - 717,3) mg/kg pour le COR 28 23. Après administration par voie intrapéritonéale les DL 50 sont respectivement de 84,6 (80,2 - 89,3) mg/kg pour le COR 28 21, 66,2 (60,7 72,3) mg/kg pour le COR 28 22 et 154 (125,3 - 189,6) mg/kg pour le COR 28 23.Lille, 1972, 4, 187). For oral administration the LD 50 values are 358.6 (300.4 - 428.1) mg / kg for COR 28 21, 316 (253 - 396) mg / kg for COR 28 22 and 615 respectively. , 3 (527.8 - 717.3) mg / kg for COR 28 23. Following intraperitoneal administration, LD 50 values are 84.6 (80.2 - 89.3) mg / kg for COR, respectively. 21, 66.2 (60.7 72.3) mg / kg for COR 28 22 and 154 (125.3 - 189.6) mg / kg for COR 28 23.

In vitro l'activité alpha bloquante est déterminée par l'antagonisme des contractions de strip aortiques isolés de lapin induites par la noradrénaline employée à la concentration de 2.1O6 M/1. La technique utilisée est dérivée de celle de Furchgott et Bhadrakom (J. Pharmacol. In vitro alpha blocking activity is determined by the antagonism of rabbit isolated aortic strip contractions induced by norepinephrine employed at a concentration of 2.106 M / l. The technique used is derived from that of Furchgott and Bhadrakom (J. Pharmacol.

1953, 108, 129-43). L'agoniste est introduit dans le bain 14 minutes après l'antagoniste. La concentration en produit alpha bloquant entraînant 50 % d'inhibition de la contraction témoin induite par la noradrénaline ou CI 50 est de 1,17 (0,89 - 1,55).10 -5 M/1 pour le COR 28 21, 1,78 (1,32 - 2,39).10- 7 M/l pour le COR 28 22, 2,70 (2,29 - 3,17).10-6 M/l pour le
COR 28 23 et 8,36 (6,67 - 10,5).10 7 M/l pour le COR 28 25
In vivo l'activité alpha bloquante est appréciée par la détermination de l'antagonisme de l'hypertension induite par la phényléphrine.1953, 108, 129-43). The agonist is introduced into the bath 14 minutes after the antagonist. The concentration of alpha-blocking product resulting in 50% inhibition of the control contraction induced by norepinephrine or IC 50 is 1.17 (0.89 - 1.55) .10 -5 M / 1 for the COR 28 21, 1.78 (1.32 - 2.39) .10- 7 M / l for the COR 28 22, 2.70 (2.29 - 3.17) .10-6 M / l for the
COR 28 23 and 8.36 (6.67 - 10.5) .10 7 M / l for COR 28 25
In vivo alpha blocking activity is appreciated by the determination of antagonism of phenylephrine-induced hypertension.

On utilise des rats amyélés et bivagotomisés d'après la technqiue de J.S.Amyelated and bivagotomized rats are used according to the technique of J.S.

Gillespie et T.C. Muir (Br. J. Pharmac. Chemother. 1967, 30, 78-87). Les produits alpha bloquants sont administrés par voie intraveineuse. Gillespie and T. C. Muir (Br J. Pharmacol Chemother 1967, 30, 78-87). Alpha blocking products are administered intravenously.

Les résultats (pourcentage d'activité inhibitrice maximale et temps au bout duquel l'activité résiduelle est égale à 50 % de l'activité maximale) sont représentés dans le tableau ci-dessous.

Figure img00070001
The results (percentage of maximal inhibitory activity and time after which the residual activity is equal to 50% of the maximum activity) are shown in the table below.
Figure img00070001

<tb><Tb>

<SEP> . <SEP> D <SEP> DOSE <SEP> ADMINISTREE <SEP>
<tb> <SEP> . <SEP> 1,6 <SEP> mg/kg <SEP> . <SEP> 0,2 <SEP> mg/kg
<tb> Produit
<tb> <SEP> . <SEP> % <SEP> d'activité <SEP> . <SEP> durée <SEP> en <SEP> mn <SEP> . <SEP> Z <SEP> d'activité <SEP> . <SEP> durée <SEP> en <SEP> mn
<tb> <SEP> . <SEP> maximale <SEP> . <SEP> . <SEP> maximale
<tb> . <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 21 <SEP> . <SEP> 73,44 <SEP> + <SEP> 6,99 <SEP> . <SEP> 50 <SEP> <SEP> . <SEP>
<tb><SEP>. <SEP> D <SEP> DOSE <SEP> ADMINISTERED <SEP>
<tb><SEP>.<SEP> 1.6 <SEP> mg / kg <SEP>. <SEP> 0.2 <SEP> mg / kg
<tb> Product
<tb><SEP>.<SEP>%<SEP> of activity <SEP>. <SEP> time <SEP> in <SEP> mn <SEP>. <SEP> Z <SEP> of <SEP> activity. <SEP> time <SEP> in <SEP> mn
<tb><SEP>.<SEP> maximum <SEP>. <SEP>. <SEP> maximum
<tb>. <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 21 <SEP>. <SEP> 73.44 <SEP> + <SEP> 6.99 <SEP>. <SEP> 50 <SEP><SEP>.<September>
<Tb>

. <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 22 <SEP> .112,48 <SEP> + <SEP> 7,3 <SEP> . <SEP> 120 <SEP> . <SEP> 91,12 <SEP> + <SEP> 3,46 <SEP> . <SEP> 35
<tb> . <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 23 <SEP> . <SEP> 81,09 <SEP> + <SEP> 2,35 <SEP> . <SEP> 20
<tb> COR <SEP> 28 <SEP> 25 <SEP> . <SEP> 94,84 <SEP> + <SEP> 2,22 <SEP> . <SEP> 120 <SEP> . <SEP> 70,20 <SEP> + <SEP> 4,89 <SEP> .<SEP> 20
<tb>
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les produits de la présente invention peuvent être employés par exemple dans le traitement de l'hypertension artérielle (seuls ou en association avec un diurétique ou d'autres médicaments antihypertenseurs), dans le traitement des troubles vasculaires périphériques tels que l'acrocyanose et le syndrome de
Raynaud, dans le traitement de la crise d'asthme (seuls ou en association avec un béta bloquant), dans le traitement du glaucome.. <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 22 <SEP> .112,48 <SEP> + <SEP> 7,3 <SEP>. <SEP> 120 <SEP>. <SEP> 91.12 <SEP> + <SEP> 3.46 <SEP>. <SEP> 35
<tb>. <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 23 <SEP>. <SEP> 81.09 <SEP> + <SEP> 2.35 <SEP>. <SEP> 20
<tb> COR <SEP> 28 <SEP> 25 <SEP>. <SEP> 94.84 <SEP> + <SEP> 2.22 <SEP>. <SEP> 120 <SEP>. <SEP> 70.20 <SEP> + <SEP> 4.89 <SEP>. <SEP> 20
<Tb>
Given their pharmacological properties, the products of the present invention can be used for example in the treatment of arterial hypertension (alone or in combination with a diuretic or other antihypertensive drugs), in the treatment of peripheral vascular disorders such as that acrocyanosis and the syndrome of
Raynaud, in the treatment of the asthma attack (alone or in combination with a blocking beta), in the treatment of glaucoma.

Les doses et schémas thérapeutiques seront fonction du sujet et de l'affection à traiter. Les produits pourront être administrés par voie orale (par exemple sous forme de gélules, comprimes, gouttes buvables), par voie injectable (soluté injectable par voie intramusculaire ou intraveineuse ; administration en perfusion intraveineuse), par voie rectale (suppositoires), par voie locale (collyres pour le traitement du glaucome, aérosols pour le traitement de la crise d'asthme). Suivant les indications, la dose quotidienne variera de 1 à 100 mg en une à trois prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg en une ou deux prises pour la voie rectale ; la dose administrée par voie intraveineuse pourra varier entre 0,1 et 10 mg. Les collyres contiendront 0,05 à 0,5 Z de principe actif alpha bloquant et les aérosols délivreront de 0,1 à 10 mg de principe actif alpha bloquant par inhalation.  Doses and regimens will depend on the subject and the condition being treated. The products may be administered orally (eg in the form of capsules, tablets, oral drops), by injection (intramuscular or intravenous injection for injection, intravenous infusion), rectally (suppositories), by the local route. (eye drops for the treatment of glaucoma, aerosols for the treatment of the asthma attack). Depending on the indications, the daily dose will vary from 1 to 100 mg in one to three doses for the oral route, from 1 to 100 mg in one or two doses for the rectal route; the dose administered intravenously may vary between 0.1 and 10 mg. The eye drops will contain 0.05 to 0.5% of alpha blocker active ingredient and the aerosols will deliver 0.1 to 10 mg of alpha blocking active ingredient by inhalation.

Claims (5)

REVENDICATIONS 1 - Nouveaux produits de formule générale1 - New products of general formula
Figure img00090001
Figure img00090001
 dans laquelle R1 = H, CH3, C00H3  wherein R1 = H, CH3, C00H3
Figure img00090002
Figure img00090002
 avec = H ou un ou plusieurs substituants tels que OH, OCH3, halogène, sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles. with = H or one or more substituents such as OH, OCH3, halogen, free base form or pharmaceutically compatible salts. 2 - Nouveaux produits selon la revendication 1 tels que R1 = H, R2 = H, 2 - New products according to claim 1 such that R1 = H, R2 = H,
Figure img00090003
Figure img00090003
 3 - Nouveaux produits selon la revendication 1 tels que 3 - New products according to claim 1, such as
Figure img00090004
Figure img00090004
 4 - Méthode de préparation des produits selon les revendications 1 à 3 caractérisée en ce que l'isopropyl-5 méthyl-2 N-méthylaminoéthoxy-4 phénol réagit avec le chlorure de l'acide R3COOH dans lequel R3 4 - Method of preparation of the products according to claims 1 to 3 characterized in that the 5-isopropyl-2-methyl-N-methylaminoethoxy-4-phenol reacts with the acid chloride R3COOH wherein R3
Figure img00090005
Figure img00090005
 avec 5= H ou un ou plusieurs substituants tels que OH, OCH3, halogène,  with 5 = H or one or more substituents such as OH, OCH3, halogen,
Figure img00100001
Figure img00100001
 et en ce que ce produit est réduit par LiA1H4. and in that this product is reduced by LiAlH4. 5 - Nouveaux médicaments à activité alpha bloquante contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un produit selon les revendications 1 à 3.  5 - New alpha blocking drug containing a therapeutically effective amount of at least one product according to claims 1 to 3.
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