FR2504926A1 - Isonicotinoylhydrazine marquee au technetium 99m, sa preparation et son utilisation dans le diagnostic de la malignite - Google Patents
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Abstract
ISONICOTINOYLHYDRAZINE MARQUEE AU 99MTC, SA PREPARATION ET SON UTILISATION DANS LE DIAGNOSTIC DE LA MALIGNITE. ON PREPARE CE COMPOSE EN REDUISANT UN PERTECHNETATE 99M A L'AIDE D'UN AGENT REDUCTEUR DANS UNE SOLUTION CONTENANT DE L'ISONICOTINOYLHYDRAZINE EN MILIEU ACIDE, ALCALIN OU NEUTRE. CE COMPOSE PEUT ETRE UTILISE EN SOLUTION POUR LE DIAGNOSTIC DES TUMEURS PAR EXAMEN SCINTIGRAPHIQUE.
Description
La présente invention se rapporte en premier lieu à
un nouveau composé marqué au technétiuni 99 m Elle concerne plus par-
ticulièrement l'isonicotinoylhydrazine marquée au technétium 99 m
(en abrégé ci-après 99 m Tc isoniazid"), un procédé pour la prépara-
tion de ce composé et des compositions servant au diagnostic de la
malignité et dont le composant principal est le 99 m Tc isoniazid.
On a utilisé antérieurement pour le diagnostic de la malignité un sel de gallium radioactif de l'acide citrique (en abrégé ci-après " 67 Ga citrate") Quoique ce 67 Ga citrate puisse être utilisé comme agent d'examen ("scanning") du fait qu'il possède une haute affinité à l'égard de carcinomes variés, il présente des inconvénients:
il a une forte affinité non seulement pour les tissus malins mais éga-
lement pour d'autres tissus inflammatoires et on rencontre de sérieuses difficultés lorsqu'on veut les distinguer En outre, le 6 Ga citrate ne peut être administré qu'en petite quantité car il y a des risques à exposer l'intérieur de l'organisme au Ga et on ne peut pas obtenir des images scintigraphiques satisfaisantes De plus, les co Gts de
production sont relativement forts.
Pour toutes ces raisons, le 67 Ga citrate n'est pas
considéré comme approprié à l'utilisation pour les examens de routine.
Au cours de ces dernières années, on a porté une atten-
tion accrue au technétium 99 m (en abrégé ci-après 99 Érc") en tant qu'agent radioactif très intéressant pour l'utilisation dans le
diagnostic de la malignité Les raisons de cet intérêt sont les sui-
vantes: ( 1) on peut diminuer dans une mesure considérable la durée pendant laquelle les organes sont exposés aux radiations car le 99 Tc a une courte période, de 6 h, et ( 2) le 99 m Tc a une force suffisante
de perm 5 ation des tissus en raison de sa haute énergie de radia-
tions -y( 140 Ke V); en outre, il émet des rayons y mais non des radia-
tions P, de sorte que l'examen in vivo peut être effectué sans expo-
ser les patients à des quantités dangereuses de radiations.
On exploite donc très largement à présent le diagnostic médical nucl Maire à l'aide du 99 m Tc sous la forme de composites de ligands variés et du Tc en tirant avantagedes propriétés de ces ligands dans le diagnostic pour les fonctions ou les formes de la plupart des organes principaux du corps humain comme le cerveau> la cavité de la colonne vertébrale, la glande thyrorde, les poumons, le coeur, le foie, les voies hépatobiliaires, la rate, le rein, les
os, le placenta, les glandes salivaires et les organes analogues.
Toutefois, l'utilité du 99 m Tc dans le domaine du diagnostic des tumeurs s'est avérée limitée malgré ses excellentes propriétés chi- miques Plus précisément, le 99 grc n'est utilisé dans la pratique que pour le diagnostic des tumeurs cérébrales, sous la forme d'une solution de pertechnétate libre, sur la base de la répartition du 99 m Tc dans le cerveau lorsque la barrière sanguine du cerveau est rompue par la tumeur cérébrale, ou dans le diagnostic des tumeurs des os ou des lésions métastatiques des os par examen r'scanning") de ces
derniers à l'aide d'un composite du 99 m Tc et d'un ligand qui s'accu-
mule dans les os, par exemple un pyrophosphate ou un méthylène-
diphosphonate, ou encore dans la formation d'une image négative d'une lésion spatiale du cancer du foie ou d'une lésion métastatique du
foie, par examen de ce dernier sur la base de la fonction phagocy-
taire réticuloendothéliale, à l'aide d'un collotdemarqué au 99 Tc, par exemple un phytate ou un collolde sulfuré En d'autres termes, jusqu'à présent, on n'a pas utilisé dans la pratique d'agent pouvant donner une image d'une tumeur, sur la base de l'affinité pour la
tumeur, et contenant un ligand marqué au 99 Mrc.
Or, il serait tout à fait souhaitable d'utiliser dans ces examens in vivo des composés préparés par marquage au 99 m Tc et qui sont considérés comme idéaux pour de tels examens Mais, on ne connatt pratiquement aucun composé marqué au 99 m Tc qui soit capable de donner des résultats satisfaisants à cet égard Dans le brevet des
Etats-Unis d'Amérique no 4 017 596, on décrit des chélates radio-
pharmaceutiques contenant du technétium-99 m.
L'invention concerne en premier lieu de I'isonicotinoyl-
hydrazine marquée au 99 m Tc et qui ne présente pas les inconvénients
décrits ci-dessus.
L'invention comprend également un agent utilisable dans le diagnostic de la malignité, agent qui contient en tant que
composant principal de l'isonicotinoylhydrazine marquée au 99 M Tc.
L'invention comprend en outre un procédé de prépara-
tion de l'isonicotinoylhydrazine marquée au 99 Tc.
D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront
à la lecture de la description ci-après.
L'invention comprend donc: ( 1) l'isonicotinoylhydrazine marquée au 99 m Tc; ( 2) un procédé de préparation de l'isonicotinoylhydrazine marquée au 99 m Tc, procédé qui consiste à réduire un pertechnétate 99 m à l'aide
d'un agent réducteur dans une solution contenant de l'isonicotinoyl-
hydrazine en milieu acide, alcalin ou neutre; et
( 3) un agent pour l'utilisation dans le diagnostic de la mali-
gnité, agent qui contient en tant que composant principal l'isonico-
tinoylhydrazine-marquée au 99 M Tc.
La figure unique du dessin annexé est une photographie obtenue sur un rat au moyen d'un appareil photographique y après
administration d'une solution de composite 99 m Tc-isoniazid.
Le 99 m Tc isoniazid selon l'invention constitue un
agent très efficace de diagnostic, en raison des excellentes proprié-
tés décrites ci-dessus du 99 m Tc En particulier, on peut l'utiliser comme agent d'examen d'une tumeur parce que le rapport tumeur/tissu est extrêmement élevé, comme on le verra dans l'exemple ci-après; en outre, on peut distinguer facilement une accumulation sur une
tumeur transférée.
Lorsqu'on utilise le 99 m Tc isoniazid en tant qu'agent d'examen des tumeurs, on en administre de I à 100 m Ci, de préférence
de 5 à 25 m Ci, par rapport au poids corporel de l'individu L'utili-
sation du 99 m Tc isoniazid à ces proportions permet de parvenir à une force suffisante de perméation des tissus dans l'examen in vivo,
et par conséquent de diminuer dans une mesure considérable la quan-
tité de radiations à laquelle le patient est exposé, tout en obtenant
des images scintigraphiques satisfaisantes.
Pour ce qui concerne la toxicité du 99 m Tc isoniazid, il est impossible de l'administrer en quantité telle que la toxicité apparaisse On a pu confirmer que lorsqu'on utilisait le 99 m Tc aux intervalles de dosage indiqués ci-dessus, on ne rencontrait pas de
problèmes de toxicité.
Le 99 m Tc isoniazid selon l'invention peut être facile-
ment préparé en réduisant un pertechnétate 99 m, par exemple, un
pertechnétate de sodium à l'aide d'un agent réducteur dans une solu-
tion aqueuse contenant de l'isonicotinoylhydrazine, laquelle est très
largement utilisée en tant que médicament antituberticuleux.
Comme exemple de solution aqueuse de 99 m Tc-pertechné-
tate, on citera une solution de 99 m Tc-technétate de sodium qui peut être préparée par un procédé connu, par exemple par crémage d'un
générateur molybdène 90 Mo-99 mtechnétium radioactif du commerce (Ultra-
technekow de la firme Diichi RI Kenkyojo, Tokyo, Japon) De tels génd-
rateurs sont décrits par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 833 509, 3 830 746, 3 468 808, 3 382 152, etc La concentration de 99 m Tc qu'on peut préparer à partir du générateur
99 Mo-99 m Tc par crémage est en général d'environ 1 m Ci/ml & 100 m Ci/ml.
Parmi les agents réducteurs qu'on peut utiliser dans
le procédé selon l'invention, on citera le sulfate ferreux, le chlo-
rure ferreux, le chlorure stanneux, l'hydrosulfite, le borohydrure
de sodium et le thiosulfate de sodium.
Lorsque la réaction est effectuée en milieu acide, on utilise en combinaison avec les agents réducteurs décrits ci-dessus
des acides minéraux, par exemple l'acide sulfurique, l'acide chlorhy-
drique ou l'acide nitrique, ou des acides organiques, par exemple l'acide ascorbique Parmi les diverses combinaisons, on utilise de préférence le sulfate ferreux plus l'acide sulfurique ou le chlorure
stanneux plus l'acide chlorhydrique.
D'autre part, lorsque la réaction est effectuée en milieu alcalin, on utilise de l'hydroxyde de potassium, de l'hydroxyde
de sodium, du bicarbonate de sodium ou un composé analogue.
Dans le procédé selon l'invention, l'isoniazid peut être utilisé en quantité d'environ 10 7 à 103 mole, de préférence '6 à 10 4 mole par m Ci d'un pertechnétate L'agent réducteur peut être utilisé en quantité d'environ 10 7 à 10 i 4 mole, de préférence
de 10 '6 a 10 5 mole par m Ci d'un pertechnétate.
Dans le procédé selon l'invention, 14 température de
réaction ne constitue pas un facteur critique Quoiqu'on puisse opé-
rer par exemple dans l'intervalle de 5 à 100 C, il est commode et
avantageux du point de vue économique d'opérer à température ambiante.
(c'est-à-dire entre 10 et 30 C).
250492 d De préférence, le p H de la solution de réaction se situe dans l'intervalle de 1,0 à 7,0; en milieu neutre ou alcalin,
le p H est réglé dans l'intervalle de 7 à 11, de préférence de 7 à 9.
La solution aqueuse de 99 m Tc isoniazid ainsi préparée peut être administrée à un être vivant telle quelle ou après réglage
à p H 7,0 environ par neutralisation à l'aide d'un alcali ou d'un acide.
La solution de 99 m Tc isoniazid ainsi préparée peut être utilisée telle quelle pour l'examen Toutefois, lorsqu'il subsiste
du 99 m Tc O -non converti et du 99 m Tc libre, on peut filtrer la solu-
tion de 99 m Tc isoniazid sur un filtre approprié et la purifier par chromatographie sur colonne à l'aide, par exemple, d'une résine 99 m échangeuse d'ions,de manière à obtenir une solution de Tc isoniazid pur. L'agent à utiliser dans le diagnostic de la malignité
conformément à l'invention est préparé, si on le désire, par le pro-
cédé décrit ci-dessus et utilisé dans un délai de 5 à 60 min après préparation La durée au cours de laquelle on doit utiliser cet agent est fonction de facteurs variés, y compris la période ( 6 h) du 9 e Tc et la durée nécessaire pour que celui-ci s'accumule sur une partie
affectée.
La durée nécessaire pour que le 99 m Tc s'accumule sur une partie affectée varie selon le mode d'administration de l'agent
selon l'invention, le type de maladie examiné et des facteurs ana-
logues En général, elle est de 3 à 48 h, mais on préfère un type
d'administration permettant une accumulation complète dans l'inter-
valle de 8 à 24 h.
Tenu compte de ce qu'on vient de dire, il est préfé-
rable d'administrer l'agent d'examen selon l'invention par injection
intraveineuse Naturellement, on peut pratiquer d'autres modes d'admi-
nistration, par exemple l'administration orale et l'administration intrapéritonéale, et on doit comprendre que ces modes d'administration
entrent également dans le cadre de l'invention.
Lorsqu'on administre l'agent d'examen selon l'inven-
tion à l'aide d'une seringue, on utilise de préférence une solution de sérum physiologique en tant que milieu de dispersion On peut ainsi éviter des dommages qui peuvent se produire avec d'autres milieux de dispersion Du fait que l'agent d'examen selon l'invention est soluble dans l'eau, on considère qu'il s'agit d'un agent idéal pour un examen
in vivo.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de
parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire.
Exemple 1
On ajoute 4 ml d'une solution d'H 2 SO 4 à 24,4 % à 70 mg de Fe SO 4,7 H 20 et on dissout par agitation de 5 min à température ambiante A la solution obtenue, on ajoute 1 ml (environ 10 m Ci) d'une solution de pertechnétate de sodium (Na 99 >co 4) qui a été
préparée par crémage d'un générateur 99 Mo-99 m Tc du commerce (Ultra-
technekow, Daiichi RI Kenkyujo) et on agite le mélange pendant encore min On prélève 1 ml de la solution obtenue, on ajoute 80 mg d'isoniazid en agitant à température ambiante pendant 10 min pour provoquer la dissolution Lorsque la réaction est terminée, on règle à p H 7,0 par addition d'hydroxyde de sodium 9 N On ajoute ensuite 1 ml d'un tampon phosphaté ( 50 ml de KH 2 PO 4 0,2 M et 35 ml de Na OH 0,2 M; p H 7,2) et on agite la solution pendant 10 min On filtre la solution sur un filtre à membrane (diamètre: 0,22 rm); on obtient une solution de 99 I Im Tc isoniazid à un rapport de marquage d'environ % L'analyse de la solution par chromatographie sur papier montre que le composé obtenu est un composé pur, ne contenant pas d'impuretés telles que 99 X Tc O
Exemple 2
On dissout 500 mg d'isoniazid dans 40 ml d'eau distil-
lée et on ajoute à la solution 4 ml d'acide chlorhydrique N On ajoute 1 ml d'une solution de 200 mg de Sn C 12,2 H 20 dans l'acide chlorhydrique N en quantité suffisante pour que le volume total soit exactement de 10 ml On ajoute ensuite au mélange 5 ml d'une solution aqueuse 0,2 M de bicarbonate de sodium et on règle le volume total du mélange exactement à 100 ml par l'eau distillée On filtre la solution sur filtre à membrane (diamètre: 0,22 um) A 2 ml de la solution, on ajoute 2 ml (environ 20 m Ci) d'une solution de pertechnétate de sodium (Na 99 Tc 04) identique à celle utilisée dans l'exemple 1 et on agite le mélange pendant 1 min; on obtient une solution de 99 m Tc isoniazid & un rapport de marquage d'environ 80 % L'analyse de la solution par chromatographie sur papier montre que le composé obtenu est un composé pur sans impuretés telles que 99 m Tc 04 4. Pour mettre en évidence l'utilité du composé selon l'invention, on a procédé à des expériences sur animaux de laboratoire
qui sont décrites ci-après.
Expérience I sur animaux d'expérience On transplante des cellules sarcomateuses Yoshida par voie sous-cutanée dans la région fémorale de 10 rats Donryu Six jours après transplantation, on injecte à chaque rat portant un mastocytome intramusculaire, par voie intraveineuse dans la queue, 1,3 ml ( 0,55 m Ci) d'une solution de la solution contenant le composite de 99 lTc isoniazid
préparée dansl'exemple 1 (diluée par une solution de sérum physiolo-
gique) 18 h après l'injection, on anesthésie les animaux par l'uré-
thanne et on les sacrifie en les saignant à l'artère principale On excise de l'animal la tumeur, le muscle pectoral, le foie, la rate, le rein, le poumon, l'estomac, le pancréas, l'os pariétal, le cerveau, le thymus, le coeur, la glande thyroïde et les glandes sexuelles Pour chaque organe, on mesure le poids et la radioactivité A partir du rapport entre la valeur de radioactivité mesurée et la valeur totale de radioactivité administrée, on détermine l'efficacité d'accumulation de la radioactivité (% de la dose/g) Les résultats obtenus sont rapportés
dans le tableau I ci-après.
TABLEAU I
Organe Efficacité de l'accumulation de la radioactivité ( 7 de la dose/g) tumeur 0,23 + 0,01 sang 0,12 + 0,00 muscle pectoral 0,01 + 0,00 foie 0,28 + 0,02 rate 0,35 + 0,03 rein 1,68 + 0,12 poumon 0,23 + 0,04 estomac 0,06 + 0,00 pancréas 0,13 + 0,01 glande thyroïde 0,57 + 0,04 os pariétal 0,02 + 0,00 coeur 0,12 + 0,00 cerveau 0,00 + 0,00 thymus 0,02 + 0,01 testicules 0,03 + 0,01 La figure unique du dessin annexé représente une étude d'image antérieure d'un rat traité comme décrit ci-dessus, prise par
un appareil photographique y La photographie montre clairement l'accu-
mulation de radioactivité dans les cellules sarcomateuses Yoshida transplantées dans la région fémorale inférieure gauche et la lésion mdtastatique dans la région centrale inférieure du corps L'image d'accumulation au centre du corps est observée principalement dans
le rein.
Expérience 2 sur animaux On transplante des cellules de tumeur ascitique d'Ehrlich par voie sous-cutanée dans la région fémorale de souris mâles dd Y en quantité de 106 cellules/O,l ml/animal 10 jours après
transplantation, on injecte à chaque souris ( 10 souris au total) por-
tant un tubercule d'environ 1 cm de diamètre, par voie intraveineuse
dans la queue, 0,2 ml ( 40 P Ci) de la solution de composite 99 M Tc-
isoniazid obtenue dans l'exemple 1, diluée par une solution de sdrua physiologique ou bien 0,2 ml ( 5 p Ci) de solution de 67 Ga citrate a titre de comparaison 18 h après l'injection, on anesthésie les souris par l'uréthanne et on les sacrifie en les saignant à l'artère axillaire principale On excise de chaque animal la tumeur, le muscle pectoral, le foie, la rate, le rein, le poumon, l'estomac, le pancrdas, le crane, le cerveau, le thymus, le coeur, la glande thyroide et les
glandes sexuelles Pour chaque organe, on mesure le poids et la radio-
activité A partir du rapport de la valeur de radioactivitd mesuréo &
la valeur totale de radioactivité administrée, on détermine l'effica-
cité d'accumulation de la radioactivité (% de la dose/g) Les résultats
obtenus sont rapportés dans le tableau II ci-après.
T A B L E A U I I
Efficacité d'accumulation de la Orane radioactivité (% de la dose/g) Organe 6 99 m Tc-isoniazid 67 Ga-citrate tumeur 1,57 + 0,15 2,04 + 0,08 sang 0,88 + 0,13 1,40 0,08 muscle pectoral 0,50 + 0,06 0,61 + 0,05 foie 2, 17 + 0,34 4,55 + 0,16 rate 0,75 + 0,12 2,23 + 0,17 rein 5,42 + 0,75 3,31 + 0,10 poumon 2,08 + 0,32 1,58 + 0,11 T A B L E A U I I (suite) Efficacité d'accumulation de la Organe radioactivité (% de la dose/g) 99 m Tcisoniazid Ga-citrate estomac 0,92 + 0,21 2,63 + 0,28 pancréas 0,64 + 0,10 1,24 + 0,27 glande thyroïde 0,92 + 0,14 1,78 + 0,13 os pariétal 0,36 + 0, 06 10,02 + 0,58 coeur 1 X 06 + 0,16 0,83 + 0,08 cerveau 0,02 + 0,01 0,09 + 0,01 thymus 0,40 + 0,05 2,20 + 0,25 testicules 0,56 + 0,08 0,99 + 0,49 Expérience 3 sur animaux On transplante des cellules sarcomateuses Yoshida par voie sous-cutanée dans la région fémorale de 10 rats Donryu 6 jours après transplantation, on injecte à chaque rat portant un mastocytome intramusculaire, par voie intraveineuse dans la queue, 0,9 ml ( 0,5 m Ci) d'une solution de la solution de composite 99 m Tc isoniazid préparée
dans l'exemple 2 (diluée par une solution de sérum physiologique).
18 h après l'injection, on anesthésie les animaux à l'uréthanne et on les sacrifie en les saignant à l'artère principale On excise sur chaque animal la tumeur, le muscle pectoral, le foie, la rate, le rein, le poumon, l'estomac, le pancréas, l'os pariétal, le cerveau,
le thymus, le coeur, la glande thyroïde et les glandes sexuelles.
Pour chaque organe, on mesure le poids et la radioactivité A partir du rapport de la valeur de radioactivité mesurée à la valeur totale
de radioactivité administrée, on détermine l'efficacité d'accumula-
tion de la radioactivité (% de la dose/g) Les résultats obtenus sont
rapportés dans le tableau III ci-après.
T A B L E A U I I I
Orane Efficacité d'accumulation de la Organe radioactivité (% de la dose/g) tumeur 0,31 + 0,01 sang 0,05 + 0,01 muscle pectoral 0,01 + 0,00 foie 0,16 + 0,05 rate 0,15 + 0,08 rein 1,35 + 0,53 poumon 0,10 + 0,07 estomac 0,10 0,06 pancréas 0,03 + 0,01 T A B L E A U I I I (suite) Organe Efficacité d'accumulation de la radioactivité (% de la dose/g) glande thyroïde 0,08 + 0,02 os pariétal 0,01 + 0,01 coeur 0,02 + 0,01 cerveau 0, 00 + 0,00 thymus 0,01 + 0,01 testicules 0,01 + 0,00 Les résultats rapportés dans les tableaux I à III ci-dessus montrent qu'avec le 99 m Tc isoniazid selon l'invention, le
rapport tumeur/tissu est élevé, ce qui prouve clairement l'accumula-
tion sur la tumeur transférée Ainsi donc, le 99 m Tc isoniazid selon
l'invention est très utile en tant qu'agent d'examen des tumeurs.
On sait que la toxicité aiguë (DL 50) de l'isoniazid, en administration orale, sous-cutanée et intraveineuse à la souris
est respectivement de 142 mg/kg, 160 mg/kg et 153 mg (Am Rev Tuberc.
, 376, 1952) De même, la DL 50 déterminée sur des rats est de 650 mg/kg en administration orale (Merk Index, 9, 680, 76) et de 329 mg/kg en administration sous-cutanée (Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics, 199, 444, 57) Ainsi donc, l'administra-
tion de l'isoniazid marqué au 99 m Tc à un être humain à la dose conve-
nant pour l'examen des tumeurs ne suscite aucun problème de toxicité.
Il est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus & titre d'exemples et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans pour
autant sortir de son cadre.
Claims (7)
1 A titre de composé chimique nouveau, l'isonicotinoyl-
hydrazine marquee au technétium 99 m.
2 Procédé de préparation de l'isonicotinoylhydrazine marqude au technétium 99 m, caractérisé en ce que l'on réduit un pertechnétate 99 m à l'aide d'un agent réducteur dans une solution contenant de l'isonicotinoylhydrazine en milieu acide, alclin ou neutre. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce
que le pertechnétate est du pertechnétate de sodium.
4 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent réducteur consiste en une combinaison de sulfate ferreux
et d'acide sulfurique.
Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce
que l'agent réducteur est le chlorure stanneux.
6 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réduction est effectuée en milieu alcalin par utilisation de composés choisis dans le groupe formd par l'hydroxyde de sodium,
l'hydroxyde de potassium et le bicarbonate de sodium.
7 Procédé selon la revendication 6, que la réduction est effectuée b une température 8 Procédé selon la revendication 7, que la réduction est effectuée à une température 9 Procédé selon la revendication 2, que la solution de réaction est à un p H de 1,0 a 10 Procédé selon la revendication 6, que l'on règle le p H dans l'intervalle de 7,0 à caractérisé en ce
de 5 à 100 C environ.
caractérisé en ce
de 10 à 30 C.
caractérisé en ce 7,0. caractérisé en ce
11, O.
11 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce
qu'on règle le p H dans l'intervalle de 7,0 à 9,0.
12 Agent utilisable dans le diagnostic de la malignité, caractérisé en ce qu'il contient en tant que composant principal
l'isonicotinoylhydrazine marquée au technétium 99 m selon la reven-
dication 1.
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Patent Citations (2)
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