FR2500823A1

FR2500823A1 - 1-Aminoalkyl- tetra:hydro-naphthalene derivs. - useful as adrenergic and dopaminergic stimulants and inhibitors

Info

Publication number: FR2500823A1
Application number: FR8203452A
Authority: FR
Inventors: John F De Bernardis; John Jaroslav Kyncl; Martin Winn
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1981-03-02
Filing date: 1982-03-02
Publication date: 1982-09-03
Also published as: FR2500823B1; IT8219906A0; IT1150211B

Abstract

Tetrahydronaphthalene derivs. of formula (I) and their acid addn. salts are new: In (I) R,R1 and R2 are each H, halo, hydroxy or lower alkoxy, provided that at least one is other than H except where R3 or R4 is lower phenalkyl, opt. ring substd. R1 and R2 or R and R1 can together be a methylene bridge. n is 1-4. R3 and R4 are H, lower alkyl (opt. substd. by halo or opt. substd. phenyl), lower acyl or benzyl, or R3R4N is piperazino, piperidino or morpholino. Pharmaceutical compsns. contain a cpd. of formula (Ia) or their salts plus a standard diluent: where R' is H or lower alkyl. R'3 is H or lower opt. halo-substd. alkyl. R'4 is H, lower alkyl (opt. substd. phenyl itself opt. substd. by hydroxy or alkoxy), benzyl, lower acyl, or NR'3R'4 is morpholino or substd. piperazino. m is 1 or 2. Provided that when m is 2, RO are on adjacent ring atoms). (I) stimulate or inhibit adrenergic and/or dopaminergic functions by interaction with specific receptors. Some cpds. are specific for alpha-adrenergic receptors, and some for the beta receptors.

Description

La présente invention concerne de nouveaux l-aminoalkyl-1,2,3,4-tétrahydronaphthalènes mono- du disubstitués représentés par la formule générale

dans laquelle R, R1 et R2 sont identiques ou différents et repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, avec la condition supplémentaire que l'un au moins des restes R, R1 et R2 doit etre autre que l'hydrogène, sauf dans le cas où R3 ou R4 est un groupe phénylalkyle inférieur ou (phényl substitué)-alkyle inférieur, ou bien R1 et R2 ou R et R1 peuvent former ensemble un pont méthylène; n est compris entre 1 et 4 inclus; et R et R4 sont identiques ou différents et choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle inférieur, halogénolakyle inférieur, acyle inférieur, benzyle, phénylaîkyle inférieur, (phényl substitué)-alkyle inférieur, ou bien R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote forment un reste pipérazino, pipéridino ou morpholino; et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie.The present invention relates to novel mono-disubstituted 1-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes represented by the general formula

wherein R, R1 and R2 are the same or different and each represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy or lower alkoxy group, with the additional proviso that at least one of R, R1 and R2 remains must be other than hydrogen, except where R3 or R4 is lower phenylalkyl or (substituted phenyl) lower alkyl, or R1 and R2 or R and R1 may together form a methylene bridge; n is between 1 and 4 inclusive; and R and R4 are the same or different and selected from hydrogen and lower alkyl, lower haloalkyl, lower acyl, benzyl, lower phenyloyl, (substituted phenyl) lower alkyl, or R3 and R4 together with the atom nitrogen form a piperazino, piperidino or morpholino residue; and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Le terme "alcoxy inférieur" désigne dans la présente description des groupes alcoxy en Cl-C6, c'est- -dire méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, etc. The term "lower alkoxy" refers in this specification to C1-C6 alkoxy, ie, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, and the like.

Le terme "aikyle inférieur" désigne des groupes alkyles à channe droite ou ramifiée en C1-C6, c'est-b-dire méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, 3-méthylpentyle, n-hexyle, etc. The term "lower alkyl" refers to C1-C6 straight or branched chain alkyl groups, ie methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl. , 3-methylpentyl, n-hexyl, etc.

Le terme "halogéno" s'entend ici pour désigner un reste chloro, bromo, fluoro ou iodo. The term "halo" means here to designate a chloro, bromo, fluoro or iodo residue.

Le terme "halogénoalkyle inférieur" désigne des groupes alkyles inférieurs définis comme ci-dessus, substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, c'est- & dire chlorométhyle, trifluorométhyle, a-bromoéthyle, -chloroéthyle, etc. The term "lower haloalkyl" refers to lower alkyl groups defined as above, substituted with one or more halogen atoms, that is, chloromethyl, trifluoromethyl, α-bromoethyl, -chloroethyl, and the like.

Le terme "acyle inférieur" désigne des groupes acyles représentés par la formule

dans laquelle R5 est un groupe alkyle inférieur.The term "lower acyl" refers to acyl groups represented by the formula

wherein R5 is a lower alkyl group.

Le terme "sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie" désigne les sels d'addition d'acides non toxiques des composés de l'invention, qui peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification ou par réaction séparée de la base libre avec un acide organique ou inorganique approprié. The term "pharmaceutically acceptable acid addition salts" refers to the non-toxic acid addition salts of the compounds of the invention, which can be prepared in situ during final isolation and purification or by separate reaction. of the free base with an appropriate organic or inorganic acid.

Des exemples de ces sels comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, acétates, oxalates, valérates, oléates, palmitates, stéarates, laurates, borates, benzoates, lactates, phos dates, tosylates, citrates, maléates, fusarates, succinates, tartrates, napsylates, etc. I1 est évident pour l'homme de l'art que, selon le nombre de groupes amino disponibles pour la salification, les sels de l'invention peuvent être des per-N-sels.Examples of these salts include hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, bisulphates, acetates, oxalates, valerate, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, phos dates, tosylates, citrates, maleates, fusarates, succinates, tartrates, napsylates, etc. It is obvious to those skilled in the art that, depending on the number of amino groups available for salification, the salts of the invention may be per-N-salts.

Les composés selon l'invention sont utiles comme hypotenseurs lorsqu'on les administre par voie orale à des patients hypertendus, à des doses d'environ 1 à 500 mg, de préférence en deux à trois prises par jour, seuls ou en combinaison avec un agent diurétique. The compounds according to the invention are useful as hypotensives when administered orally to hypertensive patients at doses of about 1 to 500 mg, preferably in two to three doses per day, alone or in combination with a diuretic agent.

On peut facilement préparer les composés ci-dessus à partir de la (di)alcoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalénone en transformant cette dernière en dérivé l-hydroxy-l-aminométhyl que l'on réduit facilement en la l-aminométhyl-(di)-alcoxytétrahydro- naphtalène. Le chauffage ayec un acide inorganique fort conduit aux composés (di)hydroxy ci-dessus. The above compounds can be easily prepared from (di) 1,2,3,4-alkoxy-tetrahydro-1-naphthalenone by converting the latter to the 1-hydroxy-1-aminomethyl derivative which is easily reduced. 1-Aminomethyl- (di) -alkoxytetrahydronaphthalene. Heating with a strong inorganic acid leads to the above (di) hydroxy compounds.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope.

EXEMPLE 1
Préparation du chlorhydrate de 1-aminométhyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4 tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 1
Preparation of 1-aminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

On chauffe en agitant à 600C un mélange de 1 g de 6,7-diméthoxy-l-tétralone, 11,5 g de cyanure de triméthylsilyle et 20 mg d'iodure de zinc dans 16 ml de benzène jusqu'à ce que le spectre infrarouge indique l'absence du groupe carbonyle, soit environ 5 h. A mixture of 1 g of 6,7-dimethoxy-1-tetralone, 11.5 g of trimethylsilyl cyanide and 20 mg of zinc iodide in 16 ml of benzene is heated with stirring to 600C until the infrared indicates the absence of the carbonyl group, about 5 h.

On ajoute ensuite goutte à goutte cette solution à une solution de 8,4 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 250 ml d'éther. Après chauffage au reflux pendant 2 h, on ajoute successivement 10 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15% et 15 ml d'eau. On agite pendant 20 min, puis on ajoute du chloroforme et on filtre. On concentre le filtrat et on ajoute de l'éther qui précipite 20,3 g (rendement 87% de la théorie) de 1-aminométhyl-6,7-diméthoxy-1-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronaphtaline; F. 107-1094C. This solution is then added dropwise to a solution of 8.4 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of ether. After refluxing for 2 hours, 10 ml of 15% aqueous sodium hydroxide and 15 ml of water are successively added. Stirred for 20 minutes, then chloroform is added and filtered. The filtrate is concentrated and ether is added, which precipitates 20.3 g (87% yield of theory) of 1-aminomethyl-6,7-dimethoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene; Mp 107-1094C.

On traite une solution de 15,39 g de ce composé dans 140 ml de méthanol contenant 8,29 g de HC1 concentré par l'hydrogène gazeux, en présence de 5 g de charbon palladié à 10% à la température ambiante. Après 20 h, on sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat et on recristallise le résidu dans le mélange isopropanol/éther pour obtenir 14,2 g (rendement 85%) de chlorhydrate de 1-1-aminométhyl-6,7-diméthoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène;
F. 209-211 C.A solution of 15.39 g of this compound in 140 ml of methanol containing 8.29 g of concentrated HCl is treated with hydrogen gas in the presence of 5 g of 10% palladium on carbon at room temperature. After 20 hours, the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from isopropanol / ether to give 14.2 g (85% yield) of 1-aminomethyl-6,7-hydrochloride. dimethoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;
F. 209-211 C.

EXEMPLE 2
Préparation du chlorhydrate de 1-isopropylaminométhyl-6,7-diméthoxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 2
Preparation of 1-isopropylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

On hydrogène 2,58 g du composé de l'exemple 1 dans 5 ml d'acétone et 95 ml d'méthanol en présence de 1,4 g d'acétate de sodium trihydraté et 0,15 g d'oxyde de platine à la température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 3 bars. On filtre ensuite le mélange et on évapore le filtrat. On reprend le résidu par l'eau et on traite par l'hydroxyde de potassium et le chloroforme. On seche la couche organique sur K2C03 et on l'évapore. On recristallise le résidu dans HC1 isopropanolique pour obtenir 2,71 g (rendement 91%) de chlorhydrate de 1-isopropylaminométhyl-6,7-diméthoxy- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ; F. 186-188 C. 2.58 g of the compound of Example 1 are dissolved in 5 ml of acetone and 95 ml of methanol in the presence of 1.4 g of sodium acetate trihydrate and 0.15 g of platinum oxide at room temperature. room temperature under a hydrogen pressure of 3 bar. The mixture is then filtered and the filtrate is evaporated. The residue is taken up in water and treated with potassium hydroxide and chloroform. The organic layer is dried over K 2 CO 3 and evaporated. The residue is recrystallized from isopropanol HCI to give 2.71 g (91% yield) of 1-isopropylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride; F. 186-188 C.

EXEMPLE 3
Préparation du chlrhydrate de 1-diméthylaminométhyl-6,7-diméthoxy 1,2,3,4-tetrahydronaEhtalène. EXAMPLE 3
Preparation of 1-dimethylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronal hydrochloride

En remplaçant le mélange acétone-éthanol de l'exemple par 2,2 ml de formaldéhyde aqueux à 37%, 0,6 g de charbon palladié à 5% et 84 ml de méthanol, on obtient un rendement de 81% en chlorhydrate de 1-aminométhyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 203-2050C. By replacing the acetone-ethanol mixture of the example with 2.2 ml of 37% aqueous formaldehyde, 0.6 g of 5% palladium on carbon and 84 ml of methanol, a yield of 81% of hydrochloride of 1% is obtained. aminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene; Mp 203-2050C.

EXEMPLE 4
Préparation du chlorhydrate de 1-benzylaminométhyl-6,7-diméthoxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 4
Preparation of 1-benzylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

Lorsqu'on remplace le formaldéhyde de l'exemple 3 par le benzaldéhyde et on utilise un catalyseur au charbon platiné, on obtient le chlorhydrate de 1-benzylaminométhyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène correspondant avec un rendement 88%; F. 143-1450C. When the formaldehyde of Example 3 is replaced by benzaldehyde and a platinum charcoal catalyst is used, the corresponding 1-benzylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride is obtained with a yield 88%; F. 143-1450C.

EXEMPLE 5
Préparation du chlorhydrate 1-(N-benzyl,N-méthylaminométhyl-6,7diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronahtalène.EXAMPLE 5
Preparation of 1- (N-benzyl) N-methylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronahthalene hydrochloride

L'hydrogénation du produit de l'exemple 4 par le procédé de l'exemple 3 donne le chlorhydrate de 1-(N-benzyl,N-méthyl- aminométhyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, F. 176-179 C, aoec un rendement de 86%. Hydrogenation of the product of Example 4 by the method of Example 3 gives 1- (N-benzyl) -N-methylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride. Mp 176-179 ° C, with a yield of 86%.

EXEMPLE 6
Préparation du chlorhydrate de 1-méthylaminométhyl-6,7-dimé 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 6
Preparation of 1-methylaminomethyl-6,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

Lorsque l'on traite le composé de l'exemple 5 par
H2 en présence d'un catalyseur au charbon palladié, on élimine le groupe benzyle pour obtenir le chlorhydrate de 1-méthylaminométhyl- -6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène avec un rendement de 907. >
F. 242-2440C. When treating the compound of Example 5 by
H2 in the presence of a palladium-charcoal catalyst, the benzyl group is removed to give 1-methylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride in a yield of 907.>
Mp 242-2440C.

EXEMPLE 7
Préparation du chlorhydrate de 1-[N-(1-méthoxyphénylaminométhyl]-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène
En utilisant le procédé de l'exemple 4, mais en remplaçant le benzaldéhyde par une quantité équivalente de p-méthoxybenzylméthylcétone, on obtient le chlorhydrate de 1-[N-(1-p-méthoxy- phényl-2-propyl)aminométhyl]-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène avec un rendement de 64%; F. 147-151 C.EXAMPLE 7
Preparation of 1- [N- (1-methoxyphenylaminomethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride
Using the method of Example 4, but replacing the benzaldehyde with an equivalent amount of p-methoxybenzyl methyl ketone, 1- [N- (1-p-methoxyphenyl-2-propyl) aminomethyl] hydrochloride is obtained. 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene with a yield of 64%; F. 147-151 C.

EXEMPLE 8
Préparation du chlorhydrate de 1-[N-(1-p-méthoxyphényl-3-butyl)amino- méthyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
EXAMPLE 8
Preparation of 1- [N- (1-p-methoxyphenyl-3-butyl) amino-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride.

En remplaçant la cétone utilisée à l'exemple 7 par la p-méthoxyphénéthylméthylcéone, on obtient le chlorhydrate de 1-[N- (l-p-méthoxyphényl-3-butyl) aminoniéthyll-6, 'I-dimbthoxy-l, 2, 3,4-tétra- hydronaphtalène avec un rendement de 62%; F. 115-1190C. Substituting p-methoxyphenethyl methylketone for the ketone used in Example 7 gives 1- [N- (1-methoxyphenyl-3-butyl) aminonethyll-6,1'-dimethoxy-1,2,3-hydrochloride, 4-tetrahydronaphthalene with a yield of 62%; Mp 115-1190C.

EXEMPLE 9
Préparation du 1-propionylaminométhyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 9
Preparation of 1-propionylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene

On dissout la base libre du composé de l'exemple 1 (5,28 g du chlorhydrate) dans 50 ml d'éther. On ajoute en refroi dissant 5,2 g d'anhydride propionique et on maintient la solution pendant i h à la température ambiante, tandis qu'il cristallise 5,172 g (rendement 9170) de 1-propionylaminométhyl-6,7-diméthoxy- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 103-105 C. The free base of the compound of Example 1 (5.28 g of the hydrochloride) is dissolved in 50 ml of ether. 5.2 g of propionic anhydride are added by cooling and the solution is kept at room temperature for 1 hour while crystallising 5.172 g (yield 9170) of 1-propionylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2 , 3,4-tetrahydronaphthalene; F. 103-105 C.

EXEMPEL 10
Préparation du chlorhydrate de 1-propylaminométhyl-6,7-diméthoxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXEMPEL 10
Preparation of 1-propylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

On chauffe au reflux la totalité du produit de l'exemple 9 pendant 6 h, avec 1,50 g de LiAlH4 dans 60 ml de tétrahydrofuranne, puis on ajoute lentement 2 ml de NaOH à 25% et 3 ml d'eau. On isole le produit de manière habituelle et on le transforme en chlorhydrate par HC1 isopropanolique pour obtenir 3,732 g de chlorhydrate de 1-(N-propylaminométhyl)-6,7-diméthoxy-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène; F. 195-197 C. The whole product of Example 9 is refluxed for 6 hours, with 1.50 g of LiAlH 4 in 60 ml of tetrahydrofuran, and then 2 ml of 25% NaOH and 3 ml of water are slowly added. The product is isolated in the usual manner and converted into hydrochloride by isopropanolic HCl to give 3,732 g of 1- (N-propylaminomethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride; F. 195-197 C.

EXEMPLE 11
Préparation du 1-(N-propyl N-propionylaminométhyl-6,7-diméthoxy 1,213,4-tetrahydronaEhtalène. EXAMPLE 11
Preparation of 1- (N-propyl) N-propionylaminomethyl-6,7-dimethoxy 1,213,4-tetrahydronaEthalene

En répétant le mode opératoire de l'exemple, 9 avec le produit de l'exemple 10, on obtient le l-(N-propylnN-propionylamino- méthyl)-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'un liquide, avec un rendement de 90%, après neutralisation de l'excès éventuel d'anhydride propionique et extraction du produit par l'éther. By repeating the procedure of Example 9 with the product of Example 10, 1- (N-propyl-N-propionylamino-methyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene is obtained. in the form of a liquid, with a yield of 90%, after neutralization of the possible excess of propionic anhydride and extraction of the product with the ether.

EXEMPLE 12
Préparation du chlorhydrate de 1-(N,N-dipropylaminométhyl-6,7diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 12
Preparation of 1- (N, N-dipropylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride.

En répétant le mode opératoire de l'exemple 10 avec 3,58 g du produit de l'exemple 11, on obtient 3,35 g de chlorhydrate de 1-(N,N-dipropylaminométhyl)-6,7-diméthoxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalène sous forme d'une poudre blanche amorphe, après évaporation du solvant sous vide poussé. By repeating the procedure of Example 10 with 3.58 g of the product of Example 11, 3.35 g of 1- (N, N-dipropylaminomethyl) -6,7-dimethoxy-1 hydrochloride are obtained. 2,3,4-tetrahydronaphthalene in the form of an amorphous white powder, after evaporation of the solvent under high vacuum.

EXEMPLE 13(a)
Préparation du bromhydrate de 1-aminométhyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 13 (a)
Preparation of 1-aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide

Par chauffage au reflux de 3 g du produit de l'exemple 1 pendant 5 h dans 50 mi d'acide bromhydrique aqueuxà 48%, en atmosphère d'azote, évaporation du solvant sous vide et recristallisation du résidu dans l'isopropanol, on obtient 3,52 g (rendement 90%) de bromhydrate de 1-aminométhyl-6,7-dihydroxy 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 98-1000C. Le produit cristallise avec un équivalent moléculaire d'isopropanol. By refluxing 3 g of the product of Example 1 for 5 h in 50 ml of 48% aqueous hydrobromic acid in a nitrogen atmosphere, evaporation of the solvent in vacuo and recrystallization of the residue in isopropanol, there is obtained 3.52 g (yield 90%) of 1-aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide; F. 98-1000C. The product crystallizes with a molecular equivalent of isopropanol.

EXEMPLE 13 (b) Préparation du bromhydrate de de 1 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène
En répétant le mode opératoire ci-descus avec l'analogue isopropyl de l'exemple 2, on obtient le bromhydrate de l-isopropylmainométhyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène;
F. 207-09 C.EXAMPLE 13 (b) Preparation of 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide
By repeating the procedure described above with the isopropyl analogue of Example 2, there is obtained 1-isopropylmainomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide;
F. 207-09 C.

EXEMPLE 14(a)
Préparation de la 5,6-méthylènedioxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalénone
A une solution de 41,7 g de 5,6-dihydroxy-1,2,3,4 tétrahydro-1-napthalénne (Chem. Pharm. Bull. Tokyo, 25(4), page 637 (1977)] dans 180 ml de diméthylsulfoxyde sous azote, on ajoute 94 g de K2C03 finement pulvérisé, puis 150 g de diiodure de méthylène. On agite le mélange è 650C pendant 2 h avant d'ajouter de la glace. On filtre le solide résultant, on le lave à l'eau froide et à l'éther froid. On le dissout ensuite dans CHC13, on extrait la solution par KOH aqueux à 10% et on sèche sur MgSO4/char- bon actif.On évapore la solution et on recristallise le résidu dans l'acétonitrile pour obtenir 26,56 g de 5,6-mXthylènedioxy- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalénone; F. 132-1360C. On obtient un second jet impur; on le purifie par extraction par l'éther pour obtenir 4,96 g supplémentaires du produit; F. 135-1370C. EXAMPLE 14 (a)
Preparation of 5,6-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenone
To a solution of 41.7 g of 5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene (Chem Pharm Bull, Tokyo, 25 (4), page 637 (1977)] in 180 ml. of dimethylsulfoxide under nitrogen, 94 g of finely pulverized K 2 CO 3 and then 150 g of methylene diiodide are added, the mixture is stirred at 650 ° C. for 2 hours before adding ice, and the resulting solid is filtered off, washed with water and dried. Cold water and cold ether are then dissolved in CHCl 3, the solution is extracted with 10% aqueous KOH and dried over MgSO 4 / activated charcoal.The solution is evaporated and the residue is recrystallized from acetonitrile to give 26.56 g of 5,6-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenone, mp 132 ° -13 ° C. A second impure jet is obtained, purified by ether extraction to give 4, An additional 96 g of the product, F. 135-1370C.

EXEMPLE 14(b)
Préparation du 1-aminométhyl-1-hydroxy-5,6-méthylènedioxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 14 (b)
Preparation of 1-aminomethyl-1-hydroxy-5,6-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene

On agite à 620C pendant 5 h un mélange de 10 g de 5,6-méthylènedioxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalénone, 15 ml de benzène, 7,6 g de cyanure de triméthylsilyle, 20 mg de ZnI2, 50 mg d'AlC13. On ajoute ensuite goutte à goutte cette solution à 6,2 g de LiA1H4 dans 250 ml d'éther et on chauffe au reflux pendant 3 h, puis on ajoute goutte à goutte successivement 10 ml d'eau et 15 ml de
NaOH à 20%. Après agitation on ajoute 250 ml de chloroforme et on sépare les solides par filtration. On évapore la solution et on ajoute de l'éther pour obtenir 8,63 g de l-aminométhyl-l-hydroxy5,6-méthylènedioxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 140-142 C.A mixture of 10 g of 5,6-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenone, 15 ml of benzene, 7.6 g of trimethylsilyl cyanide, 20 mg of toluene is stirred at 6 ° C. for 5 hours. ZnI2, 50 mg of AlCl3. This solution is then added dropwise to 6.2 g of LiAlH 4 in 250 ml of ether and heated at reflux for 3 hours, then 10 ml of water and 15 ml of water are successively added dropwise.
20% NaOH. After stirring, 250 ml of chloroform are added and the solids are filtered off. The solution was evaporated and ether was added to give 8.63 g of 1-aminomethyl-1-hydroxy-5,6-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene; F. 140-142C.

EXEMPLE 14(c)
Préparation du chlorhydrate de 1-aminométhyl-5,6-méthylènedioxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 14 (c)
Preparation of 1-aminomethyl-5,6-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

On dissout le produit décrit dans 100 ml de méthanol contenant 4,8 ml de HCl concentré et on hydrogène le mélange sur 1,0 g de charbon palladié à 20% à la température ambiante pendant 18 h et à 550C pendant 4 h. Par filtration, évaporation du filtrat et addition de HCl isopropanolique, on obtient 8,36 g de chlorhydrate de 1-aminométhyl-5,6-méthylènedioxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 254-2560C. The described product is dissolved in 100 ml of methanol containing 4.8 ml of concentrated HCl and the mixture is hydrogenated on 1.0 g of 20% palladium on carbon at room temperature for 18 h and 550 ° C for 4 h. Filtration, evaporation of the filtrate and addition of isopropanol HCl gives 8.36 g of 1-aminomethyl-5,6-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride; Mp 254-2560C.

EXEMPLES 15 à 20
On utilise le procédé de l'exemple 13 avec les produits des exemples 3 à 8 comme produits de départ. Les nouveaux bromhydrates de dérivés dihydroxy résultants sont indiqués cidessous en référence aux dérivés diméthoxy de départ, avec les points de fusion et les rendements.EXAMPLES 15 to 20
The process of Example 13 is used with the products of Examples 3 to 8 as starting materials. The novel hydrobromides of the resulting dihydroxy derivatives are set forth below with reference to the starting dimethoxy derivatives, with melting points and yields.

Exemple n Dérivé dihydroxy du F. Rendement ~~~~~~~~~~~ produit de l'exemple ~~~~~~~~ ~~~~~~~~~
15 3 245-2470C 96%
16 4 amorphe 87%
17 5 amorphe
18 6 208-209 C 94%
19 7 * amorphe 98%
20 8 * amorphe 93% * le groupe MeO- du p-méthoxyphényl des exemples 7 et 8 est également
remplacé par un groupe OH. Example ## EQU1 ##
15 3 245-2470C 96%
16 4 amorphous 87%
17 5 amorphous
18 6 208-209 C 94%
19 7 * amorphous 98%
8 * amorphous 93% * the MeO- group of p-methoxyphenyl of Examples 7 and 8 is also
replaced by an OH group.

EXEMPLE 21
Préparation du chlorhydrate de 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazinocarbonyl]-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 21
Preparation of 1- [4- (2-hydroxyethyl) -piperazinocarbonyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

On hydrogène l'acide 6,7-diméthoxy-4-oxo-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-l-carboxylique [J. Brown et coll., J. Org. The 6,7-dimethoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid is hydrogenated [J. Brown et al., J. Org.

Chem. 42 (24) page 3984, 1977] dans le méthanol en présence de charbon palladié à 5%. Après filtration du catalyseur, on évapore le filtrat et on recristallise le résidu dans l'alcool pour obtenir l'acide 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-carboxylique.Chem. 42 (24) page 3984, 1977] in methanol in the presence of 5% palladium on charcoal. After filtration of the catalyst, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from alcohol to give 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid.

On transforme ce produit par réaction avec PC13 en chlorure d'acide correspondant que l'on fait à son tour réagir avec la N-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine pour obtenir le chlorhydrate de l-[4-(2-hydroxy- éthyl)-pipérazinocarbonyl]-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. On réduit ce produit par LiAlH4 dans l'éther en composé 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazinométhyl].This product is converted by reaction with PCl3 into the corresponding acid chloride which is, in turn, reacted with N- (2-hydroxyethyl) -piperazine to give 1- [4- (2-hydroxyethyl) hydrochloride. ) -pipérazinocarbonyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene. This product is reduced by LiAlH4 in ether to 1- [4- (2-hydroxyethyl) -piperazinomethyl].

EXEMPLE 22
En suivant le mode opératoire de ltexemple 13 avec le composé de l'exemple 21, on obtient le bromhydrate de 6,7-dihy- droxy-1-[4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazinométhyl]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 22
By following the procedure of Example 13 with the compound of Example 21, 6,7-dihydroxy-1- [4- (2-hydroxyethyl) piperazinomethyl] -1,2,3 hydrobromide is obtained. 4-tetrahydronaphthalene.

On prépare de manière semblable les composés suivants en utilisant le mode opératoire des exemples 1, 9 ou 21 et de l'exemple 13 chlorhydrate de l-(morpholinozéthyl)-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétra- hydronaphtalène et composé 6,7-dihydroxy correspondant ; chlorhydrate de 1-(N-trifluoroacétylaminométhyl)-6,7-diméthoxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ; chlorhydrate de 2,2,2-trifluoroéthylaminométhyl-6,7-diméthoxy- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et son analogue 6,7-dihydroxy ; chlorhydrate de l-(N-tert-butylaminocarbonyl) -6, 7-dimEthoxy-l, 2, 3,4- tétrahydronaphtalènequi est réduit par le diborane dans le tétrahydrofuranne pendant 2 h en chlorhydrate de l-(N-tert-butylamino- méthyl)-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ; dichlrhydrate de 1-[(4-méthylpipérazino)-méthyl]-6,7-diméthoxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et analogue 6,7-dihydroxy correspondant ; chlorhydrate de 1-[N-(4-méthoxyphénétyl)-aminométhyl]-6,7-diméthoxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et son analogue dihydroxy ; chlorhydrate de 1-[3-(4-méthoxyphényl)-propylaminométhyl]-6,7-dimé thoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et ses sels d'analogues trihydroxy. The following compounds are similarly prepared using the procedure of Examples 1, 9 or 21 and Example 13 hydrochloride (morpholinozethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrachloride. hydronaphthalene and corresponding 6,7-dihydroxy compound; 1- (N-trifluoroacetylaminomethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride; 2,2,2-trifluoroethylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride and its analogue 6,7-dihydroxy; 1- (N-tert-butylaminocarbonyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride which is reduced with diborane in tetrahydrofuran for 2 hours to 1- (N-tert-butylamino) -hydrochloride; methyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene; 1 - [(4-methylpiperazino) methyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene dihydrochloride and corresponding 6,7-dihydroxy analog; 1- [N- (4-methoxyphenetyl) aminomethyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride and its dihydroxy analogue; 1- [3- (4-methoxyphenyl) -propylaminomethyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride and its trihydroxy analog salts.

EXEMPLE 23
On chauffe à 600C en agitant un mélange de 20 g de 5,6-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalène, 11,5 g de cyanure de triméthylsilyle, 20 mg d'iodure de zinc et 16 ml de benzène jus qu'à ce que le spectre infrarouge indique l'absence de liaisoncar- bonyle, soit environ 5 h. On ajoute ensuite la solution goutte à goutte à une solution de 8,4 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 250 ml d'6ther. Après chauffage au reflux pendant 2 h, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15% puis 15 mi d'eau.Après agitation pendcnt 20 minutes, on ajoute du chloroforme, on sépare le précipite par filtration et on concentre la solution organique avant d'ajouter de l'éther pour terminer la cristallisation de 21,5 g (rendement 93% de la théorie) de 1-aminométhyl-5,6-diméthoxy- 1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ; F. 138-1400C. EXAMPLE 23
A mixture of 20 g of 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene, 11.5 g of trimethylsilyl cyanide, 20 mg of zinc iodide and 16 g of stirring is heated to 60 ° C. with stirring. ml of benzene until the infrared spectrum indicates the absence of binding agent, ie about 5 hours. The solution is then added dropwise to a solution of 8.4 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of ether. After refluxing for 2 hours, 10 ml of 15% aqueous sodium hydroxide and then 15 ml of water were added dropwise. After stirring for 20 minutes, chloroform was added, the precipitate was filtered off and concentrate the organic solution before adding ether to complete the crystallization of 21.5 g (yield 93% of the theory) of 1-aminomethyl-5,6-dimethoxy-1-hydroxy-1,2,3, 4-tetrahydronaphthalene; Mp 138-1400C.

(a) On hydrogène une solution de 13,59 g de ce composé dans 140 ml de méthanol et 8,29 g de HCl concentre en présence de 5 g de charbon palladié à 10% pendant 20 h à la température ambiante. Après élimination du catalyseur, on évapore le filtrat et on recristallise le résidu dans le mélange isopropanol/ether pour obtenir 13,64 g (rendement 43%) de chlorhydrate de 1-aminométhyl- 5,6-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ; F. 249-251 C. (a) A solution of 13.59 g of this compound in 140 ml of methanol and 8.29 g of concentrated HCl is hydrogenated in the presence of 5 g of 10% palladium on carbon for 20 hours at room temperature. After removal of the catalyst, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from isopropanol / ether to give 13.64 g (43% yield) of 1-aminomethyl-5,6-dimethoxy-1,2,3 hydrochloride, 4-tetrahydronaphthalene; F. 249-251 C.

(b) En suivant les modes opératoires des exemples 4 à 6, on obtient l'analogue l-(N-mEthylaminométhyl correspondant du produit ci-dessus ; F. 202-204 C. (b) Following the procedures of Examples 4-6, the corresponding 1- (N-methylethylmethyl) analogue of the above product is obtained, mp 202-204 ° C.

EXEMPLE 24
(a) On transforme le chlorhydrate de l'exemple 23(a) en base libre et on la dissout dans 50 ml d'éther. On ajoute en refroidissant 5,2 g d'anhydride propionique et on maintient ensuite la solution à la température ambiante pendant 1 h ; il cristallise 9,56 g (rendement 89%) de 1-propionylaminométhyl-5,6-diméthoxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ; F. 103-1050C. EXAMPLE 24
(a) The hydrochloride of Example 23 (a) is converted into a free base and dissolved in 50 ml of ether. 5.2 g of propionic anhydride are added with cooling and the solution is then kept at room temperature for 1 hour; it crystallizes 9.56 g (89% yield) of 1-propionylaminomethyl-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene; F. 103-1050C.

(b) On chauffe au reflux ce produit avec 0,087 mol de borane dans 140 ml de tétrahydrofuranne pendant 2 h. Après refroi dissement, on ajoute goutte à goutte 26 ml de HCl 6N et on chauffe la solution au reflux pendant 45 min, puis on l'évapore. On traite le résidu successivement par KOH aqueux,par par liteau et par l'éther. (b) This product is refluxed with 0.087 mol of borane in 140 ml of tetrahydrofuran for 2 h. After cooling, 26 ml of 6N HCl are added dropwise and the solution is refluxed for 45 minutes and then evaporated. The residue is treated successively with aqueous KOH, per liter and with ether.

On sèche la couche organique sur K2C03 et on l'évapore à nouveau.The organic layer was dried over K2CO3 and evaporated again.

On transforme le résidu en chlorhydrate par HCl dans l'alcool isopropylique pour obtenir 9,346 g (rencement 90%) de chlorhydrate de 1-propylaminométhyl-5,6-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène;
F. 203-2050C. The residue is converted to the hydrochloride salt by HCl in isopropyl alcohol to obtain 9.346 g (90%) of 1-propylaminomethyl-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride;
Mp 203-2050C.

EXEMPLE 25
Préparation du 1-(N-propyl,N-propionylaminométhyl)-5,6-diméthoxy 1 2b3 4-tétrahydronaehtalène
En répétant le mode opératoire de l'exemple 24(a) avec 6,52 g du produit de l'exemple 24(b) et en séparant le dérivé acylé de le solution par agitation du mélange de réaction avec KOH aqueux à 15% pendant 20 min, puis en extrayant par l'éther, on obtient 6,30 g (rendement 92%) de 1-(N-propyl,N-propionylaminométhyl)-5,6diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. La réduction par LiAlH4 donne 6,25 g (rendement 77%) de chlorhydrate de 5,6-diméthoxy-1- (N,N-dipropylaminométhyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 149-151 C.EXAMPLE 25
Preparation of 1- (N-propyl, N-propionylaminomethyl) -5,6-dimethoxy 1 2b3 4-tetrahydronaphthalene
By repeating the procedure of Example 24 (a) with 6.52 g of the product of Example 24 (b) and separating the acyl derivative from the solution by stirring the reaction mixture with 15% aqueous KOH 20 min and then extracting with ether, 6.30 g (yield 92%) of 1- (N-propyl, N-propionylaminomethyl) -5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene are obtained. Reduction with LiAlH4 gives 6.25 g (77% yield) of 5,6-dimethoxy-1- (N, N-dipropylaminomethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride; F. 149-151 C.

EXEMPLE 26(a)
Préparation du bromhydrate de 5,6-dihydroxy-1-(N,N-dipropylaminométhyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 26 (a)
Preparation of 5,6-dihydroxy-1- (N, N-dipropylaminomethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide

On chauffe au reflux en atomsphère d'azote 3,98 g du chlorhydrate de l'exemple 25 avec 50 ml d'acide bromhydrique à 48% pendant 5 h. On élimine ensuite le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans l'îsopropanol pour obtenir 3,75 g (rendement 90%) de bromhydrate de 5,6-dihydroxy-1-(N,N-dipropylaminométhyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 155-160 C. 3.98 g of the hydrochloride of Example 25 are heated under reflux with a nitrogen atom of nitrogen with 50 ml of 48% hydrobromic acid for 5 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is recrystallized from isopropanol to give 3.75 g (yield 90%) of 5,6-dihydroxy-1- (N, N-dipropylaminomethyl) -1,2 hydrobromide, 3,4-tetrahydronaphthalene; F. 155-160C

EXEMPLE 26(b)
Préparation du chlorhydrate de 1-(N,N-diméthylaminométhyl)-5,6diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 26 (b)
Preparation of 1- (N, N-dimethylaminomethyl) -5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 et de l'exemple 26(a) avec le composé de l'exemple 23, cn cbtient l'analogue 1-(N,N-diméthylaminométhyl) correspondant; F. 246-2480C. Following the procedure of Example 3 and Example 26 (a) with the compound of Example 23, there is the corresponding 1- (N, N-dimethylaminomethyl) analogue; Mp 246-2480C.

EXEMPLE 26(c)
Préparation du bromhydrate de 5,6-dihydroxy-1-(N-méthylmainométhyl)1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 26 (c)
Preparation of 5,6-dihydroxy-1- (N-methylmainomethyl) 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide

En utilisant le composé de l'exemple 23(b) dans le procédé de l'exemple 26(a), on obtient le bromhydrate de 5,6dihydroxy-1-(N-méthylamnométhyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène;
F. 238-240 C,
EXEMPLE 26(d)
Préparation du bromhydrate de 5,6-dihydroxy-1-(isopropylaminométhyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.Using the compound of Example 23 (b) in the procedure of Example 26 (a), there is obtained 5,6-dihydroxy-1- (N-methylamnomethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide. ;
F. 238-240 C,
EXAMPLE 26 (d)
Preparation of 5,6-dihydroxy-1- (isopropylaminomethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide

En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 et de l'exemple ci-dessus, on obtient le bromhydrate de 5,6-dihydroxy l-(isopropylaminométhyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 226-2290C. Following the procedure of Example 2 and the example above, there is obtained 5,6-dihydroxy-1- (isopropylaminomethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide; F. 226-2290C.

EXEMPLE 26(e)
Préparation du bromhydrate de 1-aminométhyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 26 (e)
Preparation of 1-aminomethyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide

En utilisant le procédé ci-dessus directement avec le composé de l'exemple 23(a), on obtient le bromhydrate de l-aminométhyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 211-213 C. Using the above method directly with the compound of Example 23 (a), there is obtained 1-aminomethyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide; F. 211-213 C.

EXEMPLE 27(a)
Préparation du cholorhydrate de 5,6-diméthoxy-1-(4-p-méthoxyphényl-2- butylmainométhyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
EXAMPLE 27 (a)
Preparation of 5,6-dimethoxy-1- (4-p-methoxyphenyl-2-butylmainomethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene cholorhydrate

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 4 avec le composé de l'exemple 23(a) et la cétone utilisée à l'exemple 8, on obtient le composé représenté à l'exemple 8, sauf que les groupes méthoxy sont en positions Set 6, c'est-à-dire le chlorhydrate de 5, 6-diméthoxy - 1 - (4-p-méthoxyphényl-2-butylaminométhyl)- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 206-208 C. Using the procedure of Example 4 with the compound of Example 23 (a) and the ketone used in Example 8, the compound represented in Example 8 is obtained, except that the methoxy groups are in positions Set 6, i.e. 5,6-dimethoxy-1- (4-p-methoxyphenyl-2-butylaminomethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride; F. 206-208 C.

EXEMPLE 27(b)
Préparation du bromhydrate de 5,6-dihydroxy-1-(4-p-hydroxyphényl-2 butylaminométhyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
EXAMPLE 27 (b)
Preparation of 5,6-dihydroxy-1- (4-p-hydroxyphenyl-2-butylaminomethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide

La déméthylation comme indiqué à l'exemple 26(a) donne le bromhydrate de 5,6-dihydroxy-1-(4-p-hydroxyphényl-2-butyl- aminométhyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 185-195 C. Demethylation as in Example 26 (a) gives 5,6-dihydroxy-1- (4-p-hydroxyphenyl-2-butylaminomethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide; F. 185-195 C.

EXEMPLE 28
Préparation des sels de 1-(N-propyl,N-phénéthyl)-, 1-(N-propyl,Nphénylpropyl)- ou 1-(N-propyl N-isobutyl)aminométhyl-5,6-dihydroxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 28
Preparation of 1- (N-propyl, N-phenethyl) -, 1- (N-propyl, N-phenylpropyl) - or 1- (N-propyl-N-isobutyl) aminomethyl-5,6-dihydroxy-1,2,3 salts, 4-tetrahydronaphthalene.

En suivant la série d'étapes décrites dans les exemples 25 et 26, on transforme le composé de l'exemple 24 en l-(N-propyl,N-butyl)-, en l-(N-propyl,N-éthyl)- et en l-(N-propyl,N pentyl)-aminométhyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, par l'intermédiaire des 5,6-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalènes correspondants. Dans le cas de l'analogue pentyl, on remplace de préférence l'anhydride de l'exemple 25 par une quantité équimolafre de chlorure de pentanoyle. Following the series of steps described in Examples 25 and 26, the compound of Example 24 is converted to 1- (N-propyl, N-butyl) -, to 1- (N-propyl, N-ethyl) and 1- (N-propyl, N-pentyl) -aminomethyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, via 5,6-dimethoxy-1,2,3,4 corresponding tetrahydronaphthalenes. In the case of the pentyl analogue, the anhydride of Example 25 is preferably replaced by an equimolar amount of pentanoyl chloride.

En utilisant la quantité équimolaire de chlorure de phénylacétyle, de chlorure de phénylpropionyle ou de chlorure d'isobutyryle, les modes opératoires ci-dessus conduisent aux sels de 1- (N-propyl, N-phéné thyl) -, l-(N-propyî,N-phénylpropyl)- ou propyl,N-isobutyl)aminométhyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène par l'intermédiaire des 5,6-diméthoxy-1,2,3,4-tétra- hydronaphtalènes correspondants. Using the equimolar amount of phenylacetyl chloride, phenylpropionyl chloride or isobutyryl chloride, the above procedures lead to the salts of 1- (N-propyl, N-phenethyl) -, 1- (N-) propyl, N-phenylpropyl) or propyl, N-isobutyl) aminomethyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene via 5,6-dimethoxy-1,2,3,4- corresponding tetrahydronaphthalenes.

EXEMPLE 29
Préparation du 1-aminométhyl-1-hydroxy-5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahyd ronaphtalène et du chlorhydrate de 1-aminométhyl-5-méthoxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 29
Preparation of 1-aminomethyl-1-hydroxy-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 1-aminomethyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

On dissout 25 g de 5-méthoxy-1-tétralone dans le benzène anhydre et on place sous atmosphère d'azote Après addition de 30 mg d'iodure de zinc et 19 ml de cyanure de triméthylsilyle, on chauffe le mélange à 60-650C pendant 6 h 30 min, puis on laisse refroidir à la température ambiante pendant une nuit en agitant. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution foncée à une suspension de 12,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans l'éther éthylique maintenue à 0 C sous azote. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange au reflux et on le maintient à cette température pendant 3 h 30 min. On refroidit ensuite le mélange de réaction et on arrête la réaction (12,5 ml d'eau, puis 12,5 ml de NaOH à 15%; ensuite 35 ml d'eau).Après filtration du mélange et évaporation du filtrat, on obtient 28 g de l-aminomethyl- l-hydroxy-5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. 25 g of 5-methoxy-1-tetralone are dissolved in anhydrous benzene and placed under a nitrogen atmosphere. After addition of 30 mg of zinc iodide and 19 ml of trimethylsilyl cyanide, the mixture is heated to 60-650 ° C. for 6 h 30 min, then allowed to cool to room temperature overnight with stirring. The dark solution is then added dropwise to a suspension of 12.5 g of lithium aluminum hydride in ethyl ether maintained at 0 ° C. under nitrogen. When the addition is complete, the mixture is heated to reflux and maintained at this temperature for 3 h 30 min. The reaction mixture is then cooled and the reaction is stopped (12.5 ml of water, then 12.5 ml of 15% NaOH, then 35 ml of water). After filtration of the mixture and evaporation of the filtrate, 28 g of 1-aminomethyl-1-hydroxy-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene are obtained.

On dissout la totalité de ce produit brut dans un mélange de 240 ml de méthanol et de 20 ml d'acide chlorhydrique et on hydrogène en présence de 15 g de charbon palladié (50 S0 d'humidité)à 500C et sous 3 bars, pendant 24 h. On concentre la solution jusqu' ce qu'il se sépare un solide. On filtre ce solide et on le recristallise dans le mélange CH30H/Et20 pour obtenir 16 g de chlorhydrate de l-aminométhyl-5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro anphtalène; F. 242-243 C. The whole of this crude product is dissolved in a mixture of 240 ml of methanol and 20 ml of hydrochloric acid and is hydrogenated in the presence of 15 g of palladium-carbon (50% moisture) at 500 ° C. and at 3 bars, for 24 h. The solution is concentrated until a solid separates. This solid is filtered and recrystallized from CH 3 OH / Et 2 O to give 16 g of 1-aminomethyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-anaphthalene hydrochloride; F. 242-243 C.

EXEMPLE 30
Préparation du bromhydrate de tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 30
Preparation of tetrahydronaphthalene hydrobromide

On ajoute 1,5 g du produit de l'exemple 29 à du chlorure de méthylène et on refroidit à -780C sous azote. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,36 ml de tribromure de bore dans CH2C12. On agite le mélange de réaction à -78 C et on le laisse se réchauffer lentement à la température ambiante pendant une nuit. 1.5 g of the product of Example 29 are added to methylene chloride and cooled to -780C under nitrogen. A solution of 2.36 ml of boron tribromide in CH 2 Cl 2 is added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 ° C and allowed to warm slowly to room temperature overnight.

On refroidit ensuite le mélange de réaction à 0 C et on ajoute goutte à goutte 10 ml de méthanol. On évapore la solution à siccité et on recristallise le résidu dans i'acétonitrile pour donner un solide blanc, que l'on identifie comme le bromhydrate de l-aminométhyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 180-1810 C. The reaction mixture is then cooled to 0 ° C. and 10 ml of methanol are added dropwise. The solution is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from acetonitrile to give a white solid, which is identified as 1-aminomethyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide; F. 180-1810 C.

EXEMPLE 31
Préparation du chlorhydrate de 1-(N,N-diméthylaminométhyl)-5méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 31
Preparation of 1- (N, N-dimethylaminomethyl) -5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

On hydrogène 2 g du produit de l'exemple 29 à la température ambiante avec 0,4 g de charbon palladié à 5% dans 10 ml de méthanol, 5 ml de solution de formaldéhyde à 37% et 1,2 g d'acétate de sodium trihydraté sous une pression d'hydrogène de 3 bars et à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on ajoute de l'hydroxyde de potassium aqueux. On sépare la couche organique, on seche sur Na2S04, on filtre et on évapore pour obtenir une huile. On reprend l'huile dans un minimum de méthanol et on ajoute goutte à goutte à une solution éthérée de HC1. On filtre le chlorhydrate et on le recristallise dans le mélange cH3CN/CH3OH pour obtenir le chlorhydrate de 1-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 255-256 C. 2 g of the product of Example 29 are hydrogenated at room temperature with 0.4 g of 5% palladium-on-charcoal in 10 ml of methanol, 5 ml of 37% formaldehyde solution and 1.2 g of sodium acetate. sodium trihydrate under a hydrogen pressure of 3 bar and at room temperature. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in methylene chloride and aqueous potassium hydroxide is added. The organic layer is separated, dried over Na 2 SO 4, filtered and evaporated to give an oil. The oil is taken up in a minimum of methanol and added dropwise to an ethereal solution of HCl. The hydrochloride is filtered and recrystallized from cH3CN / CH3OH to give 1- (N, N-dimethylaminomethyl) -5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride; F. 255-256 C.

EXEMPLE 32
Préparation du bromhydrate de 1-(N-isopropyalminométhyl)-5-méthoxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 32
Preparation of 1- (N-isopropylalminomethyl) -5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide

On hydrogène 2 g du produit de l'exemple 29 comme a l'exemple 31, sauf que l'on remplace la solution de formaldéhyde par 5 ml d'acétone. Le traitement comme à l'exemple 31 donne le chlorhydrate de l-(N-isopropylaminométhyl)-5-methoxy-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène; F. 181-1820C. 2 g of the product of Example 29 are hydrogenated as in Example 31, except that the formaldehyde solution is replaced by 5 ml of acetone. Treatment as in Example 31 gives 1- (N-isopropylaminomethyl) -5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride; F. 181-1820C.

EXEMPLE 33
Préparation du chlorhydrate de 1-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-hydroxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 33
Preparation of 1- (N, N-dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

On traite 2,1 g du produit de l'exemple 31 avec 2 ml de BBr3 comme à l'exemple 30. On transforme le bromhydrate en chlorhydrate par ébullition du premier avec 30 ml de HCl méthanolique dans un ballon ouvert pendant 15 min, puis on refroidit, ce qui produit des cristaux de chlorhydrate de l-(N,N-diméthylaminométhyl)- 5-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 277-78 C. 2.1 g of the product of Example 31 are treated with 2 ml of BBr 3 as in Example 30. The hydrobromide is converted to the hydrochloride by boiling the first with 30 ml of methanolic HCl in an open flask for 15 minutes, then cooled to yield crystals of 1- (N, N-dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride; F. 277-78 C.

EXEMPLE 34
Préparation du bromhydrate de 1-(N-isopropylaminométhyl)-5-hydroxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 34
Preparation of 1- (N-isopropylaminomethyl) -5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide

Par traitement du produit de l'exemple 32 avec BBr3 comme à l'exemple 30, on obtient le bromhydrate de l-(N-isopropylaminométhyl)-5-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 289-190 C. By treating the product of Example 32 with BBr 3 as in Example 30, 1- (N-isopropylaminomethyl) -5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide is obtained; F. 289-190 C.

EXEMPLE 35(a)
Préparation du chlorhydrate de 1-aminométhyl-6-méthoxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 35 (a)
Preparation of 1-aminomethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 29. mais en remplaçant la 5-méthoxy-l-tétralone par la 6-méthoxy-1-tétralone, on obtient le chlorhydrate de l-aminométhyl-6-mdthoxy-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène; F. 192-194 C. Using the procedure of Example 29, but replacing 5-methoxy-1-tetralone with 6-methoxy-1-tetralone, there is obtained 1-aminomethyl-6-methoxy-1,2,3-hydrochloride. 4-tetrahydronaphthalene; F. 192-194C

EXEMPLE 35(b)
Préparation du chlorhydrate de 1-aminométhyl-6-hydroxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 35 (b)
Preparation of 1-aminomethyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

Le traitement du composé de l'exemple 35(a) selon l'exemple 30 donne le chlorhydrate de l-aminométhyl-6-hydroxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; F. 175-176 C. Treatment of the compound of Example 35 (a) according to Example 30 gives 1-aminomethyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride; Mp 175-176 ° C.

EXEMPLE 36
Prépration chlorhydrate de 1-(N,N-diméthylaminométhyl)-6méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 36
Preparation of 1- (N, N-dimethylaminomethyl) -6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

En utilisant le produit de l'exemple 35(a) et le mode opératoire de l'exemple 31, on obtient le chlorhydrate de 1-(N,N- diméthylaminométhyl)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène;
F. 234-235 C. Using the product of Example 35 (a) and the procedure of Example 31, 1- (N, N-dimethylaminomethyl) -6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride is obtained. ;
F. 234-235 C.

EXEMPLE 37
Préparation du bromhydrate de 1-(N,N-diméthylaminométhyl)-6hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 37
Preparation of 1- (N, N-dimethylaminomethyl) -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide

On traite le produit de l'exemple 36 par BBr3 comme à l'exemple 30 et on obtient le bromhydrate de l-(N,N-diméthylamino méthyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tdtrahydronaphtalène; F. 260-2610C. The product of Example 36 is treated with BBr3 as in Example 30 to give 1- (N, N-dimethylamino methyl) -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide; Mp 260-2610C.

EXEMPLE 38
Préparation du chlorhydrate de 1-(N-isopropylaminométhyl)-6-méthoxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 38
Preparation of 1- (N-isopropylaminomethyl) -6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride

En utilisant le produit de l'exemple 35(a) et la mode opératoire de l'exemple 32, on obtient le chlorhydrate de 1-(N-isopropylaminométhyl)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène;
F. 217-218 C.Using the product of Example 35 (a) and the procedure of Example 32, 1- (N-isopropylaminomethyl) -6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride is obtained;
F. 217-218 C.

EXEMPLE 39
Préparation du bromhydrate de 1-(N-isopropylaminométhyl)-6-hydroxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.EXAMPLE 39
Preparation of 1- (N-isopropylaminomethyl) -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide

Lorsque l'on traite le produit de l'exemple 38 par
BBr3 comme à l'exemple 30, on obtient le bromhydrate de l-(N-isopropylaminométhyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène;
F. 278-279 C.When treating the product of Example 38 with
BBr3, as in Example 30, gives 1- (N-isopropylaminomethyl) -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide;
F. 278-279 C.

EXEMPLE 40
L'aptitude des nouveaux composés à stimuler ou à inhiber les fonctions adrénergique et/ou dopaminergique par leur interaction avec des récepteurs spécifiques des tissus est démontrée dans des essais pharmacologiques normalisés in vitro aussi bien que sur les animaux in vivo.EXAMPLE 40
The ability of new compounds to stimulate or inhibit adrenergic and / or dopaminergic functions through their interaction with tissue-specific receptors is demonstrated in standard in vitro pharmacological assays as well as in vivo in vivo tests.

L'effet a-agoniste adrénergique est montré par la capacité du composé à produire une contraction dépendant de la concentration de la bande d'aorte de lapin isolée qui peut être bloquée par la prazosine, a-antagoniste caractéristique. La mesure de cet effet est exprimée par la DE50, dose du composé qui produit 50% de la contraction maximale du tissu qui peut être atteinte. The α-agonist adrenergic effect is shown by the ability of the compound to produce a concentration-dependent contraction of the isolated rabbit aorta band that can be blocked by prazosin, a characteristic α-antagonist. The measurement of this effect is expressed by the ED50, the dose of the compound that produces 50% of the maximum tissue contraction that can be achieved.

L'effet a-antagoniste est montré comme une inhibition de la contrcc- tion de l'aorte de lapin isolée produite par la norépinéphrine ou la phényléphrine, a-agoniste dans ce système d'essai. Cet essai ne montre pas d'activité a-agoniste mesurable pour le composé de l'exemple 26(a); le composé analogue de l'exemple 26(b) présente une DE50 de 83. 10 7 molaire.The α-antagonist effect is shown to be an inhibition of the contraction of the isolated rabbit aorta produced by norepinephrine or phenylephrine, a-agonist in this test system. This assay does not show measurable α-agonist activity for the compound of Example 26 (a); the analogous compound of Example 26 (b) has an ED 50 of 83 molar%.

Par contre, le composé de l'exemple 26(a) est un a-antagoniste, tandis que l'analogue diméthylé ci-dessus n'a virtuellement pas d'effet u-antagoniste. Les autres composés de l'exemple 26 présentent également une activité dopaminergique. In contrast, the compound of Example 26 (a) is an α-antagonist, while the above dimethyl analogue has virtually no antagonistic effect. The other compounds of Example 26 also have dopaminergic activity.

Celle-ci est démontrée par leur aptitude à augmenter le courant sanguin rénal à la manière de la dopamine chez les chiens anesthe- siés dans les conditions d'a- et B-blocage produites par une prémédication par la phénoxybenzamine et le propranolol. Parmi les a-agonistes, on citera les composés des exemples 1, 16, 26(b), 26(c), 26(e) et 29. Les a-antagonistes comprennent les composés des exemples 4, 7, 19, 26(d) et 27.This is demonstrated by their ability to increase dopamine-like renal blood flow in dogs anesthetized under the a- and B-blocking conditions produced by premedication with phenoxybenzamine and propranolol. Among the α-agonists, mention will be made of the compounds of Examples 1, 16, 26 (b), 26 (c), 26 (e) and 29. The α-antagonists comprise the compounds of Examples 4, 7, 19, 26 ( d) and 27.

Comme on l'a montré ci-dessus, certains des composés ayant la structure indiquée agissent préférentiellement sur les récepteurs a-adrénergiques; les composés alcoxy tendent à présenter une activité un peu plus faible, mais, dans chaque cas, ils servent d'intermédiaires pour fabriquer les composés hydroxy d'activité plus élevée. L'activité prononcée et souvent purement a-adrénergique est une caractéristique unique de ces composés disubstitués. As shown above, some of the compounds having the indicated structure preferentially act on α-adrenergic receptors; the alkoxy compounds tend to have somewhat lower activity, but in each case serve as intermediates to make the hydroxy compounds of higher activity. The pronounced and often purely adrenergic activity is a unique feature of these disubstituted compounds.

Plusieurs des composés décrits présentent une combinaison inhabituelle et avantageuse d'activités adrénergique et dopaminergique, applicable à certains états cardiovasculaires.Several of the disclosed compounds have an unusual and advantageous combination of adrenergic and dopaminergic activities applicable to certain cardiovascular conditions.

D'autres composés ayant la structure indiquée agissent préférentiellement sur les récepteurs ss-adrénergiques, tout en n'ayant pas d'effet -sympathomimétique significatif. Effet adrénergique B-agoniste se présente comme l'aptidude du composé à produire une réponse chronotrope et inotrope dépendant de la concentration sur l'atrium de cobaye isolé, qui peut Autre bloquée par le propanolol, ss-antagoniste caractéristique. La mesure de cet effet est exprimée par la DE50, dose du composé qui produit 50% de la réponse maximale du tissu que l'on peut atteindre.L'effet ss-entagoniste se manifeste par une inhibition de la réponse chronotrope et inotrope de l'atrium de cobaye isolé à la norépinéphrine, p-agoniste dans ce système d'essai. Other compounds having the indicated structure preferentially act on the β-adrenergic receptors, while having no significant -sympathomimetic effect. Adrenergic B-agonist effect is presented as the ability of the compound to produce a chronotropic and inotropic concentration-dependent response on isolated guinea pig atrium, which may be blocked by other propanolol, a characteristic ss-antagonist. The measurement of this effect is expressed by the ED50, the dose of the compound that produces 50% of the maximum tissue response that can be achieved. The inter-antagonist effect is manifested by an inhibition of the chronotropic and inotropic response of the patient. guinea-pig atrium isolated with norepinephrine, p-agonist in this test system.

Bien que les exemples ci-dessus concernent seulement les diméthoxytétralones, il est évident pour l'homme de l'art que l'on peut utiliser comme produit de départ la 5,6-dibutoxytétralone ou la 6,7-diisopropoxytétralone, etc., ce qui donne bien entendu les dérivés di(alcoxy inférieur) correspondants de formule ci-dessus. Although the above examples only concern dimethoxytetralones, it is obvious to those skilled in the art that 5,6-dibutoxytetralone or 6,7-diisopropoxytetralone, etc., can be used as starting material. which of course gives the corresponding di (lower alkoxy) derivatives of formula above.

En utilisant le mode opératoire des exemples 13 ou 26, on obtient les composés dihydroxy correspondants indiqués ci-dessus.Using the procedure of Examples 13 or 26, the corresponding dihydroxy compounds indicated above are obtained.

Les nouveaux composés peuvent être administrés sous n'importe quelle forme acceptable en pharmacie à des animaux à sang chaud, c'est-à-dire sous une forme de dosage orale, intramusoculaire, intraveineuse, en perfusion, ou en pulvérisation buccale ou nasale. Pour les formes de dosage orales, une. dose de 0,01-10 mg/kg produit des effets adrénergiques rapides; la dose i.m. ou i.v. correspondante est comprise entre l1ug et 10 mg/kg; les solutions ou suspensions pour projection et pour perfusion contiennent de préférence entre 1 et 50/ug/ml. The novel compounds can be administered in any pharmaceutically acceptable form to warm-blooded animals, i.e., in an oral, intramuscular, intravenous, infusion, or oral or nasal spray form. For oral dosage forms, one. dose of 0.01-10 mg / kg produces rapid adrenergic effects; the dose i.m. the corresponding i.v. is between 10 and 10 mg / kg; the solutions or suspensions for spraying and infusion preferably contain between 1 and 50 μg / ml.

Les formes de dosage orales peuvent être fabriquées de la manière habituelle : on broie à peu près la moitié de la dose de 50 g d'amidon de mais avec 10 g des composés de structure ci-dessus et 220 g de phosphate de calcium dibasique dihydraté. On broie le mélange jusqu'à ce qu'il soit homogène et on le passe au tamis de 0,42 mm. On granule le reste de l'amidon de mals avec de l'eau, on chauffe et on mélange avec le mélange ci-dessus contenant le médicament dans une étuve à air chaud à 5O0C et on tamise au tamis de 1,19 mm. On mélange ensuite ces granules avec 16 g de poudre de talc, 4 g de stéarate de magnésium et 0,8 g d'un mélange de colorants et d'arômes. On mélange jusqu'à ce que la masse soit homogène, on passe au tamis de 0,59 mm et on mélange pendant encore 15 min. On presse ce mélange en comprimés pesant environ 310 mg en utilisant un poinçon convexe normalisé de 7 > 1 mm pour obtenir des comprimés ayant une dureté de 7-9 et contenant chacun 10 mg du médicament. On peut préparer de manière semblable des comprimés de 600 mg contenant 250 mg de médicament, de préférence dans une machine à pastiller produisant des comprimés divisés en deux. Oral dosage forms can be made in the usual manner: about 50% of the 50 g dose of corn starch is milled with 10 g of the compounds of the above structure and 220 g of dibasic calcium phosphate dihydrate. . The mixture is ground until it is homogeneous and passed through a 0.42 mm sieve. The remainder of the starch was pelleted with water, heated and mixed with the above drug-containing mixture in a hot air oven at 50 ° C. and sieved through a 1.19 mm sieve. These granules are then mixed with 16 g of talc powder, 4 g of magnesium stearate and 0.8 g of a mixture of dyes and flavors. The mixture is mixed until the mass is homogeneous, the sieve is 0.59 mm and the mixture is mixed for a further 15 minutes. This mixture was compressed into tablets weighing about 310 mg using a standardized convex punch of 7> 1 mm to obtain tablets having a hardness of 7-9 and each containing 10 mg of the drug. Similarly, 600 mg tablets containing 250 mg of medicament can be prepared in a similar manner, preferably in a tableting machine producing tablets divided in half.

I1 est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. It is to be understood that the invention is not limited to the preferred embodiments described above by way of illustration and that those skilled in the art may make various modifications and changes thereto without departing from the scope of the invention. and the spirit of the invention.

Claims

1 - 1-Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes mono or disubstituted, characterized in that they correspond to the general formula

wherein R, R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy or lower alkoxy group, with the additional proviso that at least one of R, R 1 and R 2 be other than hydrogen, except where R3 or R is lower phenyl or (substituted phenyl) lower alkyl, or R1 and R2 or

R and R1 may together form a methylene bridge; n is between 1 and 4 inclusive; and R3 and R4 are the same or different and selected from hydrogen and lower alkyl, lower haloalkyl, lower acyl, benzyl, lower phenylalkyl, (substituted phenyl) lower alkyl, or R3 and R4 together with the atom nitrogen form a piperazino, piperidino or morpholino residue; and their acid addition salts.

2 - Compounds according to claim 1, characterized in that R and R1 are hydroxy groups, R2 and R3 are hydrogen and R is a lower alkyl or lower acyl group.

4

3 - Compounds according to claim 2, characterized in that R4 is an isopropyl group.

4 - Compounds according to claim 2, characterized in that R4 is a methyl group.

Compounds according to claim 1, characterized in that R and R1 are hydroxy groups and R3 and R3 are each a lower alkyl group.

6 - Compound according to claim 5, characterized in that R3 and R are methyl groups.

7 - Compound according to claim 5, characterized in that R3 and R4 are isopropyl groups.

8 - Compounds according to claim 1, characterized in that R, R1 and R2 are hydrogen atoms and R3 or R4 is lower phenylalkyl or (substituted phenyl) lower alkyl.

9 - Compounds according to claim 1, characterized in that n = 2 and R and R1 are hydroxy groups.

10 - Compounds according to claim 9, characterized in that R3 is hydrogen and R4 is a group

wherein X is a hydrogen atom or a lower alkyl group.

11 - Compounds according to claim 9, characterized in that R3 is hydrogen and R4 is a group

wherein X is a hydrogen atom or a lower alkyl group.

12 - Compounds according to claim 9, characterized in that R3 is a hydrogen atom and R4 is a benzyl group.

13 - Compound according to claim 9, characterized in that R2, R3 and R4 are hydrogen atoms.

14 - Compound according to claim 9, characterized in that R2 is a hydrogen atom and R3 and R4 are propyl groups.

Compound according to Claim 9, characterized in that R2 and R3 are hydrogen atoms and R4 is an isopropyl group.

16 - Compounds according to claim 9, characterized in that R2 and R3 are hydrogen atoms and R4 is a group

wherein X is a hydrogen atom or a lower alkyl group.

17 - Compounds according to claim 9, characterized in that R2 and R3 are hydrogen atoms and R4 is a group

wherein X is a hydrogen atom or a lower alkyl group.

18 - Compounds according to claim 1, characterized in that n is equal to 1.

19 - Compounds according to claim 18, characterized in that R2 is a hydroxy or lower alkoxy group.

20 - A compound according to claim 19, characterized in that R2 is a methoxy group and R3 and R are hydrogen atoms.

21 - Compounds according to claim 18, characterized in that R1 is a hydroxy or lower alkoxy group.

22 - Compounds according to claim 21, characterized in that R is a methyl group and R3 and R4 are hydrogen atoms.

23 - New medicaments useful in particular as adrenergic agents, characterized in that they contain as active product at least one compound according to claim 1, replying to the general formula

wherein R is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl or lower haloalkyl group R4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, benzyl, lower acyl, a group lower phenylalkyl or (phenylhydroxy- or alkoxy-substituted) lower alkyl, or else R3 and R4 together with the nitrogen atom form a morpholino ring or a substituted piperazino ring, m is 1 or 2 with the additional proviso that when m = 2, the RO groups are in adjacent positions on the aromatic ring, and their pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts in pharmacy, with a pharmaceutically acceptable diluent.

24 - Medicaments according to claim 23, characterized in that m - 2 and the groups RO are in positions 5, 6.

25 - Medicaments according to claim 21, characterized in that m - 2 and the groups RO are in positions 6, 7.

26 - Medicaments according to claim 23, 24 or 25, characterized in that they are in an oral dosage form.

27 - Medicaments according to claim 26, useful as hypotensive agents for oral administration, characterized in that they are packaged for the administration of 1500 mg of the active product, preferably in two to three doses per day, alone or mixed with a diuretic agent.