FR2501208A1 - 4-Morpholinyl-indole and di:hydro-indole derivs. - useful as dopaminergic agonists - Google Patents

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Abstract

Indole derivs. of formula (I) and their acid addn. salts are new: (where R is H, 1-5C alkyl or 7-12C aralkyl. R1 is H, 1-5C alkyl, 2-5C hydroxy- or halo-alkyl, 4-7C cycloalkylalkyl, 3-5C alkenyl or alkynyl, or opt. substd. 7-12C aralkyl). Also new are intermediates of formulae (II) and (VI): (I) are dopaminergic agonists useful in treatment of e.g. Parkinson's disease, prolactin hypersecretion, cerebral senescence or cerebral hypoxia. The usual oral dose is 0.1-50 mg per day.

Description

La présente invention, concerne de nouveaux dérivés du morpholinyl-indole ainsi que leurs sels, leurs procédés et intermédiaires de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. The present invention relates to novel morpholinylindole derivatives and their salts, processes and preparation intermediates, the application as medicaments of these novel derivatives and the compositions containing them.

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés du morpholinyl
indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisEs en ce qu'ils répondent à la formule générale(I):

Figure img00010001

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone, hydroxyalcoyle ou halogénoalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone , éventuellement substitué, et le pcintillé représente la présence éven tuelle d'une liaison carbone-carbone.The invention relates to novel morpholinyl derivatives
indole, and their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that they correspond to the general formula (I):
Figure img00010001

in which R represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms, R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, carbon atoms, hydroxyalkyl or haloalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms, or an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms, optionally substituted, and the pcintillé represents the possible presence of a carbon-carbon bond.

Dans la formule générale(I) et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl ou pentyl, substitué ou non par un atome de chlore ou de brome ,. ou par un radical hydroxy, ou designe un radical méthyl, le terme radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, désigne, de préférence, un radical benzyl ou phénéthyl lorsqu'il est substitué, les substituants peuvent être par exemple des radicaux chloro,bromo,méthyl,éthyl,méthoxy,trifluoromé- thyl ou méthylthio, le terme radical cycloalcoylacoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopropyl méthyl, le terme radical alcényle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical allyl le terme radical alcynyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical propargyl. In the general formula (I) and in the following, the term "alkyl radical" containing from 1 to 5 carbon atoms preferably denotes an ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl radical, whether or not substituted by an atom. chlorine or bromine,. or by a hydroxyl radical, or designated a methyl radical, the term aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms, preferably denotes a benzyl or phenethyl radical when it is substituted, the substituents may be, for example, chloro radicals; , bromo, methyl, ethyl, methoxy, trifluoromethyl or methylthio, the term cycloalkoylacoyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms preferably denotes a cyclopropyl methyl radical, the term alkenyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms designates preferably, an allyl radical, the term alkynyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms preferably denotes a propargyl radical.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent titre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfonique tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques et arylcarboxyliques. The addition salts with inorganic or organic acids may be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, maleic benzoic, fumaric, succinic, tartaric acids. citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic, such as methane or ethanesulfonic, arylsulfonic acids such as benzene or para-toluenesulphonic and arylcarboxylic acids.

Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule(I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule(I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyleou benzyle et
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
Among the products which are the subject of the invention, mention may be made especially of the derivatives corresponding to formula (I) above, and also their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that, in said formula (I ), R represents a hydrogen atom or a methyl or benzyl radical and
R1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms.

Parmi ceux-ci,on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I) R représente un atome d'hydrogène et tout particulièrement les produits cités dans les exemples, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Among these, there may be mentioned more particularly derivatives characterized in that, in said formula (I), R represents a hydrogen atom and very particularly the products mentioned in the examples, as well as their addition salts with acids. minerals or organic.

On peut également citer notamment - le 4-(4-méthyl 2-morpholinyl) lH-indole - le 4-(4-propyl 2-morpholinyl) indole et - le 2,3-dihydro 4-(4-propyl 2-morpholinyl) indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.Mention may also be made in particular of 4- (4-methyl-2-morpholinyl) -1H-indole-4- (4-propyl-2-morpholinyl) indole and -2,3-dihydro-4- (4-propyl-2-morpholinyl) ) indole, as well as their addition salts with mineral or organic acids.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule (I)ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un produit de formule (II):

Figure img00020001

ian5 -laquey'e R a la signification déjà indiquée,pour obtenir un produit de formule(IA).
Figure img00030001
The subject of the invention is also a process for preparing the derivatives, as defined by formula (I) above, and their salts, characterized in that a product of formula (II) is reduced:
Figure img00020001

ian5 -laquey'e R has the meaning already indicated, to obtain a product of formula (IA).
Figure img00030001

dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que soit , l'on isole et, si désiré, salifie, soit , l'on soumet à l'action d'un agent de réduction pour obtenir un produit de formule(IB)

Figure img00030002

dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole etsalifie,-si désiré, ou bien, dans le cas ou R représente un radical benzyle,soumet, si désiré, à une hydro génolyse pour obtenir le produit de formule(k)::
Figure img00030003

que, ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on soumet ledit produit de formule(Ic#à une déshydrogénation pour obtenir le produit de formule (ID)
Figure img00040001

que l'on isole et, si désiré, salifie, et si désiré, soit l'on soumet lesdits produits de formules(IA),et()à une méthylation pour obtenir un produit de formule
Figure img00040002

dans laquelle R et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, étant entendu que R ne représente pas 1 atome d'hydrogène lorsque le pointillé ne représente pas une liaison carbone-carbone produit de formulef i) que l'on isole et salifie si désiré, soit l'on fait réagir lesdits produits de formules(IA),(IB),et avec un halogénure de formule(III)
Hal - R'1 (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'1 a la signification de R1 déjà indiquée,à l'exception de 11 hydrogène et du radical méthyle, pour obtenir un produit de formule( IF)::
Figure img00050001

dans laquelle R,R1 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, étant entendu que lorsque R représente 1 atome d'hydrogène, le pointillé ne représente pas une liaison carbonecarbone que l'on. isole et salifie si désiré, puis si désiré, hydrogénolyse les produits de formules (I & et (IF) dans lesquelles R représente un radical benzyle et le pointillé ne représente pas une liaison carbone-carbone pour obtenir un produit de formule
Figure img00050002

dans laquelle R"1 a la valeur de R1 déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, que l'on isole et, si désiré, salifie.wherein R has the meaning already indicated, regardless of whether it is isolated and, if desired, salified, or is subjected to the action of a reducing agent to obtain a product of formula (IB)
Figure img00030002

wherein R has the meaning already indicated, whether or not it is isolated and if desired, or, in the case where R represents a benzyl radical, subject, if desired, to a hydro-genolysis to obtain the product of formula (k) ::
Figure img00030003

or either isolating and, if desired, salifying, or subjecting said product of formula (Ic # to dehydrogenation to obtain the product of formula (ID)
Figure img00040001

that is isolated and, if desired, salified, and if desired, either subjecting said products of formulas (IA), and () to a methylation to obtain a product of formula
Figure img00040002

in which R and the dotted line have the meaning already indicated, it being understood that R does not represent 1 hydrogen atom when the dotted line does not represent a carbon-carbon bond produced of formula (i) which is isolated and salified if desired either the said products of formulas (IA), (IB) and with a halide of formula (III) are reacted
Hal - R'1 (III) in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, and R'1 has the meaning of R1 already indicated, with the exception of 11 hydrogen and the methyl radical, to obtain a product of formula (IF) ::
Figure img00050001

in which R, R 1 and the dotted line have the meaning already indicated, it being understood that when R represents 1 hydrogen atom, the dotted line does not represent a carbon carbon bond that one. isolates and salifies if desired, then if desired, hydrogenolyses the products of formulas (I) and (IF) in which R represents a benzyl radical and the dotted line does not represent a carbon-carbon bond to obtain a product of formula
Figure img00050002

in which R "1 has the value of R1 already indicated, with the exception of hydrogen, which is isolated and, if desired, salified.

La réduction du produit de formule (II) est réalisée de préférence à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, mais on peut également utiliser, par exemple, le diborane
La réduction du produit de formule(I) est réalisée de préférence à l'aide du complexe triméthylamine-borane en présence d'acide chlorhydrique, dans un solvant tel que le dioxanne.
The reduction of the product of formula (II) is preferably carried out using aluminum lithium hydride in a solvent such as tetrahydrofuran, but it is also possible to use, for example, diborane.
The reduction of the product of formula (I) is preferably carried out using the trimethylamine-borane complex in the presence of hydrochloric acid, in a solvent such as dioxane.

On peut également utiliser le cyanoborohydrure de sodium dans l'acide acétique, ou d'autres complexes hydrogénés du bore.It is also possible to use sodium cyanoborohydride in acetic acid, or other hydrogenated boron complexes.

L'hydrogénolyse du produit de formule (1B > dans laquelle R représente un radical benzyle est réalisée, de préférence, par action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le
Nickel de Raney, le carbonate de strontium palladié, ou l'hydroxyde de palladium, mais plus particulièrement en présence de palladium sur du charbon ou du talc.
The hydrogenolysis of the product of formula (1B> in which R represents a benzyl radical is preferably carried out by the action of hydrogen in the presence of a catalyst such as
Raney nickel, palladium strontium carbonate, or palladium hydroxide, but more particularly in the presence of palladium on coal or talc.

Le déshydrogénation du produit de formule (k)est effectuée par exemple,à l'aide d'un catalyseur tel que le Nickel de
Raney ou le palladium dans un solvant à l'ébullition comme le xylène avec un accepteur d'hydrogène tel que l'acide cinnamique ou l'acide maléiqùe. On peut encore utiliser le chlorânile dans le xylène ou,de préférence,le bioxyde de manganèse dans le chlorure de méthylène.
The dehydrogenation of the product of formula (k) is carried out, for example, using a catalyst such as nickel
Raney or palladium in a boiling solvent such as xylene with a hydrogen acceptor such as cinnamic acid or maleic acid. It is also possible to use chloranil in xylene or, preferably, manganese dioxide in methylene chloride.


La méthylation des produits de formules(IA) et et ( peut être réalisée à l'aide d'un mélange d'aldéhyde formique et d'acide formique mais on utilise de préférence l'haldéhyde formique en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium. Le solvant utilisé est,par exemple, le méthanol.

The methylation of the products of formulas (IA) and and (can be carried out using a mixture of formaldehyde and formic acid, but preferably formic hadehyde is used in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride The solvent used is, for example, methanol.

L'halogénure de formule (III)peut etre un chlorure ou un bromure, mais de préférence un iodure. Il réagit avantageusement avec les amines secondaires de formules (IA)' ! W t et(T) en présence d'un agent fixateur d'acide, comme par exemple un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le diméthylformamide. On peut également utiliser d'autres fixateurs d'acide-telles que les atones tertiaires, ou les hydroxydes, ou alcoolates alcalins tels que l'hydroxyde de sodium ou le terbutylate de sodium. The halide of formula (III) may be a chloride or a bromide, but preferably an iodide. It reacts favorably with secondary amines of formulas (IA) '! And (T) in the presence of an acid-fixing agent, such as, for example, an alkaline carbonate such as potassium carbonate, in a solvent such as dimethylformamide. Other acid scavengers such as tertiary atones, or alkali hydroxides or alkoxides such as sodium hydroxide or sodium tert-butoxide can also be used.

Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que le produit de formule (Il) est préparé par réaction du 4-chloro indole avec un halogénure de formule IV:
Hal R dans laquelle Bal et R ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule ::

Figure img00060001

dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on transforme en magnésien correspondant, sur lequel on fait réagir un agent d'acétylation pour obtenir un produit de formule (VI)
Figure img00070001

dans laquelle R a la signification déjà indiquée, dont l'on prépare l'oxime en de la cétone, puis réduit le produit obtenu pour obtenir un produit de formule(VII ) ::
Figure img00070002

dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec le-chlorure de chloracétyle, pour obtenir un produit de formule(VIII)
Figure img00070003

dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on cyclise pour obtenir le produit de formule( 11) cherche. Under preferred conditions of implementation of the invention, the process of preparation described above is characterized in that the product of formula (II) is prepared by reaction of 4-chloroindole with a halide of formula IV:
Hal R in which Bal and R have the meaning already indicated, to obtain a product of formula:
Figure img00060001

in which R has the meaning already indicated, which is converted into the corresponding magnesium, on which an acetylating agent is reacted to obtain a product of formula (VI)
Figure img00070001

in which R has the meaning already indicated, the oxime of which is prepared in ketone, then reduces the product obtained to obtain a product of formula (VII) ::
Figure img00070002

in which R has the meaning already indicated, which is reacted with chloroacetyl chloride, to obtain a product of formula (VIII)
Figure img00070003

wherein R has the meaning already indicated, which is cyclized to obtain the product of formula (11) seeks.

L'halogénure de formule (1V) est de préférence un chlorure. The halide of formula (IV) is preferably a chloride.

On le fait avantageusement réagir avec le 4-chloro indole en présence d'un agent fixateur d'acide tel qu'un carbonate ou un hydroxyde alcalin, par exemple, le carbonate de sodium ou l'hydroxyde de potassium, et de préférence l'hydroxyde de sodium.It is advantageously reacted with 4-chloroindole in the presence of an acid-fixing agent such as an alkali metal carbonate or hydroxide, for example, sodium carbonate or potassium hydroxide, and preferably sodium hydroxide.

L & formation du magnésien du produit de formule(V)est réaliséede préférence, en faisant réagir le produit de formule (VI) avec le magnésium, dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'une petite quantité de dibromoéthane.  The formation of the magnesium product of formula (V) is preferably carried out by reacting the product of formula (VI) with magnesium in a suitable solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a small amount of dibromoethane.

L'agent d'acétylation peut titre, par exemple,un halogénure d'acétyle, un anhydride mixte tel que l'anhydride mixte pivaloyl acétique, le thiolacétate de 2-pyridyle, mais de préférence l'anhydride acétique. The acetylating agent may be, for example, an acetyl halide, a mixed anhydride such as pivaloyl acetic mixed anhydride, 2-pyridyl thiolacetate, but preferably acetic anhydride.

On opère avantageusement à froid entre -20 et-400C, et, de préférence, l'on ajoute le magnésien au réactif d'acétylation déjà présent dans le milieu réactionnel, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. It is advantageously carried out cold between -20 and -400C, and preferably the magnesium is added to the acetylation reagent already present in the reaction medium, in a solvent such as tetrahydrofuran.

La formation de l'oxime du produit de formule(VI)est réalisée de préférence en milieu basique ; on utilise avantageusement le mélange nitrite de terbutyle- terbutylate de potassium terbutanol, dans un solvant tel que le tétralydrofuranne-. On opère aux environs de OOC, de préférence entre OBC et 50C. The formation of the oxime of the product of formula (VI) is preferably carried out in a basic medium; the nitrite mixture of terbutyl terbutylate of potassium terbutanol is advantageously used in a solvent such as tetrahydrofuran. It operates around OOC, preferably between OBC and 50C.

L'oxime étant peu stable, sa réduction a lieu de préférence in situ, aussitôt après sa formation. Cette réduction peut être réaliséé en deux opérations, par réduction de la fonction oxime, par exemple,par hydrogénation catalytique en utilisant de préférence, le palladium oomme catalyseur, puis réduction de la fonction cétone, de préférence à l'aide de borohydrure de sodium. Since the oxime is not very stable, its reduction preferably takes place in situ, immediately after its formation. This reduction can be carried out in two operations, by reduction of the oxime function, for example by catalytic hydrogenation, preferably using palladium as a catalyst and then reducing the ketone function, preferably using sodium borohydride.

On opère de préférence en une seule opération, par réduction à l'aide hydrure d'aluminium-lithium, par exemple.It is preferably carried out in a single operation, for example by reduction using aluminum-lithium hydride.

La condensation du produit de formule (VII) avec le chlorure de chloroacétyle est avantageusement effectuée en présence d'un agent fixateur d'acide., de préférence l'hydroxyde de sodium, dans un solvant organique tel que le dioxane ou le tétrahydrofuranne, mais de préférence dans le chloroforme. The condensation of the product of formula (VII) with chloroacetyl chloride is advantageously carried out in the presence of an acid-fixing agent, preferably sodium hydroxide, in an organic solvent such as dioxane or tetrahydrofuran, but preferably in chloroform.

La cyclisation du produit de formule (VIII) est effectuée par exemple à l'aide d'une base forte telle qu'un hydroxyde alcalin, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un alcoolate alcalin comme l'éthylate ou le terbutylate de sodium, mais de préférence à l'aide d'hydrure de sodium ; elle est avantageusemant réalisée dans un éther tel que le dioxane ou le tétrahydrofuranne, dans le diméthoxyéthane, mais de préférence dans le benzène. The cyclization of the product of formula (VIII) is carried out for example with the aid of a strong base such as an alkaline hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide, an alkaline alkoxide such as ethoxide or tert-butylate. sodium, but preferably using sodium hydride; it is advantageously carried out in an ether such as dioxane or tetrahydrofuran, in dimethoxyethane, but preferably in benzene.

Les dérivés de formule (I)présentent un caractère basique, On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule(I) en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I).Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. The derivatives of formula (I) have a basic character. It is advantageous to prepare the addition salts of the derivatives of formula (I) by reacting, in substantially stoichiometric proportions, an inorganic or organic acid with the said derivative of formula (I). Salts can be prepared without isolating the corresponding bases.

Les dérivés ,objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont douées notamment de remarquables propriétés agonistes do minergiques.  The derivatives, object of the present invention, have very interesting pharmacological properties; they are endowed notably with remarkable agonist properties of minergic.

Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. These properties are illustrated further in the experimental section.

Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés du morpholinyl-indole, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. These properties justify the use of morpholinylindole derivatives, as well as their salts, as medicaments.

La présente demande a aussi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés du morpholinylindole, tels que définis par la formule(I), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. The present application also also relates to the application, as medicaments, morpholinylindole derivatives, as defined by formula (I), and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence,les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du morpholinyl-indole répondant à la formule(I),dans laquelleR représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou benzyle et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Among the medicaments which are the subject of the invention, the medicaments characterized in that they consist of the new morpholinylindole derivatives corresponding to the formula (I), in which R represents a hydrogen atom, are preferably retained. or a methyl or benzyl radical and R1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, as well as by their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule (I),dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et tout particulièrement le 2,3-dihydro 4-(2-morpholinyl) 1Hindole, et le 4-(2-morpholinyl) lH-indole, ainsi que leur.s sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Among these, particular mention is made of those corresponding to formula (I), in which R represents a hydrogen atom, and in particular 2,3-dihydro 4- (2-morpholinyl) 1Hindole, and 4- ( 2-morpholinyl) 1H-indole, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement des syndromes neurologiques d'origine extrapyramidale, par exemple dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes parkinsonniens post encéphalitiques ; ils peuvent également être utilisés dans le traitement de l'hypersécrétion de prolactine par l'antéhypophyse, par exemple dans le traitement de l'hypogonadisme de la femme ou de l'homme. Ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de la senescence cérébrale ou des manifestations liées à une hypoxie cérébrale. The medicaments according to the invention find their use, for example in the treatment of neurological syndromes of extrapyramidal origin, for example in the treatment of Parkinson's disease and in the treatment of Parkinson's post encephalitic syndromes; they can also be used in the treatment of hypersecretion of prolactin by the anterior pituitary, for example in the treatment of hypogonadism of women or men. They can also be used in the treatment of cerebral senescence or manifestations related to cerebral hypoxia.

La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et 1' affection en cause peut être , par exemple, de 0,1 mg à 50 mg par jour, par voie orale chez l'homme du dérivé de 11 exemple 4 pour le traitement de la malade de
Parkinson.
The usual dose, variable according to the derivative used, the subject treated and the affection in question may be, for example, from 0.1 mg to 50 mg per day, orally in humans of the derivative of Example 4 to the treatment of the patient from
Parkinson.

L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précite ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. The invention finally relates to pharmaceutical compositions which contain at least one aforementioned derivative or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, as active ingredient.

A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I)et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutisuement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. As medicaments, the derivatives corresponding to formula (I) and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the digestive or parenteral route.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecIne humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. These pharmaceutical compositions can be, for example, solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, tablets, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles. fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

L'invention s'étend en outre aux produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule (I), à savoir les produits de formule (11) et (VI) :

Figure img00100001

dans lesquelles R' a la signification déjà indiquée. The invention also extends to novel industrial products which are particularly useful for the preparation of the derivatives corresponding to formula (I), namely the products of formula (11) and (VI):
Figure img00100001

in which R 'has the meaning already indicated.

Les exemples qui suivent illustrent la présente demande, sans toutefois le limiter Exemple n 1 : 4- 4-(2-morpholinyl) 1-(phénylméthyl)lH-indole. The examples which follow illustrate the present application, without however limiting it to Example No. 1: 4- 4- (2-morpholinyl) -1- (phenylmethyl) -1H-indole.

On agite sous atmosphère inerte 16,5 g de 6-/1-(phénylmétyl) 1B-indole-4-yl/3-morpholinone dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 8,2 g d'hydrure d'aluminium-lithium et chauffe au reflux pendant 15 minutes. On refroidit à 00-50C, détruit l'excès d'hydrure, dilue à l'eau, filtre, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et concentre à sec. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-méthanol 9-1) et obtient 12,85 g de produit attendu. P.F. : 1180C.  16.5 g of 6- [1- (phenylmethyl) -1β-indol-4-yl] -morpholinone are stirred under an inert atmosphere in 300 cm 3 of tetrahydrofuran, 8.2 g of lithium aluminum hydride are added and the mixture is heated. at reflux for 15 minutes. It is cooled to 00-50C, the excess hydride is destroyed, diluted with water, filtered, extracted with ethyl acetate, dried and concentrated to dryness. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: chloroform-methanol 9-1) and 12.85 g of expected product are obtained. M.p .: 1180C.

Spectre U.V. dans l'héthanol -HCl N
10 Max.
UV spectrum in HCl -HCl
Max.

Max. : 221 nm E 1cm = 1227 t 35900
1% Max. : 287 nm E 1cm = 287 t= 8400 Infl.
Max. : 221 nm E 1cm = 1227 t 35900
1% Max. : 287 nm E cm = 287 t = 8400 Infl.

Infl. : 295 nm E1cm = 255
Exemple n 2 : 2,3-dihydro 4-(2-morpholinyl > 1-(Phénylmétyl) lH-indole.
Infl. : 295 nm E1cm = 255
Example 2: 2,3-dihydro 4- (2-morpholinyl) -1- (phenylmethyl) -1H-indole.

On agite sous atmosphère inerte 18,9 g de produit tel qu'obtenu à I3exemple 1, 200 cm de dioxane , avec 23,7 g de complexe triméthylamine-borane, ajoute 22 cm3 d'acide chlorydrique 12 N sans dépasser 250C . Après 24 heures à température ambiante, on chasse le dioxane à 500C sous pression réduite, dilue à l'eau, lave à l'éther, alcalinise par de la soude, sature de carbonate de potassium, extrait à l'éther, sèche et concentre à sec la phase organique. On empâte à l'éther la résine obtenue , filtre, sèche sous pression réduite et obtient 10,5 g de produit attendu. P.F. : 1200C.  18.9 g of product as obtained in Example 1, 200 cm 3 of dioxane, with 23.7 g of trimethylamine-borane complex, are stirred under an inert atmosphere, 22 cm 3 of 12 N hydrochloric acid are added without exceeding 250 ° C. After 24 hours at room temperature, the dioxane is removed at 500 ° C. under reduced pressure, diluted with water, washed with ether, rendered alkaline with sodium hydroxide, saturated with potassium carbonate, extracted with ether, dried and concentrated. dry the organic phase. The resulting resin is impasted with ether, filtered and dried under reduced pressure to obtain 10.5 g of expected product. M.p .: 1200C.

Spectre U.V. dans l'éthanol
Max.
UV spectrum in ethanol
Max.

Max. : 258 nm E1cm = 372 t 11000
1%
Max. : 304 nm E 1cm = 82 t= 2400
Exemple n 3 : 2,3-dihydro 4-(2-morpholinyl) 1H-indole.
Max. : 258 nm E1cm = 372 t 11000
1%
Max. : 304 nm E 1cm = 82 t = 2400
Example 3: 2,3-Dihydro 4- (2-morpholinyl) 1H-indole.

On dissout 11 g de produit tel qu'obtenu à l'exemple 2 dans 200 cm3 de méthanol, ajoute 5,5 g de palladium à 10% sur charbon actif, hydrogène pendant 2 heures sous agitation à 400C. On refroidit à température ambiante, filtre et élimine à 500C sous
pression réduite le méthanol et le toluène formé. On purifie
le résidu obtenu par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-acétone-triéthylamine 6-3-1), recristallise dans lréther isopropylique et obtient 6,2 g du produit attendu.
11 g of product as obtained in Example 2 are dissolved in 200 cm 3 of methanol, 5.5 g of 10% palladium on active charcoal are added, hydrogen is stirred for 2 hours at 400 ° C. Cool to room temperature, filter and remove at 500C under
reduced pressure methanol and toluene formed. Purify
the residue obtained by chromatography on silica (eluent: chloroform-acetone-triethylamine 6-3-1), recrystallized from isopropyl ether and gave 6.2 g of the expected product.

P.F. : 840C. M.p .: 840C.

Analyse : C12H16N20 = 204,274
Calculé : Ci 70,56 H% 7,90 N% 13,71
Trouvé : 70,5 7,8 13,6
Exemple n04 : Chlorhydrate de 4-(2-morpholinyl) 1H-indole.
Analysis: C12H16N2O = 204.274
Calculated: C 70.56 H% 7.90 N% 13.71
Found: 70.5 7.8 13.6
Example n04: 4- (2-Morpholinyl) 1H-indole Hydrochloride.

On dissout 1,2 g de produit de l'exemple 3 dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 4,8 g d'oxyde de manganèse activé, laisse pendant 24 heures à température ambiante, filtre, lave l'insoluble avec un mélange : chloroforme-méthanol 1-1. On élimine les solvants du filtrat à 500C sous pression réduite, purifie le résidu obtenu par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-acétone-triéthylamine 6-3-tf et obtient 405 mg de 4-(2-morpholinyl)1H-indole. P.F. : 175 C.  1.2 g of product of Example 3 are dissolved in 25 cm 3 of methylene chloride, 4.8 g of activated manganese oxide are added, left for 24 hours at room temperature, filtered, the insoluble material is washed with a mixture chloroform-methanol 1-1. The solvents are removed from the filtrate at 500 ° C. under reduced pressure, the residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: chloroform-acetone-triethylamine 6-3-tf and 405 mg of 4- (2-morpholinyl) 1H-indole are obtained. : 175 C.

Formation du chlorhydrate
On met en suspension 1,1 g de produit obtenu ci-dessus dans 50 cm3 d'éther, ajoute dne solution d'éther saturée d'acide chlohydrique, filtre, sèche sous pression réduite,recristallise dans l'acétate d'éthyle à 20% de méthanol et obtient 900 mg de produit attendu. P.F. : 2130C.
Hydrochloride formation
1.1 g of the product obtained above are suspended in ether (50 cc), a saturated hydrochloric acid ether solution is added, the filtrate is filtered and dried under reduced pressure, recrystallized from ethyl acetate to 20.degree. % of methanol and obtains 900 mg of expected product. PF: 2130C.

Analyse : C12H15ClN2 = 238,719
Calculé : C% 60,38 H% 6,33 N% 11,73 Cl% 14,85
Trouvé : 60,4 6,4 11,6 14,6
La 6-/1-(phinylméthyl) 1H-indol-4-yl/3-morpholinone de départ de l'exemple n01 peut être préparée comme suit a) 1 -/1 - (phénylméthyl ) 1H-indol-4-yl] éthanone.
Analysis: C12H15ClN2 = 238.719
Calculated: C% 60.38 H% 6.33 N% 11.73 Cl% 14.85
Found: 60.4 6.4 11.6 14.6
The starting 6- [1- (phinylmethyl) 1H-indol-4-yl] -3-morpholinone of example n01 can be prepared as follows: a) 1 - [1- (phenylmethyl) 1H-indol-4-yl] ethanone.

On refroidit à -400C, 60 cm3 d'anhydride acétique dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre,ajoute sans dépasser -20 C, une solution de magnésien préparée à partir de 150 g de 4-chloro 1-phénylméthyl 1H-indole (décrit dans la demande de brevet français 2458 549) et agite pendant 1 heure à -200C A +100C,; on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau salée les phases organiques, sèche, élimine à 500C les solvants sous pression ri et purifie le résidu obtenu par cbro"atogrape sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 9-1). On recristallise le produit brut dans l'éther isopropylique au reflux, et obtient 70 g du produit cherché.P.F. : 930C.  The magnesium solution prepared from 150 g of 4-chloro-1-phenylmethyl-1H-indole (described in US Pat. French patent application 2458 549) and stirred for 1 hour at -200C to + 100C; a saturated solution of ammonium chloride is added, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with salt water, dried, the solvents under pressure are eliminated at 500 ° C. and the residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: cyclohexane-ethyl acetate 9-1). crude in refluxing isopropyl ether, and 70 g of the desired product are obtained.PF: 930C.

b) -(aminométhyl)l-(phénylméthyl)lH-indole 4-méthanol. b) - (aminomethyl) 1- (phenylmethyl) 1H-indole 4-methanol.

On refroidità 0-50C une solution de 5,5 g du produit cidessus, dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne et 66 cm3 d'une solution N de terbutylate de potassium dans le terbutanol, ajoute 13,1 cm3 de nitrite de terbutyle sous agitation et atmosphère inerte pendant 1 heure. On dilue à l'eau, ajoute de l'acide acétique concentré jusqu'à pH : 4,5, agite pendant 15 minutes puis neutralise à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle et obtient 6,6 g d'oxime. A solution of 5.5 g of the above product, 60 cm 3 of tetrahydrofuran and 66 cm 3 of an N solution of potassium tert-butoxide in terbutanol is cooled to 0 ° -50 ° C., 13.1 cm 3 of terbutyl nitrite are added with stirring and atmosphere. inert for 1 hour. It is diluted with water, concentrated acetic acid to pH 4.5, stirred for 15 minutes and then neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. Extracted with ethyl acetate and obtained 6.6 g of oxime.

On refroidit à 0-5 0C une suspension de 9 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 120 cm3 de- tétrahydrofuranne, ajoute le produit ci-dessus en solution dans 120 cm3 detétrahydrofuranne et laisse sous agitation pendant 20 heures à 20-250C. On refroidit à O-SOC, détruit l'excès d'hydrure, reprend à l'eau et à l'acétate d'éthyle, filtre, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à sec. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-méthanol 1-1), recristallise dans le benzène au reflux, et obtient 1,8 g du produit attendu . P.F. : 920C.  A suspension of 9 g of lithium aluminum hydride in 120 cm 3 of tetrahydrofuran is cooled to 0 ° -5 ° C., the above product is added in solution in 120 cm 3 of tetrahydrofuran and left stirring for 20 hours at 20 ° -250 ° C. . It is cooled to 0-SOC, the excess hydride is destroyed, the mixture is taken up with water and with ethyl acetate, filtered, extracted with ethyl acetate, dried and concentrated to dryness. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: chloroform-methanol 1-1), recrystallized from refluxing benzene, and 1.8 g of the expected product are obtained. M.p .: 920C.

c) 2-chloro N-/2-hydroxy 2-/(phénylméthyl) 1H-indol-4-yl/éthyl/ acétamide.c) 2-chloro-N- [2-hydroxy-2 - [(phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] ethyl] acetamide.

On agite sous atmosphère inerte 27 gproduit tel qu'obtenu ci-dessus, dans 1 litre de chloroforme et 300 cm3 d'eau, avec 27 g de soude. On ajoute 16 cm3 de chlorure de chloroacétyle, agite pendant 15 minutes, dilue à l'eau, décante, extrait au chloroforme, sèche les phases chloroformiques réunies,ooncentre à sec et obtient 37,7 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant. The product, as obtained above, is stirred under an inert atmosphere in 1 liter of chloroform and 300 cm 3 of water, with 27 g of sodium hydroxide. Chloroacetyl chloride (16 cc) is added, the mixture is stirred for 15 minutes, diluted with water, decanted, extracted with chloroform, the combined chloroform phases are dried, and the filtrate is dried to obtain 37.7 g of product used as is for the next stage. .

d) 6-/1- < phénylmétyl) 1H-indol-4-yl/3-morpholinone,
On dissout à 55-60c > C 34,7 g de produit ci-dessus, dans 1,5 litre de benzène, sous agitation et atmosphère inerte, introduit en 2 heures, 20,2 g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile de paraffine, lavé à l'éther de pétrole (eb.60-800C), agite pendant 1 neure à 50 C. On refroidit à fOOC et ajoute 1 litre d'eau sans dépasser 200C puis on reprend par 1 litre de chloroforme à 10% de méthanol, extrait au chloroforme-méthanol,sèche, concentre à sec. On empâte à chaud le résidu obtenu dans un mélange benzène-acétate d'éthyle 1-1, glace, filtre, sèche en
étuve sous pression réduite, et obtient 16,5 g du produit
attendu. P.F. : 1400C.
d) 6- [1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] -3-morpholinone,
34.7 g of the above product are dissolved at 55 ° -60 ° C. in 1.5 liters of benzene, with stirring and inert atmosphere, introduced in 2 hours, 20.2 g of sodium hydride at 60% in The paraffin oil, washed with petroleum ether (eb.60-800C), stirred for 1 minute at 50 ° C. It was cooled to 100 ° C. and 1 liter of water was added without exceeding 200 ° C. and then taken up with 1 liter of water. chloroform at 10% methanol, extracted with chloroform-methanol, dried, concentrated to dryness. The residue obtained is hot-concentrated in a benzene-ethyl acetate mixture 1-1, ice-cream, filter, dry in
oven under reduced pressure, and obtains 16.5 g of the product
expected. PF: 1400C.

Exemple 5 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule
-2,3-dihydro 4-(2-morpholinyl)1H-indole 5 mg
-Exipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg.
Example 5
Tablets having the formula
2,3-dihydro 4- (2-morpholinyl) 1H-indole 5 mg
-Excellent qs for a tablet finished at 100 mg.

(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de
magnésium).
(Details of the excipient: lactose, starch, talc, stearate
magnesium).

Exemple 6 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule
- Chlorhydrate de 4-(2-morpholînyl)H-îndole 5 mg
- Excipient q. s. pour un comprimé terminé à . 100 mg.
Example 6
Tablets having the formula
4- (2-morpholinyl) hydrochloride H -indole 5 mg
Excipient qs for a tablet finished at. 100 mg.

(Détail de ltexcipient : lactose, amidon, talc, stearate de magnésium.(Detail of ltexcipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate.

Etude pharmacologique 1) Com rtement de rotation après lésion unilatérale du faisceau nigrostriatal ar la 6-hydroxydopamîne
Technique
La lésion est effectuée chez des rats mâles de 220 9 environ par injection unilatérale dans le faisceau dopaminergique nigrostrié,de 8 .g de 6-hydroxydopamìne en solution à 2 g/ l (U.Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. ?971,82, suppl. 367, 69-93).
Pharmacological study 1) Rotational circumstance after unilateral lesion of the nigrostriatal tract by 6-hydroxydopamine
Technical
The lesion is performed in approximately 220% male rats by unilateral injection into the nigrostriatal dopaminergic beam, 8 g of 6-hydroxydopamine in a 2 g / l solution (U. Ingerstedt, Acta Physiol., Scand., 971.82). 367, 69-93).

Chez de tels animaux, les agonistes dopaminergiques directs, tels que l'apomorphine, administrée par voie générale,entraî- nent un comportement de rotation dans la direction contralatérale du coté lésé. In such animals, direct dopaminergic agonists, such as apomorphine, administered systemically, lead to rotational behavior in the contralateral direction of the injured side.

Le composé étudié est administre au moins 5 semaines après la lésion. Les animaux sont placés dans un rotomètre automatisé qui permet de compter le nombre de rotations effectuées-par chaque animal dans les deux sens. The test compound is administered at least 5 weeks after the lesion. The animals are placed in an automated rotometer that allows counting the number of rotations performed by each animal in both directions.

Le produit de l'exemple 4 administré par voie intrapéritonéale a provoqué des rotations contralétarales dès la dose de 2 mg/kg.  The product of Example 4 administered intraperitoneally caused contraletaral rotations at a dose of 2 mg / kg.

2) Etude de la toxicité aiquë. 2) Etude toxicity study.

On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. DLo lethal doses of the various compounds tested after oral administration were evaluated in mice.

On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours.  DLo is the maximum dose causing no mortality in 8 days.

Les résultats obtenus sont les suivants

Figure img00150001
The results obtained are as follows
Figure img00150001

<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> DLo <SEP>
<tb> <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb> <SEP> 3 <SEP> 400
<tb> <SEP> 4 <SEP> 200 <SEP>
<tb>
<tb> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> DLo <SEP>
<tb><SEP> in <SEP> mg / kg
<tb><SEP> 3 <SEP> 400
<tb><SEP> 4 <SEP> 200 <SEP>
<Tb>

Claims (10)

REVENDICATIONS 1)Nouveaux dérivés du morpholinyl-indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (i) dans laquelle : 1) novel morpholinylindole derivatives, as well as their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that they correspond to the general formula (i) in which:
Figure img00160001
Figure img00160001
-R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, -R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant 1 à 5 atomes de carbone, hydroxyalcoyle ou halogénoalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, et le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison -carbone-carbone.  -R represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms, -R1 represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing 1 to 5 atoms of carbon, hydroxyalkyl or haloalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms, or an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms. carbon atoms, optionally substituted, and the dotted line represents the possible presence of a carbon-carbon bond.
2) Nouveaux dérivés du morpholinyl-indole tels que définis dans la formule (I) de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou benzyle et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone 2) novel morpholinylindole derivatives as defined in formula (I) of claim 1, as well as their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that R represents a hydrogen atom or a radical; methyl or benzyl and R1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms 3) Nouveaux dérivés du morpholinyl-indole selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'ylrogéne.  3) novel morpholinylindole derivatives according to claim 2, as well as their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that R represents a ylrogen atom. 4) Les dérivés dont les noms suivent, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques -le 2,3-dihydro 4-(2-morpholinyl)1H-indole, et -la 4-(2-morpholinyl) 1indole.  4) The following derivatives, as well as their addition salts with mineral or organic acids-2,3-dihydro 4- (2-morpholinyl) 1H-indole, and 4- (2-morpholinyl) 1indole. 5) Procédé de préparation des dérivés du morpholinylindole tels que définis par la formule(I) de la revendication 1, ainsi que leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un produit de formule(II)  5) Process for the preparation of morpholinylindole derivatives as defined by the formula (I) of claim 1, as well as their salts, characterized in that a product of formula (II) is reduced
Figure img00170001
Figure img00170001
dans laquelle R a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule(I ) :  in which R has the meaning already indicated, to obtain a product of formula (I):
Figure img00170002
Figure img00170002
dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que soit , l'on isole et, si désiré, salifie, soit , l'on soumet à l'action d'un agent de réduction pour obtenir un produit de formuletSB) ::  wherein R has the meaning already indicated, regardless of whether it is isolated and, if desired, salified, or is subjected to the action of a reducing agent to obtain a product of formula (B):
Figure img00170003
Figure img00170003
dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et salifie, si désiré, ou bien, dans le cas ou R représente un radical benzyle, soumet, si désiré, à une hydrogénolyse pour obtenir le produit de formule (tic)  in which R has the meaning already indicated, whether or not it is isolated and salified, if desired, or, in the case where R represents a benzyl radical, subjected, if desired, to a hydrogenolysis to obtain the product of formula ( tic)
Figure img00170004
Figure img00170004
que, ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on soumet ledit produit de formuleiIc) à une déshydrogénation pour obtenir le produit de formule(ID)::  or either isolating and, if desired, salifying, or subjecting said product of formula (I) to dehydrogenation to obtain the product of formula (ID):
Figure img00180001
Figure img00180001
que l'on isole et, si désiré, salifie, et si desiré, soit l'on soumet lesdits produits de Formules (IA),(IB)et(ID) à une methylation pour obtenir un produit de formule (Ip)  that is isolated and, if desired, salified, and if desired, is subjecting said products of Formulas (IA), (IB) and (ID) to a methylation to obtain a product of formula (Ip)
Figure img00180002
Figure img00180002
dans laquelle R et le trait pointillé ont la signification déjà indiquée, étant entendu que R ne représente pas 1 atome d'hydrogène lorsque le pointillé ne représente pas une liaison carbone-carbone, produit de formule(IE), que l'on isole etsalifie si désiré, soit l'on fait réagir lesdits produits de formules (IA),(IB) et (ID)avec un halogénure de formule(III) ::  in which R and the dotted line have the meaning already indicated, it being understood that R does not represent 1 hydrogen atom when the dotted line does not represent a carbon-carbon bond, product of formula (IE), which is isolated and altered if desired, either said products of formulas (IA), (IB) and (ID) are reacted with a halide of formula (III) :: Bal - R'1 (III) dans laquelle Bal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'1 a la signification de R1 déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène et du radical méthyle, pour obtenir un produit de formule(IF) Bal - R'1 (III) in which Bal represents a chlorine, bromine or iodine atom, and R'1 has the meaning of R1 already indicated, with the exception of hydrogen and the methyl radical, for obtain a product of formula (IF)
Figure img00180003
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dans laquelle R,R'1) et le pointillé ont la signification déjà indiquée, étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, le pointillé ne représente pas une liaison carhone-oarbone que l'on isole et salifie si désiré, puis si désiré, hydrogénolyse les produits de formules (i)et (i )dans lesquelles R représente un radical benzyle et le pointillé ne représente pas une liaison carbcne-carbone pour obtenir un produit de formule (IG):  in which R, R'1) and the dotted line have the meaning already indicated, it being understood that when R represents a hydrogen atom, the dotted line does not represent a carhone-oarbone bond which is isolated and salified if desired, then if desired, hydrogenolysis the products of formulas (i) and (i) in which R represents a benzyl radical and the dotted line does not represent a carbene-carbon bond to obtain a product of formula (IG):
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dans laquelle R"1 a la valeur de R1 déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, que l'on isole et, si désiré, salifie. in which R "1 has the value of R1 already indicated, with the exception of hydrogen, which is isolated and, if desired, salified.
6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le produit de formule(II)est préparé par réaction du 4-chloro indole avec un halogénure de formule (fiv)  6) Process according to claim 5, characterized in that the product of formula (II) is prepared by reaction of 4-chloroindole with a halide of formula (fiv) Hal R (IV) (IV) dans laquelle Hal e-t R ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (V) Hal R (IV) (IV) in which Hal e-t R have the meaning already indicated, to obtain a product of formula (V)
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dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on transforme en magnésien correspondant, sur lequel on fait réagir un agent d'acétylation pour obtenir un produit de formule (VI)  in which R has the meaning already indicated, which is converted into the corresponding magnesium, on which an acetylating agent is reacted to obtain a product of formula (VI)
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dans laquelle R a la signification déjà indiquée, dont l'on prépare l'oxime en de la cétone, puis réduit le produit obtenu pour obtenir un produit de formule(VII)   in which R has the meaning already indicated, the oxime of which is prepared in ketone, then reduces the product obtained to obtain a product of formula (VII)
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dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec le chlorure de chloracétyle, pour obtenir un produit de formule-(VIII) :  in which R has the meaning already indicated, which is reacted with chloroacetyl chloride, to obtain a product of formula (VIII):
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dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on cyclise pour obtenir le produit de formule(II) cherché. wherein R has the meaning already indicated, which is cyclized to obtain the product of formula (II) sought.
7) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés dn morpholinyl-indole, tels que définis par le formule(l) de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7) Medicaments, characterized in that they consist of the new morpholinylindole derivatives, as defined by the formula (I) of claim 1, as well as by their addition salts with pharmaceutically acceptable acids. 8 ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du morpholinyl-indole, tels que définis dans l'une des revendications 2,3 ou 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8) Medicaments, characterized in that they consist of the new morpholinylindole derivatives, as defined in one of claims 2, 3 or 4, as well as by their addition salts with pharmaceutically acceptable acids. 9) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications, 7 ou 8. 9) Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active ingredient, at least one of the drugs, as defined in one of claims 7 or 8. 10) A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des dérivés répondant à la formule(I)de la revendication I les produits de formules (VI) et(II) 10) As new industrial products necessary for the preparation of the derivatives corresponding to formula (I) of claim I the products of formulas (VI) and (II)
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dans lesquelles R' a la signification déjà indiquée.  in which R 'has the meaning already indicated.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2591595A1 (en) * 1985-12-13 1987-06-19 Roussel Uclaf NOVEL 4-MORPHOLINYL 1H-INDOLE DERIVATIVES, THEIR SALTS, PREPARATION METHOD, MEDICAMENT APPLICATION, COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND INTERMEDIATES

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2073365A1 (en) * 1969-11-17 1971-10-01 Ici Ltd
FR2254333A1 (en) * 1973-12-13 1975-07-11 Ici Ltd
JPS50129575A (en) * 1974-03-29 1975-10-13
AT339327B (en) * 1974-12-13 1977-10-10 Ici Ltd PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW MORPHOLINE DERIVATIVES OF THEIR OPTICAL ENANTIOMERS AND ACID ADDITIONAL SALTS

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2073365A1 (en) * 1969-11-17 1971-10-01 Ici Ltd
GB1310235A (en) * 1969-11-17 1973-03-14 Ici Ltd Heterocyclyloxymethyl-morpholine or piperazine-derivatives
FR2254333A1 (en) * 1973-12-13 1975-07-11 Ici Ltd
JPS50129575A (en) * 1974-03-29 1975-10-13
AT339327B (en) * 1974-12-13 1977-10-10 Ici Ltd PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW MORPHOLINE DERIVATIVES OF THEIR OPTICAL ENANTIOMERS AND ACID ADDITIONAL SALTS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CA1976 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2591595A1 (en) * 1985-12-13 1987-06-19 Roussel Uclaf NOVEL 4-MORPHOLINYL 1H-INDOLE DERIVATIVES, THEIR SALTS, PREPARATION METHOD, MEDICAMENT APPLICATION, COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND INTERMEDIATES
EP0230179A2 (en) * 1985-12-13 1987-07-29 Roussel-Uclaf 4-Morpholinyl 1H-indole derivatives, their salts, process and intermediates of preparation, use as therapeutic agents, compositions containing them
EP0230179A3 (en) * 1985-12-13 1988-05-18 Roussel-Uclaf 4-morpholinyl 1h-indole derivatives, their salts, process and intermediates of preparation, use as therapeutic agents, compositions containing them

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