KR20230134539A - Psma-표적화 공액체 및 이의 용도 - Google Patents

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줄리앙 토르그
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Abstract

본 발명은 방사성의약품을 제조하기 위해 사용될 수 있거나, 방사성핵종으로 표지되면 방사성의약품으로 사용될 수 있는 PSMA-표적화 공액체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 상기 공액체는 화학식 I의 것이며: [화학식 I] A1-L1-Ch-L2-A2, 상기 화학식 I에서 Ch는 킬레이트제이고, 동일하거나 상이한 L1 및 L2는 링커이며, 동일하거나 상이한 A1 및 A2는 요소계(urea-based) PSMA 리간드이다. 본 발명은 또한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

PSMA-표적화 공액체 및 이의 용도
본 발명은 방사성의약품 분야에 속한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 방사성의약품을 제조하기 위해 사용될 수 있거나, 방사성핵종으로 표지되면 방사성의약품으로 사용될 수 있는 PSMA-표적화 공액체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 조성물, 방사성의약품뿐만 아니라 상기 공액체 또는 이의 염을 포함하는 부품 키트에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 비표지된 공액체 또는 이의 염의 용도뿐만 아니라 방사성의약품을 제조하기 위한 부품 키트의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 PSMA가 과발현되는 암, 보다 구체적으로 전립선암의 생체 내 영상화 또는 치료에 사용하기 위한 방사성의약품에 관한 것이다.
전립선암은 피부암을 제외하고 남성에게 가장 흔한 암이며 미국에서 남성의 암 사망 원인 2위를 차지한다.
현재 전립선암 환자에게는 암세포의 유형과 암의 진행 단계, 환자의 연령 및 전반적인 건강 상태에 따라 적극적인 감시, 수술, 외부 방사선 치료, 냉동 요법, 호르몬 요법, 고강도 집속 초음파 및 화학 요법과 같은 여러 가지 치료 옵션이 제안된다.
그럼에도 불구하고, 개선된 치료법이 강력히 요구되고 있다.
전립선암 치료법 개선을 위한 유망한 방법 중 하나는 표적화 방사성의약품, 즉 방사성핵종으로 표지되고 암세포를 표적화하여 건강한 정상 조직은 살리면서 암세포에 독성 수준의 방사선을 전달할 수 있는 약물을 사용하는 것이다.
일반적으로, 전립선암 세포를 표적화하도록 설계된 방사성의약품은 전립선암 세포에 대한 친화력이 높은 벡터 분자, 및 가능하게는 링커(또는 스페이서)를 통해, 방사성핵종이 킬레이트화에 의해 보유되는 킬레이트제를 포함하는 공액체이다.
PSMA, 즉 엽산 가수분해효소 I(FOLH1) 및 글루타메이트 카복시펩티다제 II(GCPII)로도 알려진 전립선 특이적 막 항원(prostate-specific membrane antigen)은, 정상 인간 전립선 상피에서 주로 발현되지만 전이성 암을 포함한 전립선암에서 과발현되는 막투과 당단백질이다. PSMA는 모든 전립선암에서 과발현되고 분화가 잘 되지 않은 전이성 및 호르몬 불응성 암종에서 발현이 더욱 증가하기 때문에 전립선암 영상화 및 치료법에 매우 매력적인 표적이다.
2000년대 초, 글루타메이트-요소-글루타메이트 또는 글루타메이트-요소-라이신 모티프를 포함하는 화합물과 같은 요소계 화합물이 PSMA에 대해 특히 높은 친화력을 나타내는 것으로 나타났다(문헌[A. P. Kozikowski et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 298-301; A. P. Kozikowski et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 1729-1738] 참조).
따라서, 3가지 성분으로 구성된 다양한 공액체, 즉 DOTA, DOTAGA 또는 HBED와 같은 방사성 표지를 위한 하나의 킬레이트제에 하나의 링커를 통해 접합된 하나의 요소계 PSMA 리간드가 전립선암 세포를 표적화하기 위해 제안되었다.
이러한 공액체에는 특히 비피보타이드 테트락세탄(vipivotide tetraxetan)으로 시판되는 PSMA-617로도 알려진 공액체 DOTA-PSMA-617, PSMA-I&T로도 알려진 공액체 DOTAGA-PSMA-I&T뿐만 아니라, PSMA-11로도 알려진 공액체 PSMA-HBED-CC가 있다(문헌[Eiber et al., J. Nucl. Med., 2017, 58, 9 (Suppl. 2)] 참조).
영상화 목적으로 갈륨-68으로 표지되거나 치료 목적으로 루테튬-177 또는 악티늄-225로 표지된 DOTA-PSMA-617이 구체적으로 연구되었으며 현재 전립선암 영상화 및 치료에 가장 유망한 공액체 중 하나로 여겨진다.
그러나, 연구 과정에서, 본 발명자들은 제2 요소계 PSMA 리간드가 제2 링커를 통해 킬레이트제에 접합되는 경우 생체 내 분포 프로파일뿐만 아니라 3성분 공액체의 생체 내 효능이 예기치않게 상당히 개선될 수 있음을 관찰하였다.
본 발명은 이러한 실험적 관찰에 기초한다.
본 발명은 첫째로 화학식 I의 공액체 또는 이의 약학적 염에 관한 것이며:
[화학식 I]
A1-L1-Ch-L2-A2
상기 화학식 I에서,
- Ch는 화학식 II 또는 화학식 III의 킬레이트제이고:
[화학식 II]
[화학식 III]
(상기 화학식 II 및 화학식 III에서,
점선은 L1 및 L2에 대한 공유 결합을 나타내고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 -NH2 또는 -OH 기임);
- L1 및 L2는 서로 독립적으로 화학식 IV의 링커이며:
[화학식 IV]
------NH-CH2-Y-C(O)-NH-CH(R5)-C(O)------
(상기 화학식 IV에서,
화학식 IV의 왼쪽에 있는 점선은 Ch에 대한 공유 결합을 나타내고;
화학식 IV의 오른쪽에 있는 점선은 L1의 경우 A1에 대한 공유 결합을 그리고 L2의 경우 A2에 대한 공유 결합을 나타내며;
Y는 아릴렌 기, 헤테로아릴렌 기 또는 (C5-C8)사이클로알킬렌 기이고;
R5는 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴-(C1-C6)알킬 기 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 기임);
- A1 및 A2는 서로 독립적으로 화학식 V의 PSMA 리간드이다:
[화학식 V]
(상기 화학식 V에서,
점선은 A1의 경우 L1에 대한 공유 결합을 그리고 A2의 경우 L2에 대한 공유 결합을 나타내고;
m은 2 내지 6의 정수이며;
X는 산소 원자, 황 원자, 2가의 -NH- 기 또는 2가의 -N[(CR3R4)n-Z]- 기이며, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬 기이고, n은 1 내지 3의 정수이며, Z는 치환 또는 비치환 아릴 기 또는 헤테로아릴 기임).
상기 및 하기에서,
- “C1-C3 알킬 기"라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 기를 지칭하고;
- "아릴 기"라는 용어는 고리 탄소 원자에서 수소 원자를 제거하여 단환 또는 다환 방향족 탄화수소로부터 유도된 임의의 기(예를 들어, 페닐, 톨릴, 자일릴, 메시틸, 나프틸, 비페닐 또는 안트라세닐 기)를 지칭하는 한편, "헤테로아릴 기"라는 용어는 방금 정의된 바와 같은 아릴 기이지만 하나 이상의 헤테로원자(들)를 포함하는 고리 또는 고리들을 갖는 임의의 아릴 기를 지칭하며, 이러한 헤테로원자(들)는 일반적으로 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택되고(예를 들어, 푸릴, 티오페닐, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 벤조티아졸릴 기); 치환 시, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 특히 브롬, 염소, 요오드 또는 불소 원자와 같은 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있으며;
- "아릴렌 기"라는 용어는 2개의 고리 탄소 원자에서 수소 원자를 제거하여 단환 또는 다환 방향족 탄화수소로부터 유도된 임의의 2가 기(예를 들어, 페닐렌 기)를 지칭하는 한편, "헤테로아릴렌 기"라는 용어는 방금 정의된 바와 같은 아릴렌 기이지만 고리 또는 고리들이 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의의 아릴렌 기를 지칭하며, 이러한 헤테로원자(들)는 일반적으로 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택되고;
- "(C5-C8)사이클로알킬렌 기"라는 용어는 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 2가 사이클로알킬 기, 즉 2가 사이클로펜틸 기(또는 사이클로펜틸렌 기), 2가 사이클로헥실 기(또는 사이클로헥실렌 기), 2가 사이클로헵틸 기(또는 사이클로헵틸렌 기) 또는 2가 사이클로옥틸 기(또는 사이클로옥틸렌 기)를 지칭하고;
- "아릴-(C1-C6)알킬 기"라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하고 적어도 하나의 수소 원자가 아릴 기로 대체된 임의의 선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭하는 한편, "헤테로아릴-(C1-C6)알킬 기"라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하고 적어도 하나의 수소 원자가 헤테로아릴 기로 대체된 임의의 선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다.
본 발명에 따르면, Ch는 바람직하게는 화학식 III을 충족한다.
R1 및 R2는 바람직하게는 서로 동일하다. 더 바람직하게는 R1 및 R2는 -NH2 기이다.
Y는 바람직하게는 (C5-C8)사이클로알킬렌 기, 더 바람직하게는 사이클로펜틸렌 기(1,2-사이클로펜틸렌 기 또는 1,3-사이클로펜틸렌 기) 또는 사이클로헥실렌 기(1,2-사이클로헥실렌, 1,3-사이클로헥실렌 또는 1,4-사이클로헥실렌 기)이고, 더욱더 좋은 것은 바람직하게는 1,4-사이클로헥실렌 기인 사이클로헥실렌 기이다.
R5는 바람직하게는 아릴-(C1-C6)알킬 기, 더 바람직하게는 1-나프틸메틸, 1-나프틸에틸, 1-나프틸-n-프로필, 2-나프틸-메틸, 2-나프틸에틸 또는 2-나프틸-n-프로필 기와 같은 나프틸(C1-C3)알킬 기이며, 특히 2-나프틸메틸 기가 매우 바람직하다.
m은 바람직하게는 3 또는 4이며, 더 바람직하게는 4이다.
X는 바람직하게는 2가의 -NH- 기 또는 2가의 -N[(CH2)n-Z]- 기이며, 여기서 n은 앞서 정의된 바와 같고, Z는 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, 할로겐 원자로 치환된 피리디닐 기, 또는 퀴놀리닐 기이며, 더욱더 좋은 것은 하기 화학식의 기이다:
, 또는
(상기 식에서,
점선은 (CH2)n에 대한 공유 결합을 나타내고,
Hal은 브롬, 요오드 또는 불소 원자이며, 바람직하게는 브롬 또는 요오드 원자임).
앞서 언급된 바와 같이, L1 및 L2는 서로 동일하거나 서로 상이할 수 있다. 유사한 방식으로 A1 및 A2는 서로 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
그러나, L1 및 L2가 서로 동일하거나, A1 및 A2가 서로 동일한 것이 바람직하거나, 또는 더욱더 좋은 것은 둘의 조합이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, R1 및 R2는 -OH 기이다.
본 발명에 따르면, 공액체는 바람직하게는 화학식 I을 충족하는 공액체이며,
상기 화학식 I에서,
Ch는 화학식 III의 것이며, 여기서 R1 및 R2는 -NH2 기이고;
L1 및 L2는 서로 동일하며;
Y는 1,4-사이클로헥실렌 기이고;
R5는 2-나프틸메틸 기이며;
A1 및 A2는 서로 동일하고;
m은 4이며.
X는 -NH- 기이다.
이하 PSMA-OM-00214로 표시되는 이 공액체는 특히 화학식 VI을 충족한다:
[화학식 VI]
약학적으로 허용가능한 적합한 공액체는 특히 유리산 또는 유리염기의 부가 염일 수 있다.
산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 적절한 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함하는 한편, 적절한 유기산은 지방족산, 지환족산, 방향족산, 방향지방족(araliphatic)산, 헤테로사이클릭산, 카복실산 및 설폰 유기산에서 선택될 수 있으며, 그 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안식향산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보닉산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산이 포함된다.
염기 부가 염은, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염과 같은 전이 금속 염을 포함하는 금속 염, 또는 예를 들어 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루타민) 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로 만든 유기 염이다.
방사성의약품으로 사용하기 위해, 공액체 또는 이의 염은 킬레이트제에 의해 킬레이트화된 방사성핵종을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 식염수, 금속 무함유 물, 아스코르브산, 에탄올, 폴리소르베이트 80(즉, 상표명 TweenTM 80으로 시판되는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트), 암모늄 아세테이트 완충액과 같은 완충액, 또는 이들의 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 매체 내에 비표지된 형태(즉, 방사성핵종이 없음)로 공액체 또는 이의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서 아스코르브산 및 에탄올은 항산화제로서 유리하게 작용하는 한편 폴리소르베이트 80은 유리하게는 끈적임을 감소시킨다.
본 발명은 추가로 상기 언급된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 매체 내에 방사성 표지된 형태(즉, 킬레이트제에 의해 킬레이트화된 방사성핵종을 포함함)의 공액체 또는 이의 염을 포함하는, 사용할 준비가 된 방사성의약품에 관한 것이다.
본 발명은 또한 방사성의약품을 제조하는 데 사용될 수 있고 적어도 다음을 포함하는 부품 키트에 관한 것이다:
- 공액체 또는 이의 염이 비표지된 형태로 들어 있는 제1 용기; 및
- 방사성핵종이 일반적으로 염(염화물, 아세테이트 등)의 형태로 들어 있는 제2 용기.
부품 키트에서, 공액체 또는 이의 염 및 방사성핵종은 건조 형태(예를 들어 분말), 액체 형태, 즉 위에 언급된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 매체 내의 용액, 또는 동결 형태와 같은 임의의 적절한 형태일 수 있다.
그 자체로 알려진 바와 같이, 키트는 하기를 추가로 포함할 수 있다:
- 하나 이상의 시약, 및/또는 식염수, 금속 무함유 물, 생물학적 완충액 등과 같은 하나 이상의 용매 또는 희석제, 및/또는
- 방사성의약품을 준비하고/준비하거나 사용하기 위한 지침이 포함된 소책자, 및/또는
- 니들(예를 들어, 벤팅 니들), 멸균 필터, 씰, 품질 관리 샘플링 품목 등과 같은 액세서리.
본 발명은 추가로 방사성의약품을 제조하기 위한, 비표지된 공액체, 이의 염 또는 부품 키트의 용도에 관한 것으로, 이 용도는 공액체 또는 이의 염의 킬레이트제에 의한 방사성핵종의 킬레이트화를 포함한다.
이 경우 방사성핵종은 바람직하게는 납 방사성핵종이며, 구체적으로 방사성의약품이 생체 내 영상화 목적용으로 사용하고자 하는 경우 203Pb이거나, 또는 방사성의약품이 치료법 목적용으로 사용하고자 하는 경우 212Pb이다.
본 발명은 또한 예를 들어 단일광자방출컴퓨터단층촬영(SPECT: Single-Photon Emission Computed Tomography)과 같은 생체 내 영상화, 또는 PSMA가 과발현된 암의 치료에 사용하기 위한 방사성의약품에 관한 것이다.
이러한 사용은 일반적으로 정맥내로 영상촬영되거나 치료될 환자에게 적절한 용량의 방사성의약품을 투여하고, 생체 내 영상화의 경우 환자를 영상촬영에 노출시키는 것을 포함한다.
바람직하게는, 암은 전이 여부에 관계없이 전립선암이다.
본 발명의 기타 특징 및 장점은 다음에 이어지는 설명의 보충문을 읽으면 더 명확해질 것이다.
명백하게도, 이러한 설명의 보충문은 본 발명의 목적을 설명하기 위해 제공된 것일 뿐이며 어떠한 경우에도 상기 목적의 제한을 구성하지 않는다.
도 1은 L1 및 L2가 서로 동일하고 A1 및 A2가 서로 동일한 화학식 I의 공액체의 합성 경로를 예시한다.
도 2는 피하 LNCaP 종양을 가진 R2G2TM 마우스에서 공액체 10 ng 당 10 μCi의 특이적 활성으로 212Pb로 표지된 공액체 PSMA-OM-00214로 수행한 생체 분포 연구 결과를 예시하며; 결과는 마우스에 212Pb-PSMA-OM-00214 용량 주입 4시간 후에 마우스의 장기에서 확인된 장기 그램당 주입 용량 백분율(%ID/g로 표시)로 표현된다.
도 3a는 피하 LNCaP 종양을 가진 무흉선 누드 마우스에서 공액체 10 ng당 10 μCi의 특이적 활성으로 212Pb로 표지된 공액체 PSMA-OM-00214의 생체 분포를, 또한 동일한 특이적 활성으로 212Pb로 표지된 DOTAM-PSMA-617(DOTAM에 연결된 PSMA 리간드를 하나만 포함한다는 점에서 PSMA-OM-00214와 차이가 있음)로 표시된 공액체의 생체 분포와 비교하기 위한 비교 연구 결과를 예시하며; 결과는 마우스에 212Pb 공액체 용량 주입 1시간, 4시간 및 24시간 후에 마우스의 장기에서 확인된 장기 그램당 주입 용량 백분율(%ID/g로 표시)로 표현된다.
도 3b는 도 3a에 도시된 결과이지만 제한된 수의 장기에 대한 결과를 예시한다.
도 4a 및 4b는 피하 LNCaP 종양을 가진 R2G2TM 마우스에서 공액체 10 ng당 10 μCi의 특이적 활성으로 212Pb로 표지된 공액체 PSMA-OM-00214를 사용한 1개의 치료 사이클(사이클 1) 또는 3개의 치료 사이클(사이클 3)의 효능을 평가하기 위한, 그리고 이 효능을 또한 공액체 10 ng당 10 μCi의 특이적 활성으로 212Pb로 표지된 공액체 DOTAM-PSMA-617을 사용한 3개의 치료 사이클(사이클 3)의 효능과 비교하기 위한 비교 연구 결과를 예시하며; 도 4a는 마우스에 암세포를 주입한 후의 마우스의 생존율(S로 표시됨, 단위: %)의 결과를 시간의 함수(t로 표시됨, 단위: 주)로서 예시하는 한편, 도 4b는 마우스에 암세포를 주입한 후의 평균 종양 부피(V로 표시되고 mm3로 표현됨)의 결과를 시간의 함수(t로 표시되고 일 단위로 표현됨)로서 예시한다.
I - 화학식 I의 공액체 합성:
L 1 및 L 2 가 서로 동일하고 A 1 및 A 2 가 서로 동일한 화학식 I의 공액체:
도 1을 참조하면, L1 및 L2가 서로 동일하고 A1 및 A2가 서로 동일한 화학식 I의 임의의 공액체를 얻을 수 있는 합성 경로가 예시되어 있다.
도 1에서, a)로 표시된 제1 단계에서, L-글루탐산 디-tert-부틸에스테르 하이드로클로라이드(1로 표시됨)를 디클로로메탄(DCM)과 같은 극성 비양자성 용매 내에서 트리포스겐 및 N-디이소프로필에틸아민(DIEA)과 반응시켜 화합물 2를 제공한다.
b)로 표시된 제2 단계에서, 화합물 2를 DCM과 같은 극성 비양자성 용매 내에서 2-클로로트리틸 클로라이드 수지와 같은 고상 펩타이드 합성용 수지(회색 디스크로 표시됨)의 로딩으로 생성된 화합물 3(화학식 HOOC-CH(NH2)-(CH2)m-X-C(O)-O-CH2-CH=CH2(여기서 m은 화학식 V에 정의된 바와 같고 X는 O, S 또는 -NH-임)의 화합물을 가짐)과 반응시켜, 화합물 4를 생성한다.
c)로 표시된 제3 단계에서, 화합물 4의 알록시카보닐 기를 DCM과 같은 극성 비양자성 용매 내에서 모르폴린 또는 피롤리딘과 같은 알릴 기를 수용할 수 있는 친핵성 화합물 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 복합체와 반응시킴으로써 절단하여 화합물 5(여기서 X는 O, S 또는 -NH-임)를 생성한다. 합성하려는 공액체에서 X가 -N[(CH2)n-Z]-인 경우, X가 -NH-인 화합물 5는 환원성 알킬화(도 1에 도시되지 않음)를 추가로 거치며, 이는 화합물 5를 메탄올 내에서 환원제로서 수소화붕소나트륨과 같은 수화물을 사용하여 화학식 CH(O)(CH2)n'-Z(여기서 n'은 1 또는 2이고 Z는 화학식 V에 정의된 바와 같음)의 알데히드와 반응시킴으로써 달성된다. 따라서, X가 -N[(CH2)n-Z]-인 화합물 5가 얻어진다.
d)로 표시된 제4 단계에서, 화합물 5를 화학식 HOOC-C(O)-CH(R5)-NH2(여기서 R5는 화학식 IV에 정의된 바와 같음)의 화합물에 커플링시켜, 화합물 6을 생성한다.
e)로 표시된 제5 단계에서, 화합물 6을 화학식 HOOC-Y-CH2-NH2(여기서 Y는 화학식 IV에 정의된 바와 같음)의 화합물에 커플링시켜, 화합물 7을 생성한다.
f)로 표시된 제6 단계에서, 화합물 7의 펩티도미메틱(peptidomimetic) 모이어티를 수지로부터 절단하여 화합물 8을 생성한다.
g)로 표시된 제7 단계에서, 화합물 8을 화합물 9a(여기서 R1 및 R2는 화학식 II에 정의된 바와 같음), 또는 화합물 9b(여기서 R1 및 R2는 화학식 III에 정의된 바와 같음)와 접합시켜, 조 생성물로서 화학식 I의 공액체를 생성한다.
그런 다음 화학식 I의 조 공액체는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 통해 정제될 수 있다.
L 1 및 L 2 가 서로 상이하고/상이하거나 A 1 및 A 2 가 서로 상이한 화학식 I의 공액체:
L1 및 L2가 서로 상이하고/상이하거나 A1 및 A2가 서로 상이한 화학식 I의 임의의 공액체는, 2개의 화합물 8(위에 언급된 바와 같이 a) 내지 f) 단계에 의해 L1 및 L2의 의미 및/또는 A1 및 A2의 의미가 서로 상이함)을 합성하고, 이렇게 얻어진 화합물 8을 화합물 9a 또는 화합물 9b에 동시에 접합시킴으로써 얻을 수 있다.
그런 다음 이렇게 얻어진 화학식 I의 조 공액체는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 통해 정제될 수 있다.
II - PSMA-OM-00214 합성에 대한 일반적인 합성 경로를 구현한 실시예 :
공액체 PSMA-OM-00214(화학식 VI의 화합물)는 다음과 같이 상기 항목 I에 개시된 그리고 도 1에 나타낸 일반적인 합성 경로를 구현함으로써 합성하였다.
예비 단계 : m이 4이고 X가 -NH-인 화합물 3의 제조:
2-클로로트리틸 클로라이드 수지(Chem-Impex International, Inc.에서 구입 가능, Cat: 03498)에 N α-Fmoc-N ε-알릴옥시카보닐-L-라이신(더 간단히 Fmoc-L-Lys(Aloc)-OH라고도 지칭하며 또한 Chem-Impex International, Inc.에서 구입 가능함, Cat: 03616)을 로딩하였다.
이를 수행하기 위해, 수지(10.4 meq., 6.9 g)를 500 mL 원형 바닥 플라스크에 첨가하고 100 mL의 DCM 내에 현탁하였다. 혼합물을 회전식 증발기에서 140 rpm으로 20분 이상 회전시켜 수지가 부풀어 오를 수 있도록 하였다. 250 mL 에를렌마이어 플라스크에 Fmoc-L-라이신(Aloc)-OH(5.3 eq., 55.2 mmol, 25 g)를 100 mL의 DCM에 첨가하였다. 이를 40분 동안 교반한 후 DIEA(23.3 eq., 241.1 mmol, 42 mL)와 함께 슬러리 형태로 수지에 첨가하였다. 에를렌마이어 플라스크를 60 mL의 DCM으로 헹구고 이를 수지에 첨가하였다. 그런 다음 반응물을 회전식 증발기에서 하룻밤 동안 회전시켰다. 다음 날, 수지를 코스 프릿 깔때기(course fritted funnel)에서 여과하고 과량의 DCM으로 세척하였다. 그런 다음 완전히 건조될 때까지 고진공 하에서 6시간 동안 건조시켰다. 이렇게 해서 0.84 meq/g의 로딩 용량을 얻었다. 수지를 20% 피페리딘에 10분간 현탁시킨 후 과량의 DCM으로 수지를 세척하여 Fmoc 보호 기를 제거하였다.
단계 a) :
L-글루탐산 디-tert-부틸에스테르 하이드로클로라이드(Chem-Impex International, Inc., Cat: 03064 - 3 eq., 1.2 mmol, 354.96 mg)를 0°C에서 4시간 동안 80 mL의 DCM 내에 트리포스겐(0.33 eq., 0.4 mmol, 118.7 mg) 및 DIEA(2 eq., 0.6 mmol, 0.6 mL)와 반응시켜, 화합물 2를 생성하였다.
단계 b) :
화합물 2(0.2 mmol)를 하룻밤 동안 80 mL의 DCM 내에서 화합물 3(0.2 mmol)과 반응시켜 화합물 4(여기서 m은 4, X는 -NH-임)를 생성하였다.
단계 c) :
화합물 4의 알록시카보닐 보호 기를 실온에서 3시간 동안 15 mL의 DCM 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.02 eq., 0.004 mmol, 92.4 mg) 및 모르폴린(0.03 eq., 0.006 mmol, 0.368 mL)과 반응시켜 절단하여 화합물 5(여기서 m은 4, X는 -NH-임)를 생성하였다.
단계 d) 및 e) :
Fmoc-3-(2-나프틸)-L-알라닌(더 간단히 Fmoc-2-Nal-OH라고 지칭하며 Chem-Impex International, Inc.에서 입수가능, Cat: 02588)을 화합물 5에 커플링시켜 화합물 6(여기서 m은 4, X는 -NH-, R5는 1-나프틸메틸 기임)을 생성하였다.
그런 다음, 트랜스-4-(Fmoc-아미노메틸)사이클로헥산 카복실산(더 간단히 N-Fmoc-트라넥삼산이라고 지칭하며 Sigma-Aldrich에서 입수가능, Cat: 58446)을 화합물 6에 커플링시켜 화합물 7(여기서 m은 4, X는 -NH-, R5는 1-나프틸메틸 기이고, Y는 2가 사이클로헥실 기임)을 생성하였다.
d) 및 e) 단계는 자동 마이크로파 펩타이드 합성기 BiotageTM 개시제 + AlstraTM를 사용하여 수행하였다. 활성화제로서 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로인산염(HBTU)으로 표준 Fmoc 화학을 사용하였다.
단계 f) :
화합물 7의 펩티도미메틱 모이어티를 트리플루오로아세트산(TFA) 95%(v/v), 트리이소프로필실란(TIPS) 2.5%(v/v) 및 H2O 2.5%(v/v)로 구성된 칵테일 내에서 최종 부피 15 mL까지 현탁하여 수지로부터 절단하여 화합물 8(여기서 m은 4, X는 -NH-, R5는 1-나프틸메틸 기이고, Y는 2가 사이클로헥실 기임)을 생성하였다.
반응물을 50 mL 원형 바닥 플라스크에서 3시간 동안 회전시킨 후 반응 매체를 코스 프릿 깔때기를 통해 여과하였다. N2 가스를 사용하여 TFA를 증발시키고 차가운 에틸 에테르를 사용하여 조 생성물을 침전시켰다. 그런 다음 플라스크를 4,500 rpm에서 10분 동안 원심분리하고 에틸 에테르 상청액을 제거하였다. 그런 다음 조 생성물을 하룻밤 동안 동결 건조하여 과량의 에틸 에테르를 제거하였다.
단계 g) :
화합물 8(2.2 eq., 0.167 mmol, 110 mg)을 24시간 동안 50 mM 중탄산나트륨 완충액(pH 7.5) 15 mL 내에서 화합물 9b(여기서 R1 및 R2는 -NH2임), 즉 DOTAM-1,10-디NHS-에스테르(1,4,7,10-테트라아자사이클로-데칸-4,7-디-(카바모일메틸)-1,10-디-N-하이드록시-석신이미딜 에스테르, MacrocyclicsTM에서 입수가능 - 2.2 eq., 0.167 mmol, 110 mg)와 반응시켜 조 공액체 PSMA-OM-00214를 생성하였다.
조 PSMA-OM-00214의 정제 :
조 PSMA-OM-00214를 PhenomenexTM LunaTM 10 mm C18(2) 준비 컬럼(250 x 50 mm)을 다음 구배로 사용하는 역상 HPLC를 통해 정제하였다: t = 0 내지 45분: 용리액 A 내에서 20%에서 40%로 선형적으로 상승하는 용리액 B(아세토니트릴(ACN) 내 0.1% TFA)가 있는 용리액 A(물 내 0.1% TFA).
PSMA-OM-00214의 잔류 시간은 약 29분이었다. 수집된 피크를 회전식 증발기에 넣어 유기 용매를 제거하고 건조될 때까지 동결 건조하였다.
따라서 RESTREKTM Ultra IBD 3 μm 분석 컬럼(150 x 2.1 mm)을 다음 구배로 사용하여 AgilentTM 1100 시리즈 LC-MS로 결정할 때 순도 > 95%를 갖는 PSMA-OM-00214를 7 mg 얻었다: t = 0 내지 30분: 용리액 A 내에서 5%에서 42.5%로 선형적으로 상승하는 용리액 B(100% 물)가 있는 용리액 A(CAN 내 0.1% TFA).
PSMA-OM-00214의 질량은 Hewlett PackardTM 1100 시리즈 MSD와 결합된 AgilentTM 1100 시리즈 LC-MS로 확인하였다: 예상치 1677.89; 관측치 1677.65.
PSMA-OM-00214는 추후 납 표지화를 위해 -80°C에서 보관하였다.
III - PSMA-OM-00214의 방사성표지 :
마우스에서의 생체 내 분포 및 효능 연구를 위해, 212Pb로 표지된 PSMA-OM-00214의 샘플(이하 "212Pb-PSMA-OM-00214"로 표시됨)을 마우스에 주입하는 당일에 제조하여 원하는 특이적 활성(즉, 공액체 ㎍당 활성)으로 킬레이트화한 다음 주입 시점에 필요한 활성에 도달하도록 희석하였다.
이를 수행하기 위해, 상기 항목 II 하에 얻은 PSMA-OM-00214를 해동하고 주입을 위해 금속 무함유 물 내에 희석하였다. 그런 다음, 이렇게 얻은 공액체 용액을 적절한 부피로 극저온 바이알에 첨가하였다(가능하게는 0.4 M 암모늄 아세테이트, 아스코르브산, 에탄올 및 TweenTM 80 용액을 적절한 부피로 함유함). 이어서 적절한 부피의 212Pb-아세테이트 용액(Orano Med)을 첨가하였다.
샘플을 50°C에서 10분 동안 인큐베이션하고(달리 명시되지 않은 경우), 즉석 박층 크로마토그래피(iTLC: instant thin layer chromatography)를 사용하여 샘플에 유리되어 남아 있는 212Pb를 측정하여 212Pb의 킬레이트화를 확인하였다.
IV - 212 Pb-PSMA-OM-00214를 이용한 생체 내 연구 :
다음 내용에서,
* 사용된 무흉선 누드 마우스는 EnvigoTM의 Hsd: Athymic Nude-Foxn1nu 마우스이고;
* 사용된 R2G2TM 마우스는 EnvigoTM의 Rag2-IL2rg 이중 녹아웃 마우스(B6;129-Rag2 tm1Fwa II2rg tm1Rsky /DwlHsd)이며;
* 사용된 LNCaP 인간 전립선암 세포는 ATCCTM의 ATCCTM CRL-1740TM 세포이면서;
* 사용된 자동 감마 카운터는 Perkin ElmerTM Wizard2TM 카운터이다.
IV.1 - 이종이식-보유 마우스에서의 212 Pb-PSMA-OM-00214 생체 분포 연구 :
인간 전립선암 세포 종양을 가진 R2G2TM 마우스에서 공액체 10 ng당 10 μCi의 특이적 활성으로 212Pb로 표지된 PSMA-OM-00214의 생체 분포를 평가하기 위한 연구를 수행하였다.
* 연구 설계 :
연구 시작 시 체중이 33.9 ± 3.5 g인 7~8주령의 수컷 R2G2TM 마우스 15마리의 오른쪽 옆구리에, RPMI-1640 매체/MatrigelTM(v/v: 1/1) 100 μL 내 106개의 LNCaP 세포를 피하 주입하였다. 종양이 200 내지 300 mm3(식: 부피 = 0.5 × 길이 × 너비2에 의해 결정됨)에 도달할 때까지 성장하도록 두었다.
그런 다음 종양 크기에 따라 동물을 무작위로 분류하고 6마리의 마우스 그룹에 212Pb-PSMA-OM-00214(공액체 10 ng당 10 μCi, 100 μL 주입 부피)를 정맥(꼬리 정맥)내로 1회 10 μCi 용량으로 투여하였다.
마우스는 용량 주입 4시간 후에 희생되었다.
희생된 각 마우스에서 혈액, 방광, 생식 기관, 소장, 맹장이 있는 결장, 비장, 췌장, 신장, 위, 간, 폐, 심장, 뇌, 대퇴골, 복부 지방, 골격근, 꼬리(주입 부위) 및 LNCaP 종양을 채취하여 무게를 측정하고 자동 감마 카운터용 개별 튜브로 옮겼다.
튜브는 2분 동안 카운트되었다. 백그라운드는 카운트로부터 자동으로 차감되었다. 마우스에 주입된 용액 5 μL로 구성된 표준물도 각 마우스 그룹에 대해 카운트하여 붕괴 보정(decay correction)에 사용하였다.
수집된 각 장기에 대해 그램당 주입된 용량의 백분율(%ID/g로 표시)을 계산하였다(평균 ± 표준편차).
* 결과 :
얻은 결과는 도 2에 예시되어 있다.
이 도면에 나타난 바와 같이, PSMA-OM-00214는 모든 주요 비종양 조직에서 매우 낮은 흡수율과 만족스러운 종양/신장 비율로 유리한 생체 분포 프로파일을 갖는다. 종양 흡수율은 평균 20%ID/g 초과이다.
신장 흡수율은 4시간에 약 10%ID/g만큼 높은 것으로 관찰된다. 이는 신장 여과 및 PSMA 표적화 약제에 의해 신장에 대해 잘 형성된 표적외 결합에 기인한다.
IV.2 - 이종이식-보유 마우스에서의 생체 분포 비교 연구 :
인간 전립선암 세포 종양을 가진 무흉선 누드 마우스에서 공액체 10 ng당 10 μCi의 특이적 활성으로 212Pb로 표지된 PSMA-OM-00214의 생체 분포를, 또한 212Pb로 표지되고 PSMA 리간드를 2개가 아닌 1개만 포함한다는 점에서 PSMA-OM-00214와 상이한 공액체(이하 "DOTAM-PSMA-617"로 표시됨)의 생체 분포와 비교하기 위한 연구를 수행하였다.
따라서, DOTAM-PSMA-617은 하기 화학식의 것이다:
* 212 Pb-DOTAM-PSMA-617의 제조 :
화합물 8을 DOTAM-모노NHS-에스테르(1,4,7,10-테트라아자사이클로데칸-1,4,7-트리(카바모일메틸)-10-모노-N-하이드록시석신이미딜 에스테르)와 반응시킨 것을 제외하고는 상기 항목 II에 설명된 것과 동일한 프로토콜에 따라 비표지된 공액체 DOTAM-PSMA-617을 제조한 한편, 상기 항목 III에 설명된 것과 동일한 프로토콜에 따라 212Pb로 DOTAM-PSMA-617를 표지화하였다.
* 연구 설계 :
7~8주령이고, 체중이 27.90 ± 2.6g(제1 배치), 27.90 ± 2.5g(제2 배치), 및 29.50 ± 2.5g(제3 배치)인 수컷 무흉선 누드 마우스의 3개의 배치에 대해, 연구 시작 시 오른쪽 옆구리에 RPMI-1640 배지/MatrigelTM(v/v: 1/1) 100 μL 내 106개의 LNCaP 세포를 피하 주입하였다. 종양이 200 내지 300 mm3에 도달할 때까지 성장하도록 두었다.
마우스를 각각 3~14마리 마우스를 포함하는 복수의 그룹으로 나누었다.
어떤 경우든, 각 마우스는 212Pb-PSMA-OM-00214(공액체 10 ng당 10 μCi, 100 μL 주입 부피)의 1회 10 μCi 용량 또는 212Pb-DOTAM-PSMA-617(공액체 10 ng당 10 μCi, 100 μL 주입 부피)의 1회 10 μCi 용량을 정맥내로 투여받았다.
일부 마우스는 용량 주입 1시간 후, 다른 마우스는 용량 주입 4시간 후, 또 다른 마우스는 용량 주입 24시간 후에 희생되었다.
희생된 각 마우스에서 혈액, 생식 기관, 소장, 맹장이 있는 결장, 비장, 췌장, 신장, 위, 간, 폐, 심장, 뇌, 대퇴골, 복부 지방, 골격근, 꼬리, 침샘 및 LNCaP 종양을 채취하여 무게를 측정하고 자동 감마 카운터용 개별 튜브에 옮겼다.
튜브는 2분 동안 카운트되었다. 백그라운드는 카운트로부터 자동으로 차감되었다. 마우스에 주입한 용액 5 μL로 구성된 표준물도 카운트하여 붕괴 보정에 사용하였다.
수집된 각 장기에 대해 그램당 주입된 용량의 백분율(%ID/g로 표시)을 계산하였다(평균 ± 표준편차).
* 결과 :
결과는 도 3a(모든 수집된 장기) 및 3b(제한된 수의 수집된 장기)에 예시되어 있다.
이들 도면에 나타난 바와 같이, PSMA-OM-00214는 용량 주입 1시간, 4시간, 24시간 후 현저히 높은 종양 흡수율과 잔류율(retention)로 DOTAM-PSMA-617보다 우수한 생체 내 분포 프로파일을 갖는다.
IV.3 - 이종이식-보유 마우스에서의 효능 비교 연구 :
인간 전립선암 세포 종양을 가진 R2G2TM 마우스에서 공액체 10 ng당 10 μCi의 특이적 활성으로 212Pb로 표지된 공액체 PSMA-OM-00214를 사용한 1개의 치료 사이클(사이클 1) 또는 3개의 치료 사이클(사이클 1, 2 및 3)의 효능을 평가하고 이 효능을 또한 공액체 10 ng당 10 μCi의 특이적 활성으로 212Pb로 표지된 공액체 DOTAM-PSMA-617을 사용한 3개의 치료 사이클(사이클 1, 2 및 3)의 효능과 비교하기 위한 연구를 수행하였다.
* 연구 설계 :
연구 시작 시점에 7~8주령이고, 체중이 27.43 ± 2.3 g인 수컷 R2G2TM 마우스의 오른쪽 옆구리에 RPMI-1640 매체/MatrigelTM(v/v: 1/1) 100 μL 내 106개의 LNCaP 인간 전립선암 세포를 피하 주입하였다. 종양이 200 내지 300 mm3에 도달할 때까지 성장하도록 두었다.
그런 다음 마우스를 각각 A, B, C, D, E의 5개 그룹으로 나누어 다음과 같이 처리하였다:
그룹 A(15마리 마우스): LNCaP 세포 주입 후 24일(사이클 1)에 212Pb-PSMA-OM-00214(공액체 10 ng당 10 μCi, 100 μL 주입 부피) 1회 10 μCi 용량;
그룹 B(15마리 마우스): LNCaP 세포 주입 후 24일(사이클 1), 38일(사이클 2), 52일(사이클 3)에 각각 212Pb-PSMA-OM-00214(공액체 10 ng당 10 μCi, 100 μL 주입 부피) 1회 10 μCi 용량;
그룹 C(15마리 마우스): LNCaP 세포 주입 후 24일(사이클 1), 38일(사이클 2), 52일(사이클 3)에 각각 212Pb-DOTAM-PSMA-617(공액체 10 ng당 10 μCi, 100 μL 주입 부피) 1회 10 μCi 용량;
그룹 D(10마리 마우스): LNCaP 세포 주입 후 24일(사이클 1), 38일(사이클 2), 52일(사이클 3)에 각각 비표지된 PSMA-OM-00214(100 μL 주입 부피) 1회 10 ng 용량; 및
그룹 E(10마리 마우스): LNCaP 세포 주입 후 24일, 38일, 52일에 각각 100 μL의 완충액.
연구 기간 동안 종양 부피가 2,000 mm3에 도달한 마우스는 즉시 안락사되었다. 또한, 종양 부담, 주입의 부작용 또는 다음 종료 기준 중 두 가지 이상의 조합으로 인해 견딜 수 없는 고통이나 통증의 징후를 보이는 경우 예정된 종료 시점 전에 마우스를 안락사시켰다: 급성 체중 감소(2일 연속 15% 체중 감소 또는 초기 체중에서 20% 체중 감소); 열악한 종양 상태(예를 들어, 궤양, 이빨 자국 또는 개방된 상처), 5일 초과의 지저분함/그루밍 부족, 3일 초과의 무기력 또는 거동 감소, 5일 초과의 쇠약/균형 문제, 꼽추 외관, 설사, 마비, 심한 빈혈 및 저체온증).
* 결과 :
결과는 도 4a와 4b에 예시되어 있다.
이들 도면에 나타난 바와 같이, 212Pb-PSMA-OM-00214의 3개 사이클 투여는 다른 모든 치료법에 비해 중요한 항종양 효과 및 유의하게 연장된 생존율을 보여주었다. 3개의 사이클 212Pb-PSMA-OM-00214 처리 그룹은 LNCaP 세포 주입 후 15주 동안 중앙값 생존율에 도달하지 못하여 생존율이 상당히 연장된 반면, 1개 사이클 또는 212Pb-DOTAM-PSMA-617 처리는 각각 13.4주 및 15주의 중앙값 생존율을 초래하였다. 완충액 및 비표지된 대조군은 모두 8주의 중앙값 생존율을 나타냈다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 공액체(conjugate) 또는 이의 약학적 염으로서,
    [화학식 I]
    A1-L1-Ch-L2-A2
    상기 화학식 I에서,
    - Ch는 화학식 II 또는 화학식 III의 킬레이트제(chelator)이고:
    [화학식 II]

    [화학식 III]

    (상기 화학식 II 및 화학식 III에서,
    점선은 L1 및 L2에 대한 공유 결합을 나타내고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 -NH2 또는 -OH 기임);
    - L1 및 L2는 서로 독립적으로 화학식 IV의 링커이며:
    [화학식 IV]
    ------NH-CH2-Y-C(O)-NH-CH(R5)-C(O)------
    (상기 화학식 IV에서,
    화학식 IV의 왼쪽에 있는 점선은 Ch에 대한 공유 결합을 나타내고;
    화학식 IV의 오른쪽에 있는 점선은 L1의 경우 A1에 대한 공유 결합을 그리고 L2의 경우 A2에 대한 공유 결합을 나타내며;
    Y는 아릴렌 기, 헤테로아릴렌 기 또는 (C5-C8)사이클로알킬렌 기이고;
    R5는 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴-(C1-C6)알킬 기 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 기임);
    - A1 및 A2는 서로 독립적으로 화학식 V의 PSMA 리간드인:
    [화학식 V]

    (상기 화학식 V에서,
    점선은 A1의 경우 L1에 대한 공유 결합을 그리고 A2의 경우 L2에 대한 공유 결합을 나타내고;
    m은 2 내지 6의 정수이며;
    X는 산소 원자, 황 원자, 2가의 -NH- 기 또는 -N[(CR3R4)n-Z]- 기이며, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬 기이고, n은 1 내지 3의 정수이며, Z는 치환 또는 비치환 아릴 기 또는 헤테로아릴 기임),
    화학식 I의 공액체 또는 이의 약학적 염.
  2. 제1항에 있어서,
    Ch는 화학식 III의 것인,
    화학식 I의 공액체 또는 이의 약학적 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2는 서로 동일하며, 바람직하게는 -NH2 기이고/-NH2 기이거나;
    Y는 사이클로펜틸렌 또는 사이클로헥실렌 기, 바람직하게는 사이클로헥실렌 기이고/사이클로헥실렌 기이거나;
    R5는 나프틸(C1-C3)알킬 기, 바람직하게는 2-나프틸메틸 기이고/2-나프틸메틸 기이거나;
    m은 3 또는 4, 바람직하게는 4이고/4이거나;
    X는 2가의 -NH- 기 또는 2가의 -N[(CH2)n-Z]- 기이며, 여기서 Z는 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, 할로겐 원자로 치환된 피리디닐 기, 또는 퀴놀리닐 기, 바람직하게는 하기 화학식의 기인:
    , 또는
    (상기 식에서,
    점선은 (CH2)n에 대한 공유 결합을 나타내고,
    Hal은 브롬, 요오드 또는 불소 원자임),
    화학식 I의 공액체 또는 이의 약학적 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1 및 L2는 서로 동일하고/동일하거나,
    A1 및 A2는 서로 동일한,
    화학식 I의 공액체 또는 이의 약학적 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ch는 화학식 III의 것이며;
    R1 및 R2는 -NH2 기이고;
    L1 및 L2는 서로 동일하며;
    Y는 1,4-사이클로헥실렌 기이고;
    R5는 2-나프틸메틸 기이며;
    A1 및 A2는 서로 동일하고;
    m은 4이며;
    X는 -NH- 기인,
    화학식 I의 공액체 또는 이의 약학적 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 킬레이트제에 의해 킬레이트화된 방사성핵종(radionuclide)을 추가로 포함하는,
    화학식 I의 공액체 또는 이의 약학적 염.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 방사성핵종은 납 방사성핵종, 바람직하게는 203Pb 또는 212Pb인,
    화학식 I의 공액체 또는 이의 약학적 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 공액체 또는 염을 약학적으로 허용가능한 매체 내에 포함하는, 조성물.
  9. 제6항 또는 제7항에 따른 공액체 또는 염을 약학적으로 허용가능한 매체 내에 포함하는, 방사성의약품.
  10. 부품 키트로서,
    - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 공액체 또는 염이 들어 있는 제1 용기; 및
    - 방사성핵종이 들어 있는 제2 용기
    를 적어도 포함하는, 부품 키트.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 방사성핵종은 납 방사성핵종, 바람직하게는 203Pb 또는 212Pb인, 부품 키트.
  12. 방사성의약품을 제조하기 위한, 공액체 또는 이의 염의 킬레이트제에 의한 방사성핵종의 킬레이트화를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 공액체 또는 염, 또는 제10항에 따른 부품 키트의 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 방사성핵종은 납 방사성핵종, 바람직하게는 203Pb 또는 212Pb인, 용도.
  14. 제9항에 있어서,
    전립선 특이적 막 항원이 과발현된 암, 바람직하게는 전립선암의 생체 내 영상화 또는 치료에 사용하기 위한, 방사성의약품.
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