FR2485020A1 - 11A-AMINO, 4 OR 5 PREGNANES AND ANDROSTANES - Google Patents

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FR2485020A1
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Gordon Hanley Phillipps
George Blanch Ewan
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Abstract

STEROIDE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN GROUPE -NHR, DANS LEQUEL R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE EN C-C, CYCLOALKYLE EN C-C BENZYLE OU PHENETHYLE OU UN GROUPE ALCENYLE EN C-C AYANT UNE OU DEUX DOUBLES LIAISONS ET DANS LEQUEL L'ATOME DE CARBONE ADJACENT A L'AZOTE DU GROUPE -NHR EST SATURE, ET LES DIFFERENTS AUTRES SUBSTITUANTS ONT LES SIGNIFICATIONS DIVERSES PRECISEES DANS LA DEMANDE.STEROID OF FORMULA: (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH R IS AN -NHR GROUP, IN WHICH R IS A HYDROGEN ATOM OR A CC ALKYL GROUP, CC BENZYL OR PHENETHYL CYCLOALKYL OR A CC ALKENYL GROUP HAVING ONE OR TWO DOUBLE BONDS AND IN WHICH THE CARBON ATOM ADJACENT TO NITROGEN OF THE -NHR GROUP IS SATURATED, AND THE DIFFERENT OTHER SUBSTITUTES HAVE THE MISCELLANEOUS MEANINGS SPECIFIED IN THE APPLICATION.

Description

t;. 2485-020 La présente invention est relative aux stérofdest ;. The present invention relates to steroids

anesthésiies s.anesthesia s.

On connaXt de nombreux stéroldes qui possèdent une activité anesthésique, principalement, les composés du type 3a-hydroxy 5a ou A de la série des 17a-non subs- titué. 20-oxo-prégnanes et androstanes, les composés les  Many steroids are known to possess anesthetic activity, mainly the 3a-hydroxy 5a or A 17a-non-substituted compounds. 20-oxo-pregnans and androstanes, the compounds

plus avantageux possédant fréquemment un groupe 11-oxo.  more advantageous frequently having an 11-oxo group.

Ces substances sont, la plupart du temps, insuffisamment  These substances are, for the most part, insufficiently

solubles dans l'eau et il a été nécessaire de les incorpo-  soluble in water and it was necessary to incorporate them

rer, à des fins d'administration, à des solutions aqueuses  for administration purposes to aqueous solutions

d'agents tensio-actifs non ioniques parentéralêment accep-  parenterally acceptable nonionic surfactants

tables, ainsi qu'on l'a décrit, par exemple, dans le brevet  tables, as described, for example, in the patent

britannique n0 1 317 184 à propos de l'important anesthési-  No. 1,317,184 concerning the important anesthetic

que qu'est la 3ca-hydroxy-5-prégnane-11,20-dione. On connalt  What is 3α-hydroxy-5-pregnane-11,20-dione. We know

également des stéroides anesthésiques qui possèdent des grou-  also anesthetic steroids that have

pes hydrosolubilisants en diverses positions du noyatU stérol-  water solubilizers at various positions of the sterol

de, par exemple, en position 25 ou 3" ou en position 21 dans un prégnane ou en position 17P dans un androstane, mais 1 'introduction du groupe hydrosolubilisant a fréquemment  of, for example, in position 25 or 3 "or in position 21 in a pregnane or in 17P position in an androstane, but the introduction of the water-solubilising group has frequently

entratné une perte de l'activité ou de la stabilité.  entrained a loss of activity or stability.

La demanderesse a découvert à présent une activité anesthésique extrêmement intéressante dans un groupe de 3a-hydroxy 5î-, 5p- ou A4 ou A5 prégnanes et androstanes et  The Applicant has now discovered an extremely interesting anesthetic activity in a group of 3α-hydroxy 5β-, 5β- or A4 or A5 pregnanes and androstanes and

leurs D-homo analogues possédant un groupe amino, disuos-  their analogous D-homo having an amino group,

2.5 titué par des radicaux aliphatiques ou araliphatiques, ou  2.5 tituated by aliphatic or araliphatic radicals, or

un groupe amino hétérocyclique, en position 1l, en particu-  a heterocyclic amino group at position 11, in particular

lier, dans les sels hydrosolubles de ces composés avec des acides.  bind in the water-soluble salts of these compounds with acids.

La présente invention a par conséquent plus par-  The present invention is therefore more particularly

ticulièrement pour objet des stéaroides répondant à la formule de structure générale suivante:  especially for stoarids corresponding to the following general structure formula:

R8 R10R8 R10

R4 _ R7R4 _ R7

R4 A.IR4 A.I

HO---HO ---

R5 R6R5 R6

R6R6

4-.2 24850204-.2 2485020

dans laquelle: R1 représente un groupe -NRaRD o Ra et Rb (qui peuvent tre identiques ou différents) représentent des radicaux alylee en C1-C6, des radicaux alcényle en C -C6 ou des groupes cycloaLkyle (avec la condition que R et Rb ensemble con- tiennent de 2 à 7 atomes de carbone et que, lorsque Ra et/ou Rb représentent un groupe aicényle, le ou les atomes de carbone voisins de l'iatome d'azote dans le groupe -NRaRb, soit ou soient saturés), ou bien l'un des  in which: R1 represents a group -NRaRD where Ra and Rb (which may be identical or different) represent C1-C6 alkenyl radicals, C6-C6 alkenyl radicals or cycloalkyl groups (with the proviso that R and Rb together contain from 2 to 7 carbon atoms and that when Ra and / or Rb represent an alkenyl group, the carbon atom (s) adjacent to the nitrogen atom in the -NRaRb group is or are saturated), or one of the

symboles Ra et Rb représente un groupe benzyle ou phéné-  symbols Ra and Rb represents a benzyl or phenolic group

thyle, l'autre de ces symboles représentant un groupe mé-  the other of these symbols representing a group

thyle, ou bien Ra et Rb (ensemble avec l'atome d'azote)  thyle, or Ra and Rb (together with the nitrogen atom)

représentent un radical azétidino, pyrrolidino, pipéridi-  represent an azetidino, pyrrolidino, piperidine or

no, hexaméthylèneimino ou morpholino, lesquels radicaux peuvent éventuellement être substitués par un ou deux groupes méthyle; R} représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en  no, hexamethyleneimino or morpholino, which radicals may optionally be substituted by one or two methyl groups; R} represents a hydrogen atom or an alkyl group

C1-C5;C1-C5 alkyl;

R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5, alcoxy en C1-C5 (qui peut éventuellement être substitué par un atome d'halogène, par exemple, le chlore), benzyloxy, alcanoyl(C2-Cs)oxy, thiocyanato ou un atome d'halogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R7 représente un atome d'hydrogène ou (excepté lorsque R8 est un groupe (c) tel que défini ci-dessous) un atome de chlore; et R8 représente (a) un groupe cyano; (b) un groupe -COR9 o  R4 represents a hydrogen atom or a C1-C5 alkyl, C1-C5 alkoxy group (which may optionally be substituted by a halogen atom, for example chlorine), benzyloxy, alkanoyl (C2-Cs) oxy thiocyanato or a halogen atom; R5 represents a hydrogen atom or a methyl group; R6 represents a hydrogen atom or a methyl group; R7 represents a hydrogen atom or (except when R8 is a group (c) as defined below) a chlorine atom; and R8 represents (a) a cyano group; (b) a group -COR9 o

R9 représente un groupe méthyle ou un tel groupe substi-  R9 represents a methyl group or such a substituent group

tué par un atome de fluor, un groupe alcoxy en C1-C4, hydroxy, alkyle en C1-C4, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle,  killed by a fluorine atom, a C1-C4 alkoxy, hydroxy, C1-C4 alkyl, methoxymethyl, ethoxymethyl,

alcanoyl(C1-C5)oxy, benzoyloxy, ou alcozy(C2-C5)carbonyl -  alkanoyl (C1-C5) oxy, benzoyloxy, or (C2-C5) alcozy carbonyl -

oxy, R pouvrant aussi représenter un groupe alcoxy en 3 5 C1-C5 ou un groupe cyclopropyle ou un groupe NRXRY  oxy, R may also represent a C1-C5 alkoxy group or a cyclopropyl group or a NRXRY group

dans lequel Rx et Ry (qui peuvent être identiques ou dif-  in which Rx and Ry (which may be the same or different

férents représentent des radicaux méthyle ou éthyle; ou (c) un groupe vinyle ou ensemble avec R10 ungroupe méthylène Z-substitué dans lequel le substituant est un radical méthyle ou cyano; r), 8 e R10 représente un atome d'hydrogène (excepté lorsque R8 et R10 représentent ensemble un groupe méthylène substitué); les lignes en traits interrompus indiquent la présence  which represent methyl or ethyl radicals; or (c) a vinyl group or together with R10 a Z-substituted methylene group wherein the substituent is a methyl or cyano radical; r), 8e R10 represents a hydrogen atom (except when R8 and R10 together represent a substituted methylene group); the dashed lines indicate the presence

facultative de doubles liaisons dans les positions repré-  optional double bonds in the positions

sentées; avec la condition qu'au moins l'un des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène et que R3 et R4 représentent ensemble un atome d'hydrogène lorsqu'une double liaison est présente en positions 1, 2 et que la position 2 soit saturée lorsqu'une double liaison est présente en positions 4, 5 et que R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou éventuellement (lorsque R4 représente un atome d'hydrogène) un groupe méthyle, lorsqu'un atome d'hydrogène est présent en position 5p; ainsi que les D-homo analogues de ces composés portant R8 en position 17a, R10 en position 17aa et R7 en position 17; et  sented; with the proviso that at least one of R 3 and R 4 represents a hydrogen atom and that R 3 and R 4 together represent a hydrogen atom when a double bond is present at positions 1, 2 and that the position 2 is saturated when a double bond is present in positions 4, 5 and R 3 represents a hydrogen atom, R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group and R 5 represents a hydrogen atom or optionally (when R 4 represents a hydrogen atom) a methyl group, when a hydrogen atom is present at the 5p position; and the analogous D-homo compounds of these compounds carrying R8 at position 17a, R10 at position 17aa and R7 at position 17; and

les sels d'addition d'acides des composés précités.  the acid addition salts of the aforementioned compounds.

Au cours des essais effectués par la demanderesse, on a constaté que les composés conformes à l'invention étaient généralement de bons anesthésiques, induisant habituellement  During the tests carried out by the Applicant, it has been found that the compounds in accordance with the invention are generally good anesthetics, usually inducing

rapidement une anesthésie après administration par la voie -  quickly anesthesia after administration by the way -

intraveineuse..Les sels hydrosolubles sont tout particulière-  intravenous ..The water-soluble salts are especially

ment importants en ce sens qu'on peut les présenter sous la  important in the sense that they can be presented under the

forme de solutions aqueuses et, qu'en général, en comparai-  aqueous solutions and, in general, in comparison with

son de stéroides anesthésiques hydrosolubles connus,-. ils possèdent des propriétés supérieures en ce qui concerne la puissance et/ou la qualité de l'anesthésie et/ou l'absence  sound of known water-soluble anesthetic steroids, -. they have superior properties with regard to the power and / or quality of the anesthesia and / or the absence

" d'effets secondaires, comme la thrombophlétite. On a égale-  side effects, such as thrombophle- titis.

ment constaté que les solutions aqueuses des sels hydrosolu-  found that aqueous solutions of hydrosolu-

bles étaient en général très stables. Les composés conformes à l'invention peuvent s'utiliser pour induire -une anesthésie  in general were very stable. The compounds according to the invention can be used to induce -anesthesia

qui doit être maintenue, par exemple, par un anesthésique.  which must be maintained, for example, by anesthetic.

d'inhalation, tel qu'un éther, l'halothane, l'oxyde azoteux ou le trichloréthylène. Les composés peuvent également être capables de maintenir l'aneesthésie à un degré suffisant pour permettre la réalisation d'interventions chirurgicales sans l'aide d'un anesthésique d'inhalation, l'anesthésie étant, au besoin, maintenue par administration répétée ou continue  inhalation, such as ether, halothane, nitrous oxide or trichlorethylene. The compounds may also be capable of maintaining anesthesia to a degree sufficient to permit the performance of surgical procedures without the aid of an inhalation anesthetic, where the anesthesia is maintained as required by repeated or continuous administration.

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du stéroide conforme à l'invention. Les composés peuvent posséder d'autres activités dépressives intéressantes sur  steroid according to the invention. The compounds may have other depressive activities of interest on

le système nerveux central, par exemple, on peut les uti-  the central nervous system, for example, we can use them

liser à titre de sédatif.to sedate.

Comme on l'a indiqué plus haut, les symboles Pa et R peuvent représenter des groupes alyle en C1-C6 qi peuvent être à chalne droite ou à chaîne ramifiée, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, i so-butyle, pentyle, iso-pentyle et 1,3-diméthylbutyle,  As indicated above, the symbols Pa and R may represent C1-C6 alyl groups which may be straight-chained or branched-chain, such as methyl, ethyl, propyl, iso-propyl or butyl radicals. n-butyl, pentyl, iso-pentyl and 1,3-dimethylbutyl,

ou des groupes alcényle en C3-C6, tel qu'un groupe allyle.  or C3-C6 alkenyl groups, such as an allyl group.

Lorsque Ra ou représente un groupe cycloalkyle, ce peut  When Ra or represents a cycloalkyl group, this can

être, par exemple, un radical cyclopentyle ou cycloheiyle.  be, for example, a cyclopentyl or cycloheiyl radical.

Loisque l'un des symboles Ra et Rb représente un  Loisque one of the symbols Ra and Rb represents a

groupe alcényle en C3-C6, ce dernier ne contient, de préfé-  C3-C6 alkenyl group, the latter does not contain, preferably

rence, qu'une seule double liaison, comme c'est le cas, par exemple, d'un groupe allyle et l'autre groupe représente de  only one double bond, as is the case, for example, of one allyl group and the other

préférence un radical aLkyle, par exemple, un radical méthnyle.  preferably an alkyl radical, for example a methyl radical.

Lorsque -NRaRb représente un groupe hét,érocyclique,  When -NRaRb represents a hetero, erocyclic group,

ce peut 8tre, de préférence, un groupe pyrrolidino.  it can be, preferably, a pyrrolidino group.

De préférence, l'un des symboles Ra et Rb représente un groupe méthyle, cependant que l'autre représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle. On préfère tout particulièrement les composés dans lesquels Raet Rb  Preferably, one of the symbols Ra and Rb represents a methyl group, while the other represents a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl group. Particularly preferred compounds are Raet Rb

représentent des radicaux méthyle.  represent methyl radicals.

Lorsqu'un substituant 2a(R3) est présent, ce dernier  When a substituent 2a (R3) is present, the latter

est, de préférence, un radical méthyle.  is preferably a methyl radical.

Lorsque R6 représente un groupe méthyle, la position  When R6 represents a methyl group, the position

6 est, de préférence, saturée.6 is preferably saturated.

Les composés de la série 5a qui possèdent un subs-  The compounds of the 5a series which have a

tituant 2p(R4) sont tout particulièrement importants, des exemples de tels substituants étant les radicaux méthyle, - méthoxy, éthoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, acétoxy et  2p (R 4) are particularly important, examples of such substituents being methyl, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, acetoxy and the like.

thiocyanato ou les atomes de chlore, de brome et de fluor.  thiocyanato or the atoms of chlorine, bromine and fluorine.

On préfère généralement les composés de la série 5a- et 5P-hydrogéno, tout comme les composés dans lesquels  Compounds of the 5α and 5β-hydrogeno series are generally preferred, as are the compounds in which

le système stéroide tétracyclique est saturé et dans les-  the tetracyclic steroid system is saturated and in

cuels R6 et-R7 représentent tous deux des atomes d'hydrogène;  R6 and R7 are both hydrogen;

R5 représente également, de préférence, un atome d'hydrogène.  R5 is also preferably a hydrogen atom.

Lorsque les noyaux stéroZdes ne sont pas saturés, on préfère-  When the steroid nuclei are not saturated, it is preferred to

les composés A'.the compounds A '.

Un groupe de composés conformes à l'invention est  A group of compounds according to the invention is

formé par les substances dans lesquelles Ra et Rb représen-  formed by the substances in which Ra and Rb represent

tent d'autres substituants que des radicaux benzyle ou phè-  other substituents than benzyl radicals or phle-

néthyle; R représente un autre substituant que le groupe -COR9 o R9 représente un groupe méthyle substitué par un  néthyle; R represents another substituent that the group -COR9 o R9 represents a methyl group substituted with a

radical akyle en C2-C4 et dans lesquels R3, R4 et R5 re-  C2-C4 alkyl radical and in which R3, R4 and R5

présentent tous des atomes d'hydrogène lorsque l'atome  all have hydrogen atoms when the atom

d'hydrogène est présent en position 5,.  hydrogen is present in position 5 ,.

Un groupe préféré de composés est celui formé par les substances qui répondent à la formule Ri R R10 R3R1 R43  A preferred group of compounds is that formed by the substances which correspond to the formula R 1 R 10 R 3 R 13 R 43

H0 (IL)H0 (IL)

dans laquelle:in which:

R1 représente un groupe -NRaRb dans lequel!lun-  R1 represents a group -NRaRb in which!

des symboles Ra et Rb représente un groupe méthyle, l'autre de ces symboles représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou allyle, ou dans lequel les deux symboles Ra ou R représentent des groupes éthyle,  symbols Ra and Rb represent a methyl group, the other of these symbols represents a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or allyl group, or in which the two symbols Ra or R represent ethyl groups,

ou dans lequel Raet Rb (ensemble avec l'atome d'azote) re-  or in which Raet Rb (together with the nitrogen atom)

présentent un groupe pyrrolidino; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, acétoxy ou thiocyanato ou un atome de fluor, de chlore ou de brome; R8 représente (a) un groupe cyano; (b) un groupe -COR9 dans lequel R9 représente un radical méthyle ou un tel radical substitué par un groupe méthyle, hydroxy ou acétoxy, ou bien R représente un groupe cyclopropyle, ou  have a pyrrolidino group; R3 represents a hydrogen atom or a methyl group; R4 represents a hydrogen atom or a methyl, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, acetoxy or thiocyanato group or a fluorine, chlorine or bromine atom; R8 represents (a) a cyano group; (b) a -COR9 group wherein R9 represents a methyl radical or such a radical substituted by a methyl, hydroxy or acetoxy group, or R represents a cyclopropyl group, or

- 24850202485020

(c) un groupe phényle ou bien R8 forme ensemble avec R10 un groupe Zêthylidène; et -10 R reorésente un atone d'hydrogène (excepté lorsque R8 et Rl représentent ensemble un groupe éthylidène); les lignes en traits interrompus indiquent la présence facultative d'une double liaison en positions 1, 2; avec la condition qu'au moins d'un des symboles  (c) a phenyl group or R8 together with R10 forms a 2-ethylidene group; and -R is a hydrogen atom (except when R 8 and R 1 together represent an ethylidene group); dashed lines indicate the optional presence of a double bond in positions 1, 2; with the condition that at least one of the symbols

R3 et R représente un atome d'hydrogène, que R3 et R4 repré-  R 3 and R represent a hydrogen atom, that R 3 and R 4 represent

sentent ensemble un atome d'hydrogène lorsqu'une double liaison est présente en positions 1, 2 et que R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle lorsqu'un atome d'hydrogène est présent en position 5p;  together they sense a hydrogen atom when a double bond is present in positions 1, 2 and R 3 represents a hydrogen atom and R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group when a hydrogen atom is present in position 5p;

ainsi que les D-homo analogues portantR8 en posi-  as well as D-homo analogues carrying R8 in posi-

tion 17a$ et R10 en position 17au; ainsi que les sels d'addition d'acides des composés précités. R8 représente, de préférence, un groupe cyano ou un groupe -COR9 dans lequel R9 représente un groupe méthyle (éventuellementsubstitué par un groupe hydroxy, méthyle ou acétoxy) ou un groupe cyclopropyleo Les positions 1,2 sent,  17a $ and R10 in position 17au; as well as the acid addition salts of the aforementioned compounds. R8 preferably represents a cyano group or a -COR9 group in which R9 represents a methyl group (optionally substituted by a hydroxyl, methyl or acetoxy group) or a cyclopropyl group;

de préférence, saturées.preferably, saturated.

Dans les composés des formules (I) et (II), R8 re-  In the compounds of formulas (I) and (II), R8

eu 4had 4

présente, de préférence, un groupe acétyle ou cyano, R re-  preferably has an acetyl or cyano group, R

présente, de préférence, un atome d'hydrogène lorsqu'un atome d'hydrogène est présent en position 5P, ou bien R4  preferably present a hydrogen atom when a hydrogen atom is present in the 5P position, or R4

représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy, avan-  represents a hydrogen atom or an alkoxy group,

tageusement un groupe éthoxy, lorsqu'un atome d'hydrogène est présent en position 5a et R3 représente, de préférence, un atome d'hydrogène. Il est tout particulièrement avantageux  is an ethoxy group, when a hydrogen atom is present in position 5a and R3 is preferably a hydrogen atom. It is particularly advantageous

que R soit un groupe acétyle, que le noyau D possède 5 chai-  that R is an acetyl group, that the ring D has 5 chai

nQns et que le groupe -iRaR soit un groupe dinéthylamino.  nQns and that the group -iRaR is a diethylamino group.

Les substances les plus avantageuses sont représentées par  The most advantageous substances are represented by

les composés 5a.the compounds 5a.

Comme on l'a indiqué plus haut, l'aptitude des bases conformes à l'invention à former des sels d'addition  As indicated above, the ability of bases according to the invention to form addition salts

d'acides hydrosolubles est tout particulièrement importante.  of water-soluble acids is particularly important.

De cette manière, les comoosés conformes à l'invention, sous la forme de leurs bases, peuvent être simplement introduits  In this way, comoosés according to the invention, in the form of their bases, can be simply introduced

rf 8:2485020-rf 8: 2485020-

dans une solution acide aqueuse.in an aqueous acid solution.

Comme exemples de sels appropriés, on peut citer les suivants: chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, D-toluènesulfonates, méthanesulfonates, citrates, tartrates, acétates, ascorbates, lactates, maléates, succinates, tricar- ballylates, glutarates, aconitates, citraconates, mésaconates, salicylates et glutaconates. On préfère tout particulièrement  Examples of suitable salts are: hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulphates, D-toluenesulfonates, methanesulphonates, citrates, tartrates, acetates, ascorbates, lactates, maleates, succinates, tricarballylates, glutarates, aconitates, citraconates, mesaconates, salicylates and glutaconates. We particularly prefer

les citrates- et chlorhydrates pour l'usage en anesthésie.  citrates- and hydrochlorides for use in anesthesia.

Lorsque l'on utilise les sels comme anesthésiques, ils doivent 8tre physiologiquement acceptables acux doses  When salts are used as anesthetics, they must be physiologically acceptable at doses

o on les administre. D'autres sels peuvent cependant utili-  o they are administered. Other salts may, however, be used

ser, par exempie, pour l'isolement du produit de son milieu  for example, for the isolation of the product from its environment

de synthèse.of synthesis.

Les composés préférés sont les suivants: 1. 11a-N,N-diméthylamino-3ahydroxy-5a-prégnéne-20-one;  Preferred compounds are: 11α-N, N-dimethylamino-3α-hydroxy-5α-pregnane-20-one;

11 a-N,N-diméthylamino-2 -éthoxy-33a-hydroxy-5c--prégnane-  11α-N, N-dimethylamino-2-ethoxy-33α-hydroxy-5c-pregnane

-one;-one;

3. 1l-N,N-dimêthylamino-3cc-hydroxy-2B-méthyl-5c-prégnane-  3. 1-N, N-dimethylamino-3cc-hydroxy-2B-methyl-5c-pregnane

-one;-one;

4. 11 l-N, N-diméthylamino-3cc-hydroxy-2a-méthyl-5a-prétnane-  4. 11 1-N, N-dimethylamino-3cc-hydroxy-2α-methyl-5α-tetanus

-one; 5. 11i a-N,N-diméthylamino-3a-hydroxy-5-prégnane-20-one;  -one; 5. N-N, N-dimethylamino-3α-hydroxy-5-pregnan-20-one;

6. 11_-N,Z N-diméthylamino-3 c-hydroxy-5a-androstane-17P-  6. 11-N, N -dimethylamino-3-c-hydroxy-5α-androstane-17β-

carbonitrile; 7. 11 -l-N-butyl-N-méthylamino-3 c-hydroxy-5c-prégnane-20one;  carbonitrile; 7. 11-N-butyl-N-methylamino-3α-hydroxy-5α-pregnan-20one;

8. 2p-chloro-I1a-N, N-diméthylamino-3a-hydroxy-5'-prégnane-  8. 2β-Chloro-11α-N, N-dimethylamino-3α-hydroxy-5'-pregnan

-one;-one;

9. 11 -N, N-diméthylamino-2p -fluoro-3 -hydroxy-5a-prégnane-  9. 11-N, N-dimethylamino-2β-fluoro-3-hydroxy-5α-pregnane

-one;-one;

10. 1 ia-N, N-diméthylamino-3a-hydroxy-23-méthoxy-5-prégnane-  10. 1α-N, N-dimethylamino-3α-hydroxy-23-methoxy-5-pregnanane

-one;-one;

11. 2.-éthoxy--l ca-N-éthyl-N-méthylamino-3ac-hydroxy-5x-prégnane-  11. 2-ethoxy-1-ca-N-ethyl-N-methylamino-3ac-hydroxy-5x-pregnan

-one; 12. 11 -I-N-éthyl-N-méthylamino-3a-hydroxy-5x--prégnane-20-one; 13. 3a-hydroxy-1 la-N-méthyl-N-propylamino-5x-prégnane-20-one;  -one; 12. 11-N-ethyl-N-methylamino-3α-hydroxy-5x-pregnan-20-one; 13. 3α-hydroxy-1α-N-methyl-N-propylamino-5x-pregnan-20-one;

14. 11 -N-éthyl-N-méthylamino-3ac-hydroxy-2 -méthoxy-5cc-pré-  14. 11-N-ethyl-N-methylamino-3ac-hydroxy-2-methoxy-5cc-pre-

gnane-20-one;gnane-20-one;

3a-hydroxy-1 la-N-iso-propyl-N-méthylamino-23-méthoxy-5"-  3α-hydroxy-1α-N-iso-propyl-N-methylamino-23-methoxy-5 "-

prégnane-20 -one;pregnane-20 -one;

16. 1l1 c-N-allyl -N-méthylamino-2P-é-thoxy-.3 -hydroxy-5:- -  16. 11-C-N-allyl-N-methylamino-2β-e-thoxy-β-hydroxy-5: -

prégrnane-20-one;prégrnane-20-one;

17. 2B-éthoxy-3cc-hydroxy- 11 -pryrolidino-5"-prygnane-  17. 2B-Ethoxy-3cc-hydroxy-11 -pryrolidino-5 "-prygnane-

-one; 18. llcc-N, N-diméth 1ylamino-3c.-hydro.-y-2, -propo0xy-5xprégnane-20-one;  -one; 18. 1α-N, N-dimethylamino-3α-hydroxy-2-ylpropyloxy-5-hexregnan-20-one;

19. 1l1 -N, N-diméthylar-ino-3cc-hydrox.y- 2B-L so-pox-5a-  19. 11-N, N-dimethyl-1-eno-3cc-hydroxyl-2B-L-5-pox-5a

prégnane-20-one;pregnan-20-one;

20. 2,-acétoxy-1 1,N, Ni-diméthylamnho-3x-hydroxy-5"-  20. 2-acetoxy-1 1, N, N, N-dimethylamino-3-hydroxy-5 "-

prégnane-20-one;pregnan-20-one;

21. 23-ac vtox:y-1 1xc-N-étihyl1-T-mNéthylat i no-3 c-hydroxy-  21. 23-Actox: y-1 1xc-N-ethanyl-T-methyl-n-3-c-hydroxy

a-prégnane-20-one;a-pregnan-20-one;

22. 2p-acétoxy-3a-hydroxy- 11 -c-Nj-iso-propyl-Ni-méthyl-  22. 2β-acetoxy-3α-hydroxy-11-α-N-iso-propyl-N-methyl-

anino-5a-prégnane-20-one;Anino-5a-pregnan-20-one;

23. 1 1 a-N-6thyl-N-méthylaino-23-fluoro-3a-hydroxy-  23. 1 1 α-N-ethyl-N-methylaino-23-fluoro-3α-hydroxy

cc-prégnane-20-one;cc-pregnan-20-one;

24. 2, -fluoro-3a-hydroxy-1 1 a-N-iso-propyl-N-1-méthyl-  24. 2-Fluoro-3α-hydroxy-1α-N-iso-propyl-N-1-methyl-

amino-5a-prégnane-20-one;amino-5a-pregnan-20-one;

25. 2,-chloro-11 c-I.-éthyl-N-méthylamino-3a-hydroxy-  25. 2-chloro-11α-ethyl-N-methylamino-3α-hydroxy-

- 5ac-prégnane-20-one;5ac-pregnane-20-one;

26. 2 8-chloro-3 -haydroxy-1 l-N\-i-so -propyl-T-méthyl-  26. 2 8-Chloro-3-hydroxy-1-N-i-n-propyl-T-methyl

amino-5a-prégnane-20-one;amino-5a-pregnan-20-one;

27. 2'2-bromo- 1l1 a-N, -diméthnylamino-3c--hydroxy-5c-  27. 2'2-bromo-1H-α-N, -dimethylamino-3c-hydroxy-5c-

prégnane-20-one;pregnan-20-one;

28. 11 -N, -diméthylamino-3c-hydroxy-2.-thiocyanato-  28. 11-N, -dimethylamino-3c-hydroxy-2-thiocyanato

a-prégnane-20-one;a-pregnan-20-one;

29. 11a-N,N-diméthylamino-3a-hydroxy-5x-prégn-1-ène-  29. 11α-N, N-dimethylamino-3α-hydroxy-5x-pregn-1-ene

-one;-one;

30. 11 c-N, N-diméthylamino-3a-hydroxy-D-homo-5a-  30. 11C-N, N-dimethylamino-3α-hydroxy-D-homo-5α

prégnane-20-one;pregnan-20-one;

31. 11 -IN, N-diméthylamino-2-éthoxy-3 -hydroxy-D-  31. 11-N, N-dimethylamino-2-ethoxy-3-hydroxy-D-

homo-5c-prégna-ne-20-one;5c-homo-pregna-ne-20-one;

32. 11 -W,N-diméthylamino-21,21-4thylène-3-y'ldroxy-  32. 11-W, N-dimethylamino-21,21-4thylene-3-y'ldroxy-

a-prégn ane-20-one;a-pregnan ane-20-one;

33 À 1 Ic-N, N-dimékthylamino-3 --hydroxy-21 -méthyl-5a-  33 to 1 Ic-N, N-dimethylamino-3-hydroxy-21-methyl-5α

prégnane-20-one;pregnan-20-one;

34. 11 a-N, N-diméthylamino-2p-éthoxy-3 -hliydroxy-21-  34. 11α-N, N-dimethylamino-2β-ethoxy-3-hydroxy-21-

'À. méthyl-5m-pré gane-20-one; -'  'AT. methyl-5m-pre-20-one; - '

35. 21-acétoxy- i-W, N-.dimréthylamino-2-éthoxy-3c-  35. 21-Acetoxy-1-W, N-dimethylamino-2-ethoxy-3c-

hydroxy-5c-prégnane-20-one; 36o lla-N, N-dithylamino-3a-hydroxy-5gprégnane-20-one;  5c-hydroxy-pregnan-20-one; 36α-N, N-dithylamino-3α-hydroxy-5g-pregnan-20-one;

37. 3a-hydrox.y-1 l-so-propyl-N-méthylamino-55-prégnane-  37. 3α-hydroxyl-1-s-propyl-N-methylamino-55-pregnan

-one;-one;

38. 1la-N-éthyl-N-méthylamino-3 c-hydroxy-5,-prégnane-20-  38. 1α-N-ethyl-N-methylamino-3α-hydroxy-5-pregnan-20-

one; 39. 3a,21-dihydroxy- 11 a-N,N-diméthylamino-55-prégnane-20-one;  one; 39. 3α, 21-dihydroxy-11α-N, N-dimethylamino-55-pregnan-20-one;

40. 21-acétoxy-1 i-N,N-diméthylamino-3a-hydroxy-5-prgnane-  40. 21-acetoxy-1-N, N-dimethylamino-3α-hydroxy-5-pregnan

-one;-one;

41. 11 a-N, N-di méthvlamino-53c-hydroxy-51-androstane-17P-  41. 11α-N, N -dimethylamino-53α-hydroxy-51-androstane-17β-

carbonitrile;carbonitrile;

42. 11x-NN-diméthylamino-2O-éthoxy-3 a-hydroxy-5a-andro stane-  42. 11x-N, N-dimethylamino-20-ethoxy-3α-hydroxy-5α-andro-stannic acid

17,-carbonitrile;17-carbonitrile;

43. (2)-1 a-NN-diméthylamino-3a-hydroxy-5a-préEn-17(20)-  43. (2) -1α-N, N-dimethylamino-3α-hydroxy-5α-preEn-17 (20) -

ène;ene;

44. lla- ',-diméthylamino-2 -éthoxy-3a-hydroxy-5a-androstane-  44. 11α-Dimethylamino-2-ethoxy-3α-hydroxy-5α-androstane

44.,lî-N.,dm y 17P-carboxylate de méthyle; 45. 11 i-N,N-diméthylamino-3ahydroxy-5a-prégn-20(21)-ène;  44., 11-N, methyl 17 P-carboxylate; 45. 11 N, N-dimethylamino-3-hydroxy-5a-pregn-20 (21) -ene;

46. 2p-butoxy-1 la-N,N-diméthylamino-3a-hydroxy-5a-prégnane-  46. 2p-Butoxy-1α-N, N-dimethylamino-3α-hydroxy-5α-pregnan

-one;-one;

47. 1-ccN,N-diméthylamino-21-éthoxy-3a-hydroxy-21-propyl-5-  47. 1-ccN, N-dimethylamino-21-ethoxy-3α-hydroxy-21-propyl-5-

prégnane-20-one; ainsi que les sels hydrosolubles physiologiquement acceptables  pregnan-20-one; as well as physiologically acceptable water-soluble salts

des composés précités.aforementioned compounds.

Tous les composés susmentionnés ont fait preuve d'une  All the above-mentioned compounds showed a

bonne activité au cours d'essais, sous la forme de leurs ci-  good activity during tests, in the form of their

trates, en solutions aqueuses (parfois en présence d'ions sodium et chlorure). On a également constaté l'existence d'une  trates, in aqueous solutions (sometimes in the presence of sodium and chloride ions). There has also been evidence of

bonne activité au cours d'essais effectués avec le tricar-  good activity during tests carried out with tricar-

ballylate, le chlorhydrate, le phosphate et le méthanesulfonate du composé No 1; l'acétate, le méthanesulf6nate, le lactate, le phosphate, le tartrate, le tricarballylate, le chlorhydrate, le succinate, le citraconate, l'aconitate et le mécaconate du composé No 2; l'acétate, le chlorhydrate, le tartrate, le lactate, le tricarballylate, le phosphate, le méthanesulúonate  ballylate, the hydrochloride, the phosphate and the methanesulphonate of compound No. 1; acetate, methanesulfonate, lactate, phosphate, tartrate, tricarballylate, hydrochloride, succinate, citraconate, aconitate and mecaconate of compound No. 2; acetate, hydrochloride, tartrate, lactate, tricarballylate, phosphate, methanesulfonate

et le succinate du composé No 5; et l'acétate du composé No 10.  and the succinate of Compound No. 5; and the acetate of compound No. 10.

Parmi les composés précités, les composés No 1, 2, , 6, 8, 9, 31, 36-38, 41 et 42 et leurs sels sont tout  Of the above-mentioned compounds, Compounds Nos. 1, 2, 6, 8, 9, 31, 36-38, 41 and 42 and their salts are all

particulièrement avantageux.particularly advantageous.

- Z485020- Z485020

On préfère tout particulièrement le composé Ho 5 et ses sels hydrosolubles physiologiquement acceptables (en particulier le chlorhydrate et le citrate). Le composé No 2 et ses sels hydrosoluoles physiologiquement acceptables (en particulier le chlorhydrate et le citrate) sont les plus avantvageux.  The compound Ho 5 and its physiologically acceptable water-soluble salts (in particular the hydrochloride and the citrate) are particularly preferred. Compound No. 2 and its physiologically acceptable water-soluble salts (in particular hydrochloride and citrate) are the most promising.

On peut commodément incorporer les composés confor-  Convenient compounds can be conveniently incorporated into

mes à l'invention à des compositions pharmaceutiques (tant humaines que vétérinaires) par mise en oeuvre de recettes  my invention to pharmaceutical compositions (both human and veterinary) by implementation of recipes

pharmaceutiques généralement connues, à l'aide d'un ou plu-  generally known pharmaceutical products, using one or more

sieurs excipients ou véhicules pharmaceuticues. A des fins  any excipients or pharmaceutical vehicles. For purposes

anesthésiques, on peut administrer les stéroides par injec-  anesthetics, steroids can be administered by injection

tion et, par conséquent, une des caractéristiques de la pré-  tion and, therefore, one of the characteristics of the pre-

sente invention réside dans des compositions convenant à  This invention resides in compositions suitable for

l'administration parentérale, comprenant un ou plusieurs com-  parenteral administration, including one or more

posés conformes à l'invention dans un véhicule parentérale-  poses according to the invention in a parenteral vehicle-

ment acceptable.acceptable.

Lorsque les composés (par exemple, les sels) sont suffisamment solubles dans l'eau on peut les présenter dans  When the compounds (eg salts) are sufficiently soluble in water they can be

des véhicules aqueux pour injection. La préparation de solu-  aqueous vehicles for injection. The preparation of

tions appropriées en mettant les bases libres en solution dans un acide aqueux est décrite dans la suite du présent mémoire. Pour l'induction d'une anesthésie, ces solutions contiennent habituellement de 0,1 à 4,0 % p/v, commodément 0,2 à 2 % p/v, du composé actif, mais il est bien évident  By placing the free bases in solution in an aqueous acid, the following is described hereinafter. For the induction of anesthesia, these solutions usually contain from 0.1 to 4.0% w / v, conveniently 0.2 to 2% w / v, of the active compound, but it is quite obvious

que l'on peut préparer des solutions plus concentrées à l'ai-  that more concentrated solutions can be

de des sels les plus solubles. Si on le souhaite, on peut emballer séparément la base libre et l'acide nécessaire à la formation du sel dans un emballage à deux constituants pour la réalisation de la composition lorsque l'on a besoin de cette dernière. On peut encore emballer le sel de stéroXde et le véhicule pour injection aqueux séparément dans un  of the most soluble salts. If desired, the free base and the acid necessary for forming the salt can be packaged separately in a two-component package for the production of the composition when the latter is needed. The steroid salt and the aqueous injection vehicle can be further packaged separately in a

emballage à deux constituants.two-component packaging.

Bien que l'on préfère présenter les composés con-  Although it is preferred to present the compounds

formes à l'invention sous la forme de simples solutions aqueuses de leurs sels, les bases libres ou les sels peuvent également s'incorporer à une composition aqueuse d'un agent tensio-actif non ionique parentéralement acceptable, de la  To the invention, in the form of simple aqueous solutions of their salts, the free bases or salts may also be incorporated into an aqueous composition of a parenterally acceptable nonionic surfactant,

meme manière et en utilisant les mêmes proportions de subs-  same way and using the same proportions of

tances, que celles décrites dans le brevet britannique il_ 2485020  than those described in British Patent Specification No. 2485020

n 1317184 à propos de la 3a-hydroxy-5a-prégnane-11,20-dione.  No. 1317184 concerning 3α-hydroxy-5α-pregnane-11,20-dione.

Les solutions aqueuses simples ont l'avantage, par exemple, d'éviter l'apparition de chocs anaphylactiques chez des sujets  Simple aqueous solutions have the advantage, for example, of avoiding the appearance of anaphylactic shock in subjects

sensibles aux surfactifs. On peut ajuster la tonicité des so-  sensitive to surfactants. We can adjust the tone of the

lutions aqueuses, par exemple, à l'aide de chlorure de sodium. Les solutions anesthésiques conformes à-l'invention s'-administrent généralement par injection intraveineuse, bien que, dans certains cas, (par exemple chez des enfants ou  aqueous solutions, for example, with sodium chloride. The anesthetic solutions according to the invention are generally administered by intravenous injection, although in some cases (for example in children or

des animaux), on puisse préférer l'injection intramusculaire.  animals), intramuscular injection may be preferred.

On peut également administrer des solutions aqueuses  Aqueous solutions can also be administered

simples des sels par voie sous-cutanée. Les chlorhydrates con-  simple salts subcutaneously. Hydrochlorides

viennent tout particulièrement bien à l'injection par la voie intramusculaire. Ainsi qu'il est courant dans le cas des anesthésiques,  come particularly well to intramuscular injection. As is common in the case of anesthetics,

la quantité de stérode utilisée pour induire l'anesthésie dé-  the amount of sterode used to induce the anesthesia de-

pend du poids de l'individu à anesthésier. Lors de l'adminis-  hangs from the weight of the individual to anesthetize. During the administration

* tration par la voie intraveineuse à l'homme moyen, on a cons-intravenous treatment to the average man, we have

taté qu'une dose de 0,1 à 8,0 mg/kg donnait en général satis-  that a dose of 0.1 to 8.0 mg / kg was generally satisfactory.

faction pour induire l'anesthésie, la dose préférée variant de - 0,2 à 4, 0 mg/kg. La dose en question peut naturellement varier dans une certaine mesure, en fonction de l'état physique du  fraction to induce anesthesia, the preferred dose ranging from -0.2 to 4.0 mg / kg. The dose in question may naturally vary to a certain extent, depending on the physical state of the

patient et du degré et de la période:d'anesthésie souhaités.  patient and the desired degree and period of anesthesia.

S'il est souhaitable de maintenir une anesthésie pro-  If it is desirable to maintain anesthesia

longée, on peut faire appel à des doses répétées des solutions précitées, de telles doses répétées étant généralement du même ordre de grandeur ou inférieures à la dose d'origine. On peut aussi pratiquer une administration continue en utilisant des solutions contenant de 0,01 à 0, 4 % p/v, de préférence, 0,02 à 0,2 % p/v, du composé actif au débit de, par exemple, 0,0125 à 0,2 (par exemple, 0,025 à 0,1) mg/kg/mn. On peut aussi pratiquer une administration continue afin de produire  long-term, repeated doses of the aforementioned solutions may be used, such repeated doses being generally of the same order of magnitude or less than the original dose. Continuous administration can also be performed using solutions containing 0.01 to 0.4% w / v, preferably 0.02 to 0.2% w / v, of the active compound at the rate of, for example, 0.0125 to 0.2 (e.g., 0.025 to 0.1) mg / kg / min. One can also practice a continuous administration to produce

une sédation pendant des périodes de temps prolongées.  sedation for prolonged periods of time.

Lorsque l'on administre les solutions anesthésiques  When administering anesthetic solutions

par la voie intramusculaire ou souscutanée, il est bien évi-  by the intramuscular or subcutaneous route, it is clearly

dent que des doses plus élevées sont généralement nécessaires.  that higher doses are usually needed.

On peut préparer: les composés conformes à l'invention selon plusieurs procédés différents, par mise en oeuvre de  The compounds according to the invention can be prepared according to several different processes, by the use of

techni ques ge'-technical skills

tecbniques généralement connues. Des procédés appropriés sont  generally known techniques. Appropriate methods are

décrits ci-dessous.described below.

ç. r -ç. r -

-2485020-2485020

1. Conversion d'une 11.-amine non substituée ou mono-  1. Conversion of an unsubstituted or mono-substituted 11-amine

substituée en une amine disubstituée.  substituted in a disubstituted amine.

Cette réaction peut se réaliser en faisant réagir un composé correspondant de la formule (I) dans laquelle l'un des ou les deux symboles Ra et Rb représentent des atomes d'hydro-  This reaction can be carried out by reacting a corresponding compound of the formula (I) in which one or both of the symbols Ra and Rb represent hydrogen atoms.

gène, sur un composé de la formule RaX dans laquelle X repré-  gene, on a compound of the formula RaX in which X represents

sente un groupe aisément déplaçable, tel cqu'une fonction halogé-  a readily displaceable group, such as a halogen

nure (par exemple iodure), un groupe hydrocarbylsulfoxyloxy (par exemple, toluène-p-sulfonyloxy), hydrocarbyloxysulfonyloxy  Nure (e.g. iodide), hydrocarbylsulfoxyloxy (e.g., toluene-p-sulfonyloxy), hydrocarbyloxysulfonyloxy

(par exemple, méthoxysulfonyioxr) ou un groupe dialcoxysulfonyl-  (eg methoxysulfonyl) or a dialkoxysulfonyl group

oxy (par exemple, diméthoxyphosphonyloxy). La réaction se réa-  oxy (for example, dimethoxyphosphonyloxy). The reaction is

lise, de préférence, en présence d'une base (par exemple, car-  preferably in the presence of a base (e.g.

bonate de potassium ou oxyde d'argent), en solution,-à n'importe quelle température appropriée variant de la température ambiante  potassium bonate or silver oxide), in solution, at any suitable temperature varying from room temperature

à la température de reflux, commodément à la température ambian-  at reflux temperature, conveniently at ambient temperature.

te. On peut utiliser un excès du composé RaX, par exemple, d'iodure de méthyle, comme solvant pour la réaction, mais il  you. Excess of the RaX compound, eg, methyl iodide, can be used as a solvent for the reaction, but

existe de nombreux autres solvants, tels que des solvants hydro-  There are many other solvents, such as hydro-

carbonés halog'nés, (par exemple le chlorure de méthylène),  halogenated carbon (eg methylene chloride),

des alcanols (par exemple l'éthanol ou le méthanol) ou l'acétoni-  alkanols (eg ethanol or methanol) or acetonitrile

trile.Trile.

Lorsque l'on utilise une matière de départ N-mono-  When using a N-mono starting material

substituée, la réaction peut produire des composés N,N-disubs-  substituted, the reaction can produce N, N-disubstituted

titués conformes à l'invention dans lesquels Ra et Rb représen  according to the invention in which Ra and Rb represent

tent des substituants identiques ou différents.  try identical or different substituents.

Les matières de-départ N-monosubstituées peuvent se préparer d'une façon similaire en faisant réagir un composé de la formule I dans laquelle Ra et Rb représentent tout deux des atomes d'hydrogène, sur un composé de la formule RaX telle que  N-monosubstituted starting materials can be prepared in a similar manner by reacting a compound of formula I wherein Ra and Rb are both hydrogen atoms, on a compound of the formula RaX such that

décrite plus haut.described above.

Les composés dans lesquels -NRaRb représente un groupe amino hétérocyclique peuvent également se préparer  Compounds in which -NRaRb represents a heterocyclic amino group may also be prepared

par mise en oeuvre de ce procédé, par l'utilisation d'un réac-  by carrying out this process, by using a reaction

tif de la formule X-Ra-Rb-X dans laquelle X possède les signifi-  tif of the formula X-Ra-Rb-X in which X has the meanings

cations précitées (par exemple, un éther 2,2'-dihaloéthyliaque  above-mentioned cations (for example, a 2,2'-dihaloethyl ether

ou un dihaloalcane, tel que le 1,4-diiodobutane).  or a dihaloalkane, such as 1,4-diiodobutane).

Lorsqu'un groupe 20-oxo est présent dansla matière de départ, ce dernier peut être protégé de la.manière décrite  When a 20-oxo group is present in the starting material, the latter may be protected in the manner described

ci-dessous, sous la forme d'un groupe 20-cétal. Une telle pro-  below, in the form of a 20-ketal group. Such a pro-

tection n'est pas nécessaire au cours de la réaction de N-subs-  is not necessary during the N-subsystem reaction.

* r* r

titution, mais un groupe 20-cétal est souvent présent par sui-  tion, but a 20-ketal group is often present by following

te de la mise en oeuvre des étapes antérieures de l'opération  the implementation of the previous stages of the operation

de préparation. L'isolement du produit de la réaction de N-  of preparation. Isolation of the product from the reaction of N-

substitution impliqué fréouemment la présence de conditions acides qui servent également à régénérer le grouipe-20-oxo sou- haité. Les matières de départ du type 11a-amino nécessaires à la mise en oeuvre de cette réaction peuvent, par exemple, se  substitution frequently involves the presence of acidic conditions which also serve to regenerate the desired 20-oxo-group. The starting materials of the 11a-amino type necessary for carrying out this reaction may, for example, be

préparer en réduisant stéréo-sélectivement la 11-oxime corres-  prepare by stereo- selectively reducing the corresponding 11-oxime

pondante. Cette réduction peut s'effectuer à l'aide d'un agent réducteur du genre métal alcalin ou métal alcalino-terreux ans un alcool et/ou une amine et/ou l'ammoniac, par exemple, le sodium dans le n-propanol, si on le souhaite, en présence d'un solvant convenable, par exemple, le tétrahydrofuranne, à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'à et,  ponding. This reduction can be carried out using a reducing agent of the alkali metal or alkaline earth metal type in an alcohol and / or an amine and / or ammonia, for example sodium in n-propanol, if desired, in the presence of a suitable solvent, for example, tetrahydrofuran, at any suitable temperature up to and,

de préférence, la température de reflux.  preferably, the reflux temperature.

Les 11-oximes peuvent elles-mêmes être préparées à partir des composés du type 11-oxo correspondants dans lesquels le groupe 20-oxo (s'il est présent) est protégé, par exemple, sous la forme d'un groupe cétal. Le composé du type 11-oxo peut, par exemple, être mis aE préaction sur de lshydroxylamine, dans des conditions fortement alcalines, dans un alcool aqueux (par exemple l'éthanol), de préférence, à la température de  The 11-oximes can themselves be prepared from the corresponding 11-oxo compounds in which the 20-oxo group (if present) is protected, for example, as a ketal group. The 11-oxo compound may, for example, be preacted on hydroxylamine, under strongly alkaline conditions, in an aqueous alcohol (eg ethanol), preferably at room temperature.

reflux. Lorsque d'autres groupes oxo sont absents, on peut réa-  reflux. When other oxo groups are absent, we can

liser la réaction dans des conditions acides (pH d'environ 4), par exemple, dans de la pyridine tamponnée; les conditions sévères utilisées pour procéder à la réduction de la 11-oxime rendent nécessaire ou souhaitable l'introduction de certains  read the reaction under acidic conditions (pH about 4), for example, in buffered pyridine; the severe conditions used to carry out the reduction of 11-oxime make it necessary or desirable the introduction of certain

des substituants facultatifs après la formation du groupe 11-a-  optional substituents after the formation of the 11-a-group

amino, dont on peut citer en exemple les radicaux 173-cyano et alcoxycarbonyl, 21-alcanoyloxy et -halo, 2.-halo,  amino, which may be mentioned as examples the radicals 173-cyano and alkoxycarbonyl, 21-alkanoyloxy and -halo, 2-halo,

-alcanoyloxy et -thiocyanato, et 16a-chloro. Lors de l'intro-  -alkanoyloxy and -thiocyanato, and 16a-chloro. During the introduction

duction de certains de ces subeituants (par les procédés dé-  some of these substitutes (by

crits dans la suite du présent mémoire, par exemple, par mise en oeuvre de réactions d'acylation ou d'estérification) il peut être souhaitable de protéger le groupe 1-amino, On peut  hereinafter, for example, by carrying out acylation or esterification reactions) it may be desirable to protect the 1-amino group,

utiliser à cette fin des procédés de protection d'amine clas-  for this purpose, methods of protecting amine

siques, par exemple, une acylation (par exemple avec de l'acide trifluoracétique ou de l'acide formique ou un dérivé réactifde ce dernier) ou par silylation.  for example, an acylation (for example with trifluoroacetic acid or formic acid or a reactive derivative thereof) or by silylation.

2485.0202485.020

2. On peut réduire un 11x-acylamino stérode correspon-  2. An appropriate sterile 11x-acylamino can be reduced

dant c'est-à-dire dans lecuel l'un des symboles Ra et Rb poss-  that is to say in which one of the symbols Ra and Rb possesses

de les significations précitées et l'autre représente un groupe, acyle), par exemple, à l'aide d'hydrure de lih.ium aluainiun dans un solvant du type éther (par exemple le tétrahydroúuranne ou le diméthoxyéthane) à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'à la température de reflux. La matière de départ peut posséder un groupe 20-cétal que l'on doit ensuite convertir en un groupe 20-oxo ou un groupe hydroxy estérifié en position 3a que l'on transforme ensuite en groupe 3c-hydroxy au cours de la  of the aforementioned meanings and the other represents a group, acyl), for example, using aluminum hydride aluainiun in an ether-type solvent (for example tetrahydrouran or dimethoxyethane) to any appropriate temperature up to the reflux temperature. The starting material may have a 20-ketal group which is then to be converted to a 20-oxo group or a 3a-esterified hydroxy group which is then converted to a 3-hydroxy group during the reaction.

mise en oeuvre de la réaction.implementation of the reaction.

On peut préparer les matières de départ du type  The starting materials of the type can be prepared

acylamino par acylation d'un composé du type 11i-amino monosubs-  acylamino by acylation of a compound of the type 11i-amino monosub-

titué (ou d'un dérivé du type 20-cétal ou 20-hydroxy de celui-  (or a derivative of the 20-ketal or 20-hydroxy type thereof

ci), par exemple, avec l'acide carboxylique approprié (ou un dérivé réactif de ce dernier, par exemple, un halogénure d'acide, un ester ou un anhydride), si on le souhaite, en présence d'un agent fixant les acides (par exemple, la pyridine). Le groupe 3x-hydr-oxy et n'importe quel autre groupe hydroxy présent seront acylés au cours de cette réaction et, si on le souhaite, ils  ci), for example, with the appropriate carboxylic acid (or a reactive derivative thereof, for example, an acid halide, an ester or an anhydride), if desired, in the presence of a acids (for example, pyridine). The 3x-hydroxy group and any other hydroxy group present will be acylated during this reaction and, if desired,

peuvent être régénérés par traitement avec une base avant de pro-  can be regenerated by treatment with a base before

céder à la réduction; si un groupe 20-hydroxy est présent, l'intermédiaire du type acylamino peut encore être oxydé et  yield to the reduction; if a 20-hydroxy group is present, the acylamino intermediate can be further oxidized and

cétalisé de façon à former le groupe 20-oxo protégé souhaité.  ketalized to form the desired protected 20-oxo group.

Si le composé du type 11a-acylamino possède un groupe 3-oxo -  If the 11a-acylamino compound has a 3-oxo group

celui-ci peut ensuite être réduit de manière à former le groupe  this can then be reduced to form the group

3x-hydroxy souhaité.3x-hydroxy desired.

3. Ouverture d'un 2a,3a-époxy souhaité.  3. Opening of a desired 2a, 3a-epoxy.

Cette réaction peut être utilisée pour préparer les composés 5a-2psubstitués à noyau A saturé et il est préférable de préparer les composés du type 23-halo, alcoxy, alcanoyloxy et thiocyanato. Ce procédé de préparation général des composés du type 2P par cette voie est décrit dans le brevet britannique  This reaction can be used to prepare saturated ring A 5a-2psubstituted compounds and it is preferred to prepare the 23-halo, alkoxy, alkanoyloxy and thiocyanato compounds. This method of general preparation of the compounds of the type 2P by this route is described in the British patent

n 1 376 892. Ainsi, en général, la réaction comprend le traite-  No. 1,376,892. Thus, in general, the reaction includes the treatment of

ment du 2a,3a-èpoxyde correspondant par un composé de la formule  corresponding 2a, 3a-epoxide by a compound of the formula

ER, dans des conditions acides (au besoin en présence d'un ca-  ER, under acidic conditions (if necessary in the presence of a

talyseur acide additionnel, par exemple, l'acide sulfurique,  additional acidic catalyst, for example, sulfuric acid,

l'acide perchlorique ou le trifluorure de bore) ou avec un com-  perchloric acid or boron trifluoride) or with a

posé qui engendre l'anion (R4) (o R4 possède les significa-  which generates the anion (R4) (o R4 possesses the

tions précitées, autres que l'hydrogène) et en traitant ensuite 1i5. O2485020 (lorsque le produit initial possède un groupe 3a-hydroxy  mentioned above, other than hydrogen) and then treating 1i5. O2485020 (when the initial product has a 3a-hydroxy group

déprotoné) le produit par une source de protons (par exem-  deprotonated) produced by a source of protons (eg

ple, du chlorure d'ammonium aqueux), de façon à engendrer le groupe 3îhydroxy. Comme exemples de réactifs du type HR, on peut citer les alcools, les acides carboxyligUes, l'acide thiocyanique et les halogênures d'hydrogène (F  aqueous ammonium chloride), so as to generate the 3-hydroxy group. Examples of reagents of the HR type include alcohols, carboxylic acids, thiocyanic acid and hydrogen halides (F

peut s'utiliser sous la forme d'un complexe HF-urée, commo-  can be used in the form of an HF-urea complex,

dément en l'absence d'un solvant); comme exemples de réac-  demented in the absence of a solvent); examples of reactions

tifs qui engendrent des anions (R4)-, on peut citer les alkyl-métaux, comme le diméthylcuprate de lithium, -les  which generate anions (R4) - include alkyl-metals, such as lithium dimethylcuprate, -the

sels de métaux alcalins ou d'ammonium des acides de la for-  alkali metal or ammonium salts of the acids of the

mule HR4 et les alcoolates de métaux alcalins. La réaction se réalise, de préférence, dans des conditions arnhydres, dans un solvant approprié (par exemple, un hydrocarbure ou un éther), à n'importe quelle température convenable allant  HR4 mule and alkali metal alkoxides. The reaction is preferably carried out under anhydrous conditions in a suitable solvent (for example a hydrocarbon or an ether) at any suitable temperature ranging from

jusqu'à la température de reflux. Les composés du type 28-  up to the reflux temperature. The compounds of the type 28-

halo et thiocyanato peuvent également se préparer dans des  halo and thiocyanato can also be prepared in

milieux aqueux.aqueous media.

Les matières de départ nécessaires à la réalisa-  The starting materials necessary for the realization

tion de cette réaction peuvent, par exemple, se préparer  of this reaction may, for example, be prepared

en introduisant d'abord le groupe 11-amino -substitué sou-  by first introducing the 11-amino-substituted group

haité (par exemple, par mise en oeuvre du procédé décrit dans la réaction 1 susmentionnee), en utilisant une matière de départ du type 36, puis en formant un sel (par exemple, avec l'acide toluène-p-sulfonique) et en époxydant ensuite  (for example, by carrying out the process described in the above-mentioned reaction 1), using a Type 36 starting material, then forming a salt (for example with toluene-p-sulfonic acid) and epoxidizing then

le composé du type A2 avec un peracide et en régénérant fi-  the compound of type A2 with a peracid and regenerating

nalement la base libre. On peut préparer les composes du type A2 par formation du 3-méthanesulfonate et élimination  nally the free base. A2 compounds can be prepared by formation of 3-methanesulfonate and removal

subséquente de l'acide méthanesulfonique.  subsequent methanesulfonic acid.

4. On peut réducti-vement alkyler un composé-du type 11l-amino ou 11amino substitué correspondant (ou un -cétal d'un tel composé) avec un composé mono- ou dicarbonylé approprié, en présence d'un agent réducteur. Par exemple,  4. A corresponding substituted 11-amino or 11-amino compound (or a -cetal of such a compound) can be alkylated with a suitable mono- or dicarbonyl compound in the presence of a reducing agent. For example,

avec des composés du type l1a-amino, l'utilisation de compo-  with compounds of the 11a-amino type, the use of

sés mono-carbonylés, tels que le formaldéhyde ou l'acétal-  mono-carbonyls, such as formaldehyde or acetal-

déhyde, peut fournir les lla-diméthyl ou -diéthylamines, tandis qu'un composé dicarbonylé peut fournir le composé dans lequel -NRaRb représente un groupe amino hétérocyclique (par exemple, on peut utiliser le glutardialdéhyde pour  dehyde, can provide the 11α-dimethyl or -diethylamines, while a dicarbonyl compound can provide the compound in which -NRaRb represents a heterocyclic amino group (for example, glutardialdehyde can be used for

former un groupe pipéridino). Lorsque l'on utilise une subs-  form a piperidino group). When using a subset

lb t-. '.;2485020 tance de départ 11-N-mono-substituée, on doit utili ser un composé mono-carbonylé. Les agents réducteurs que l'on peut utiliser sont ceux généralement connus pour la réduction  lb t-. Starting from 11-N-mono-substituted, a mono-carbonyl compound should be used. The reducing agents that can be used are those generally known for reducing

dt'imines, par exemple, l'acide formique (par exemple, à n'im-  for example, formic acid (for example,

porte quelle température appropriée allant jusqu'à i00-120 C, par exemple, de la température ambiante jusquà 100 C et en utilisant le composé carbonylé comme solvant pour-la mise en oeuvre de la réaction, en présence ou en l'absence d'eau),  What is the appropriate temperature up to 100-120 ° C., for example, from ambient temperature to 100 ° C. and using the carbonyl compound as a solvent for carrying out the reaction, in the presence or absence of water),

un borohydrure de métal alcalin ou un cyanoborohiydrure de mé-  an alkali metal borohydride or a cyanooborohydride of

tal alcàlin ou un cyanoborohydrure de métal alcalin (par exemple, le cyanoborohydrure ou le borohydrure de sodium, en utilisant ur alcool, tel que l'éthanol, comme solvant, de manière appropriée, à la temperature ambiante), le fer pentacarbonyle ouun hydrogéno- xro-carbonylate de métal alcalin (par exemple, Fe(C0)5-ou 1.Fe(C0)4 o M représente le sodium ou le potassium, à n'importe quelle température  alkali metal cyanoborohydride (e.g., sodium cyanoborohydride or borohydride, using an alcohol, such as ethanol, as a solvent, suitably at room temperature), pentacarbonyl iron or a hydrogen carbonate; alkali metal x-carbonylate (e.g., Fe (CO) 5-or 1.Fe (CO) 4) M represents sodium or potassium, at any temperature

appropriée allant Jusqu'à la température de reflux, en uti-  appropriate up to the reflux temperature, in use

-lisant un éther, tel que le tétrahydrofuranne ou un alcool ou un alcool aqueux, comme solvant), l'hydrogène en présence  an ether, such as tetrahydrofuran or an alcohol or an aqueous alcohol, as a solvent), hydrogen in the presence

d'un catalyseur métallique.(en utilisant un alcool, par exem-  of a metal catalyst (using an alcohol, for example

- ple, l'éthanol, un éther, par exemole le dioxanne ou un ester, par exemple, l'acétate d'éthyle, comme solvant pour la mise en oeuvre de la réaction, commodément à la température ambiante), ou un amalguame d'aluminium en présence d'eau (commodément à la température ambiante et en présence d'un éther solvant, tel  Ethanol, an ether, for example dioxane or an ester, for example, ethyl acetate, as a solvent for carrying out the reaction, conveniently at room temperature), or an amalgam aluminum in the presence of water (conveniently at room temperature and in the presence of a solvent ether, such

que le tétrahydrofuranne).than tetrahydrofuran).

Le catalyseur métallique peut, par exemple, être' un catalyseur à base de métal noble; tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium. Le catalyseur peut être supporté, par exemple, par du charbon de bois ou du kieselguhr. On peut également utiliser un catalyseur homogène, tel que le chlorure de trisphénylphosphin.e - rhodium. Si on  The metal catalyst may, for example, be a noble metal catalyst; such as platinum, platinum oxide, palladium or rhodium. The catalyst may be supported, for example, by charcoal or kieselguhr. It is also possible to use a homogeneous catalyst, such as trisphenylphosphine-rhodium chloride. If we

le souhaite, on peut isoler le composé imino intermédiaire.  If desired, the intermediate imino compound can be isolated.

On peut preéparer les matières de départ du type 11î-amino-N-mono substitué de manière similaire en faisant réagir le composé du type 11îamino correspondant sur une  Similar 11-amino-N-mono-substituted starting materials can be prepared by reacting the corresponding amino compound on a

cétone ou un aldéhyde approprié, en présence d:un agent réduc-  ketone or an appropriate aldehyde, in the presence of a reducing agent

teur tel que décrit plus haut. Ainsi, par exemple, l'emploi de formaldéhyde, d'acétaldéhyde ou d'acétone, peut engendrer respectivement les l lx-N-méthyl-, N-éthyl ou IN-iso-propyl amines L'obtention d'un composé du type 11a-N-mono- ou N,N-disubstitué dépend, en partie, de la proportion de cétone  as described above. Thus, for example, the use of formaldehyde, acetaldehyde or acetone, can generate 1 lx-N-methyl-, N-ethyl or IN-iso-propyl amines respectively Obtaining a compound of the type 11a-N-mono- or N, N-disubstituted depends, in part, on the proportion of ketone

ou d'aldéhyde mis en oeuvre.or aldehyde used.

5. Les 5-stéroides 2 non substitués à noyau A saturé conformes à la présente invention peuvent se préparer à partir de composés du type 3-oxo appropriés)par réduction stéréspécifique, par exemple, selon le procédé de Bro'nme et Kirk (J. Chem. Soc. C, 1969, 1653) ou selon le procédé décrit dans le brevet britannique n 1 409 239. Ce dernier procédé fait, de préférence, appel à un système de réduction à catalyseur à base d'hélium préformé. Par exemple, on peut préparer un système de réduction à partir d'un acide de l'iridium ou d'un sel de ce dernier (par exemple l'acide chloriridique), d'un composé de phosphore trivalent, tel rqu'un ester de l'acide phosphoreux (par exemple le phosphite de triméthyle), d'eau et d'un milieu réactiomnnel organique (par exemple un alcool, tel que l'isopropanol). On neutralise ensuite le système de réduction (par exemple jusqu'à un pH  5. The saturated N-ring unsubstituted 5-steroids 2 according to the present invention can be prepared from suitable 3-oxo compounds by sterically specific reduction, for example by the method of Bro'nme and Kirk (J. Chem., Soc., 1969, 1653) or according to the method described in British Patent No. 1,409,239. This latter method preferably uses a preformed helium-based catalyst reduction system. For example, a reduction system can be prepared from an acid of iridium or a salt thereof (for example chloriridic acid), a trivalent phosphorus compound, such as an ester phosphorous acid (for example trimethyl phosphite), water and an organic reaction medium (for example an alcohol, such as isopropanol). The reduction system is then neutralized (for example to a pH

de 6 à 8,5) avec une base organique, telle qu'une amine secon-  from 6 to 8.5) with an organic base, such as a secondary amine

daire ou tertiaire (par exemple la triéthylamine) et on pro-  dary or tertiary (eg triethylamine) and

cède ensuite à la réaction avec le stéroideo Lorsque le systè-  then gives way to the reaction with steroids.

me catalytique est préformé par chauffage au reflux, par exemple, pendant 16 à 72 heures, on peut réaliser la réduction, par exemple, en l'espace de 2 à 3 heures, à la température de reflux; des durées plus longues peuvent être nécessaires à la température ambiante  If the catalyst is preformed by refluxing, for example, for 16 to 72 hours, the reduction can be carried out, for example, within 2 to 3 hours at the reflux temperature; longer times may be needed at room temperature

6. Réduction d'un composé du type 3-oxo 53.  6. Reduction of a compound of the 3-oxo type 53.

On peut préparer les 3a-hydroxy 5P-stéroides par réduction à l'aide d'un hydrure du composé 3-oxo correspondant  The 3α-hydroxy 5β-steroids can be prepared by hydride reduction of the corresponding 3-oxo compound.

(dans lequel un groupe 20-oxo, s'il est présent, est éven-  (in which a 20-oxo group, if present, is

tuellement protégé), par exemple avec du borohydrure de sodium, en utilisant un alcanol (par exemple, l'éthanol) ou la pyridine,  protected with), for example with sodium borohydride, using an alkanol (for example, ethanol) or pyridine,

comme solvant.as a solvent.

7. Inversion de dérivés des composés du type 3P-hydroxy  7. Inversion of derivatives of 3P-hydroxy compounds

correspondants.correspondents.

Ce procédé de préparation convient a l'obtention de composés qui ne sont pas substitués en position 3à et qui ne possèdent pas de double liaison en positions 5,6. La matière de départ peut être un composé correspondant possédant un groupe 3P aisément déplaçable, tel qu'un groupe hydrocarbyl sultoinyloxy (par exemple, p-toluènesulfonyloxy ou mésyloxy) et le groupe 35 peut être déplacé par hydrolyse, par exemple dans des conditions acides) de façon à engendrer les composés du type.3-hydroxy souhaités. Des procédés de préparation  This preparation process is suitable for obtaining compounds which are unsubstituted in the 3-position and which do not have a 5,6-double bond. The starting material may be a corresponding compound having a readily displaceable 3 P group, such as a hydrocarbyl sultoinyloxy group (eg, p-toluenesulfonyloxy or mesyloxy) and the group may be displaced by hydrolysis, for example under acidic conditions) in order to generate the desired 3-hydroxy compounds. Preparation processes

4 J4 J

de composés a par cette voie sont décrits dans le brevet  of compounds by this route are described in the patent

britannique n 1 372 175.British No. 1,372,175.

8. Réduction du composé A16 correspondant.  8. Reduction of the corresponding compound A16.

Les composés dans lesquels R8 représente un groupe (a) ou (b) tel que défini plus haut, peuvent se préparer en hydrogénant le composé A16 correspondant, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation (par exemple, un catalyseur à base de palladium), dans un solvant approprié (par exemple, un alcool, un ester ou un éther). On peut commodément effectuer la réaction à la température ambiante ou aux environs de la  Compounds in which R 8 represents a group (a) or (b) as defined above, may be prepared by hydrogenating the corresponding compound A 16, in the presence of a hydrogenation catalyst (for example, a palladium catalyst). ), in a suitable solvent (for example, an alcohol, an ester or an ether). The reaction can conveniently be carried out at or near room temperature.

température ambiante et à la pression atmosphérique, en pré-  ambient temperature and at atmospheric pressure, in pre-

sence d'une base tertiaire, par exemple, la triéthylamine (sauf lorsqu'un substituant aisément dêplaçable (par exemple le brome) se trouve en position 2p) et/ou d:un acide, par  Tertiary base, for example, triethylamine (except when a readily displaceable substituent (eg bromine) is in the 2p position and / or d: an acid, for example

exemple l'acide acétique.example acetic acid.

9. Chlorhydratation du composé A6 correspondant.  9. Hydrochlorination of the corresponding compound A6.

On peut préparer les composés du type 16î-chloro ea faisant réagir le composé A16 correspondant sur de l'acide chlorhydrique dans un solvant inerte (par exemple un éther), à une température de, par exemple, 15 à 40 C, de la manièrre  Compounds of the 16-chloro type can be prepared by reacting the corresponding compound A16 with hydrochloric acid in an inert solvent (for example an ether) at a temperature of, for example, 15 to 40 ° C, in the manner of

généralement décrite dans le brevet britannique n 1 380248.  generally described in British Patent No. 1,380,248.

10. Déshydratation d'un composé du type 178-carbamoyle correspondant ou de l'oxime d'un composé du type 17P-formyle correspondant. On peut préparer les composés du type 17P-cyano en déshydratant l'oxime appropriée, par exemple, avec de  10. Dehydration of a corresponding 178-carbamoyl compound or oxime of a corresponding 17P-formyl compound. The 17P-cyano compounds can be prepared by desiccating the appropriate oxime, for example, with

l'anhydride acétique au reflux. Le groupe 3a-hydroxy est géné-  acetic anhydride under reflux. The 3a-hydroxy group is gen-

ralement estérifié lors de la mise en oeuvre de cette réaction et doit être régénéré par des estérifications. La matière de départ du type oxime nécessaire à la mise en oeuvre de cette réaction peut 8tre préparée à partir du composé. 17-formyle correspondant (avec NH2.OH) lui-même préparé par scission au  Esterified during the implementation of this reaction and must be regenerated by esterifications. The starting material of the oxime type necessary for carrying out this reaction can be prepared from the compound. Corresponding 17-formyl (with NH2OH) itself prepared by splitting at

périodate du 20,21-dihydroxy-prégnane correspondant.  periodate of the corresponding 20,21-dihydroxy-pregnane.

On peut également déshydrater le composé du type 17P-(carbamoyle non substitué) correspondant, par exemple, en utilisant un ester du type polyphosphate d'éthyle, de la manière  The corresponding 17P- (unsubstituted carbamoyl) compound can also be dehydrated, for example, using an ethyl polyphosphate ester, in the manner described in US Pat.

décrite dans le brevet britannique n 1 580'246..  described in British Patent No. 1,580,246.

Estérification d'un acide 170-carboxylique corres-  Esterification of a corresponding 170-carboxylic acid

pondant. - -laying. - -

On peut préparer les composés 17P-alcoxy carbonyli-  The 17P-alkoxycarbonyl compounds can be prepared

ques par réaction de l'acide 17P-carboxylique correspondant ou d'un dérivé réactif de ce dernier (par exemple un halogénure d'acide ou un 'anhydride ou un sel) sur l'alcool approprié ou l'halogénure d'alkyle convenable0 On réalise, de préférence, cette réaction à des températures de -20 à 110 C, de la manière  by reaction of the corresponding 17 P-carboxylic acid or a reactive derivative thereof (e.g. an acid halide or an anhydride or a salt) with the appropriate alcohol or alkyl halide. preferably, this reaction at temperatures of -20 to 110 C, in the manner

décrite, par exemple, dans le brevet britannique no 1 380 246.  described, for example, in British Patent No. 1,380,246.

On peut commodément former l'acide 17B-carboxylique en oxydant le composé 17P-acétylé correspondant, en utilisant,  The 17B-carboxylic acid can be conveniently formed by oxidizing the corresponding 17P-acetylated compound, using,

par exemple, du NaOBr dans un solvant inerte aqueux (par exem-  for example, NaOBr in an aqueous inert solvent (e.g.

ple, le dioxanne). On obtient commodément les acides sous la forme de leurs sels de triéthylâmmonium par neutralisation et addition de triéthylamine, suivies d'une extraction dans un  ple, dioxane). The acids are conveniently obtained in the form of their triethylammonium salts by neutralization and addition of triethylamine, followed by extraction into a triethylammonium salt.

solvant approprié (par exemple, le chloroforme). On peut trans-  appropriate solvent (eg, chloroform). We can trans-

former ces sels en leurs sels de métaux alcalins par traitement avec un alcoolate de métal alcalin (par exemple, le mrthylate  to form these salts into their alkali metal salts by treatment with an alkali metal alkoxide (for example, the methylate

de lithium).of lithium).

12. Réaction de l'acide 173-carboxylique correspondant  12. Reaction of the corresponding 173-carboxylic acid

sur une amine.on an amine.

On peut préparer les composés du type 17p-(carbamoyle  The compounds of the 17p- (carbamoyl) type can be prepared

substitué) en faisant réagir l'acide 17P-carboxylique corres-  substituted) by reacting the corresponding 17 P-carboxylic acid

pondant ou un dérivé réactif de ce dernier (par exemple un halogénure d'acide ou un ester) sur une amine dé la formule  or a reactive derivative thereof (for example an acid halide or an ester) to an amine of the formula

NRRXRy dans laquelle Rx et RY possèdent les significations- pré-  NRRXRy in which Rx and RY have the meanings

citées. La réaction est ici encore, de préférence, réalisée en  cited. Here again, the reaction is preferably carried out in

présence d'un agent fixant les acides, de la manière générale-  presence of an acid-binding agent, generally

ment décrite dans le brevet britannique n 1 380 246.  described in British Patent No. 1,380,246.

13. Acyloxylation d'un composé non substitué en position  13. Acyloxylation of an unsubstituted compound in position

21 correspondant.21 correspondent.

On peut préparer les composés du type 21-alcanoyloxy et benzoyloxy en traitant le composé non substitué en p>sition  The 21-alkanoyloxy and benzoyloxy compounds can be prepared by treating the unsubstituted compound in solution.

21 correspondant (dans lequel le groupe 3"-hydroxy est éventuel-  Corresponding 21 (in which the 3 "-hydroxy group is optionally

lement protégé) par le tétraacylate de plomb approprié, de pré-  protected) with the appropriate lead tetraacylate, preferably

ference, en présence d'un acide de Lewis (par exemple, le  ference, in the presence of a Lewis acid (for example, the

trifluorure de bore) dans un solvant du type hydrocarDure/alcool.  boron trifluoride) in a hydrocarbon / alcohol solvent.

La réaction en question est décrite de mnanière générale-dans  The reaction in question is described in general terms in

le brevet britannique n 1 317 185.British Patent No. 1,317,185.

14. Dêéplacement d'un atome d'iode en position 21 par un  14. Displacement of an iodine atom at position 21 by a

atome de fluor.fluorine atom.

On peut préparer les 21-fluorures à partir des com-  The 21-fluorides can be prepared from

posés 21-iodés correspondants par traitement avec une source -d'ions fluorure (par exemple, un fluorure de métal alcalin ou d'argent), de la manière décrite généralement dans le brevet  corresponding 21-iodine poses by treatment with a source of fluoride ions (for example, an alkali metal fluoride or silver fluoride), as generally described in the patent

britannique n 1 430 932.No. 1,430,932.

15. Désacylation d'un composé du type 21-acyloxy corres-  15. Deacylation of a compound of the 21-acyloxy type corresponding to

pondant.laying.

On peut préparer les composés du type 21-hydroxy en hydrolysant un composé du type 21-acyloxy correspondant  The 21-hydroxy compounds can be prepared by hydrolyzing a corresponding 21-acyloxy compound.

(par exemple, un composé 21-acétoxy), dans des conditions ba-  (for example, a 21-acetoxy compound), under

siques, de la manière généralement décrite dans le brevet  in the manner generally described in the patent

britannique n 1 377 608.British Patent No. 1,377,608.

16. EEth,érification d'un composé du type 21-hydroxy  16. EEth, eradication of a 21-hydroxy compound

ou 21-halo correspondant.or 21-halo corresponding.

On peut préparer les composés du type 21-alcoxy en éthérifiant un composé correspondant possédant un groupe 21-hydroxy ou un substituant déplaçable en position 21 (par exemple, un composé du type 21-halo, tel qu'un composé du type 21-bromo), avec, par exemple, un alcanol, diazoalcane ou alcoolate de métal alcalin approprié, ces procédés étant, eux aussi, généralement décrits dans le brevet britannique  The 21-alkoxy compounds can be prepared by etherifying a corresponding compound having a 21-hydroxy group or a displaceable substituent at the 21-position (e.g., a 21-halo compound, such as a 21-bromo compound ), with, for example, a suitable alkali metal, diazoalkane or alkali metal alcoholate, these processes being also generally described in the British patent

n 1 377 608. Il est souhaitable de protéger le groupe 3î-  No. 1,377,608. It is desirable to protect the group

hydroxy lors de la mise en oeuvre de ces réactions.  hydroxy during the implementation of these reactions.

17. Acyloxylation d'un composé substitué en position 21 correspondant.  17. Acyloxylation of a substituted compound at the corresponding 21-position.

On peut préparer les composés du type 21-alcanoy1-  The 21-alkanoyl compounds can be prepared

oxy et benzoyloxy en faisant réagir un composé correspondant possédant un substituant aisément déplaçable en position 21 (par exemple, un atome de brome, de chlore ou d'iode ou un  oxy and benzoyloxy by reacting a corresponding compound having a readily displaceable substituent at position 21 (for example, a bromine, chlorine or iodine atom or a

groupe hydrocarbylsulfonyloxy), sur un sel de l'acide carboxy-  hydrocarbylsulfonyloxy group) on a salt of the carboxylic acid

lique approprié. Cette réaction est généralement décrite dans  appropriate. This reaction is usually described in

le brevet britannique n 1 317 185.British Patent No. 1,317,185.

18. Acylation du 21-alcool correspondant.  18. Acylation of the corresponding 21-alcohol.

On peut également préparer les composés du type 21-  Compounds of the type 21 can also be prepared.

alcanoyloxy et benzoyloxy en acylant le 21-alcool correspon-  alkanoyloxy and benzoyloxy by acylating the corresponding 21-alcohol

dant, cette réaction étant également généralement décrite dans le brevet britannique n 1 317 185. On peut preparer les esters  this reaction is also generally described in British Pat. No. 1,317,185. The esters can be prepared

21 248502021 2485020

du type 21-carbonate de manière similaire en utilisant, par exemple, l'alkylchloroformiate convenables 19. Déshydrohalogénation d'un composé du type 2P-halo correspondant. On peut préparer les composés du type A1- 5a par  of the 21-carbonate type in a similar manner using, for example, the appropriate alkyl chloroformate 19. Dehydrohalogenation of a corresponding 2P-halo compound. A1-5a compounds can be prepared by

déshydrohalogénation d'un composé du type 2-halo correspon-  dehydrohalogenation of a corresponding 2-halo compound

dant (de préférence, un composé du type 2-p-bromo) en utili-  (preferably a 2-p-bromo compound) using

sant, par exemple, une base de Lewis contenant de l'azote, par exemple, le diméthylormamide ou le diméthyvlacétamide. La matière de départ peut comporter un groupe 3î-hydroxy protégé et la réaction s'effectue, de manière avantageuse, en présence d'un halogénure ou d'un carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux (par exemple, un mélange de carbonate de calcium et de bromure de lithium) à une température de 80170 C. Cette réaction est décrite, de manière générale, dans  for example, a Lewis base containing nitrogen, for example, dimethylformamide or dimethylacetamide. The starting material may comprise a protected 3-hydroxy group and the reaction is advantageously carried out in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal halide or carbonate (for example, a mixture of calcium carbonate and lithium bromide) at a temperature of 80170 C. This reaction is described generally in

le brevet britannique n 1 380 248.British Patent No. 1,380,248.

On peut, par exemple, introduire un groupe 17P-  For example, a 17P group can be introduced

vinyle par hydrogénation partielle d'un composé du type 17(-  vinyl by partial hydrogenation of a compound of type 17 (-

éthynyle appropriés Les composés du type 17P-éthynyle nécessaires pour cette opération peuvent eux-mêmes être préparés à partir d'un  Suitable ethynyl compounds The 17P-ethynyl compounds required for this operation can themselves be prepared from a

17P-acêtyl-stéroide en formant d'abord la 20-hydrazone corres-  17 P-acetyl steroid by first forming the corresponding 20-hydrazone

pondanite, en iodant lthydrazone (par exemple, avec de l'iode et de la triéthylamine) et en déshydroiodant ensuite l'iodure (par exemple, avec de l'hydroxyde de potassium éthanolique)o  pondanite, by iodizing the hydrazone (for example, with iodine and triethylamine) and then dehydroiodising the iodide (for example, with ethanolic potassium hydroxide) o

On peut également préparer les composés 17(-éthyléni-  Compounds 17 (-ethylenic)

ques en traitant un 21-m-thanesulfonyloxy-20-oxo stéroide approprié par du toluène-p-sulonyrrlhydrazie et ensuite par  by treating a suitable 21-m-thanesulfonyloxy-20-oxo steroid with toluene-p-sulphonylhydrazide and then

une base.a base.

21. On peut également introduire un groupe 17P-vinyle en traitant un 20, 21-époxyde approprié par un sélénocyanate de métal alcalin (par exemple, de potassium), par exemple, dans un solvant alcoolique,- On peut préparer les époxydes de la manière généralement décrite dans le brevet britannique  21. A 17 P-vinyl group may also be introduced by treating a suitable 20, 21-epoxide with an alkali metal selenocyanate (eg, potassium), for example, in an alcoholic solvent. The epoxides of the generally described in the British patent

n 1 377 608.No. 1,377,608.

22. On peut introduire un groupe Z-éthylidène ou Z-cyano-  22. A Z-ethylidene or Z-cyano-

méthylène par mise en oeuvre d'une réaction de Wittig, en faisant réagir un 17-oxo-stéroide sur, par eoemple, un réactif organ-ophosphoré approprié, tel que (i)un méthylène phosphorane  methylene by carrying out a Wittig reaction, by reacting a 17-oxo-steroid on, for example, an appropriate organo-ophosphorus reagent, such as (i) a methylene phosphorane

substitué ou non substit ué (par e.emple, l' éthyli dène triphényl-  substituted or unsubstituted (for example, triphenyl ethylidene

phosphorane), aue l'on peut commodément 'réparer 'n sliu en utilisant une base (par exemple, l'hydrure de sodium) dans un  phosphorane), which can be conveniently 'repaired' using a base (eg sodium hydride) in a

solvant (tel que le sulfoxyde de diméthyle ou le tétrahydro-  solvent (such as dimethylsulfoxide or tetrahydro-

úuranne) et un sel de méthylphosphoniim substitué ou non  úuranne) and a substituted or unsubstituted methylphosphonium salt

substitué, (par exemple, un halogénure d'é thyltriphénylphos-  substituted (for example, an ethyltriphenylphosphonyl

phonium, par. exemple le bromure ou le chlorure), ou (i; un diakylphosphonate de méthyle substitué (par exemple, le  phonium, para. bromide or chloride), or (i) a substituted methyl diakylphosphonate (e.g.

cyanométhylphosphonate de diéthyle).  diethyl cyanomethylphosphonate).

23. Les composés dans lesquels Ra représente un groupe méthyle ou cyclopropyle au un group méthyle - substitué par un radical alkyle en C1C4 peuvent se préparer en faisant réagir l'acide 17g-carboxylique ou, plus avantageusement, un sel, (par exemple un sel de lithium ou de triéth'yamine), sur l'aLkyllithium approprié (par exemple, en utilisant 2 à 4 moles de l'alkyllithiam par mole de l'acide carboxylique ou de son sel). Comme exemples de solvants appropriés pour la réalisation de l'invention, on peut citer les éthers et les hydrocarbures (par exemples l'éther diéthylique et l'hexane); on réalise commodément la réaction à la température ambiante et celle-ci est suivie d'une protonation (par exemple, par  23. Compounds in which Ra is methyl or cyclopropyl to a methyl group substituted with a C1-C4 alkyl radical may be prepared by reacting 17-carboxylic acid or, more preferably, a salt (e.g. of lithium or triethylamine), on the appropriate alkyl lithium (eg, using 2-4 moles of alkyl lithium per mole of the carboxylic acid or its salt). Examples of suitable solvents for carrying out the invention include ethers and hydrocarbons (for example diethyl ether and hexane); the reaction is conveniently carried out at room temperature and this is followed by protonation (e.g.

addition d'eau). -addition of water). -

24. Décétalisation d'un 20-cétal correspondant Comme on l'a indiqueé plus haut, il est fréquemment nécessaire ou souhaitable de protéger un groupe 20-oxo au cours de la préparation des prégnanes conformes à l'invention, par exemple, par cétalisation. Le groupe 20-oxo peut ensuite  24. Decetalization of a corresponding 20-ketal As mentioned above, it is frequently necessary or desirable to protect a 20-oxo group during the preparation of the pregnanes according to the invention, for example, by ketalization. . The 20-oxo group can then

être régénéré à titre d'étape finale de la préparation.  to be regenerated as a final step in the preparation.

Le cétal est, de préférence, le composé du type 20,20-éthylène dioxy correspondant et le groupe 20-oxo peut être régénéré,  The ketal is preferably the corresponding 20,20-ethylene dioxy compound and the 20-oxo group can be regenerated,

par exemple, par hydrolyse, en présence d'un acide (par exem-  for example, by hydrolysis, in the presence of an acid (e.g.

ple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique), ou par une réaction d'échange avec une cétone, par  hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid), or by an exchange reaction with a ketone, by

exemple, lacétone, en présence d'un catalyseur acide, par exem-  for example, acetone, in the presence of an acid catalyst, for example

3 5 ple, l'acide p-toluène sulfonique, à une température variant  P-toluene sulfonic acid, at a varying temperature

*de 0 à 100 C.* from 0 to 100 C.

2-5. Déprotection d'un composé correspondant possédant  2-5. Deprotection of a corresponding compound possessing

un groupe 3c-hydroxy protégé.a protected 3c-hydroxy group.

Ce procédé constitue fréquemment une ultime étape nécessaire au cours de la préparation des composés conformes  This process is frequently a last necessary step in the preparation of the compliant compounds

--. 2485020-. 2485020

à l'invention, en ce sens que le groupe 3c-hydroxy est sou-  according to the invention, in that the 3c-hydroxy group is

vent soit délibérément protégé, soit amené à l'état estérifié  either deliberately protected or brought to the esterified state

par inversion d'un composé 3P-hydroxy (par exemple, en trai-  by inversion of a 3P-hydroxy compound (for example, in

tant le 3P-alcool par de l'azodicarboxylate de diéthyle, en présence d'un acide,tel que l'acide formique ou l'acide  both the 3P-alcohol with diethyl azodicarboxylate, in the presence of an acid, such as formic acid or acid

benzoique et d'une phosphine, telle que la triphênylphosphine).  benzoic acid and a phosphine, such as triphenylphosphine).

Le groupe présent en position 3a dans les matières de départ utilisées pour la mise en oeuvre de cette réaction peut ainsi 8tre un groupe ester, par exemple, un groupe alcanoyloxy et de tels esters peuvent être hydrolysés pour engendrer les  The group present at position 3a in the starting materials used for carrying out this reaction may thus be an ester group, for example an alkanoyloxy group, and such esters may be hydrolysed to generate the

composés du type 3a-hydroxy souhaités dans des conditions basi-  desired 3a-hydroxy compounds under basic conditions.

ques ou acides modérées. Des conditions faiblement basiques sont généralement les plus commodes (en utilisant, par exemple, un bicarbonate de métal alcalin dans du méthanol aqueux, à  moderate acids. Slightly basic conditions are generally most convenient (using, for example, an alkali metal bicarbonate in aqueous methanol,

n'importe quelle température appropriée allant jusqu'à la tem-  any appropriate temperature up to the time

pérature de reflux). On peut également se servir d'acides miné-  reflux temperature). Mineral acids can also be used.

raux dilués (par exemple, l'ac.de perchloriaue dans du méthanol  diluted metals (for example, perchlorous acid in methanol

aqueux). On peut égalementutiliser des bases fortes (par;exem-  aqueous). Strong bases can also be used (eg

ple, les hydroxydes de métaux alcalins), si l'on réalise  ple, the alkali metal hydroxides), if one realizes

brièvement la réaction.briefly the reaction.

La matière de départ utilisée pour la mise en oeuvre  The starting material used for the implementation

de cette réaction peut aussi être un composé 3a-hydroxy proté-  of this reaction can also be a 3a-hydroxyprotect

gé, tel qu'un 3a-é-ther (par exemple, l'éther 3a-tétrahydro-  ge, such as 3a-ether (e.g., ether 3a-tetrahydro-

pyrannylique) ou un composé du type 3î-nitro-oxyo De tels grou-  pyrannyl) or a compound of the type III-nitro-oxyo Such groups

pes éther protecteurs peuvent être enlevés par traitement avec  protective ether can be removed by treatment with

un ade aqueux et de tels groupes nitro-oxy peuvent être éli-  an aqueous ade and such nitro-oxy groups may be

minés par réduction, par exemple, en se servant de zinc et  reduced by, for example, zinc and

d'acide acétique.of acetic acid.

26. Formation de sel.26. Salt formation.

Les composés conformes à l'invention s'utilisent avantageusement sous la forme d'un sel et, par conséquent, la formation d'un sel par réacticnde la base sur un acide  The compounds according to the invention are advantageously used in the form of a salt and, consequently, the formation of a salt by reacting the base with an acid

est particulièrement importante.is particularly important.

Un procédé généralement commode de formation des sels consiste à mélanger des quantités appropriées de la  A generally convenient method of forming the salts is to mix appropriate amounts of the

base libre et de l'acide dans un mélange d'eau et d'un sol-  free base and acid in a mixture of water and a sol-

vant de la base (par exemple, un-alcool, tel que l'éthanol), à éliminer le solvant (par exemple, par évaporation) et à  from the base (for example, an alcohol, such as ethanol), to remove the solvent (for example, by evaporation) and to

dissoudre ensuite, si on le souhaite, le résidu dans de l'eau.  then dissolve, if desired, the residue in water.

*- 2485020* - 2485020

s Dans certains cas, on peut former des sels solides en traitant la base libre par un acide (par exemple, l'acide citrique, l'acide chlorhydrique) dans un solvant anhydre, tel quqr-l'éther diéthylique. Dans la plupart des cas, il est possible de-former une solution aqueuse du sel en mélan- geant simplement la base libre à un acide aqueux. Si on le souhaite, on peut utiliser une ou plusieurs bases stéroides  In some cases, solid salts can be formed by treating the free base with an acid (eg, citric acid, hydrochloric acid) in an anhydrous solvent, such as diethyl ether. In most cases, it is possible to form an aqueous solution of the salt by simply mixing the free base with an aqueous acid. If desired, one or more steroid bases may be used

et un:ia plusieurs acides.and one: several acids.

-- ' c Au cours de ces préparations, on n'utilise pas né-  During these preparations, it is not necessary to use

- cessaiement des quantités équivalentes de la base et de l'acia. Lorsque l'acide est un acide faible, il est parfois  - cessation of the equivalent quantities of the base and acia. When the acid is a weak acid, it is sometimes

souhaitable d'utiliser un excès de cet acide. Lors de la pré-  desirable to use an excess of this acid. During the pre-

paraotian de solutions aqueuses, on constate, dans certains cas,--que l'on peut utiliser un excès de la base, impliquant que la base libre est dissoute dans une certaine mesure dans;  Parotian of aqueous solutions, one notes, in some cases, that one can use an excess of the base, implying that the free base is dissolved to a certain extent in;

la solution du sel.the salt solution.

Si on le souhaite, le pHi de la solution de sel peut  If desired, the pHi of the salt solution can

tre subsé quemment ajusté par addition d'une base, par exemple,.  to be subsequently adjusted by addition of a base, for example.

de l'.hdroxyde de sodium et/ou du citrate hydrogéné disodique..  sodium hydroxide and / or disodium hydrogenated citrate.

es Les procédés décrits plus haut pour préparer les comosms conformes à1'invention peuvent s'utiliser à titre  The processes described above for preparing the comosms according to the invention can be used as

d'étape principale ultime d'une série de réactions de prépara-  ultimate stage of a series of preparatory reactions.

Àtion.:. Les mêmes procédés généraux peuvent s'-utiliser pour  Ation.:. The same general methods can be used to

1 'introduction des groupes souhaités ou d'une insaturation au -  Introduction of the desired groups or unsaturation to -

cours d'une étape intermédiaire de la formation étagée du -  during an intermediate stage of the tiered training of -

composé voulu et il faut bien comprendre que ces procédés géné - -  desired compound and it must be understood that these methods gen - -

raux'peuvent être-combinés de nombreuses manières différentes au:-cours de la mise en oeuvre de tels procédés à étapes  can be combined in many different ways at: - during the implementation of such stepwise processes

multiples, ainsi qu'il ressortira de toute évidence des exem-  as it will be clear from the examples

plea qui suivent, Ainsi, par exemple, on peut former le groupe 11.a-aminosubstitué' soit avant, soit après la réduction d'un  Following, for example, the 11a-aminosubstituted group can be formed either before or after the reduction of a

gro1:pe 3-oxo ou de la double liaison en position 16, 17. et-  gro1: eg 3-oxo or double bond in position 16, 17. and-

soitkvant, soit après l'introduction d'un substituant facul-  before or after the introduction of a substitute

tati' -en positions 16, 17. ou 21 ou la formation d'une double liaison en positions 1,2. La suite des réactions lors de la miseq-en oeuvre des procédés à eétapes multiples doit évidemment  in positions 16, 17. or 21 or the formation of a double bond in positions 1,2. The rest of the reactions during the implementation of the multi-step processes must of course

etre:choisie de façon que les conditions réactionnelles utili- -  be: chosen so that the reaction conditions used

sées n'affectent pas des groupes de la molécule qui sont sou-  do not affect groups of the molecule that are

haitables dans le produit final.in the final product.

--

D'autres caractéristiques structurales qui doivent  Other structural features that must

être présentes dans les composés conformes à l'invention peu-  present in the compounds according to the invention can

vent s'introduire par mise en oeuvre des procédés suivants.  may be introduced by the following processes.

Des procédés oui conviennent généralement à l'intro-  Processes are generally suitable for introducing

duction de substituants en positions 2 a et 2P sont décrits  substitution of 2a and 2P substituents are described

dans le brevet britannique n 1 380 248.  in British Patent No. 1,380,248.

On peut obtenir les A4-stéroZdes par mise en oeuvre  A4-steroids can be obtained by implementation

des procédés décrits dans le brevet britannique n 1 372 175.  processes described in British Patent No. 1,372,175.

On peut préparer les composés possédant un groupe  Compounds having a group can be prepared

alkyle ou alkyle substitué en position 21 ou un groupe cyclo-  alkyl or 21-substituted alkyl or a cycloalkyl group

propyle en position 20 par. mise en oeuvre des procédés géné-  propyl at position 20 para. implementation of the general methods

ralement décrits dans le brevet britannique n 1 372 175.  described in British Patent No. 1,372,175.

On peut préparer les composés possédant un groupe  Compounds having a group can be prepared

alkyle ou alkyle substitué en position 21 ou un groupe cyclo-  alkyl or 21-substituted alkyl or a cycloalkyl group

propyle en position 20 par mise en oeuvre des procédés généra-  propylated at position 20 by carrying out the general processes

lement décrits dans le brevet britannique n I 436 324.  described in British Patent No. 1,436,324.

On peut préparer des composés possédant un groupe 6P-méthyle en hydrogénant un 6-méthyl-3-oxo-4,6-diène, cette hydrogénation étant suivie de la réduction du composé du type 6p-méthyl-3-oxo formé, par exemple, en se servant d'acide chloriridique dans les composés de la série 5, de la façon  Compounds having a 6β-methyl group can be prepared by hydrogenating a 6-methyl-3-oxo-4,6-diene followed by reduction of the 6β-methyl-3-oxo compound formed, for example , using chloriridic acid in the compounds of the series 5, in the manner

décrite plus haut.described above.

Les composés D-homo, A5 et A1,5 peuvent se préparer  D-homo, A5 and A1,5 compounds can be prepared

en choisissant des matières de départ de la structure appro-  choosing starting materials from the appropriate structure

priée.asked.

Les exemples qui suivent illustrent la-présente invention. Dans cesexemples: les températures figurent en degrés Celcius; les points de fusion ont été déterminés sur un banc de Kofler et sont indiquées en valeurs non corrigées; les pouvoirs rotatoires ont été déterminés à la température ambiante sur des solutions dans du chloroforme (environ 1 % p/v), sauf spécification contraire;  The following examples illustrate the present invention. In these examples: the temperatures are in degrees Celcius; the melting points were determined on a Kofler bench and are indicated in uncorrected values; rotational powers were determined at room temperature on chloroform solutions (about 1% w / v), unless otherwise specified;

la chromatographie en couche mince (TLC) de prépa-  Thin layer chromatography (TLC) prepa-

ration et la chromatographie sur colonne (CC) ont été réali-  ration and column chromatography (CC) were carried out

sées sur de la silice; on a préparé le réactif à base dlacide chlorixidique en chauffant au reflux un mélange d'acide chloirdidique (50 mg),  on silica; the chlorodic acid reagent was prepared by refluxing a mixture of chlorodic acid (50 mg),

d'isopropanol (94 ml), d'eau (6 ml.) et de phosphite de trimé-  isopropanol (94 ml), water (6 ml) and

thyle (8 ml) pendant 24 heures et en réglant le pH à 7 par  (24 ml) for 24 hours and adjusting the pH to 7 by

l'addition de triéthylamine, immédiatement avant son emploi.  the addition of triethylamine immediately before use.

On a redistillé le chlorure de méthylène (dichloro-  Methylene chloride (dichloromethane) was redistilled

meéthane) et on l'a séché; on a séché les solutions, soit par distillation azéotropique, soit par l'emploi de sulfate de magnésium ou  meethane) and dried; the solutions were dried, either by azeotropic distillation or by the use of magnesium sulphate or

de sodium.sodium.

De même, dans les exemples et les préparations qui  Similarly, in the examples and preparations that

suivent, on a abrégé l;appellation des réactifs et des sol-  following, the name of the reagents and

vants fréquemment utilisés, ceci pour des raisons de simpli-  frequently used, for reasons of simplicity

cité. Ainsi, acétate d'éthyle = EA; éther de pétrole (B.E.  city. Thus, ethyl acetate = EA; petroleum ether (B.E.

-80 C) = PE; acétonitrile =.,T; chloroforme = CH; dichloro-  -80 C) = PE; acetonitrile =., T; chloroform = CH; dichloro-

méthane = DM; éther diéthylique = DE; sulfoxyde de diméthyle = D0SO; pyridine = PY; THF = tétrahydrofuranne;eau = 1f, benzène = B; acide toluène-4-sulfonique - PTSA; acétate de méthyle =.A; éthanol = ET; alcool dénaturé au méthanol = INS; propane-1-ol = PR; 1,2-dichloréthane = DC; dioxanne = D; éther de pétrole (P.E. 40-60 C) = PT; diméthylformamide = DPL;; acétone = AC;  methane = DM; diethyl ether = DE; dimethyl sulfoxide = OD 50; pyridine = PY; THF = tetrahydrofuran, water = 1f, benzene = B; toluene-4-sulfonic acid - PTSA; methyl acetate = .A; ethanol = AND; denatured alcohol with methanol = INS; propan-1-ol = PR; 1,2-dichloroethane = DC; dioxane = D; petroleum ether (bp 40-60 C) = PT; dimethylformamide = DPL; acetone = AC;

méthanol = E; et température ambiante = RT.  methanol = E; and room temperature = RT.

Dans les préparations et les exemples, on a utilisé de l'acide formique à 98-100 % et on a utilisé le formaldéhyde  In the preparations and examples, 98-100% formic acid was used and formaldehyde was used.

sous la forme d'une solution aqueuse à 37-40 % p/v.  in the form of a 37-40% w / v aqueous solution.

Dans les preéparations on a utilisé les matières de départ connues suivantes: 20,20-éthylènedioxy-3a-hydroxy-5"-prégnane-11-one (I) 3xhydroxy-2p-mêthoxy-5cc-prégnane-11,10-dione (II) 2p-butoxy-3c-hydroxy-5xprégnane-I1,10-dione (III) 20-éthylènedioxy-2-,3a-époxy-5cc-prégnane-11one (IV) 3-hydroxy-20,20-éthylènedioxy-5a-prégnane-11-one oxime (V) 20,20éthylènediox5y-5c-prégn-2-ène-11-one (VI) 2p-éthoxy-3a-hydroxy-5aprégnane-11,10-dione (VII) ,20-éthylènedioxy-3c-hydroxy-2c-méthLyl-5oprégnane-11-one (VIII) ,20-éthylènedioxy-3a-hydroxy-3p--méthyl-5aprégnane-11-one (IX) 6-méthylprégna-4,6-diène-5,11,20-trione (X) 35.3ahydroxy-21-méthyl-5x-prégnane-11,20-dione (XI) 21,21-éthylène-3a-hydroxy5a-prégnrane-1-1,20-dione (XII) 3c-hydroxy-21-méthoxy-5c-prégnane-11,20dione (XIII) 2'p-éthoxy-.3c-hydroxy-5a-prégnane-11,20-dione (XIV) 3ahydroxy-D-homo-5O-prégnane-11,20-dione (XV) 2--thoxy-.3x-hydroxy-D-homo5x-prégnane-1I1,20-dione (XVI) -c - - Z2485020 208,21-époxy-3a-hydroxy-5cprégnane-11-one (XYvII) -prégna-2,16-diène-11,20-dione (XVIII) 3a-hydroxy5a-androstane-11,17-dione (XIX) 3a,20.,21-trihydroxy-5a-prégnane-11-one (XX) 20,20-éthylènedioxy-3a-hydroxy-5,-prégnane-11-one (XXI) 3a, 20, 21trihydro.y-53-prégnane--11-one (XII) Préoaration 1 (Z)- 1ct-amino-5c-prégn-17(20)-ène-3sz-ol (XLI)  In the preparations the following starting materials were used: 20,20-ethylenedioxy-3α-hydroxy-5β-pregnan-11-one (1) 3xhydroxy-2β-methoxy-5α-pregnan-11,10-dione ( II) 2β-Butoxy-3α-hydroxy-5xepregnane-1,1,10-dione (III) 20-ethylenedioxy-2-,3a-epoxy-5cc-pregnan-11one (IV) 3-hydroxy-20,20-ethylenedioxy-5a -Pregnan-11-one oxime (V) 20,20-ethylenedioxyl-5α-pregn-2-en-11-one (VI) 2β-ethoxy-3α-hydroxy-5α-pregnane-11,10-dione (VII), 20-ethylenedioxy 3α-hydroxy-2α-methyl-5-pregnane-11-one (VIII), 20-ethylenedioxy-3α-hydroxy-3β-methyl-5α-pregnan-11-one (IX) 6-methylpregna-4,6-diene-5 11,20-trione (X) 35.3-hydroxy-21-methyl-5-hexane-11,20-dione (XI) 21,21-ethylene-3α-hydroxy-5-pregnane-1-1,20-dione (XII) 3α-hydroxy-21-methoxy-5α-pregnan-11,20-dione (XIII) 2'-ethoxy-3α-hydroxy-5α-pregnan-11,20-dione (XIV) 3α-hydroxy-D-homo-5O-pregnan 11,20-dione (XV) 2-thoxy-3x-hydroxy-D-homo-5-pregnan-11H-20,20-dione (XVI) -c - - Z2485020 208,21- epoxy-3α-hydroxy-5-pregnan-11-one (XYvII) -pregna-2,16-diene-11,20-dione (XVIII) 3α-hydroxy5α-androstane-11,17-dione (XIX) 3a, 20. 21-trihydroxy-5a-pregnan-11-one (XX) 20,20-ethylenedioxy-3α-hydroxy-5, -pregnane-11-one (XXI) 3α, 20,21-trihydroxy-53-pregnan-11- one (XII) Preparation 1 (Z) - 1α-Amino-5c-pregn-17 (20) -ene-3α-ol (XLI)

On a porté une solution de (Z)-3a-hydroxy-5c-  A solution of (Z) -3α-hydroxy-5c-

prégn-17(20)-ène-11-one oxime (9,6.58 g) dans du PR (200 ml) sous atmosphère d'azote tout en lui ajoutant du sodium (9,6 g) par fractions. Une fois la totalité du sodium entrée en réaction, on a chassé environ 90 ml de PR par distillation et on a versé le résidu dans de l'eau, on a ajouté de la glace et on a recueilli le solide cristallin (9,19 g) par filtration. On a cristallisé une fraction du produit (6,17 g) dans un mélange ET-W de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,6 g), P.F. 118-125 , /-a_7D + 5,4 Préparation 2 6-mréthyl-5a-prégnane-3 11,20trione (XXIII) On a hydrogéné le produit X (1,7 g) dans de l'EA (100 ml), à la pression atmosphérique, en utilisant du charbon de bois supportant 10 % de palladium (Pd-c) (500 mg) servant de catalyseur. On a séparé le catalyseur  Pregn-17 (20) -ene-11-one oxime (9.6.58 g) in RP (200 ml) under a nitrogen atmosphere while adding sodium (9.6 g) in portions. After all the sodium had been reacted, about 90 ml of PR was distilled off and the residue was poured into water, ice was added and the crystalline solid (9.19 g) was collected. ) by filtration. A fraction of the product (6.17 g) was crystallized from ET-W to give the title compound (3.6 g), mp 118-125, -α-D + 5.4 Preparation 2 6-Methyl-5α-pregnane-3,11,20-trione (XXIII) Product X (1.7 g) was hydrogenated in EA (100 ml) at atmospheric pressure using charcoal bearing 10 g. % of palladium (Pd-c) (500 mg) serving as a catalyst. The catalyst was separated

par filtration et on a évaporé le filtrat. Là cristalli-  by filtration and the filtrate was evaporated. There crystallizes

sation du résidu dans un mélange AC-PE a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (720 m'g), P.F. 174-176 ,  The residue in an AC-PE mixture gave the title compound (720 μg), mp 174-176, m.p.

Za_7D + 1060.Za_7D + 1060.

Préparation 3 -3-hvdroxy-63-méthvl-5a-Drégnane-11,20-dione On a porté le produit XXIII (600 mg) au reflux  Preparation 3 -3-hydroxy-63-methyl-5α-butanane-11,20-dione The product XXIII (600 mg) was refluxed

avec du réactif à base d'acide chl0riridique (35 ml),pén-  with chloro-licidic acid reagent (35 ml), pen-

dant une durée totale de 8,5 heures. On a dilué le mélange  for a total duration of 8.5 hours. We diluted the mixture

réactionnel avec de l'eau et on l'a extrait avec de l'EA.  Reaction with water and extracted with EA.

L'évaporation de l'extrait a permis d'obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange EA-PE (1:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (440 mg) sous la forme  Evaporation of the extract afforded a foam which was purified by preparative thin layer chromatography in EA-PE (1: 1) to give the title compound (440). mg) in the form

d'une mousse, -_7o + 88 '.a foam, -7o + 88 '.

prparst;,on 4. _.Preparing.

21-N..N-dimêthvlmiinométhyl-2-.-éthox]-?3.x-hydroxi-5 c-prégnane-  21-N, N-dimethylaminomethyl-2-ethoxy] -3-hydroxy-5-c-pregnane

11 20-dione. (YIV) On a dissous le composé XIV (10,0 g) dans de l'ac'tonitrile sec (50 ml) et on a ajouté du chlorure de N,Ndiméthyl(mSthylène)anonium (5,0 g). On-a chauffé le mélange au reflux pendant 2heures, on l'a refroidi et on l'a réparti entre de l'acide chlorhydrique 2N et de l'EA et on a alcalinisé l'extrait acide avec une solution de Na0i pour l'extraire ensuite avec du CH (2 x). On a séché l'extrait (Na2S04) et on l'a évaporé de façon à obtenir le  11 20-dione. (YIV) Compound XIV (10.0 g) was dissolved in dry acetonitrile (50 ml) and N, N-dimethyl (m-ethylene) anonium chloride (5.0 g) was added. The mixture was heated under reflux for 2 hours, cooled and partitioned between 2N hydrochloric acid and EA and the acid extract was basified with NaOH solution for 1 hour. extract with CH (2 x). The extract was dried (Na2SO4) and evaporated to give the

composé indiqué dans le titre (10,7 g) sous la forme-  compound indicated in the title (10,7 g) in the form

d'une mousse.of a foam.

Préiaration 5 2;-éSthoxy-3"-hydroxy-21-méthylène-5ó-urégnane-1 1,20-dione (70TV) On a dissous le produit XXiV (10,5 g) dans du ME (105 ml) et on a ajouté de l'iodométhane (10,5 ml). On a maintenu le mélange à-20 pendant 20 heures et on l'a ensuite évaporé sous pression réduite. On a dissous le résidu dans du DM (200 ml) et on a vigoureusement agité la solution obtenue  Preperation 5 2 -Sethoxy-3 "-hydroxy-21-methylene-5-uramen-1-1,20-dione (70TV) The product XXiV (10.5 g) was dissolved in ME (105 ml) and iodomethane (10.5 ml) was added The mixture was kept at -20 for 20 hours and then evaporated under reduced pressure The residue was dissolved in DM (200 ml) and vigorously stirred the resulting solution

avec une solution à 5 % de NaHC03 (100 ml) pendant 1,5 heure.  with a 5% solution of NaHCO3 (100 ml) for 1.5 hours.

On a séparé les couches et' on a séché la phase organique (Na2S04)  The layers were separated and the organic phase was dried (Na 2 SO 4).

et on l'a évaporée de façon à obtenir une mousse. La chroma-  and evaporated to give a foam. The chroma-

tographie sur colonne en utilisant un mélange EA-PE (1:1).  columnography using EA-PE mixture (1: 1).

a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (3,48 g),  yielded the title compound (3.48 g),

P.F. 181-184, / A7D ±112".M.p. 181-184, A7D ± 112 ".

Préparation 6 2.-éSthoxvy-3.-hvdroxy-21-méthyl-5-prégnane-1 1,20-dione On a hydrogéné le composé =V (3,37 g) à la pression atmosphérique et à 230 dans de -l'EA (150 ml) sur du charbon  Preparation 6 2.-Ethoxyl-3-hydroxy-21-methyl-5-pregnane-1,1,20-dione The compound = V (3.37 g) was hydrogenated at atmospheric pressure and at 230 ° C. EA (150 ml) on charcoal

de bois supportant 5 % de palladium. On a. séparé le cataly-  of wood supporting 5% of palladium. We have. separate the catalyst

seur par filtration et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une  by filtration and the filtrate was evaporated to give the title compound as a

mousse (3,-27 g), P.F. 147-149 , -/a-D +'92 0.  foam (3.27 g), m.p. 147-149, - / a-D + '92 0.

Préparation 7 3a-hydroxy-5--prégn-20-ène-11-one On a traité le composé XVI (330 mg) dans un mélange W-I;E- (1:10; 11 mIl) par du sélénocyanate de potassium et on a chauffé la solution à 60 C pendant 20 heures. On a filtré la solution à travers du kieselguhr et on a évaporé le  Preparation 7 3α-hydroxy-5-pregn-20-en-11-one Compound XVI (330 mg) was treated in a mixture of WI, E- (1:10, 11 ml) with potassium selenocyanate and heated the solution at 60 C for 20 hours. The solution was filtered through kieselguhr and evaporated.

29 2Z48502029Z485020

filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite. On a dissous le résidu dans du DMI et on l'a purifié par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec un mélange EA-PE (1:1) de façon à obtenir une mousse aue l'on a cristallisée dans un mélange DE-PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide.jaune pâle (80 mg),  filtrate to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in DMI and purified by column chromatography eluting with EA-PE (1: 1) to give a foam which was crystallized from a mixture. DE-PE to give the title compound as a pale yellow solid (80 mg),

P.F. 1.37,5-139,5 .Mp 1.37.5-139.5.

PréêDaration 8 (Z -3ac-hydroux-5--prégn-17 (20) -ène- 1 1 -one On a lavé de l'hydrure de sodium (dispersion à % dans de l'huile; 1,0 g) avec du PE et on l'a chauffé  PREPARATION 8 (Z -3ac-hydroux-5-pregn-17 (20) -en-1-one Sodium hydride (% dispersion in oil, 1.0 g) was washed with from the EP and it was heated

dans du DMSO sec à 70-80 jusqu'à l'obtent-ion d'une. solu-  in dry DMSO at 70-80 until the obtent-ion of one. solutions

tion verte. On a refroidi la solution jusqu'à la température  Green. The solution was cooled to room temperature

ambiante et on l'a ensuite traitée par de l'iodure d'éthyl-  and then treated with ethyl iodide.

triphénylphosphonium (13,3 g) dans DMISO (50 ml)o On a ajouté du composé XIX (2,0 g) dans du D,30O distillé (40 ml)  triphenylphosphonium (13.3 g) in DMISO (50 ml) Compound XIX (2.0 g) was added in distilled D, 30O (40 ml)

en une seule traite et on a chauffé là mélange à 40-60 .  in one go and heated the mixture to 40-60.

Après 6 heures, on a versé le mélange réactionnel dansde l'eau et on l'a extrait dans du DE. L'évaporation de l'extrait lavé et séché a permis d'obtenir une huile que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en utilisant un mélange EA-PE (1:1) et une cristallisation dans un mélange EA-PE de facon à obtenir le composé indiqué dans le titre (824 mg) ,  After 6 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted into ED. Evaporation of the washed and dried extract afforded an oil which was purified by column chromatography using EA-PE (1: 1) and crystallization from EA-PE mixture. to obtain the title compound (824 mg),

L _7o +,29,0Q.L 70o +, 29.0Q.

Préparation 9-Preparation 9-

-oximino-5a-irégna-2.16-diène-11-one. (XXVI) On a laissé reposer un mélange de composé XVIII (60 g) de chlorure d'hydroxeylammonium (21 g) et de pyridine  -oximino-5a-irégna-2.16-diene-11-one. (XXVI) A mixture of compound XVIII (60 g) of hydroxeylammonium chloride (21 g) and pyridine was allowed to stand

anhydre (240 ml) à la température ambiante, jusqu'au lende-  anhydrous (240 ml) at room temperature until the next day

main, avant de procéder à la dilution à l'aide de glace et d'eau. On a recueilli le précipité obtenu par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide à 80 (62 g)o La cristallisation dans de l'EA a permis deobtenir le-composé  before diluting with ice and water. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum at 80 (62 g). Crystallization from EA afforded the compound

indiqué dans le titre, P.F. 168-182e.  indicated in the title, mp 168-182e.

Lr._7D. +137 .Lr._7D. +137.

Préparation 10 a-androst-2-ène- 11. 17-dione (XXVII) On a traité une solution de composé XXVI (60 g)  Preparation a-androst-2-ene-11, 17-dione (XXVII) A solution of compound XXVI (60 g) was treated

dans de la pyridine anhydre (250 ml) par 225 ml d'une solu-  in anhydrous pyridine (250 ml) with 225 ml of a solution of

tion préparée à partir d'oxyvchlorure de phosphore (55 ml) dans de la pyridine anhydre (250 ml), tout en maintenant la température réactionnelle à une valeur supérieure à 5 au  prepared from phosphorus oxychloride (55 ml) in anhydrous pyridine (250 ml) while maintaining the reaction temperature above 5 at room temperature.

cours de l'addition du réactif. On a ensuite ajouté le mé-  during the addition of the reagent. We then added the

lange réactionnel à une solution d'HCl concentré (3550 mi) dans de l'eau (3 1). On a agité le mélange en question pen-  The reaction mixture was treated with concentrated HCl (3550 ml) in water (3 L). The mixture in question was stirred

dant 60 heures avant de recueillir le précipité par filtra-  60 hours before collecting the precipitate by filtration.

tion. On a lavé le précipité avec de l'eau, on l'a dissous dans de 1'IIS chaud et on l'a traité par de l'HCl 2 N (50 ml) à la température ambiante. Après 1 heure, on a dilué le  tion. The precipitate was washed with water, dissolved in hot ISI and treated with 2N HCl (50 ml) at room temperature. After 1 hour, the

mélange réactiomnel avec de l'eau et on a recueilli le pré-  reactive mixture with water and collected the

cipité obtenu par filtration, on l'a lavé avec de!'eau et  filtered, washed with water and

on l'a séché (38,4 g). La cristallisation dans du MIE a per-  it was dried (38.4 g). Crystallization in MIE has

mis d'obtenir le composé indiqué dans le titre,. P.F. 188-192 ,  put to obtain the compound indicated in the title ,. Mp 188-192,

"-7D + 207 ."-7D + 207.

Prémaration 11Premaration 11

1 1 a-mino-2e-êthoxy-3c-hydroxy-2 1 -mathyl-5c-nrê8gnane-20-  1 1? -Mino-2e-ethoxy-3? -Hydroxy-2? -Mathyl-5? -Reno-20-

one (LXII)one (LXII)

On a dissous de la 2f-éthoxy-20,20-éthylènedioxy-  2α-Ethoxy-20,20-ethylenedioxy was dissolved

3a-hydroxy-21-méthyl-5a-prégnane-11-one oxime (2,8 g) dans du PR (150 ml) et on a chauffé la solution au reflux. On a  3α-hydroxy-21-methyl-5α-pregnan-11-one oxime (2.8 g) in RP (150 ml) and the solution was refluxed. We have

ajouté du Na (12,6 g) et on a poursuivi le chauffage au re-  Na (12.6 g) was added and the heating continued.

flux jusqu'tà la dissolution de la totalité du sodium. On a  flow until the dissolution of all sodium. We have

chassé le PR par distillation avec addition simultanée d'eau.  PR was distilled off with simultaneous addition of water.

On a extrait le mélange ainsi obtenu avec de l'EA (2 x) et on a réextrait la couche organique lavée à l'aide d'HCl 2 No On a alcalinisé l'extrait acide jusqu'à un pH de 11 avec une solution à 40 %' de NaOH, on l'a extrait avec de l'EA (2 x), on l'a séché (Na2S04) et on l'a évaporé de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse  The mixture thus obtained was extracted with EA (2x) and the washed organic layer was re-extracted with HCl 2. The acid extract was basified to pH 11 with a solution. to 40% NaOH, extracted with EA (2x), dried (Na2SO4) and evaporated to give the title compound as d a foam

(1,94 g).(1.94 g).

Prêparation 12Preparation 12

21-bromo- 11 I-N. N-diméthylamino-2B-éthox_-3o-hydroxy-5S-Pré-  21-bromo- 11 I-N. N-dimethylamino-2B-éthox_-3o-hydroxy-5S-Pre-

gnane-20-one (XXVIII) On a traité une solution de chlorhydrate de  gnane-20-one (XXVIII) A solution of hydrochloride of

1-N, N-diméthytamino-2-éthoxy-3--hydroxy-5"-prêgnane-2O-  1-N, N-dimethylamino-2-ethoxy-3-hydroxy-5 "-prennin-2O-

one dans du ME sec (50 ml), goutte à goutte, par une solu-  in dry ME (50 ml), dropwise, with a solution of

tion de brome (0,1 ml) dans du ME (5 ml) à 0 , sous agita-  bromine (0.1 ml) in ME (5 ml) at 0 under stirring.

tion. On a ajouté chaque goutte ultérieure de la solution de réactif lorsque la couleur due aux additions précédentes avait disparu. Une fois l'addition terminée, on a ajouté une  tion. Each subsequent drop of the reagent solution was added when the color due to the previous additions had disappeared. Once the addition is complete, we have added a

-1 = 2485020-1 = 2485020

solution à 10 % de-K2CO3 (150 ml) et on a agité le mélange pendant 15 minutes. On a séparé le précipité par filtration  10% solution of K2CO3 (150 ml) and the mixture was stirred for 15 minutes. The precipitate was filtered off

et on l'a lavé à l'aide d'eau puis on l'a séché. La purifica-  and was washed with water and dried. Purification

tion par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange EA-PE (1:1) a permis d'obtenir le composé indiqué  Thin layer chromatography preparation in EA-PE (1: 1) afforded the title compound.

dans le titre.in the title.

Préparation 13 11,IT1N-dimnéthyl ami no-2o-étho xY-,3c-hydro:- 5cxandrostane  Preparation 13 11, 11 N-dimethylamino-2-ethoxy-3-hydroxy-5-hexandrostane

178-carboxylate de lithium (LXXV.178-lithium carboxylate (LXXV.

On a ajouté du brome (4,3 ml) à une solution agi-  Bromine (4.3 ml) was added to a stirred solution.

tée de NaOH (12,1 g) dans de l'eau (90 ml) à une température variant de 5 à 00. On a ajouté du dioxanne (42 ml) et  NaOH (12.1 g) in water (90 ml) at a temperature ranging from 5 to 00. Dioxane (42 ml) was added and

on a ajouté ce mélange -à une solution agitée de 11-N,N---  this mixture was added to a stirred solution of 11-N, N ---

diméthylamino-2p- é+thoxy-4ct-hydroxy-5a-prégnane-20-one (10,0 g) dans du dioxanne (316 ml) et de l'eau (90 ml) à 8 . On a agité le mélange à une température variant de à 10 pendant 3,5 heures. On a ajouté une solution de sulfite de sodium heptahydraté (4,66 g) dans de l'eau (20 mi)  dimethylamino-2β-e-thoxy-4α-hydroxy-5α-pregnan-20-one (10.0 g) in dioxane (316 ml) and water (90 ml) at 8. The mixture was stirred at a temperature of from 10 to 3.5 hours. A solution of sodium sulfite heptahydrate (4.66 g) in water (20 ml) was added

et on a porté le mélange à l'ébullition pendant 15 minutes.  and the mixture was boiled for 15 minutes.

On a filtré la solution à chaud et on a extrait le filtrat  The solution was filtered hot and the filtrate was extracted.

refroidi avec du chloroforme. On a lavé l'extrait au chloro-  cooled with chloroform. The chlorobut extract was washed

forme avec de l'eau et on a acidifié les fractions aqueuses  formed with water and the aqueous fractions were acidified

réunies avec du HCl concentré jusqu'à obtenir un pH de 3.  reunited with concentrated HCl until a pH of 3 is obtained.

On a ajouté de la triéthylamine (50 ml) et on a extrait la solution avec du chloroforme. On a séché l'extrait (MgSO4) et on l'a évaporé Ousqu'à siccité de façon à obtenir le  Triethylamine (50 ml) was added and the solution was extracted with chloroform. The extract was dried (MgSO4) and evaporated to dryness to give the

sel de triéthylammonium brut que l'on a dissous dans du mé-  crude triethylammonium salt which has been dissolved in

thanol (20 ml) et traité par une solution de nméthylate de  thanol (20 ml) and treated with a solution of

lithium (20,4 mmoles) dans du méthanol (35,7 ml). On a éva-  lithium (20.4 mmol) in methanol (35.7 ml). We have

poré la solution jusqu'à siccité et on a cristallisé le résidu dans un mélange de IE (36 ml), de PT (36 ml) et de DE (354 ml), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (7,03 g),  solution to dryness and the residue crystallized from a mixture of IE (36 mL), PT (36 mL), and ED (354 mL) to give the title compound (7, 03 g),

P.F. 300 , E î + 9,1.Mp 300, E + 9.1.

Préoaration 14Preparation 14

3_,21-dihydrox-i1a-N,-'],-diméehylam!no-2I-éthoxy-5 -rernan-  3β, 21-dihydrox-1α-N, -α-dimethylamino-2-ethoxy-5-rernan

-one (YXX) On a traité une solution de C-XIX (2,8 g) dans du E (100 ml) à la température ambiante par une solution à 10 % de K20CO3 (15 ml) pendant 15 minutes. On a dilué le mélange  -one (YXX) A solution of C-XIX (2.8 g) in E (100 ml) was treated at room temperature with 10% K 2 CO 3 solution (15 ml) for 15 minutes. We diluted the mixture

32 248502032 2485020

avec de l'eau jusqu'à 700 ml et on a extrait le précipité huileux dans du DE (.3 x). On a lavé ies extraits avec de  with water to 700 ml and the oily precipitate was extracted into DE (.3x). The extracts were washed with

l'eau. on les a séchés (NIa2SO4) et on les a évaporés jus-  the water. they were dried (NIa2SO4) and evaporated until

au'à l'obtention d'une mousse (2,5 g). On a purifié un échantillon de produit (300 mg) par chromatographie- en cou- che mince de préparation dans un mélange EA-PE (1:i) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (160 mg), sous la  while obtaining a foam (2.5 g). A sample of product (300 mg) was purified by preparative thin layer chromatography in EA-PE (1: 1) to give the title compound (160 mg), under

forme d'une mousse, /La7D + 650.foam shape, / La7D + 650.

Prépoaration 15 -.1..-N,W-diméthdvlamino-2.-éthoxy- -5c--prêgnane-3,,. 290( 21-triol  PREPARATION 15-N, N-dimethylaminomethyl-2-ethoxy-5α-prenegane-3. 290 (21-triol

1 O 1)1 O 1)

On a traité une solution du composé EX (2,2 g)  A solution of the compound EX (2.2 g) was treated

dans du iM (50 ml) par du borohydrure de sodium (230 mg)0.  in 1M (50 ml) with sodium borohydride (230 mg) 0.

APrès 10 minutes, on a dilué le mélange avec une solution  After 10 minutes, the mixture was diluted with a solution

à 10 % de K2CO (80 ml) et de l'eau jusqu'tà 300 ml. On a-  10% K2CO (80 ml) and water up to 300 ml. We have-

2 - extrait le mélange par du DE (x 3) et on a lavé les extraits avec de l'eau, on les a séchés ('4a2S04) et on les a évaporés jusqu'à l'obtention d'une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec un mélange DM-AC (1:1) de manière à obtenir le compose indiqué dans le titre (700 mg), sous la forme d'une mousse,/a 7D 5 Préparation-16 ,20-é.thylènedioxM--3c--hydroxy-2.-méthyl-5-prégnane-J1 -one On a refroidi une-sus ension agitée- d'iodure cuivreux séché (19,6 g) dans du xylène sec (.350 ml), sous atmosphère d'azote, jusqu'tà -10 et on a ajouté du méthyl lithium 1,9 M dans du DE (108 ml), jusqu'à la redissolution du précipité  The mixture is extracted with DE (x3) and the extracts are washed with water, dried ('4a2SO4) and evaporated until a foam is obtained. it was purified by column chromatography eluting with DM-AC (1: 1) to give the title compound (700 mg), as a foam, 7D. Preparation-16,20-ethylenedioxM-3c-hydroxy-2-methyl-5-pregnane-1-one A stirred suspension of dried cuprous iodide (19.6 g) was cooled in dry xylene (.350 ml), under a nitrogen atmosphere, to -10 and 1.9 M methyl lithium in ED (108 ml) was added until redissolution of the precipitate

jaune initial, de manière à obtenir une solution incolore pra-  yellow, so as to obtain a colorless solution

tiquement limpide. On a ajouté, goutte à goutte et à une température variant entre -10 à -50, une solution de composé IV (12,9 g) dans du xylène (430 ml). Après l'addition, on a agité le mélange jusqu'au lendemain à la température ambiante et on  simply clear. A solution of compound IV (12.9 g) in xylene (430 ml) was added dropwise at a temperature ranging from -10 to -50. After the addition, the mixture was stirred overnight at room temperature and

l'a ensuite versé dans une solution à 25 % de NH4Cl (1200 ml).  then poured into a 25% solution of NH4Cl (1200 ml).

On a extrait le mélange par du DE et on a lavé 1lextrait avec une solution à 25 % de M14Cl et de l'eau. L'évaporation du DE - a laissé subsister un solide huileux dont la chromatographie en couche mince a révélé ou'il était constitue d'un mélange 2:1  The mixture was extracted with DE and washed with 25% MCl 2 solution and water. Evaporation of the DE - left an oily solid which was shown by thin layer chromatography to be a 2: 1 mixture.

de la matière de départ et du composé indiqué dans le titre.  of the starting material and the compound indicated in the title.

On a recyclé ce solide en utilisant les mêmes quantités de réactif, les mêmes températures et les mêmes durées. On a cristallisé le solide ainsi obtenu dans un mélange EA-PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (7,22 g),  This solid was recycled using the same amounts of reagent, the same temperatures and the same durations. The resulting solid was crystallized from EA-PE to give the title compound (7.22 g),

P.F. 167-168 , /- a7D + 68,1 .M.p. 167-168, / - a7D + 68.1.

Préparation 17Preparation 17

20. 20-éthvlènedioxy-23-éthoxy-3a-hydroxy-5x-prrégnane-11-  20. 20-Ethylenedioxy-23-ethoxy-3α-hydroxy-5x-pregnan-11-

one (XXXII) On a traité une solution du composé VII (8,2 g) dans du benzène (300 ml) et de l'éthylène glycol (40 ml)  one (XXXII) A solution of compound VII (8.2 g) in benzene (300 ml) and ethylene glycol (40 ml) was treated

par du PTSA (200 mg), à la température de reflux,en utili-  with PTSA (200 mg) at reflux temperature, using

sant un piège à eau de Dean et Stark, sous vigoureuse agi-  with a water trap from Dean and Stark, under vigorous

tation. Après 6 heures, on a ajouté du NaHC03 solide (500 mg) au mélange refroidi. On a ajouté une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (100 ml) et d'eau (50 mlj et on a lavé la phase organique avec de l'eau (3 x), on l'a séchée (Na2SO4) et on  tation. After 6 hours, solid NaHCO3 (500 mg) was added to the cooled mixture. A saturated aqueous solution of NaHCO3 (100 ml) and water (50 ml) was added and the organic phase was washed with water (3x), dried (Na2SO4) and

CD 24CD 24

l'a évaporée jusqu'à l'obtention d'une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec un mélange EAPE (1:2) de façon à obtenir 6 g de produit dont on a cristallisé 500 mg dans un mélange MA-PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (210 mg) P.F. 124-127 C, _7 + 530 Préparations 18-26 Le tableau 1 résume la préparation des 20-cétals  evaporated to a foam which was purified by column chromatography eluting with EAPE (1: 2) to give 6 g of product which was crystallized 500 mg in a MA-PE mixture to give the title compound (210 mg) mp 124-127 ° C, +530 Preparations 18-26 Table 1 summarizes the preparation of the 20-ketals

par mise en oeuvre du procédé suivant.  by carrying out the following method.

On a porté une solution de la 20-cétone appropriée  A solution of the appropriate 20-ketone was worn

dans du benzène et de l'éthylène glycol au reflux en utili-  in benzene and ethylene glycol under reflux using

sant un piège à eau de Dean et Stark, en présence de PTSA,  with a water trap from Dean and Stark, in the presence of PTSA,

pendant la période de temps indiquée.  during the period of time indicated.

On a ensuite traité le mélange refroidi selon l'un des procédés suivants: A. On a traité le mélange par du NaHCO5 solide et on l'a dilué (i) à un mélange d'éther diéthylique et d'eau ou (ii) de l'eau. On a séparé la phase organique, on l'a  The cooled mixture was then treated by one of the following methods: A. The mixture was treated with solid NaHCO.sub.5 and diluted (i) with a mixture of diethylether and water or (ii) some water. The organic phase was separated, it was

lavée, séchée et évaporée.washed, dried and evaporated.

B. On a dilué le mélange avec une solution aqueuse de NaHCO3 et on l'a extrait par (i) de l'acétate d'éthyle ou (ii) du dichlorométhane. On a lavé l'extrait, on l'a séché  B. The mixture was diluted with aqueous NaHCO 3 and extracted with (i) ethyl acetate or (ii) dichloromethane. The extract was washed, dried

et on l'a évaporé.and we evaporated it.

C. On a versé le mélange dans une solution aqueuse de NaHC03, on a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse avec du benzène. On a lava les extraits organiues  C. The mixture was poured into aqueous NaHCO 3 solution, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with benzene. We've washed out the organic extracts

réunis, on les séchés et on -évaporés.  combined, dried and evaporated.

On a purifié la matière obtenue par mise en oeuvre de l'un de ces procédés par chromatographie (sur colonne ou en couche mince) et/ou par cristallisation. Pré-aration 27 ,- 20-éthvlènedioxy-5a-crégn-2-èn-11-one 1 1-oxime (YXXTII)_ On a traité une solution du composé VI (5 g) dans  The obtained material was purified by one of these methods by chromatography (column or thin layer) and / or crystallization. Pre-ation 27α, 20-ethylenedioxy-5α-crégn-2-en-11-one 1-oxime (YXXTII) A solution of compound VI (5 g) was treated in

de l'éthanol (150 nml) par un mélange de chlorhydrate d'hy-  ethanol (150 ml) with a mixture of hydrochloride

droxylamine (10 g) et une solution à 50 % de NaOH (40 ml) à un pH de 11. On a porté le mélange au reflux pendant 3 jours, on làdilué avec de l'eau et on a séparé le précipité formé par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séchéo On acristallisé le résidu (5,5 g) dans un mélange MA-PE (2 x)  hydroxylamine (10 g) and a 50% solution of NaOH (40 ml) at a pH of 11. The mixture was refluxed for 3 days, diluted with water and the precipitate formed was filtered off. was washed with water and dried. The residue (5.5 g) was recrystallized from MA-PE (2 x)

de façon à obtenir le produit (2,2 g). On a davantage cris-  to obtain the product (2.2 g). We have more

tallisé une fraction du produit (200 mg) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (150 mg), P.F. 174-179 C,  sized a portion of the product (200 mg) to give the title compound (150 mg), mp 174-179 ° C,

- 4_7D + 144à.- 4_7D + 144a.

*Pré-oaration 28* Preregistration 28

20 20-éthylèrnedioxv-2e-éthoxy-3a-hvdroxTy-5a-prégnan-11-  20-Ethylenedioxy-2e-ethoxy-3α-hydroxy-5α-pregnan-11-

one 11-oxime (XxxIV) On a traité une solution du composé XXXII (5 g) dans de l'éthanol (200 ml) par un mélange de chlorhydrate d'hydroxylamine (15 g) et d'une solution à 40 % de NaOH (60 ml), à la température de reflux, pendant 18 heures, à un pH d'environ 11. On a dilué le mélange avec de l'eau  One 11-oxime (XxxIV) A solution of compound XXXII (5 g) in ethanol (200 ml) was treated with a mixture of hydroxylamine hydrochloride (15 g) and a 40% solution of NaOH (60 ml) at reflux temperature for 18 hours at a pH of about 11. The mixture was diluted with water

jusqu'à 2 litres et on a séparé le précipité formé par fil-  up to 2 liters and the precipitate formed was filtered off

tration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous-  it was washed with water and dried under

vide de façon à obtenir 4,5 g de produit dont on a cristal-  empty so as to obtain 4.5 g of product which has been crystallized

lise un échantillon (500 mg) dans un mélange MA-PE de fe on  read a sample (500 mg) in a MA-PE mixture of fe on

à obtenir le composé indiqué dans le titre (150 mg), P.F.  to obtain the title compound (150 mg), m.p.

avec ramollissement 170 C- /-c_7D + 83,3 .  with softening 170 C- / -c_7D + 83.3.

Préparation 29 , 20-éthylènedi o-e y-3. -hv roxy-51-régnan- 11 -one-11oxime  Preparation 29,20-ethylenedi-y-3 -Hv roxy-51-regnan- 11 -one-11oxime

(^XXXV)(^ XXXV)

On a traité une solution de composé XXI (11 g) dans de l'éthanol (150 ml> par un mélange de chlorhydrate d'lhydroxylamine (15 g) et de NaOH à 50 % (50 ml). On a porté le mélange au reflux pendant 24 heures à un pH de 11, puis on l' a dilué jusqu'à 2 1 avec de l'eau. On a séparé le  A solution of compound XXI (11 g) in ethanol (150 ml) was treated with a mixture of hydroxylamine hydrochloride (15 g) and 50% NaOH (50 ml). reflux for 24 hours at a pH of 11, then diluted to 2 liters with water.

3 J55 -3 J55 -

precipité formé (11 g) par filtration, on la lavé avec de l'eau et on l'a séché. On a purifié une fraction du produit (500 mg) par chromatographie en couche mince de préparation et on l'a cristallisée dans un-mélange DEPE de=façon à obtenir le composé indiqu é-dans le titre (100 mg), P.F. 224-  precipitate formed (11 g) by filtration, washed with water and dried. A fraction of the product (500 mg) was purified by preparative thin layer chromatography and crystallized from a DEPE mixture to give the title compound (100 mg), m.p.

228 c, L-ó_7D + 100 . -228 c, L-7D + 100. -

Préparations 30-46 Le tableau 2 résume la préparation de 11-oximes  Preparations 30-46 Table 2 summarizes the preparation of 11-oximes

selon le procédé suivant.according to the following method.

On a porté une solution de la 11-cétone correspon-  A solution of the corresponding 11-ketone was

dante dans de l'éthanol au reflux avec un mélange de chlorhydrate d'hydroxylamine et de NaOH aqueu-x à un pH égal ou supérieur à 11l pendant la période de temps indiquée. On a dilué le mélange refroidi avec de l'eau et on a séparé le -15 précipité par filtration, on l'a lavé et séché. On a purifié la matière obtenue par chromatographie (chromatographie sur  in refluxing ethanol with a mixture of hydroxylamine hydrochloride and aqueous NaOH at a pH of 11 or higher for the indicated period of time. The cooled mixture was diluted with water and the precipitate was filtered off, washed and dried. The material obtained was purified by chromatography (chromatography on

colonne ou chromatographie en couche mince) et/ou par cristal-  column or thin layer chromatography) and / or crystal

lisation. Préearation 47 11-amino-2 -éthoxy-3c,-hydroxy-D-homo-5aprégnane-20-one  lisation. Preaction 47 11-Amino-2-ethoxy-3α-hydroxy-D-homo-5α-pregnan-20-one

(LXIV)(LXIV)

-. On a ajouté du sodium (8 g) par fractions à une  -. Sodium (8 g) was added in fractions to a

solution au reflux de 23-éthoxy-20,20-éthylènedioxy-3a-  solution at reflux of 23-ethoxy-20,20-ethylenedioxy-3a

hydroxy-D-homo-5a-prégnane-11-one 11-oxime (4,0 g) dans du PR-(200 ml). On a poursuivi le chauffage au reflux pendant 4 heures, puis on a ajouté du IIE (10 ml). On a chassé les alcools servant de solvant par distillation tout en ajoutant de l'eau. On a extrait la suspension aqueuse refroidie-avec de l'EA (3 x) et on a lavé les extraits réunis avec une saumure saturée (2 x), on les a séchés et évaporés jusqu'à l'obtention d'une mousse. On a dissous cette dernière dans de l'EA et on l'a extraite par du HC! 2N (3 x). On a alcalinisé les extraits aqueux réunis avec une solution  hydroxy-D-homo-5a-pregnan-11-one 11-oxime (4.0 g) in RP (200 ml). Refluxing was continued for 4 hours, then IIE (10 ml) was added. Solvent alcohols were distilled off while adding water. The cooled aqueous suspension was extracted with EA (3x) and the combined extracts were washed with saturated brine (2x), dried and evaporated to a foam. The latter was dissolved in EA and extracted with HC! 2N (3 x). The combined aqueous extracts were alkalinized with a solution

d'ammoniac (d: 0,88) et on les a extraits par de l'EA.  ammonia (d: 0.88) and extracted with EA.

On a lavé les extraits à l'EA réunis avec une saumure satu-  The combined EA extracts were washed with saturated brine.

rée, on les séchés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse.(2,43 g),  dissolved, dried and evaporated to give the title compound as a foam (2.43 g),

--L 7D + 400. ---L 7D + 400. -

6- <-624850206- <-62485020

Préparation 48 3,20B, 21-'trihydroxvT-5.-pré.nan-11-one 11-oxime (eX-Vi) On a ajouté une solution a 50 % de KOH (32 ml) à une solution de chiorhydrate d'hydroxylamine (16 g) dans de l'eau (32 ml) avec refroidissement et-on a ajouté le mélange  Preparation 3.20B, 21-Trihydroxy-5-pre-11-one 11-oxime (eX-Vi) A 50% solution of KOH (32 ml) was added to a solution of dihydrochloride. hydroxylamine (16 g) in water (32 ml) with cooling and the mixture was added

ainsi obtenu à une solution de XXII (8 g) dans de l'éthanol-  thus obtained to a solution of XXII (8 g) in ethanol-

(256 mi). On a porté le mélange réactionnel au reflux pendant 4 jours, on a chassé un peu d'éthanol par distillation et on a versé le mélange dans de l'HCl 2N glacé. On a extrait le stéroide à l'aide d'acétate d'éthyle et on l'a cristallisé dans de l'acétate d'éthyle de manière-à obtenir le composé indiqué dans le titre (6,7-g), P.F. 226-229 , /-"_ + 82 0 (c 0,7 D); Préparation 49 20,20-éthvlènedioxy-5a-prégn-2-ène-11-amine (XXXVII) On a traité une solution du composé XXXiII (1,85 g) dans du PR (250 ml), à la température de reflux, par du Na (20 g) ajouté en l'espace de 1,5 heure. Une fois le sodium consommé, on a ajouté du ME (20 ml) et on a dilué le mélange jusqu'à 2 litres avec de l'eau. On a extrait le mélange avec du DE et on a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché  (256 mi). The reaction mixture was refluxed for 4 days, a little ethanol was distilled off and the mixture was poured into ice-cold 2N HCl. The steroid was extracted with ethyl acetate and crystallized from ethyl acetate to give the title compound (6.7 g), mp 226. -229, - + 82 0 (c 0.7 D); Preparation 49 20,20-ethylenedioxy-5a-pregn-2-en-11-amine (XXXVII) A solution of the compound XXXIII (1 85 g) in RP (250 ml) at reflux temperature with Na (20 g) added over 1.5 h After the sodium had been consumed, ME (20 ml) was added. and the mixture was diluted to 2 liters with water The mixture was extracted with DE and the extract washed with water, dried

(Na2S04) et on l'a évaporé de façon à obtenir le composé indi-  (Na2SO4) and evaporated to give the title compound

qué dans le titre sous la forme d'une huile (2 g).  in the title as an oil (2 g).

Prépoaration 50 11 a-amino-20,20-éthylènedioxy-2-éethox. -5-orégnane'-5ol  Prep. 50 11α-amino-20,20-ethylenedioxy-2-ethox. -5-orégnane'-5ol

(XXXVIII)(XXXVIII)

On-a-traité une solution du composé XX]IV (4 g) dans  A solution of the compound XX] IV (4 g) was treated in

du PR (500 ml), au reflux, par du Na (40 g), en l'espace -  PR (500 ml), at reflux, with Na (40 g), in space -

d'une heure. Une fois ia totalité du sodium dissoute, on ajouté -du méthanol (20 ml). On a ensuite distillé le mélange sous -addition constante d'eau jusqu'à ce que la totalité du PR e t été chassée. On a extrait le produit dans du DE (2x) et on a lavé l'extrait avec de l'eau (2 x), on-l'a séché (Na2SO4) et on l'a évaporé de facon à laisser subsister une mousse (3,7 g)  of one hour. Once all the dissolved sodium has been added, methanol (20 ml) is added. The constant subaddition of water was then distilled until all of the PR was removed. The product was extracted into DE (2x) and the extract was washed with water (2x), dried (Na2SO4) and evaporated to leave a foam. (3.7 g)

que l'on a purifiée par colromatograplhie sur colonne en procédant -  that was purified by column colomatography using -

à l'élution avec du méthanol, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse (2,5 g),  eluting with methanol to give the title compound as a foam (2.5 g),

_7 + 13,7._7 + 13.7.

D Préparation 51 la-amino-20,20-éthvlènedioxv-5-orégnane-3a-ol (XXXIX) On a traité une solution du compodé XXV- (2 g) dans du PR (250 ml), au reflux, par du sodium (20 g), en l'espace d'une heure. Une fois tout le sodium dissous, on a ajoute du méthanol. On a chassé le PR par distillation au cours de l'addition précautionneuse d'eau. On a extrait le résidu par du DE et on a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché (Na2S04) et on l'a évaporé de façon à laisser  Preparation 1α-amino-20,20-ethylenedioxv-5-organane-3α-ol (XXXIX) A solution of Compound XXV- (2 g) in PR (250 ml) was refluxed with sodium (20 g), in the space of one hour. Once all the sodium dissolved, methanol was added. The PR was distilled off during the careful addition of water. The residue was extracted with DE and the extract was washed with water, dried (Na 2 SO 4) and evaporated to leave

subsister un solide que l'on a purifié par chromatogra-  a solid which has been purified by chromatogra-

phie sur colonne, élué avec du ME et cristallisé dans du MA, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre  column, eluted with ME and crystallized from MA, to give the title compound

(220 mg), 153-155 C, /-a_7D +5 (c 0,65).  (220 mg), 153-155 ° C, -α-D +5 (c 0.65).

Préparations 52-63 Le tableau 3 résume la préparation de 11-amines  Preparations 52-63 Table 3 summarizes the preparation of 11-amines

par mise en oeuvre du procédé suivant.  by carrying out the following method.

On a traité une solution de la 11-oxime correspon-  A solution of the corresponding 11-oxime was treated

dante dans du PR, au reflux, par du sodium. Une fois la tota-  in refluxing RA with sodium. Once the total

lité du sodium entrée en réaction, on a chassé le PR par  When sodium is reacted, PR is removed by

distillation et on l'a simultanément remplacé par de l'eau.  distillation and simultaneously replaced with water.

On a traité le mélange résiduel selon l'un des procédés suivants: A. On a extrait le mélange (i) par du DE ou (ii)  The residual mixture was treated by one of the following methods: A. The mixture (i) was extracted with DE or (ii)

de l'EA et on a lavé l'extrait, on l'a séché et on l'a évaporé.  of EA and the extract was washed, dried and evaporated.

B. On a séparé le précipité formé par filtration,  B. The precipitate formed was filtered off,

on l'a lavé et on l'a séché.it was washed and dried.

On a purifié la matière obtenue par cristallisa-  The material obtained by crystallization was purified

tion. Préparation 64 (Z)- 1x-amino-2B-éthoxv-5ca-prégn-17(20>-ène-53-ol (LXV)  tion. Preparation 64 (Z) -1-amino-2B-ethoxy-5ca-pregn-17 (20-en-53-ol (LXV)

On a traité une solution au reflux (sous atmosphè-  A reflux solution was treated (under atmospheric

re d'azote) de (Z)-2P-éthoxy-.m-hydroxy-5m-pré-gn-17(20)-ène-11-  Nitrogen) of (Z) -2P-ethoxy-γ-hydroxy-5m-pre-gn-17 (20) -ene-11-

one 11-oxime (450 mg) dans du PR (15 ml) par des fragments de Na (450 mg). Lorsqu'il n'y eutplus trace de lia, on a ajouté le mélange à de l'eau refroidie de façon à obtenir  one 11-oxime (450 mg) in PR (15 ml) with Na fragments (450 mg). When there was no more trace of lia, the mixture was added to chilled water to obtain

un simple précipité que l'on a recueilli par filtration.  a simple precipitate that has been collected by filtration.

On a dissous le solide dans de l'EA, on l'a séché (Nia2S04) et on l'a évaporé jusqu' à obtenir un bouillon que  The solid was dissolved in EA, dried (Nia 2 SO 4) and evaporated to a broth

l'on a réparti entre de l'acide chlorhydrique 2N et du DE.  it was partitioned between 2N hydrochloric acid and DE.

On a recueilli la matière insoluble qui s'était séparée par filtration et on l'a répartie entre de l'EA et une solution de i'iaOH 2N. On a isolé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée Na2S04) et on l'a évaporée de façon à obtenir un bouillon que l'on a cristallisé dans du PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (110 mg),  The insoluble material which had separated by filtration was collected and partitioned between EA and 2NaOH solution. The organic phase was isolated, washed with water, dried (Na2SO4) and evaporated to obtain a broth which was crystallized from PE to obtain the title compound (110 mg),

P.F. 65-700 /-.7D + 10 .Mp 65-700 / -7D + 10.

Prénaration 65 llc-dimtéhylamino-53-prégnane--, 203. SI21-triol (LIII) On a dissous le composé XXXVI (5,75 g) dans du PR (500 ml) et on a ajouté du sodium (6 g) par fractions, sous  Prenaration 65 IIc-dimethylamino-53-pregnane-203. SI21-triol (LIII) Compound XXXVI (5.75 g) was dissolved in RP (500 ml) and sodium (6 g) added fractions, under

atmosphère d'azote. On a chassé l'excès de PR par distilla-  nitrogen atmosphere. The excess of PR was distilled off

tion sous vide et on a ajouté de l'EA (11) au mélange réac-  under vacuum and EA (11) was added to the reaction mixture.

tionnel refroidi. On a lavé la solution avec de l'eau (4 x), on l'a séchée (MgS04) et on l'a évaporée. On a dissous l'amine brute dans du HCHO (60 ml) et du HCOOH (1,2 ml). On a chauffé la solution jusqu'à 100 pendant 6 minutes et on l'a versée sur de la glace, on l'a alcalinisée avec une solution à 50 %  cooled. The solution was washed with water (4 ×), dried (MgSO 4) and evaporated. The crude amine was dissolved in HCHO (60 mL) and HCOOH (1.2 mL). The solution was heated to 100 for 6 minutes and poured onto ice, basified with 50% solution.

de NaOH et on a extrait le stéro!de avec de l'EAo On a redis-  of NaOH and the steroid was extracted with EAO.

sous la gomme ainsi obtenue dans du ME (80 ml) et on a ajouté une solution aqueuse à 25 % de NaOH (20 ml). On a laissé re-  under the gum thus obtained in ME (80 ml) and a 25% aqueous solution of NaOH (20 ml) was added. We have left

poser la solution à la température ambiante pendant 45 minutes et on l'a ensuite acidifiée avec du HC1Ol. On a lavé la solution avec de l'EA et on l'a alcalinisée avec une solution à 50 % de NaOH. L'extraction avec de I'EA a donné une matière que l'on a triturée avec du pentane et cristallisée dans un mélange acétate de méthyle-pentane de manière à obtenir le composé  place the solution at room temperature for 45 minutes and then acidified with HC1O1. The solution was washed with EA and basified with 50% NaOH. Extraction with EA gave a material which was triturated with pentane and crystallized from a mixture of methyl acetate-pentane to give the compound

indiqué dans le titre (1,8 g), 124-128 .  indicated in the title (1.8 g), 124-128.

Prêéaration 66 11'-amino-3a-hvdroxy-D-homo-5a-Drégnane-20-one (LXIII)  Preparation 66 11'-Amino-3α-hydroxy-D-homo-5α-fluan-20-one (LXIII)

On a traité de la 20,20-éthylènedioxy-3a-hydroxy-D-  20,20-Ethylenedioxy-3α-hydroxy-D-

homo-5a-prégnane-1,i-one-11-oxime (1,87 g) dans du PR (200 ml) par du Na (10 g) et on l'a traitécde la manière décrite dans la préparation 47. La cristallisation dans un mélange EA-PE a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (-128 mg),  homo-5α-pregnan-1,1-one-11-oxime (1.87 g) in RP (200 ml) with Na (10 g) and treated as described in Preparation 47. The crystallization from EA-PE gave the title compound (-128 mg),

P.F. 154-157 , /f-_7D + 36,1 .M.p. 154-157, mp + 36.1.

Préoaration 67 1la-amino-5 -hydroxy-5a-prégnane-20-one (MIV) A une solution (sous atmosphère d'azote) de composé V (7,0 g) dans du PR au reflux (700 ml), on a ajouté de petits fragments de Na métallique (14 g). Une fois la totalité  PREPARATION 67 1α-amino-5-hydroxy-5α-pregnan-20-one (MIV) To a solution (under a nitrogen atmosphere) of compound V (7.0 g) in refluxing PR (700 ml), added small fragments of metallic Na (14 g). Once all

I,- 2485020I, - 2485020

du sodium consommée, on a évaporé le mélange réactionnel jus-  of the sodium consumed, the reaction mixture was evaporated

qu'à environ 200 ml et on y a ajouté de l'eau froide. La  than about 200 ml and added cold water. The

réfrigération jusqu'au lendemain a permis d'obtenir un préci-  refrigeration until the next day made it possible to obtain

pité que l'on a recueilli par filtration et ensuite réparti entre du HC12N et du DE. On a alcalinisé la phase aqueuse avec une solution de NaOH 2N et on l'a extraitepar du DE. On a  which was collected by filtration and then partitioned between HC12N and DE. The aqueous phase was basified with 2N NaOH solution and extracted with DE. We have

lavé l'extrait organique avec de l'eau et on l'a évaporé jus-  washed the organic extract with water and evaporated

qu'à un petit volume. On a recueilli la matière cristalline qui s'était séparée par filtration et on l'a cristallisée dans du DE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre,  only to a small volume. The crystalline material which had separated by filtration was collected and crystallized from ED to give the title compound,

PoFo 150-152 , - 7D + 58,30.PoFo 150-152, 7D + 58.30.

Préparation 68 ll -N-éthylamino-3a-hvdroxv-55-régnane-20-one On a dissous le composé XXXIX (1 g) dans de l'éthanol (30 ml) et on a ajouté du K2C03 (1 g) et de1l'iodure d'éthyle 2 3 g) d.liuedthe (3 ml). On a agité le mélange réactionnel au reflux pendant 2,5 heures et on l'a ensuite évaporé jusqu'à siccité. On a redissous le résidu dans de l'éthanol (10- ml) et de l'HCl 2N (10 ml) à la température ambiante et, après 15 minutes, on l'a alcalinisé avec du KOH aqueux. On a extrait le stérolde-avec de l'EA et on l'a purifié par chromatographie en couche épaisse de préparation, en utilisant un mélange EA-MIE (3:1)-1 -comme éluant, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre  Preparation 68 11-N-Ethylamino-3α-hydroxy-55-regulan-20-one Compound XXXIX (1 g) was dissolved in ethanol (30 ml) and K2CO3 (1 g) and magnesium were added. ethyl iodide (3 ml) was added (3 ml). The reaction mixture was stirred under reflux for 2.5 hours and then evaporated to dryness. The residue was redissolved in ethanol (10 mL) and 2N HCl (10 mL) at room temperature and after 15 minutes it was basified with aqueous KOH. The steroid was extracted with EA and purified by thick layer chromatography of preparation, using EA-MIE (3: 1) -1 as eluent, to collect the indicated compound. in the title

(210 mg) sous la forme d'un bouillon - _ "7D + 43 .  (210 mg) as a broth - 7D + 43.

Préparation 69 11a-N\-butvlmmino-3l-hydroky-5 -orgnane-20-one (LXVIi)  Preparation 69 11a-N-Butylmino-31-hydroxy-5-orange-20-one (LXVI)

On a traité une solution de 11a-amino-20,20-éthylène-  A solution of 11α-amino-20,20-ethylene-

dioxy-5cc-prégnane-3a-ol (XL) (1,5g) dans du 1-iodobutane (20 ml), à 80 , par du K2C03 (3 g) et on l'a agitée pendant 3 heures. On a réparti le mélange entre du DE et de l'eau et on a extrait la couche organique par de l'HC12N. On a alcalinisé l'extrait par une solution de NaOH 4N eton a extrait le dépôt huileux dans du DE. On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché (Na2SO4) et on l'a évaporé de façon à laisser subsister une mousse (1,5 g). On a purifié une fraction du produit (500 mg) par chromatographie en couche mince de préparation dans de l'acétone de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (350 mg), sous la forme  dioxy-5cc-pregnan-3α-ol (XL) (1.5 g) in 1-iodobutane (20 ml), at 80, with K 2 CO 3 (3 g) and stirred for 3 hours. The mixture was partitioned between ED and water and the organic layer was extracted with HC1N. The extract was basified with 4N NaOH solution and the oily deposit was extracted into DE. The extract was washed with water, dried (Na2SO4) and evaporated to leave a foam (1.5 g). A fraction of the product (500 mg) was purified by preparative thin layer chromatography in acetone to give the title compound (350 mg), as

d'une huile, - x7D + 60 '.an oil, - x7D + 60 '.

40.248502040.2485020

Préparation 70 - D-hy^droxy-1 I q.-N-oroDvlamino-5a-oré.nane-20-one (IZ;I) On a ajouté une solution du composé XL (1 g) dans du 1-iodopropane (10 ml), au reflux, avec du K C (3) pendant 40 minutes et on a ensuite traité le mélange de la manière décrite dans la pêéparation 69. La chromatographie sur colornne en utilisant du méthanol et l'élimination du solvant des fractions ultérieures ont permis d'obtenir un résidu que  Preparation 70-D-Hydroxy-1-yl-N-oro-vinylamino-5α-orane-20-one (IZ; I) A solution of the compound XL (1 g) in 1-iodopropane ( 10 ml) was refluxed with KC (3) for 40 minutes and the mixture was then treated as described in Preparation 69. Chromatography on column using methanol and removal of the solvent from the subsequent fractions were carried out. allowed to get a residue that

l'on a cristallisé dans du PE de façon à recueillir le com-  it was crystallized in PE so as to collect the

posé indiqué dans le titre (450.mg), P.F. 138-141 , L-a7D +320.  stated in the title (450.mg), m.p. 138-141, L-a7D +320.

Préparation 71 11 1\-N-éthvlamino-3c-hydroxy-5a-préSgnane-20-one (LXVIII)  Preparation 71 11 N -ethylamino-3c-hydroxy-5a-pregnan-20-one (LXVIII)

On a agité une solution du composé XL (4 g) dans-  A solution of the compound XL (4 g) was stirred in

de l'iodure d'éthyle avec du Ag20 (12 g) à la température ambiante, pendant 2 heures. On a séparé l'Ag20 par filtration et on a traité le filtrat de la manière décrite dans la  ethyl iodide with Ag20 (12 g) at room temperature for 2 hours. Ag20 was removed by filtration and the filtrate was treated as described in US Pat.

préparation 69. La chromatographie sur colonne et la chroma-  preparation 69. Column chromatography and chroma-

tographie en couche mince ont permis d'obtenir le composé  Thin film mapping has made it possible to obtain the compound

indiqué dans le titre (400 mg).indicated in the title (400 mg).

Préparation 72 11x--aaino-2-t oxy--hydrox-5-rgnane-20-one On a traité une solution du composé X=VTIII (750 mg) dans de l'éthanol (10 ml) par du bromure d'allyle (2 ml) et du K2CO0 (1 g), à 80 , pendant 3 heures. Après filtration, on a évaporé le mélange réactionnel jusqu'à.siccité et on a réparti le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une saumure (ajustée à un pH d'environ 9 par l'addition de Na2C03 2N). On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'EA et on a lavé les extraits réunis avec une saumure, on les a lavés (Na2SO4) et évaporés. La chromatographie en couche mince de préparation a permis d'obtenir le composé indiqué dans le  Preparation 72 11x-aaino-2-oxy-hydrox-5-rgnan-20-one A solution of the compound X = VTIII (750 mg) in ethanol (10 ml) was treated with bromide. allyl (2 ml) and K 2 COO (1 g) at 80 for 3 hours. After filtration, the reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was partitioned between ethyl acetate and brine (adjusted to a pH of about 9 by the addition of 2N Na 2 CO 3). The aqueous layer was extracted with additional EA and the combined extracts were washed with brine, washed (Na 2 SO 4) and evaporated. Thin layer chromatography of the preparation gave the compound indicated in FIG.

titre sous la forme d'une gomme (107 mg).-  title in the form of a gum (107 mg) .-

Préoaration 73 l11a-éthylamino-50-prégn-2-ène-20-one (XLII)  Preoaration 73 11a-ethylamino-50-pregn-2-en-20-one (XLII)

On a mélangé le composé]OXVII (1 g) à de l'acétal-  The compound OXVII (1 g) was mixed with acetal-

déhyde (0,4 ml) dans de l'éthanol (20 ml), à 21 et on a ajouté du cyanoborohydrure de sodium (400 mg). Après 15 minutes,  dehydrogen (0.4 ml) in ethanol (20 ml) at 21 and sodium cyanoborohydride (400 mg) was added. After 15 minutes,

on a alcalinisé la solution limpide avec une solution de NaHC03.  the clear solution was basified with NaHCO 3 solution.

On a ajouté une saumure et on a extrait le mélange avec de l'EA-  Brine was added and the mixture was extracted with EA

(3x). On a lavé les solutions organiques réunies avec une saumure  (3x). The combined organic solutions were washed with brine

Z485020Z485020

(3 x) et on les a ensuite secoues avec du HCI 2N. On a ajouté un excès d'une solution aqueuse à 40 % de NaOH et on a séparé les couches. On a lavé la solution organique  (3x) and then shaken with 2N HCl. Excess of 40% aqueous NaOH was added and the layers were separated. The organic solution was washed

avec une saumure (2 x) et on l'a évaporée jusqu'à siccité.  with brine (2 x) and evaporated to dryness.

On a chromatographié l'huile ainsi obtenue dans un mélange EA-TE de façon à obtenir le composé indiquê dans le titre  The oil thus obtained was chromatographed in EA-TE to give the title compound.

sous la forme d'un solide cristallin (774 mg). On a re-  in the form of a crystalline solid (774 mg). We have

cristallisé un échantillon dans un mélange ET-W et le pro-  crystallized a sample in an ET-W mixture and the

duit ainsi obtenu possédait un P.F. de 105-1Q8 -_7D +  duit thus obtained had a P.F. of 105-1Q8 -_7D +

89,60 .89.60.

Préuaration 74 11c-N-cyclohexylamino-25-éthoxy-r3-hvydroxy-5a-prégnane-20one On a mélangé le composé XDXVIII (0,5 g) à de la  Preparation 11c-N-cyclohexylamino-25-ethoxy-3-hydroxy-5a-pregnane-20one Compound XDXVIII (0.5 g) was mixed with

cyclohexanone (2 ml) dans de l'éthanol (20 ml), à la tempé-  cyclohexanone (2 ml) in ethanol (20 ml) at room temperature

rature ambiante et on a ajouté du NaBH CN (250 mg) et de l'acide acétique (0,1 ml). Après 20 heures, on a traité le mélange de la manière décrite dans 1a préparation 73 et on l'a purifié-par chromatographie en couche mince de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (268 mg), sous  Ambient and NaBH 4 CN (250 mg) and acetic acid (0.1 ml) were added. After 20 hours, the mixture was treated as described in Preparation 73 and purified by thin layer chromatography to give the title compound (268 mg) under

la forme d'une mousse -a_7D + 26,6 .  the shape of a foam -a_7D + 26.6.

Préparation 75 1l s-N-benzvlamino-23-éthoxy-3a-hydrox:(-5-prégnan-20-one On a mélangé le composé XXXVIII (0,5 g) à du  Preparation 75 1-s-N-benzylamino-23-ethoxy-3a-hydrox: (-5-pregnan-20-one Compound XXXVIII (0.5 g) was mixed with

benzaldéhyde (1 ml) dans de l'éthanol (10 mi), à la tempé-  benzaldehyde (1 ml) in ethanol (10 ml), at room temperature

rature ambiante et on a ajouté du NaBH3CN (250 mg) et de l'acide acétique (0,1 ml). Après I heure,, on a traité le mélange de la manière décrite dans la préparation 73 et  Ambient and NaBH3CN (250 mg) and acetic acid (0.1 ml) were added. After 1 hour, the mixture was treated as described in Preparation 73 and

on l'a purifié par chromatographie sur colonne et.chroma-  it was purified by column chromatography and

tographie en couche mince de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (205 mg), sous la forme d'une mousse,  thin layer graphing to obtain the title compound (205 mg) as a foam,

L-_7D +34,1 .L-7D + 34.1.

Préoaration 76 116-isoproovlamino-5m-orégn-2-ène-20-one (XLIII) On a mrélangé le composé X8-XII (200 mg) à de l'AC  Preparation 116 116-Isopropylamino-5m-Orn-2-en-20-one (XLIII) Compound X8-XII (200 mg) was mixed with AC

(0,2 ml) dans de l'ET (5 ml) contenant du NaBH3.CIN (200 mg).  (0.2 mL) in ET (5 mL) containing NaBH3CIN (200 mg).

Après 31 heures, on a traité le mélange de la manière dé-  After 31 hours, the mixture was treated in the manner described above.

crite dans la préparation 73 et on l'a purifié par chroma-  written in Preparation 73 and purified by chroma-

tographie sur colonne dans un mélange EA-PE, puis on a procédé à une recristallisation dans un mélange ET-W de façon à obtenir le composé indioué dans le titre (55 mg),  column chromatography in EA-PE mixture, followed by recrystallization from ET-W to give the title compound (55 mg),

4 2 24850204 2 2485020

P.F. 99-101 J-_ - + 80,60 (c 0,52).  M.p. 99-101 + 80.60 (c 0.52).

Préparation 77 3î -khdroxy-N-i soproV!lamino- 5'-ore nan- 20-one On a dissous le composé XGXIX (920 mg) dans de l'éthanol (40 ml) et on l'a ajouté à du NaBHb-C (450 rag). On a ajouté de l'AC (40 ml) puis on a ajouté de l'acide acétique (0,2 ml) et on a maintenu le mélange réactiornel à la température ambiante pendant 17 heures. On a divisé  Preparation 77 3-hydroxy-N-soprroamino-5'-o-nano-20-one Compound XGXIX (920 mg) was dissolved in ethanol (40 ml) and added to NaBHb-C (450 rag). AC (40 ml) was added, then acetic acid (0.2 ml) was added and the reaction mixture was kept at room temperature for 17 hours. We divided

le mélange réactionnel en deux parties pour l'extraction.  the two-part reaction mixture for extraction.

(a) On a réparti la solution entre de 1'EA et une solution de Na2CO3 et on a convenablement lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée (HgSO4) et on l'a évaporée jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans du méthanol (10 ml) et on a ajouté de l'HCl 2N (10 ml). On a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant minutes et on l'a ensuite alcalinisé avec une solution  (a) The solution was partitioned between EA and Na 2 CO 3 solution and the organic layer was suitably washed with water, dried (H 2 SO 4) and evaporated to dryness . The residue was dissolved in methanol (10 ml) and 2N HCl (10 ml) was added. The mixture was allowed to stand at room temperature for minutes and then basified with a solution.

de Na2CO3 et on a extrait le stéro!de avec de l'EA.  of Na2CO3 and the steroid was extracted with EA.

(b) On a réparti la seconde partie du mélange réactionnel entre de l'EA et une solution de Na2C03 de la manière décrite en (a) ci-dessus et on a ensuite secoué la couche organique avec du HCl 2T et on l'a laissé reposer  (b) The second portion of the reaction mixture was partitioned between EA and Na2CO3 solution as described in (a) above and the organic layer was then shaken with 2T HCl and let stand

pendant 30 minutes. On a ensuite alcalinisé le mélange réac-  during 30 minutes. The reaction mixture was then alkalinized

tionnel avec du NaHCO0 et on l'a extrait par de 1'EA. On a lavé les extraits à l'EA réunis avec de l'eau, on les a  with NaHCOO and extracted with EA. The combined EA extracts were washed with water,

séchés (MgSO4) et on les a évaporés.  dried (MgSO4) and evaporated.

On a réuni les produits obtenus en (a) et en (b) et on les a soumis à une chromatographie sur plaque épaisse en utilisant de l'EA comme solvant et on a élué le stéroide avec un mélange EA-ME, de façon à obtenir le composé indiqué  The products obtained in (a) and (b) were combined and subjected to thick plate chromatography using EA as the solvent and the steroid was eluted with EA-ME, so that obtain the indicated compound

dans le titre (590 mg), -c-7D + 38 0.  in the title (590 mg), -c-7D + 38 0.

-Préoaration 78-Preoaration 78

(Z) -11 m-N-Sthylamino-Sm-or 8gn-17 (20) -ne-Sm-ol.  (Z) -11m-N-Ethylamino-Sm-or 8gn-17 (20) -N-Sm-ol.

On a ajouté du NaBH3CN (398 mg) à une solution de composé XLI (1,027 g) dans de l'éthanol (30 ml) et, une lois  NaBH3CN (398 mg) was added to a solution of compound XLI (1.027 g) in ethanol (30 ml) and

la dissolution achevée, on a ajouté de l'acétaldéhyde (9 ml).  After dissolution was complete, acetaldehyde (9 ml) was added.

Après 35 minutes, on a dilué la solution avec de l'HCl 2N et de l'eau et on l'a lavée avec de l'EA, on l'a alcalinisée avec du NaOH 2N1 et on a extrait la matière précipitée par de l'EA. On a évaporé l'extrait organique lavé sous vide de façon à recueillir une huile. La purification par chromatographie en couche mince de prêparation (IME-EA 1:1) a permis d'obtenir  After 35 minutes, the solution was diluted with 2N HCl and water and washed with EA, basified with 2N NaOH and the precipitated material extracted with water. EA. The washed organic extract was evaporated under vacuum to collect an oil. Purification by preparative thin-layer chromatography (IME-EA 1: 1) yielded

une hLile qui cristallisa par trituration avec Lm peu d'AN.  an oil which crystallized by trituration with a little NA.

La recristallisation dans un mélange W-AN a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (287 mg), P.F. 106-109   Recrystallization from W-AN afforded the title compound (287 mg), mp 106-109.

/--7D -_19,9o./ - 7D-19.9o.

Préoaration 79 (Z)- -11 -isooropylamino-5cc-pré-g -i 7(20)-ne-35-ol On a traité une solution de composé XLI (422 mg) dans de l'IMS (6 ml) contenant de I'AC (1 ml) par-du NaBH3CN et on a traité le mélange ainsi obtenu de la manière décrite dans la préparation 78. La purification par TLC (ET-CH 1:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (180 mg), sous la  PREPARATION 79 (Z) -11-Isooropylamino-5cc-pre-g (7) (20) -N-35-ol A solution of XLI compound (422 mg) in IMS (6 ml) containing of AC (1 ml) per NaBH3CN and the mixture thus obtained was treated as described in Preparation 78. Purification by TLC (ET-CH 1: 1) afforded the compound indicated in the title (180 mg), under the

forme d'un bouillon.form of a broth.

Préparation 80 'Preparation 80 '

23-éthoxy-20,20-éthylènedioxy-11-cc-(4-méthlp ent-2-ylamino)-  23-Ethoxy-20,20-ethylenedioxy-11-α- (4-methyl-2-ylamino) -

cc-prégnane--3a-ol isomères A(L) et B(LI) - On a porté du composé 7,zVIII (1,06 g) au reflux avec de la 4-méthylpentane-2-one (2 ml) dans du PR (40 ml), sous atmosphère d'azote, pendant 20 heures.On a poursuivi le chauffage au reflux sous atmosphère d'azote et on a ajouté du sodium (4 g) en l'espace de 3 heures. On a ajouté de l'eau  cc-pregnane-3α-ol isomers A (L) and B (LI) - Compound 7, zVIII (1.06 g) was refluxed with 4-methylpentan-2-one (2 ml) in PR (40 ml), under a nitrogen atmosphere, for 20 hours. Refluxing was continued under nitrogen and sodium (4 g) was added over 3 hours. We added water

(environ 50 ml) et on a évaporé le PR sous pression réduite.  (about 50 ml) and the PR was evaporated under reduced pressure.

On a extrait le résidu aqueux par de 1'EA. On a lavé les extraits réunis avec une saumure, on les a séchés (Na2S04) et on les a évaporés jusqu'à l'obtention d'une gomme. On a purifié ce produit par chromatographie en couche mince de préparation en procédant au développement avec un mélange de ME-EA (1:9) afin de séparer les isomères du composé indiqué dans le titre pour obtenir l'isomère A (333 mg) (gomme) et l'isomère B (322 mg)  The aqueous residue was extracted with EA. The combined extracts were washed with brine, dried (Na2SO4) and evaporated to a gum. This product was purified by preparative thin layer chromatography by developing with a mixture of ME-EA (1: 9) to separate the isomers of the title compound to obtain the isomer A (333 mg) ( gum) and isomer B (322 mg)

3 (gomme).3 (eraser).

Préparation 81 1l-N- th-N-éth-N-méthvlamino-5-prégn-2-ène-20-one (XLVI) On a chauffé le composé XLII (658 mg) à 100 pendant minutes avec de l'acide formique (0,32 mp) dans une-solu- tion aqueuse de HCHO (solution à 37 %, 2,5 mni). On a refroidi le mélange jusqu'à 21 et on a ajouté un excès d'une solution aqueuse de Na2CO3. On a extrait le mélange par de l'EA et'on a lavé les couches organiques réunies avec une saumure saturée, on les a séchées et on les a évaporées jusqu' siccitêo On a  Preparation 81 11-N-th-N-Eth-N-methylamino-5-pregn-2-en-20-one (XLVI) The compound XLII (658 mg) was heated at 100 for 1 minute with formic acid (0.32 mp) in an aqueous solution of HCHO (37% solution, 2.5 mm). The mixture was cooled to 21 and an excess of an aqueous Na 2 CO 3 solution was added. The mixture was extracted with EA and the combined organic layers were washed with saturated brine, dried and evaporated to dryness.

, -, 2485020- 2485020

/ filtré la gomme résiduelle à travers du gel de silice dans un  / filtered the residual gum through silica gel in a

mélange EA-PE (1:9). L'évaporation de l'éluat a permis d'obte-  EA-PE mixture (1: 9). Evaporation of the eluate resulted in

nir le composé indiqué dans le titre (477 mg), -_7D + 111 .  denote the title compound (477 mg), -7D + 111.

Prépoaration 82 Il a-N-isoprop l-N-méthvl-5-prégn-2-èn-20-one (XLVII) La réaction de XLIII (8.38 mg) sur une solution aqueuse à 37 % de HCHO (3, 3 ml) contenant de l'acide formique (0,43 ml)  Prep. 82 N-isoprop-N-methyl-5-pregn-2-en-20-one (XLVII) The reaction of XLIII (8.38 mg) on a 37% aqueous solution of HCHO (3, 3 ml) containing formic acid (0.43 ml)

réalisée d'une manière analogue à celle décrie dans la prépa-  carried out in a manner similar to that described in the

ration 81 et la recristallisation du produit ainsi obtenu dans un mélange ET--W, ont permis d'obtenir le composé indiqué dans  81 and the recrystallization of the product thus obtained in an ET-W mixture, made it possible to obtain the compound indicated in

le titre (643 mg), P.F. 88-99 , L--îD + 115 .-  title (643 mg), m.p. 88-99, L - d + 115 .-

Préparation 83 11-N.,TN-diméthylamino-5a-prégn-2-ène-20-one (XLV) On a chauffé du ^^XXVII (8,2 g) à 95--10 dans 32 ml d'une solution aqueuse à 37 % de HCHO et de l'acide- formique (4 ml), pendant 6 minutes. On a rapidement refroidi le mélange  Preparation 83 11-N, TN-dimethylamino-5a-pregn-2-en-20-one (XLV) Twenty-six (32.2 g) was heated to 95-10 in 32 ml of a solution. 37% aqueous HCHO and formic acid (4 ml) for 6 minutes. We quickly cooled the mixture

et on l'a réparti entre de!'EA et une solution de Na2C05 2N.  and partitioned between EA and 2N Na2CO5 solution.

On a extrait la couche aqueuse par de l'EA et on a lavé les solutions organiques réunies avec une saumure avant de procéder à l'évaporation de façon à obtenir un solide que l'on a dissous dans de l'EA et filtré à travers du gel de silice. On a évaporé' l'éluat et on a recristallisé le résidu dans du méthanol de façon  The aqueous layer was extracted with EA and the combined organic solutions were washed with brine prior to evaporation to obtain a solid which was dissolved in EA and filtered through silica gel. The eluate was evaporated and the residue was recrystallized from methanol

à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,0 g), P.F. 123-  to obtain the title compound (4.0 g), m.p.

126 , LSa7D + 110 .126, LSa7D + 110.

Préparation 84 11i -N,N-diméthvlamino-5c-prégnane--3,, 20...21 -triol (LiI) On a dissous du. 11-amino-5.-pégnane-5-,20P,21-triol (950 mg) dans du méthanol (20 ml) et de l'iodure de méthyle (10 ml) et on l'a agité à la température ambiante avec du K2C03 (3 g) pendant 4 heures. Le traitement réalisé de la manière  Preparation 84 11 N-N, N-dimethylamino-5α-pregnan-3α, 20β-triol (LiI) was dissolved. 11-amino-5-peganane-5-, 20P, 21-triol (950 mg) in methanol (20 ml) and methyl iodide (10 ml) and stirred at room temperature with K2CO3 (3 g) for 4 hours. The treatment done in the way

décrite dans la préparation 69 et la purification par chroma-  described in Preparation 69 and the purification by chroma-

tographie en couche mince dans de '-AC et la cristallisation dans du DE ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (160 ml), P.F. 121125 , _E _7D - 167 Préparation 85  Thin film chromatography in -AC and crystallization in DE afforded the title compound (160 ml), m.p. 121125, _E _7D - 167 Preparation 85

11 e-N. -diméthvlamino-28-éthoxv-20,20-éthvlènedioxy-  11 e-N. -diméthvlamino-28-ethoxy-20,20-éthvlènedioxy-

cc-régnane-3a-ol (LXI)cc-regnane-3a-ol (LXI)

On a dissous du composé XXrVIII (5,0 g) dans un mélan-  Compound XXrVIII (5.0 g) was dissolved in a mixture of

ge d'une solution aqueuse à 40 %c de HCHO (60 ml) et d'acide formique à 98-100 % (2,1 ml) et on a chauffé la solution ainsi obtenue au bain de vapeur pendant 15 minutes. On a refroidi la solution, on l'a diluée avec de l'eau (190 nml) et une solution aqueuse saturée de NlaHC03(25 ml) et on a a-mené le pH à 11 par l'addition de NaOHl (0,3 g) en solution dans de l'eau (30 ml). On a recueilli le brécipité ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché de manière à obtenir le composé indiqué dans le t'itre  40% aqueous solution of HCHO (60 ml) and 98-100% formic acid (2.1 ml) were added and the resulting solution was heated on the steam bath for 15 minutes. The solution was cooled, diluted with water (190 ml) and saturated aqueous NlaHCO 3 solution (25 ml) and the pH was brought to 11 by the addition of NaOH (0, 0). 3 g) in solution in water (30 ml). The resulting brecipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give the title compound of Example 1.

(5,41 g), - 7_eD + 57,5 , P.F. 700.(5.41 g), 73 ° + 57.5, mp 700.

Préparation 86 11cc-diméthylanmino-30-hydroxy-5S-prén7nan--20-one (LVII) On a maintenu un mélange de composé XLIV (0,5 g) d'une solution à 37 % de HCHO (3, ml) et d'acide formique à 98 % (0,3 ml) à 100 , pendant 3 minutes, avant de la verser  Preparation 86 11cc-dimethylanmino-30-hydroxy-5S-prenyl-20-one (LVII) A mixture of compound XLIV (0.5 g) of a 37% solution of HCHO (3 ml) was maintained and 98% formic acid (0.3 ml) at 100 for 3 minutes before pouring

dans une solution aqueuse de NaHC03. On a recueilli le pré-  in an aqueous solution of NaHCO3. We collected the pre-

cipité obtenu par filtration et on l'a réparti entre de l'EA et l'HCl 2N. On a alcalinisé la phase acide avec une solution de NaOH 2N, on.l'a extraite par de l'EA, on l'a lavée avec  obtained by filtration and partitioned between EA and 2N HCl. The acid phase was basified with 2N NaOH solution, extracted with EA, washed with

de l'eau et on l'a évaporée jusqu'à l'obtention d'un bouillon.  water and evaporated to a broth.

La chromatographie sur colonne (EA-PZ 1:2) et la cristalli-  Column chromatography (EA-PZ 1: 2) and crystallization

sation dans un mélange EA-PE ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (300 mg) P.F. 119-121 , -a -% +68,0 Préparation 87 il1x-, I*Tdiméthylamino-2o.3S-époxy-5a-prégnan-20-one (LXIX) On a dissous du compoqs8 XLV (1,9 g) et du PTSA (170 g) dans du DC (150 ml) et de l'acide m-chloroperbenzolque (1,24 g). Après agitation du mélange à 20 pendant 15 heures,  in EA-PE gave the title compound (300mg). 5a-pregnan-20-one (LXIX) Compound XLV (1.9 g) and PTSA (170 g) were dissolved in DC (150 ml) and m-chloroperbenzoic acid (1.24 g) . After stirring the mixture at 20 for 15 hours,

on a successivement lavé la solution organique avec une solu-  the organic solution was successively washed with a solution of

tion aqueuse diluée de Na2S205, une solution de NaHCO3 et de l'eau. On a chaque Lois réextrait la couche organique par du DC. On a séché les couches organiques réunies (MgSO4) et on les a évaporées. On a filtré le résidu à travers du gel de silice dans un mélange EA-PE 1:3 et on a évaporé l'éluat de façon à obtenir des cristaux qui, par recristallisation dans du PE, ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le 3 5 titre. (0,51 g), P.F. 154-157 , L--7D + 80,so0 o Préparation 88 2a,2a-éooxy-11I-Ne-éTthv1 -T-mthylamino-5o-orégnane-20-one On a dissous du composé XLVI (6,0 g) et du PTSA  diluted aqueous solution of Na2S205, a solution of NaHCO3 and water. Each law re-extracted the organic layer with DC. The combined organic layers were dried (MgSO4) and evaporated. The residue was filtered through silica gel in 1: 3 EA-PE and the eluate evaporated to give crystals which on recrystallization from PE gave the title compound. the title. (0.51 g), mp 154-157, L-7D + 80, soo o Preparation 88 2a, 2a-eoxy-11H-N-ethyl-1-t-methylamino-5-butan-20-one. XLVI compound (6.0 g) and PTSA

(3,21 g) dans du DC (300 ml) et on a ajouté de l'acide m-  (3.21 g) in DC (300 ml) and m-acid was added.

chloroperbenzoique (4,4 g) à la solution ainsi obtenue.  chloroperbenzoic acid (4.4 g) to the solution thus obtained.

Z485020Z485020

Après 1 heure, on a traité le mélange de-la manière décrite dans la préparation 87 (sauf que l'on a utilisé du DPI au lieu  After 1 hour, the mixture was treated as described in Preparation 87 (except that DPI was used instead

de DC). La purification réalisée par cromatographie sur co-  from DC). The purification carried out by co-chromatography

lonne en utilisant un nêlange EA-PE a permis d'obtenir le con-  using an EA-PE mixture resulted in

posé indiqué dans le titre (4,49 g), + 79-,50. Préoaration 89 2, 3:cpoxoy- 11 -M-i sonropv!l-N-methvl anino- 5x-ré ?nan-90-one On a dissous du composé XLVUI (300 mrg) et du PTSA (154 mg) dans du DC (30 mi) et on a ajouté de l'acide m-chloroperbenzorque (210 mg). Après 30 minutes, on a ajouté  stated in the title (4.49 g), + 79-, 50. Preparation 2, 3: Cpoxoy-11-MH-N-Methylamino-5-hexan-90-one Compound XLVUI (300 mg) and PTSA (154 mg) were dissolved in DC (30 ml). ) and m-chloroperbenzoric acid (210 mg) was added. After 30 minutes, we added

une quantité supplémentaire d'oxydant (60 mg). Après 30 minu-  an additional amount of oxidant (60 mg). After 30 minutes

tes supplémentaires, on a traité le mélange réactionnel de la manière décrite dans la préparation 87. La purification par chromatographie en couche mince de préparation (EA-PE) et la recristallisation dans un mélange W'-ET, ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (114 mg), P.F. 114-1î6 ,  In addition, the reaction mixture was treated as described in Preparation 87. Purification by preparative thin layer chromatography (EA-PE) and recrystallization from W'-ET allowed the compound to be obtained. indicated in the title (114 mg), PF 114-116,

L 7Dt 84,5 .L 7Dt 84.5.

Prêoaration 90 2m,.3-époxv-5.x-androstane-11,17-dione (XLViII) On a laissé reposer un mélange de composé Y- VII (37,2 g), d'acide mch1oroperbenzo!que (30 g) et de CH(600 m!), pendant 0,5 heure, à la température ambiante, avant de le répartir entre du CH et une solution aqueuse saturée de NaHCO0 On a isolé la phase organique et on l'a lavée avec de l'eau,  PREPARATION 90 2m, 3-epoxy-5.x-androstane-11,17-dione (XLVII) A mixture of compound Y-VII (37.2 g), m-chloroperbenzoic acid (30 g ) and CH (600 ml) for 0.5 hours at room temperature, before partitioning between CH and saturated aqueous NaHCO 3 solution. The organic layer was isolated and washed with water. 'water,

on l'a séchée et on l'a évaporée jusqu'à obtenir un petit volume.  it was dried and evaporated to a small volume.

L'addition de PE, suivie d'une réfrigération jusqu'au lendemain  The addition of PE, followed by refrigeration until the next day

a permis d"obtenir une substance cristalline (27,5 g). La re-  resulted in a crystalline substance (27.5 g).

cristallisation dans un mélange EA-PE a permis d'obtenir le  crystallisation in an EA-PE mixture gave the

composé indiaué dans le titre P.F. 166'-167 - a7_D + 1260 .  compound reported in the title m.p. 166'-167 - a7_D + 1260.

Préparation 91 - -Preparation 91 - -

28-Sthoxy-3ax-hydroxv-5a-androstane-1I1, 17-dione (JLIX)% On a traité une solution de XLVIII (5,0 g) dans de l'éthanol absolu (250 ml) par 8 gouttes de H2S04 fumant, à la température ambiante. Après 45 minutes, on a traité le mélange réactionnel par une solution aqueuse de NaHCO0 - et on l'a évaporée jusqu'à un faible volume. On a ajouté de  A solution of XLVIII (5.0 g) in absolute ethanol (250 ml) was treated with 8 drops of fuming H 2 SO 4 (28 mL). at room temperature. After 45 minutes, the reaction mixture was treated with aqueous NaHCO 3 solution and evaporated to a small volume. We added

l'eau au mélange que l'on a ensuite réfrigéré jusqu'au len-  the water to the mixture, which was then refrigerated

demain. On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché. La recristallisation dans ua mélange d'eau et d'éthanol a permis d'obtenir le composé Il.  tomorrow. The precipitate was collected by filtration, washed with water and dried. Recrystallization from a mixture of water and ethanol gave compound II.

indiqué dans le titre (2,1 g), P.F. 164-167 , L 7D- 114 .  reported in the title (2.1 g), mp 164-167, L 7D-114.

_Préparation 92_Preparation 92

(Z)-23-êthoxv-5a-hydroxv-5a-prégn-17(20)-ène-11-one -  (Z) -23-ethoxy-5α-hydroxyl-5α-pregn-17 (20) -ene-11-one

On a agité un mélange de composa XLIX (1,742 g).  A mixture of XLIX compound (1.742 g) was stirred.

d'iodure d'éthyltriphényldhosphonidm (627 g) d'hydrure de  of ethyltriphenylphosphonium iodide (627 g)

sodium (360 ramg) et de trétrahydrofuranne séché sur du so-  sodium (360 ram) and dried tretahydrofuran on

dium (100 ml) et on a porté le tout au reflux sous atmosphère d'azote. Après 4,5 heures, on a réparti le mélange réactionnel entre de l'EA et de l'eau. On a isolé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée (Na2so4)' et on l'a  dium (100 ml) and refluxed under a nitrogen atmosphere. After 4.5 hours, the reaction mixture was partitioned between EA and water. The organic phase was isolated, washed with water, dried (Na2SO4) and

évaporée de manière à obtenir une huile (4,0 g). La chroma-  evaporated to give an oil (4.0 g). The chroma-

tographie sur colonne (EA-PE 1:2), suivie d'une chromatogra-  columnography (EA-PE 1: 2), followed by chromatogra-

phie en couche mince de séparation (EA-PE, 1:1 2x) et la cristallisation dans un mélange EA-PE, ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (110 mg), P.F. 172-178 o,  Thin layer separation (EA-PE, 1: 1 2x) and crystallization from EA-PE afforded the title compound (110 mg), m.p. 172-178 o,

7cC"7D + -25 .7cC "7D + -25.

Préparation 93 11 -amino-2G-éthoxy-3.2-h:ydroxy-5o-orégnane-20-one-(LIX) On a mis du composé XXVIII (10 g) en suspension dans de l'eau (38 ml) et on a traité la suspension par de î'HCl concentré (12 ml). On a séparé la matière insoluble par filtration et on l'a lavée avec une petite fraction d'eau. On a remis cette matière en suspension dans de l'eau (50 ml) et on l'a traitée par du NaOH 2N jusqu'à obtenir un pH de 9. On a agité le mélange -à 0 pendant 10 -minutes et on a ensuite recueilli le solide par filtration pour le laver ensuite avec de l'eau de façon à obtenir le composé indiqué  Preparation 93 11-amino-2G-ethoxy-3.2-h: y-hydroxy-5-organane-20-one- (LIX) Compound XXVIII (10 g) was suspended in water (38 ml) and treated the suspension with concentrated HCl (12 ml). The insoluble material was filtered off and washed with a small fraction of water. This material was resuspended in water (50 ml) and treated with 2N NaOH to pH 9. The mixture was stirred at 0 for 10 minutes and then collected the solid by filtration to then wash it with water to obtain the indicated compound

dans le titre P.F. 160-164 , [-a_7D + 79,2 .  in the title P.F. 160-164, [-a_7D + 79.2.

Préoaration 94 11"-amino-35-hydrox -5.-prégnane-20-one (LX) On a dissous le composé XXXIX (2g) dans du PIE (20 ml) et on a ajouté de l'HCl 2N (20 ml). On a maintenu le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 minutes, on l'a alcalinisé avec, une solution glacée de NaQH et on a recueilli le solide blanc par filtration.-La cristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau a permis d'obtenir le  Preoaration 94 11-amino-35-hydrox-5-pregnan-20-one (LX) XXXIX (2g) was dissolved in PIE (20 ml) and 2N HCl (20 ml) was added. The reaction mixture was kept at room temperature for 15 minutes, basified with ice-cold NaH4 solution and the white solid was collected by filtration.-Crystallization from a mixture of methanol and water resulted in

composé indiqué dans le titre (1,13 g), P.F. 128-130 .  title compound (1.13 g), mp 128-130.

:.* 48 2485020: * 48 2485020

Préparation 95Preparation 95

23 -éthoxy-4c-hvdrox-11 - (4-méthvl pen- 2-vlamino) -5c-vrnaane-  23-Ethoxy-4α-hydroxy-11- (4-methyl-2-ylamino) -5-c-vinylamine

-one isomère A On a dissous le composé L (3.30 mg) dans du IM (20 ml) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique 211 (0,5 mI). Après minutes à 210, on a neutralisé le mélange avec une solution de î1a2C03 2N et on l'a évaooré jusqu'à un petit volume. On a réparti le résidu entrede l'EA et une saumure. On a extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémentaire d'EA et on a lavé les solutions organiques réunies avec une saumure (2 x), on les séchées (Na2SO4) et on les a évaporées jusqu'à siccité (310 mg). On a purifié le produit par chromatographe en couche mince de préparation en procédant au développement avec de l'EA contenant 5 % de Me et de l'EA de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse blanche,  -one isomer A Compound L (3.30 mg) was dissolved in IM (20 ml) and 211 hydrochloric acid (0.5 ml) was added. After 210 min, the mixture was quenched with 2N Na2CO3 solution and evaporated to a small volume. The residue was distributed between EA and brine. The aqueous layer was extracted with additional EA and the combined organic solutions were washed with brine (2x), dried (Na2SO4) and evaporated to dryness (310 mg). The product was purified by preparative thin layer chromatograph developing with EA containing 5% Me and EA to give the title compound as a white foam,

- -7D 1. -- -7D 1. -

Préparation 96Preparation 96

2: -é-thoxv-3 m-hyroxy- 1i cc- (L -mé thvlp en-2-ylamino) -5.-.ré.nane-  2α-thoxy-3m-hyroxy-1α- (L-methyl-2-ylamino) -5 .-.

-one isomère B-one isomer B

On a traité le composé LI (322 mg) de la manière dé-  The LI compound (322 mg) was treated in the manner described above.

crite dans la préparation 95 afin d'obtenir le composé indiqué dams le titre (170 mag) sous la forme d'une mousse, r_7D + 2,1   prepared in Preparation 95 to obtain the title compound (170 mag) as a foam, r_7D + 2.1

(c 0,.35).(c 0, .35).

Préparation 97Preparation 97

,11 x-N.I-diméthylamino-3c-hvdroxZ--5a-androstane-173-carbaldé-  11-N-dimethylamino-3α-hydroxy-5α-androstane-173-carbalde

hyde oxime (LV) On a traité une solution de composé LII (250 mg) dans du D (15 mi) et de l'eau (3 ml) par de l'acide périodique -' (1 g) pendant 30 minutes. On a ajiutê une solution aqueuse de NaOH (2N; 10 ml) et de l'eau (200 ml) et on a extrait le précipité huileux par du DE. On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché (Na2S04) et on l'a évaporé de façon à obtenir  Hyde oxime (LV) A solution of compound LII (250 mg) in D (15 ml) and water (3 ml) was treated with periodic acid (1 g) for 30 minutes. An aqueous solution of NaOH (2N, 10ml) and water (200ml) were added and the oily precipitate was extracted with DE. The extract was washed with water, dried (Na2SO4) and evaporated to give

du 1 cc-N, N-diméthylamino-3.-hydrox-y-5'-andro stane-17.-carbal-  1 cc-N, N-dimethylamino-3-hydrox-y-5'-andro-stan-17-carbal-

déhyde sous la forme d'une mousse (185 mg).  dehyde in the form of a foam (185 mg).

On a dissous l'aldéhyde dans de -l'ET (50ml) et on a ajouté un mélange de Nl{20H.HCl (300 mg) et une solution de NaOH (211; 5 ml) à un pH de 11. Après 15 minutes, on a dilué le mélange avec de l'eau et on-a.extraiî le précipité par du D. On a lavé ltextrait avec de l'eau, on l'a séché (Nla2SO4) et  The aldehyde was dissolved in Et 2 (50 ml) and a mixture of Nl (20H.HCl (300 mg) and a solution of NaOH (211, 5 ml) was added at a pH of 11. minutes, the mixture was diluted with water and the precipitate was extracted with D. The mixture was washed with water, dried (Na 2 SO 4) and

on l'a évapooré de Façon à obtenir une mousse aque l'on a cris-  it has been evapoored so as to obtain a foam which has been crushed

**. 49 2485020**. 49 2485020

tallisée dans un mélange PE-DE de manière à recueillir le composé indiqué dans le titre (130 mng) P.F. 107,5-110 C  sized in PE-DE mixture to give the title compound (130mng) mp 107.5-110 ° C

7îeD 7+ 40.7dD 7+ 40.

Préparation 98 11.a-N,T-dim 6thy!amino-238- thoxy-3 cc -hvdrOxy.-5Scandro s tane- 173-carba!déhyde o:ime (LVI) On a traité du composé i2Xi (650 mg) de la façon  Preparation 98 11.a. N, T-dimethylamino-238-thoxy-3-hydroxy-5-hydroxy-5-butanediol-173-carboxidoidal (LVI) was treated with the compound i2Xi (650 mg) from way

décrite dans la préparation 97 et on a cristallisé le pro-  described in Preparation 97 and the

duit dans un mélange hexane-DE de manière à obtenir le com-  in a hexane-DE mixture in order to obtain the

posé indiqué dans le titre (.380 mg) P.F. 99-102 , -cc_ D + 120. PréDaration 99 11 -diméthyvlamino-3 m-hvdroxy-53-andro st ane-17ecarbaldéhyde (LIV) On a dissous du composé LIII (1,3 g) dans du D (65 ml) et on a ajouté de l'acide périodique (1,3 g) dans de'l'eau (6,5 ml). On a maintenu le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 minutes, on l versé dans une solution  As stated in the title (.380 mg) PF 99-102, -cc_ D + 120. PREPARATION 99 11-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-53-andro-stear 17-carbaraldehyde (LIV) Compound LIII (1) 3 g) in D (65 ml) and periodic acid (1.3 g) was added in water (6.5 ml). The reaction mixture was kept at room temperature for 15 minutes, poured into a solution

*aqueuse de NTaTiO3 et on a extrait le stéroide avec de l'EA.  * Aqueous NTaTiO3 and the steroid was extracted with EA.

On a soumis une fraction du stéroide (300 mg) à une chroma-  A fraction of the steroid (300 mg) was subjected to a chromatin

tographie sur plaque épaisse de préparation en utilisant  thick plate graph of preparation using

un mélange EA - PT 1:3). L'élution avec du I, a permis d'obte-  EA-PT mixture 1: 3). Elution with I has resulted in

nir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse (150 mg), 7az-, + 24 (c 0,5) Préoaration 100 -acétoxy-11-diméth-lvlamino-58androstane-173-carbonitrile (LXXi On a ajouté une solution aqueuse à 50 %o de KOH (4 ml) à une solution de iNI20H.-C1 (2 g) dans de l'eau (4 ml), sous refroidissement. On a ensuite ajouté cette solution à du composé LIV (860 mg) dans de l'ET (32 ml) et on a maintenu le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. La dilution avec de l'eau et l'extraction avec de i'EA a permis d'obtenir la 17P-oxime (890 mg). On a dissous cette matière dans de l'arnhydride acétique (20 ml) et on a porté le tout  Add the title compound as a foam (150mg), 7az-, + 24 (c 0.5). Preparation 100-acetoxy-11-dimethyl-aminomethyl-58androstane-173-carbonitrile (LXXi On A 50% aqueous solution of KOH (4 ml) was added to a solution of 1NI20H.-Cl (2 g) in water (4 ml) under cooling, and this solution was then added to the LIV compound. (860 mg) in ET (32 ml) and the mixture was maintained at room temperature for 10 minutes Dilution with water and extraction with EA gave 17p oxime (890 mg) This material was dissolved in acetic anhydride (20 ml) and brought to room temperature.

au reflux pendant 15 minutes. Après dilution avec une solu-  at reflux for 15 minutes. After dilution with a solution

tion aqueuse glacée de NI-aHC03, on a agité le mélange pendant minutes supplémentaires. On a extrait le stéroide avec de I'EA et on l'a soumis àune chromatographie en couche mince  An aqueous solution of NI-aHC03, the mixture was stirred for additional minutes. The steroid was extracted with EA and subjected to thin layer chromatography.

de préparation en utilisant un mélange EA-PT (1:3) comme sol-  preparation using EA-PT (1: 3) mixture as the sol-

vant. L'élut-'oen avec du MNe et la cristallisation dans un mélange EA-ME ont permis d'obtenir le composé inài-ul d-ans  efore. Elut-oen with Mne and crystallization in an EA-ME mixture made it possible to obtain the compound in-i-ul

le titre (560 rg) P.F. 148-152 .title (560 rg) m.p. 148-152.

?réDaration 101 3x-acétoxy.- 1 1 a éth-dim ythylamino-5z- androstane-173csromitrile (L:t) On a porté une solution de composé LV (1,30 g)l dans de l'anhydride acétique (20 ml) au reflux pendant 1 heure. On a versé le mélange dans une solution glacée et saturée de NaHC0O (500 ml) et on a extrait le précipité par du DE. On a lavé l'extrait avec de l'eau. on l'a sé-cé (Na2S04) et on l'a évaporé de façon à laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en coucne mince de préparation dans un mélange EA-PE (1:5) et on a cristallisé le produit dans du DE de fa on à obtenir le composé indique dans le titre (300 mg), P.F. 167-171 C,  EXAMPLE 101 3x-Acetoxy-1α-dimethylamino-5β-androstane-173s-acrylonitrile (L: t) A solution of compound LV (1.30 g) 1 in acetic anhydride (20 ml) was added. ) at reflux for 1 hour. The mixture was poured into ice-cold saturated NaHCO 3 solution (500 mL) and the precipitate was extracted with DE. The extract was washed with water. it was dried (Na 2 SO 4) and evaporated to leave a foam which was purified by thin-layer chromatography of preparation in EA-PE (1: 5) and crystallized the product in ED to give the title compound (300 mg), mp 167-171 ° C,

/- -7D + 53 / - -7D + 53

Préparation 102 - x-ac étoxv-. l -A-N, N-diméthylamino-2.8- éthoxv-5xandro stane 173-carbonitrile (LXI) On a traité du composé LVI (500 mg) de la façon  Preparation 102 - x-ac etoxy-. 1-N, N-dimethylamino-2,8-ethoxy-5-yandro-stane 173-carbonitrile (LXI) The compound LVI (500 mg) was treated in the manner

décrite dans la préparation 101 et on l'a purifié par cbro-  described in Preparation 101 and purified by

matographie en couche mince de préparation dans un meéange AC-PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre  thin-layer matography of preparation in an AC-PE mixture so as to obtain the compound indicated in the title

(380 mg),),a7D + 57 .(380 mg),), a7D + 57.

Préoaration 103 1 la-N, N-diméthylamino-5--nré-grane-3. 20-dione (LVIII) On a traité une solution froide de comoosé LVI  PREPARATION 103 1α-N, N-dimethylamino-5-n-gran-3. 20-dione (LVIII) We treated a cold solution of comoose LVI

(181 mg) dans de ltAC (10 ml), goutte à goutte, par du réac-  (181 mg) in DC (10 ml), dropwise, by reaction with

tif de Jones (0,25 ml; préparé à partir de Cr0 (66,7 g) dans  Jones tif (0.25 ml) prepared from CrO (66.7 g) in

de l'eau et de H2S04 concentré (53,3 mi) dilué jusqu'à 250 ml-  water and concentrated H2S04 (53.3 ml) diluted to 250 ml-

avec de l'eau). On a réparti le mélange réactionnel entre de l'EA et une solution aqueuse de NaHC03, on a isolé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séche (Na2S04) et on l'a évaporée jusqu'à I 'obtention d'un solide (170 mg). La cristallisation dans un mélange DE-PE a permis  with water). The reaction mixture was partitioned between EA and aqueous NaHCO 3 solution, the organic phase was isolated, washed with water, dried (Na 2 SO 4) and evaporated. until a solid (170 mg) is obtained. Crystallization in a DE-PE mixture allowed

d'obtenir le composé indicué dans le titre (158 mg) P.F.  to obtain the title compound (158 mg) m.p.

146-152 , e _7D + 62,5 .146-152, e_7D + 62.5.

Pr-oaration 104Pr-oaration 104

17; 17-othylènedioxy-2.-thox --5-hvdrox-5-audrostane-  17; 17-othylenedioxy-2-thox-5-hydroxy-5-audrostane

11-one (LXXVI)11-one (LXXVI)

-''.' 5I À2485020-. '' ' 5I AT2485020

I On a maintenu un mélange de composé XLIX (8,0 g) de PTSA (160 mg), d'éthylène glycol (13 ml), d'orthoformiate de triéthyle (8,3 ml) et de CH (80 ml) à la température ambian-  A mixture of XLIX (8.0 g) PTSA (160 mg), ethylene glycol (13 ml), triethyl orthoformate (8.3 ml) and CH (80 ml) was maintained at room temperature. the ambient temperature

te jusqu'au lendemain, avant de le répartir entre du CH-et une solution saturée de NaHCO3. On a isolé la phase organique,  overnight, before distributing it between CH 2 and saturated NaHCO 3 solution. The organic phase was isolated,

on l'a lavée avec de l'eau et on l'a séchée (Na2Sq4)o L'éva-  it was washed with water and dried (Na2Sq4).

poration de cette solution a permis d'obtenir un bouillon que  poration of this solution resulted in a broth

l'on a purifié par chromatographie en couche mince de prepara-  Thin layer chromatography was purified from preparative

tion (AC-PE) et cristallisation dans un mélange EA-PE, afin  (AC-PE) and crystallization in an EA-PE mixture, in order to

d'obtenir le composé indiqué dans le titre (60 mg), P.F. 142-  to obtain the title compound (60 mg), m.p.

o, 7D + 18,2 ..o, 7D + 18.2 ..

Préparation 105Preparation 105

17.17--thylènedioxv-28-éthoxyv-3c-hydroxv-5c-androstane-1 1-one-  17.17-thylenedioxy-28-ethoxy-3-hydroxy-5α-androstane-1-one

11 oxime (LXXVII) On a agité un mélange de composé LXXVI (8,2 g), de NH20H.HC1 (15 g) d'une so.ution -aqueuse à 44 % de NaOH (90 ml) et d'ET (500 ml) et on a porté le tout au reflux pendant 24 heures avant de l'évaporer jusqu'à environ la moitié du  Oxime (LXXVII) A mixture of LXXVI (8.2 g), NH20H.HCl (15 g), NaOH (90 ml), NaOH (44 ml) and 500 ml) and refluxed for 24 hours before being evaporated to about half the

volume d'origine. L'addition d'eau, suivie d'une réfrigéra-  original volume. The addition of water followed by refrigeration

tion jusqu'au lendemain, a permis d'obtenir un précipité que l'on a recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché (6,4 g). La cristallisation dans un mélange de EA-PE a permis d'obtenir lé composé indiqué dans le titre PoF. 136-140 ,  overnight, gave a precipitate which was collected by filtration, washed with water and dried (6.4 g). Crystallization from a mixture of EA-PE gave the title compound PoF. 136-140,

LZ.-7D + 41,10-LZ.-7D + 41,10-

Préparation 106 11-amino-2,-éthoxy-3a-hydroxy-5a-androstane-17-one (LXXVIII) On a traité du composé LXXVIII dans du PR (400 ml) au reflux par de petits fragments de Na métallique (7,5:g), sous atmosphère d'azote. On a évaporé le mélange réactionnel jusqu'à un petit volume et on l'a réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On a lavé la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée (Na2S04) et on l'a évaporée jusqu'à obtenir  Preparation 11-Amino-2-ethoxy-3α-hydroxy-5α-androstan-17-one (LXXVIII) LXXVIII was treated in refluxing PR (400 ml) with small pieces of Na metal (7%). 5: g), under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was evaporated to a small volume and partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed with water, dried (Na 2 SO 4) and evaporated to give

une écume. On a réparti cette écume entre de l'HCl 2 N et du PE.  a foam. This scum was distributed between 2N HCl and PE.

On a alcalinisé la. couche acide avec du NaOH 2N et on l'a extraite par'de l'EA. On a lavé la phase à l'EA avec de l'eau, on l'a séchée (Na2S04) et on l'a évaporée jusqu'à l'obtention d'une écume. La cristallisation avec du DE a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (2,43 g), PoFo 144-148 ,  It has been alkalinized. acid layer with 2N NaOH and extracted with EA. The EA was washed with water, dried (Na 2 SO 4) and evaporated to foam. Crystallization with DE afforded the title compound (2.43 g), PoFo 144-148,

+ 6150+ 6150

52-52-

:2485020: 2485020

Préparation 107, 1 -]'diméthylamino-2.-éthoxv-3"-hydroxy-5a-andLrostan'e'7 one  Preparation 107, 1 - [] Dimethylamino-2-ethoxy-3 "-hydroxy-5a-andlostanenone

(LXXIX) -(LXXIX) -

On a maintenu une solution de composé LXXVIII (2,2 g), de HCO02H (1,2 ml) et de HCHO (12 ml) à environ 100 C,  A solution of LXXVIII (2.2 g), HCOO2H (1.2 ml) and HCHO (12 ml) was maintained at about 100 ° C.

pendant 3 minutes, avant de la verser dans une solution satu-  for 3 minutes before pouring into a saturated solution

rée de NaHC03. L'agitation vigoureuse a donné un précipité que l'on a recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché. La chromatographie en couche mince (EA-PE), suivie d'une chromatographie en couche mince de préparation (EA-PE)  NaHC03. The vigorous stirring gave a precipitate which was collected by filtration, washed with water and dried. Thin layer chromatography (EA-PE), followed by preparative thin layer chromatography (EA-PE)

et d'une cristallisation dans un mélange ET-Wi a permis d'obte-  crystallization in an ET-Wi mixture resulted in

nir le composé indiqué dans le titre, P.F. 65'68 , /r-7D +  denote the title compound, mp 65'68, / r-7D +

41,7 . '41.7. '

Préparation 108 1 1x-aminotigogénine -* On a chauffé de la 11oxotigogénine-11-oxime (2,0 g)  Preparation 108 1 1x-aminotigogenin - 11oxotigogenin-11-oxime (2.0 g) was heated

dans du PR (140 ml) au reflux et on y a ajouté du Na (10 g).  in refluxing RA (140 ml) and Na (10 g) was added.

Après-la réaction du Na, on a chassé le PR-par distillation et on a maintenu le volume par l'addition d'eau. On a extrait les liqueurs aqueuses par de l'EA et on a lavé l'extrait avec  After the Na reaction, the PR was distilled off and the volume was maintained by the addition of water. The aqueous liquors were extracted with EA and the extract was washed with

de l'eau, on l'a séché (Na2S04) et on l'a évaporé. On a cris-.  water, dried (Na2SO4) and evaporated. We shouted.

tallisé le résidu solide dans un mélange EA-PE de façon à ob-  the solid residue in an EA-PE mixture so as to obtain

tenir le composé indiqué dans le titre (450 mg), P.F. 180-182 ,  hold the title compound (450 mg), mp 180-182,

- 72,5 .- 72.5.

Préparation 109 33,.26-diacétoxy.-11 a-N.N-diméthylamino-5ac-furost-20(22) -ène  Preparation 109 33, 26-Diacetoxy-11a-N, N-dimethylamino-5ac-furost-20 (22) -ene

(LXXX)(LXXX)

On a chauffé de la 11e-diméthylaminotigogénine (2,Og) dans de l'anhydride acétique (6 mi) et de la pyridine (3-ml) au bain de vapeur, pendant 30 minuteso On a évaporé le mélange de façon à obtenir un solide. On a dissous ce solide dans de l'acide octanoïque (10 ml) et de l'anhydride acétique (1 ml) et on a distillé le mélange sous atmosphère d'azote jusqu'à ce que la température interne eût atteint,240 . On a maintenu cette température pendant 2 heures, puis on a laissé refroidir le mélange et on l'a extrait par de I'EA. On a lavé les extraits avec une solution diluée de NaHCO3 et de l'eau et on les a évaporés de façon à obtenir une gomme. On a dissous cette gomme dans du MIE (20 ml), on l'a traitée par du KOH (2,0 g) et on a  11e-dimethylaminotigogenin (2, 6g) in acetic anhydride (6 ml) and pyridine (3 ml) were heated in the steam bath for 30 minutes. The mixture was evaporated to give a solid. This solid was dissolved in octanoic acid (10 ml) and acetic anhydride (1 ml) and the mixture was distilled under a nitrogen atmosphere until the internal temperature had reached 240. This temperature was maintained for 2 hours, then the mixture was allowed to cool and extracted with EA. The extracts were washed with dilute NaHCO 3 solution and water and evaporated to give a gum. This gum was dissolved in MIE (20 ml), treated with KOH (2.0 g) and

chauffé- là solution au bain de vapeur pendant 2 heures.  heated solution to the steam bath for 2 hours.

2485020T2485020T

On a précipité le produit par l'addition d'eau chaude et or. l'a isolé par filtration. On a dissous ce produlit dans de l'arnhydride acétique (6 ml) et de la pyridine (3 ml) et on l'a chauffé au bain de vapeur pendant 30 minutes. On a isolé le produit brut par évaporation et on l'a ensuite  The product was precipitated by the addition of hot water and gold. isolated by filtration. This product was dissolved in acetic anhydride (6 ml) and pyridine (3 ml) and heated in a steam bath for 30 minutes. The crude product was isolated by evaporation and then

purifié par chromatographie sur colonne et on l'a cristal-  purified by column chromatography and crystallized

lisé dans du DE de façon à obtenir le composé indiqué dans  ED in order to obtain the compound indicated in

le titre (500 mg), P.?. 131-134 , LD + 4,2 .  the title (500 mg), P. ?. 131-134, LD + 4.2.

Préparation 110 38-acétoxv- 1 X-N.N-dimé thvylamino- 5 --pr én- 1 6-ène20-one On a refroidi du composé LXXX (2,0 g) dans de l'acide acétique (21 ml) jusqu'à 10 dans un bain d'eau et on a traité le tout par du CrO3 (800 mg) dans de l'eau  Preparation 110 38-Acetoxy-1 X N N -dimethylamino-5-ene-6-ene-20-one LXXX (2.0 g) was cooled in acetic acid (21 ml) until the reaction was complete. to 10 in a water bath and treated with CrO3 (800 mg) in water

(7 mil). On a agité le mélange réactionnel pendant 30 minu-  (7 mil) The reaction mixture was stirred for 30 minutes.

tes et on l'a versé dans du benzène et de l'eau. On a sépa-  and poured it into benzene and water. We separated

ré les liqueurs au benzène et on a extrait les liqueurs aqueuses par du benzène. On a lavé les extraits benzéniques réunis avec une solution diluée de NaHC03 et de l'eau,  The benzene liquors were removed and the aqueous liquors were extracted with benzene. The combined benzene extracts were washed with a dilute solution of NaHCO 3 and water,

on les a filtrés et évaporés de façon à obtenir la 3P-acétoxy-  they were filtered and evaporated to give 3P-acetoxy-

11 a-N,N-dimé-thylamino-16p-(5-acétoxy-4-pentanoyloxy)-5c-pré-  11α-N, N-dimethylamino-16β- (5-acetoxy-4-pentanoyloxy) -5c-pre-

gnane-20-one brute (1,9 g), sous la forme d'une mousse.  crude gnane-20-one (1.9 g), in the form of a foam.

On a porté la mousse (1,9 g) dans de l'acide acétique (5 ml) contenant une trace de pyridine au reflux, pendant 30 minutes. On a laissé refroidir le mélange et on l'a évaporé de façon à obtenir une huile. On a dissous cette huile dans de l'EA, on l'a lavée avec une solution à 5 % de NaHCO3 et de l'eau. On a séché les liqueurs à l'EA (Na2S04) et on les a évaporées jusqu'à obtenir une mousse. On a purifié  The foam (1.9 g) in acetic acid (5 ml) containing a trace of pyridine under reflux was heated for 30 minutes. The mixture was allowed to cool and evaporated to give an oil. This oil was dissolved in EA, washed with 5% NaHCO 3 solution and water. The liquors were dried with EA (Na2SO4) and evaporated to a foam. We have purified

cette mousse par chromatographie en couche mince de prépara-  this foam by thin layer chromatography of

tion de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre.  in order to obtain the title compound.

(250 mg), r.7D + 9 3o* Préparation 111 11, N, N-dimû thylamino-,3 3hydroxy-5ci-nrégn-1 6-&ne-20-one  (250 mg), r.7D + 9% * Preparation 111 11, N, N-dimethylamino-3,3-hydroxy-5-cnnn-1-1-e-20-one

(LXXII)(LXXII)

On a traité du composé L!XXXI (6,0 g) dans du D (100 ml) par du KcOH (2,0 g) dans de l'eau (20 ml) et on a  Compound L! XXXI (6.0 g) in D (100 ml) was treated with KOH (2.0 g) in water (20 ml) and

agité le tout à la température ambiante pendant 72 heures.  stirred at room temperature for 72 hours.

On a concentré la solution par évaporation, on l'a diluée avec de l'eau et on l'a extraite par de l'EA. On a lavé les  The solution was concentrated by evaporation, diluted with water and extracted with EA. We washed them

:485020: 485020

extraits avec de l'eau, on les a séchés (NTa2SO4) et on les a évaporés jusqutà obtenir une mousse. On a purifié cette mousse par chromatograshie sur colonne et cristallisation dans de l'EA, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (466 mg), P.F. 135-140 , F 7D + 12,9. Préparation 112 -! -N. N-dimêthvlamino-3 a-hvdroxv-5-urégn-i 6-&ne-20-one On a traité du composé T!CXII (900 mg) dans du THF (35 ml) par du.HCO m THF (35 ml) par du HC02H (0,27 ml) et de la triphénylphosphine (1,96 g) et on a agité le tout à la temopérature ambiante pendant 15 minutes. On a lentement ajouté de l'azodicarDoxylate  extracted with water, dried (NTa2SO4) and evaporated to a foam. This foam was purified by column chromatography and crystallization from EA to give the title compound (466 mg), m.p. 135-140, F 7D + 12.9. Preparation 112 -! -NOT. N-Dimethylamino-3? -Hydroxv-5-urea-6-en-20-one Compound T! CXII (900 mg) in THF (35 ml) was treated with THF (THF) (35 ml). with HCO 2 H (0.27 ml) and triphenylphosphine (1.96 g) and stirred at room temperature for 15 minutes. AzodicarDoxylate was slowly added

de diéth'yle (865 mg) dans du SEF (8 ml) au mélange réaction-  of diethyl (865 mg) in SEF (8 ml) to the reaction mixture

nel et on a agité la solution à la température ambiante pen-  and the solution was stirred at room temperature

dant 6 heures. On a concentré le mélange réactionnel par éva-  6 hours. The reaction mixture was concentrated by

poration et on a dissous le résidu dans de l1'EA et on a lavé la solution avec une solution de NaHCO3 et de l'eau. On a  The residue was dissolved in EA and the solution was washed with NaHCO 3 solution and water. We have

séché les liqueurs à l'EA (Na2SO4) et on les a évaporées jus-  dried the liquors with EA (Na2SO4) and evaporated

qu'à l'obtention d'un solide. On a purifié ce produit par chromatographie sur colonne de façon à obtenir le 3.-formiate brut. On a dissous ce composé dans du ME (10 ml), on a traité la solution par du HCiO4 à 60 % (12 gouttes) et-on  than getting a solid. This product was purified by column chromatography to obtain the crude 3-formate. This compound was dissolved in ME (10 ml), the solution was treated with 60% HClO4 (12 drops) and

a agité le tout à la température ambiante pendant 3 heures.  stirred at room temperature for 3 hours.

On a concentré le mélange réactionnel par évaporation, on l'a dilué avec une solution à 5 % de NaHCO3 (10 ml) et de l'eau (20 ml) et on l'a extrait par de l'EAo On a lavé les extraits à l'EA avec de l'eau, on les a séchés (Na2SO4) et on les a évaporés jusqu'à obtenir une mousse. On a purifié ce produit par chromatographie en couche mince de préparation de facon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la  The reaction mixture was concentrated by evaporation, diluted with 5% NaHCO 3 solution (10 ml) and water (20 ml) and extracted with EA 2. extracted with EA with water, dried (Na2SO4) and evaporated to a foam. This product was purified by preparative thin layer chromatography to obtain the title compound as the title compound.

forme d'une mousse (300 mg), --_D + 160.  form of a foam (300 mg), - D + 160.

Préparation 113 1 lIc-N.T-diméthv!aminotigo génine On a chauffé de la 11aaminotigogénine (1,1 g) dans du HCHO (25 ml) et.du HCO2H (0,25 ml) jusqu'à environ pendant 15 minutes. On a laissé refroidir la solution, on l'a diluée avec une solution saturée de NaHCO3 (70 ml) et de l'eau (150 ml). On a isolé le produit précipité brut  Preparation 113 1 N-Dimethylaminotigo genin 11aaminotigogenin (1.1 g) was heated in HCHO (25 ml) and HCO2H (0.25 ml) until about 15 minutes. The solution was allowed to cool, diluted with saturated NaHCO 3 solution (70 ml) and water (150 ml). The crude precipitated product was isolated

par filtration-et on l'a cristallisé dans un mélange.-,.  by filtration and crystallized from a mixture.

de facon à obtenir le composé indiqué dans le titre (256 mg),  in order to obtain the title compound (256 mg),

-' 55;2485020- '55; 2485020

PFF 10.3-105 , /'a 7D 7800.Pff 10.3-105, 7D 7800.

PIF. l03iO5O, PcC7D - 78,1o.FIP. 10 0.305O, PcC7D - 78.1o.

Pré-aration 114 1l c-aminoorét'n-4-ène-3 20-dione (LXXXIV)_ On a ajouté une solution aqueuse à 40 % de NaOH (60 ml) et ensuite du NH2OH-HOl (15 g) à une suspension de 3,5; 20,20-biséthylènedioxyprégn-5-êne-11-one (5 g) dans de l'ET (200 ml). On a chauffé le mélange au reflux pendant une durée totale de 107 heures, puis on l'a refroidi et on l'a dilué avec de l'eau (2 litres) sous agitations On a recueilli le précipité (5,01 g), on l'a lavé avec de l'eau  Pre-ation 114 C-aminooret-4-en-3-yl-20-dione (LXXXIV) A 40% aqueous solution of NaOH (60 ml) was added and then NH2OH-HO1 (15 g) suspension of 3.5; 20,20-bisethylenedioxypregn-5-ene-11-one (5 g) in ET (200 ml). The mixture was refluxed for a total of 107 hours, then cooled and diluted with water (2 liters) with stirring. The precipitate was collected (5.01 g), we washed it with water

(2 litres) et on l'a séché sous vide à 600 sur du P205.  (2 liters) and vacuum dried at 600 on P2O5.

Le spectre de résonance magnétique protonique (CDC13) du  The proton magnetic resonance spectrum (CDC13) of the

produit a montré que la matière contenait de la 3,3; 20,20-  product showed that the material contained 3.3; 20,20-

biséthylènedioxyprégn-5-ène-11-one 11-oxime.  bisethylenedioxypregn-5-en-11-one 11-oxime.

On a ajouté du Na (4,5 g) par fractions, en l'espa-  Na (4.5 g) was added in fractions, in the

ce de 30 minutes, à une solution chauffée au reflux et agi-  30 minutes, to a solution heated to reflux and

tée de l'oxime (4,50 g) dans du PR (225 ml). On a chauffé-  oxime (4.50 g) in RP (225 ml). We heated

le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on a ajouté-  the mixture was refluxed for 2 hours and then added

précautionneusement 10 ml de ME. On a ensuite chassé les solvants alcooliques par distillation tout en ajoutant de  carefully 10 ml of ME. The alcoholic solvents were then distilled off while adding

l'eau (225 ml) de manière à conserver le volume. On-a refroi-  water (225 ml) to maintain the volume. On-chilled

di la suspension aqueuse ainsi obtenue et on l'a extraite par de l'EA et on a lavé l'extrait avec une saumure saturée,  the aqueous suspension thus obtained and extracted with EA and the extract was washed with saturated brine,

on l'a séché et on l'a évaporé jusqu'à obtenir un solide.  it was dried and evaporated to a solid.

On a réparti ce produit entre de l'HCl 2N et de l'EA. On a lavé la partie aqueuse avec de l'EA, puis on l'a recouverte d'EA, on l'a alcalirnisée avec une solution ammoniacale (0,88) et on a séparé les couches. On a extrait la couche aqueuse avec une fraction supplémentaire d'EA et on a ensuite lavé les extraits réunis avec une saumure saturée, on les  This product was partitioned between 2N HCl and EA. The aqueous portion was washed with EA, then overlaid with EA, alkalized with ammonia solution (0.88) and the layers separated. The aqueous layer was extracted with an additional fraction of EA, and the combined extracts were washed with saturated brine,

a séchés et évaporés jusqu'à obtenir un solide. On a cris-  dried and evaporated to a solid. We shouted

tallisé ce produit dans un mélange EA-PE de façon à recueil-  this product in an EA-PE mixture so as to collect

lir le composé indiqué dans le titre (1,12 g), PF. 146-148o, r -7D + 1800, Préparation 115 1la-diméthylaminoirérn-4-ène-3. 20-dione (LX'DV) On-a ajouté du HC02H (0,29 ml) à une suspension de composé LXXI.V (1,00 g) dans du HCHO (8 ml) et on a-' chauffé le mélange jusqu'à environ 100 pendant 15 minutes, puis on l'a refroidi et réparti entre une solution aqueuse à ia de NaHCO5 et de i:EA. On a lavé l'extrait oranioue avec une saumure saturée, on l'a séché et on l'a évaporé. On a cristallisé le résidu dans de 1'/A de façon à obtenir le X composé indiqué dans le titre (0,67 g), P.F. 159-1627,  read the title compound (1.12 g), mp. 146-1480, -7D + 1800, Preparation 115 1α-Dimethylaminoirer-4-ene-3. 20-dione (LX'DV) H 2 O 2 H (0.29 ml) was added to a suspension of LXXI.V (1.00 g) in HCHO (8 ml) and the mixture was warmed to room temperature. at about 100 for 15 minutes, then cooled and partitioned between an aqueous solution of NaHCO.sub.4 and EA. The oraniye extract was washed with saturated brine, dried and evaporated. The residue was crystallized from 1% to give the title compound (0.67 g), m.p. 159-1627, m.p.

L-._D + 174 .L-D + 174.

-: 1XEXMIPLE 1-: 1XEXMIPLE 1

11.cN.iT-diméthvlamino-23-êthoxy,-3-hydroxv-5c-urégnane-2o- ' ' one On a agité une solution de composé MDMVIII (500 mg) dans de l'iodure de méthyle (5 ml) avec du K CO (1,5 g) 2 3 pendant 2 heures. On a réparti le mélange entre du DE et de  11.1 N, N-dimethylamino-23-ethoxy, -3-hydroxyl-5c-urngnan-2-one A solution of MDMVIII (500mg) in methyl iodide (5mL) was stirred with K CO (1.5 g) 2 3 for 2 hours. The mixture was distributed between DE and

l'eau, et on a extrait la phase organique avec du HC1- 2N.  water, and the organic phase was extracted with HCI-2N.

On a lavé les extraits réunis avec du DE et on les a alcalinisés avec du NaOH 6N. On a- extrait le précipité huileux dans du DE et on a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché (Na2SO4) et on l'a évaporé de façon à obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de prépnaration dans un mélange AC-PE (1:3) et cristallisation dans un mélange PE-DE, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre  The combined extracts were washed with DE and basified with 6N NaOH. The oily precipitate was extracted into DE and the extract was washed with water, dried (Na 2 SO 4) and evaporated to give a foam which was purified by preparative thin layer chromatography in a mixture AC-PE (1: 3) and crystallization in a mixture PE-DE, so as to obtain the compound indicated in the title

(180 mg), P.F. 139-143oC, L_-7D + 84 .  (180mg), m.p. 139-143oC, L-7D + 84.

EXEMPLE 2EXAMPLE 2

11 -iN, N-dimêthylamino-28-éthoxy-3. -hdrdoxy-5ó-oré gnane-20-one On a' agité du composé =V03ZIII (10' g) dans un mélange d'une solution de HCHO (120 ml) et d'acide formique (4,3 ml),  11-N, N-dimethylamino-28-ethoxy-3. -Hdrdoxy-5α-orane-20-one The compound = V03ZIII (10 g) was stirred in a mixture of a solution of HCHO (120 ml) and formic acid (4.3 ml),

à la température ambiante, pendant 6,5 heures.  at room temperature for 6.5 hours.

On a ajouté du DM (40 ml)- au mélange dont on a ensuite ajusté le pH à 11 à l'aide d'une solution de NIaOH. On a séparé la phase organique, on l'a lavée avec de'l'eau et on l'a d'abord extraire avec une solution de H2SO4 (4,O' ml) dans de l'eau (70 ml) et ensuite avec de l'eau. On a réuni-les extraits acides et on en a ajusté le pH à 11 avec une solution de NaOH  DM (40 ml) was added to the mixture which was then adjusted to pH 11 with NIaOH solution. The organic phase was separated, washed with water and extracted with H 2 SO 4 solution (4.0 ml) in water (70 ml) and then extracted with water. with water. The acid extracts were combined and adjusted to pH 11 with NaOH solution.

et on les a réextraits avec du DM. On a lavé les extraits orga-  and they were re-extracted with DM. The organic extracts were washed

niques avec de l'eau et on les a évaporés sous pression réduite de façon à obtenir un solide que l'on a purifié par filtration a travers du gel de silice dans un mélange DM-éA (9:1) et cristallisation dans un mélange ACW, 'de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (6,43 g), -7D + 84,1 , P.Fo  with water and evaporated under reduced pressure to obtain a solid which was purified by filtration through silica gel in a DM-A mixture (9: 1) and crystallization from a mixture ACW, to give the title compound (6.43 g), -7D + 84.1, P.F.

123-131 .123-131.

57 248502057 2485020

EXE2MPLE 3EXE2MPLE 3

11-dim th;1yimLno-v.-hydr ox.)58-prS-nane-20-one On a partiellement dissous du composé =2IX (500 mg) dans de 1'HCHO (10 ml) et de l'acide formique (0,2 mi) et on a chauffé le mélange réactioonel jusqu'à environ 1000, sous atmosphère d'azote, pendant 5 minutes. On a versé le mélange réactionnel dans tune solution de NalICO et on a extrait le "3  11-dimethy-1-yl-yl-hydroxy-5-yl) -pron-20-one Partially dissolved = 2IX (500 mg) in HCHO (10 ml) and formic acid (0.2 mi) and the reaction mixture was heated to about 1000 under a nitrogen atmosphere for 5 minutes. The reaction mixture was poured into a solution of NalICO and extracted.

stérolde par de l'EA et on a lavé l'extrait avec-de l'eau.  steroid by EA and the extract was washed with water.

On a séché la couche organique avec du HC1 2N et on a alca- -  The organic layer was dried with 2N HCl and alkali -

linisé l'extrait avec une solution de NaOH et on a procédé à une extraction avec de 1'EA. L'élimination du solvant de l'extrait a permis d'obtenir une mousse que l'on a dissoute dans une petite quantité de CH pour ajouter la solution ainsi obtenue à une colonne de silice dans du PE. L'luton avec un mélange EA-PT (1:1) et l'élimination du solvant de l'éluat ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, sous  The solution was extracted with NaOH solution and extracted with EA. Removal of the solvent from the extract afforded a foam which was dissolved in a small amount of CH to add the resulting solution to a silica column in PE. The luton with EA-PT (1: 1) and removal of the solvent from the eluate gave the title compound as the title compound.

la forme d'une écume blanche (370 mg), -7D + 83 (C, 1,5).  white foam (370 mg), -7D + 83 (C, 1.5).

EXEMLE 4EXEMPLE 4

1 cc-diméthyl amino-3 -hydroxy-5.-orégnane-20-one On a dissous du composé XXiXIX (2,8 g) dans de  1 cc-dimethylamino-3-hydroxy-5-organane-20-one. XXiXIX compound (2.8 g) was dissolved in

l'iodure de méthyle (30 ml) et on a ajouté du K2C03 (3 g).  methyl iodide (30 ml) and K2CO3 (3 g) was added.

On a agité le mélange réactiornnel pendant 17 heures, On a évaporé l'iodure de méthyle et on a réparti le résidu solide entre de l'EA et de l'eau. On a lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée (MgS04) et on l'a évaporée. On a dissous le résidu dans un petit volume de CH et on a introduit la solution dans une colonne d'alumine basique (60 g) dans du PT. On a lavé la colonne avec de l'EA et on a évaporé l'éluat de façon à obtenir une écume. On a dissous cette écume dans du IE (20 ml), on a ajouté du HCI 2N (5 ml) et on a laissé  The reaction mixture was stirred for 17 hours. The methyl iodide was evaporated and the solid residue was partitioned between EA and water. The organic layer was washed with water, dried (MgSO4) and evaporated. The residue was dissolved in a small volume of CH and the solution was introduced into a column of basic alumina (60 g) in PT. The column was washed with EA and the eluate evaporated to give a scum. This scum was dissolved in IE (20 mL), 2N HCl (5 mL) was added and allowed to dry.

reposer la solution à la température ambiante pendant 15 mi-  rest the solution at room temperature for 15

nutes et on l'a ensuite versée dans une solution glacée de NaHCO3. On a séparé le solide par filtration et on l'a purifié  and then poured into an ice-cold solution of NaHCO3. The solid was filtered off and purified

par chromatographie en couche mince de préparation en utili-  by thin layer chromatography of preparation using

sant un mélange AC-PT (1:3) comme solvant L'élution avec de l'EA a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre  AC-PT mixture (1: 3) as solvent Elution with EA gave the title compound

(800 mg), - _7D + 85 .(800mg), --7D + 85.

24s5o2o24s5o2o

EI=) LE 5EI =) THE 5

I1 -dim thyrlamino-3c-h]ydroxy-53-oré gnane-20-one  I1-dimethylamino-3c-h] ydroxy-53-orane gnane-20-one

On a agité le composé XXXIX (200 mg), à la tempé-  XXXIX (200mg) was stirred at room temperature.

rature ambiante, avec du HCHO (4 ml) et de l'acide formique (0,08 ml), pendant 23 heures. On a versé la solution dans de l'HCl 2N (20 ml) et on l'a maintenue à la tempé-rature ambiante pendant 15 minutes supplémentaires. La dilution avec la solution aqueuse de NaHC03 et l'extraction avec de l'EA ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, similaire au produit de l'exemple 3 par chromatographie en  at room temperature, with HCHO (4 ml) and formic acid (0.08 ml), for 23 hours. The solution was poured into 2N HCl (20 mL) and kept at room temperature for an additional 15 minutes. Dilution with the aqueous NaHCO3 solution and extraction with EA afforded the title compound, similar to the product of Example 3 by chromatography.

couche mince et chromatographie en phase gazeuse.  thin layer and gas chromatography.

EXF2.'LES 6-23EXF2.'LES 6-23

Le tableau 4 résume la préparation des composés suivants à partir du 11aanino-20-cétal correspondant: 6. 11 c-N,N-diméthylamino-3a-hydroxy-5prégnane-20-one  Table 4 summarizes the preparation of the following compounds from the corresponding 11α-amino-20-ketal: 11 c-N, N-dimethylamino-3α-hydroxy-5-pregnan-20-one

7. 1ol-N,N-diméthylamino-3a-hydroxy-6-mêthyl-5a-prégnane-  7. 1ol-N, N-dimethylamino-3α-hydroxy-6-methyl-5α-pregnane

-one-one

8. 11 a-N, N-diméSthylamino-21,21-éthylène-3a-hydroxy-5-  8. 11α-N, N-dimethyl-21,21-ethylene-3α-hydroxy-5-

pr égnane-20-onepréggnane-20-one

9. 11 c-N, N-dimèthylamino-3X -hydroxy-21-mSthyl-5 x-pré. gnane-  9. 11C-N, N-dimethylamino-3X-hydroxy-21-methyl-5x-pre. gnane-

-one-one

10. lcc-N,N-diméthlylamino-3-hydroxy-21-méthoxy-5a-prégnane-  10. lcc-N, N-dimethylamino-3-hydroxy-21-methoxy-5a-pregnane

-one-one

i1. 11-N, N-dimêthylamino-3c'-bydroxy-2c-méthyl-5"-prégnane-  i1. 11-N, N-dimethylamino-3α-dihydroxy-2α-methyl-5-pregnanate

20-one20-one

12. 1 Ic-N, N-diméthylamino-3c-hydroxy-3 3-métyl-5o-prégnane-  12. 1C1-N, N-dimethylamino-3c-hydroxy-3-methyl-5-pregnane

-one 13. 3x-hydroxy-1 I-morpholino-5ç-prègnane-20-one  -one 13. 3x-hydroxy-1-morpholino-5α-pregnan-20-one

I 4. 11 c-N,N-dinmthylamino-3N-hydroxy-2'-méthoxy-5a-  I 4. 11C-N, N-dimethylamino-3N-hydroxy-2'-methoxy-5a

prégnane-20-one 15. 1 -N, N-dipropylamino-3a-hydroxy-5x-prégnane-20-one 16. 3a-hydroery- 11a-morpholino-5-prégSiane-20-one  pregnan-20-one 15. 1-N, N-dipropylamino-3α-hydroxy-5x-pregnan-20-one 16. 3α-hydroeryl-11α-morpholino-5-pregnan-20-one

17. 11c-Nl,N-dimnithylamino-35c-hydroxy-2 -mthyl-5a-prégnane-  17. 11c-N1, N-dimethylamino-35c-hydroxy-2-methyl-5a-pregnane

-one-one

18. 2-butoxy-1 l-NN-diméthyamino-3c-hydroxy-5a-prégane-  18. 2-Butoxy-1-NN-dimethylamino-3c-hydroxy-5a-pregnane

-one 19. 2pP-éthoxy-3a-hydroxy- 1x-morpholino-5ac-prégnane-20-one 20. 2fêthoxy-3cc-hydroxy- -pyrrolidino-5-prégnane-20-one 21. * I -azétidino-2 3éthoxy-3a-hydroxy-5--prégyane-20-one 21. llm-azSÉti-d-ino-2 -Sthox-,y-3mhydiromy-5a-prégnane-20-one * d-  -one 19. 2pP-ethoxy-3a-hydroxy-1-yl-morpholino-5-ac-pregnan-20-one 20. 2-methoxy-3α-hydroxy-pyrrolidino-5-pregnan-20-one 21. * I-2-azetidino-3-ethoxy 3α-hydroxy-5-pregynan-20-one 21α-azSet-d-ino-2-Sethox-γ-3mhydiromy-5a-pregnan-20-one * d-

22. 11-N,N-diallylamino-2p-éthoxy-3a-hydroxy-5-prégnane-20-  22. 11-N, N-diallylamino-2β-ethoxy-3α-hydroxy-5-pregnan-20-

oneone

23. 11-NN-diéthylamino-3m-hydroxy-5cc-prégnane-20-one.  23. 11-N, N-diethylamino-3m-hydroxy-5cc-pregnan-20-one.

On a utilisé les procédés de préparation suivants: A. On a chauffé la ll1amine jusqu!à environ 1000 avec de l'acide formique dans une solution aqueuse de HCHO. On a refroidi le mélange et on l'a réparti entre de l'EA et une solution aqueuse à 5 % de NaHCO On a extrait l'extrait à -l'EA par de l'HCl 2N et on a alcalinisé l'extrait aqueuLx avec une solution à 40 % de NaOH, on l'a réextraite avec de  The following preparation methods were used: A. The llamine was heated to about 1000 with formic acid in an aqueous HCHO solution. The mixture was cooled and partitioned between EA and 5% aqueous NaHCO 3. The extract was extracted with EA 2N HCl and the aqueous extract was basified. with a 40% NaOH solution, it was re-extracted with

l'EA, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée.  EA, washed with water, dried and evaporated.

B. On a agité la 11-amine à la température ambiante (sauf spécification contraire) avec un halogénure d'alkyle et du K2C03. On a ensuite traité le mélange selon l'un des procédés suivants: (i) On a séparé le K2C03 par filtration et on a chassé l'halogénure d'alkyle sous pression réduite0 Qn a réparti le mélange entre de l'EA et de l'eau et on a extrait la phase organique avec du HCl 2N1. On a alcalinisé la couche aqueuse avec une solution aqueuse de NaOH et on l'a extraite par  B. The 11-amine was stirred at room temperature (unless otherwise specified) with an alkyl halide and K 2 CO 3. The mixture was then treated by one of the following methods: (i) K 2 CO 3 was filtered off and the alkyl halide was removed under reduced pressure. The mixture was partitioned between EA and HCl. water and the organic phase was extracted with 2N1 HCl. The aqueous layer was basified with an aqueous NaOH solution and extracted with

de l'EA. On a lavé la couche à,l'EA, on l'a séchée et évaporée.  from the EA. The layer was washed with EA, dried and evaporated.

(ii) -On a réparti le mélange entre (a) du DE ou (b) du -  (ii) - The mixture is distributed between (a) DE or (b) -

CH et de l'eau et on a extrait la phase organique par de l'FCl 2No On a alcalinisé la phase acide avec une solution aqueuse de NaOH et on l'a réextraite avec du DE. On a lavé les extraits,  CH 2 and water and the organic phase was extracted with 1N HCl. The acidic phase was basified with aqueous NaOH and reextracted with ED. The extracts were washed,

on les a séchés et évaporés.they were dried and evaporated.

(iii) Comme décrit dans la préparation 72.  (iii) As described in Preparation 72.

(iv) On a dilué le mélange avec du DE et de l'eau et on a  (iv) The mixture was diluted with DE and water and

lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée-et éva-  washed the organic layer with water, dried it and evaporated

porée.porated.

- On a purifié la matière obtenue par la mise en oeuvre de l'un de ces procédés par chromatographie sur colonne et/ou  The material obtained by purifying one of these methods has been purified by column chromatography and / or

chromatographie en couche mince de-préparation et/ou cristalli-  Thin layer chromatography-preparation and / or crystallization

sation.tion.

E. M54PLE 24E. M54PLE 24

11a-dié-thvlamino-3a-hydroxy-58-pre^gnane-20-one On a dissous du composé. X'XI (0,5 g) dans de l'ET (25 ml) et de l'acétaldéhyde (5 ml) et on a ajouté du NaBH3CN (250 mg). On a maintenu le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 minutes et on l'a ensuite acidifié avec de bU ,'t -; 2485020 l1HC1 2N. Après 15 minutes supplémentaires, on a alcalinisé la solution avec du KOH et on l'a extraite par de l'EA. La cristallisation dans un mélange IE-ir a permis d'obtenir le  11α-diethylamino-3α-hydroxy-58-preynane-20-one The compound was dissolved. X'XI (0.5 g) in ET (25 ml) and acetaldehyde (5 ml) and NaBH3CN (250 mg) was added. The reaction mixture was kept at room temperature for 15 minutes and then acidified with dichloromethane. 2485020 l1HC1 2N. After another 15 minutes, the solution was basified with KOH and extracted with EA. Crystallization in an IE-ir mixture made it possible to obtain

composé indiqué dans le titre (354 mg), P.F. 123-125 0-  title compound (354 mg), m.p. 123-125 0-

L- _ 7D + 36.L-7D + 36.

EXEMPLE 25EXAMPLE 25

lo-deién.lamino-)"-hydrox..-5iL- eé._nne-20-one.  L-di (amino) amino) -benzyl-5-ene-20-one.

Ona dissous du composé XXEIX (50 mg) dans de l'ET (2,5 ml) et on y a ajouté de l'alcétaldé'hyde (0,25 ml) et du-NaBH4 (25 mg). On a maintenu le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes et on l'a ensuite --''  Compound XXEIX (50 mg) was dissolved in ET (2.5 ml) and alketaldehyde (0.25 ml) and NaBH4 (25 mg) were added. The reaction mixture was kept at room temperature for 30 minutes and then

traité de la manière décrite dans l'exemple 24, afin d'obte-  treated in the manner described in Example 24, in order to obtain

nir le composé indiqué dans le titre qui s'est révélé être  the compound indicated in the title which has been shown to be

identique au produit obtenu à l'exemple 24, selon la chroma-  identical to the product obtained in Example 24, according to the chroma-

tographie en phase gazeuse.gas phase graphography.

FEXETLE 26FEXETLE 26

23-éthoxv,-3"-hydroxy-11 -pioéridino-5c.-orégnane-20-one On a mélangé du composé XCXVII (0,5 g) avec une solution aqueuse à 25 o de dialdéhyde glutarique (2ml) dans l'ET (10 ml), à la température ambiante et on a ajouté du NaBHE3CN (250 mag) et de l'acide acétique (0,1 ml). Après 6 heures, on a traité le mélange de la manière décrite dans la préparation 73 et on l'a purifié par chromatographie sur colonne et par chromatographie en couche mince, de façon à obtenir le commoé indiqué dans le titre (211 mg) sous la  23-Ethoxv, -3 "-hydroxy-11-pioeridino-5α-oregnan-20-one Compound XCXVII (0.5 g) was mixed with a 25% aqueous solution of glutaric dialdehyde (2 ml) in ET (10 ml) at room temperature and NaBHE3CN (250 mag) and acetic acid (0.1 ml) were added After 6 hours, the mixture was treated as described in Preparation 73 and purified by column chromatography and thin layer chromatography to give the title data (211 mg) as the

forme d'une mousse, L-a--7D + 35,2 .  foam form, L-a-7D + 35.2.

EXEMPLE 27EXAMPLE 27

3a-hydroxv=-1 -pip éridino-58-prégnane-20-one On a mélangé du composé XXXIX (1 g) avec du NaBH3CN  3a-hydroxv = -1-piperidino-58-pregnan-20-one Compound XXXIX (1 g) was mixed with NaBH3CN

' (500 mg) et une solution aqueuse à 25 % de dialdéhyde gluta-  (500 mg) and a 25% aqueous solution of gluteal dialdehyde

rique (5 ml) dans de l'ET. (10 ml), à la température ambiante  (5 ml) in ET. (10 ml) at room temperature

et on y a ajouté de l'acide acétique (0,2 ml). Après 3-heu-  and acetic acid (0.2 ml) was added. After 3-o'clock

res, on a réparti le mélange entre de l'EA et une solution de aH C03-. On a lavé la solution organique avec du HC1 2N et on a lavé les.extraits organiques -réunis avec de l', on les a alcalinisés en utilisant une solution à 50 % de-NaOIIH, on les a extraits avec de l'EA, lavés avec de l'eau, séchés (MIgSO4) et -évaporés de façon à obtenir une mousse., On a purifié cette matière par chromatographie en couche mince de préparation en procédant à l'élution avec du  The mixture was partitioned between EA and aHCO3- solution. The organic solution was washed with 2N HCl and the organic extracts were washed with water, basified using 50% NaOH solution, extracted with EA, washed with water, dried (MIgSO4) and evaporated to give a foam., This material was purified by preparative thin layer chromatography eluting with

MSe contenant environ 1 % d'eau et on -a évaporé la solution.  MSe containing about 1% water and the solution was evaporated.

On a ensuite dissous le produit dans du DE, on l'a filtré et on l'a évaporé, de façon à obtenir le composé indiqué  The product was then dissolved in DE, filtered and evaporated to give the title compound.

dans le titre (318 mg), -J7D + 58,5 .  in the title (318 mg), -J7D + 58.5.

EXEIPLE 28EXEIPLE 28

11 a-diméthvlamino-2,-éthoxy-3m-v5a droxyv-5--Drégnane-20-crne (a) On a chauffé du composé LIX (200 mg) jusqu'à environ  11a-dimethylamino-2-ethoxy-3m-yl-5-hydroxy-5-butanone-20-enne (a) LIX compound (200mg) was heated to about

100 avec du HCHO (4 ml) et de l1acide formique (0,08 ml) pen-  100 with HCHO (4 ml) and formic acid (0.08 ml)

dant 10 minutes. On a versé le mélange réactionnel dans une  10 minutes. The reaction mixture was poured into a

solution de NaHCO3 et on a extrait le stérolde à l'aide dlEA.  NaHCO3 solution and the steroid was extracted using EAA.

La chromatographie en couche mince de préparation -en utilisant un mélange AC-PT (3:7) et la cristallisation dans un mélange DE-PT ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre  TLC preparation-using AC-PT (3: 7) and crystallization from DE-PT gave the title compound.

(50 mg), P.F. 14o-143 .(50mg), mp 14o-143.

(b) On a dissous du composé LIX (250 mg) dans de l' EA (25 ml) et une solution aqueuse à 37 % de HCHO (0,5 ml). On a ajouté du charbon de bois supportant 10 % de palladium (250 mg) et on a hydrogéné la solution pendant 17 heures. On a séparé le catalyseur par filtration à travers du kieselghur et on a lavé la solution avec de l'eau, on l'a séchée (14gSO4) et on l'a évaporée jusqu'à siccité. La chromatographie en couche mince de préparation en utilisant un mélange CH-XA-ME (49:49:2), suivie d'une cristallisation dans un mélange AC-W, a permis  (b) LIX compound (250 mg) was dissolved in EA (25 ml) and a 37% aqueous solution of HCHO (0.5 ml). Charcoal bearing 10% palladium (250 mg) was added and the solution was hydrogenated for 17 hours. The catalyst was filtered off through kieselguhr and the solution was washed with water, dried (14 gSO4) and evaporated to dryness. Thin-layer chromatography preparation using CH-XA-ME (49: 49: 2), followed by crystallization in an AC-W mixture, allowed

d'obtenir le composé indiqué dans le titre (100 mg), P.F.  to obtain the title compound (100 mg), m.p.

129-134 .129-134.

(c) On a dissous du composé LIX (100 mg) dans de l'EA  (c) LIX compound (100mg) was dissolved in EA

(10 ml) et du HCHO (0,2 ml). On a ajouté du tris(triphényl-  (10 ml) and HCHO (0.2 ml). Tris (triphenyl-

phosphi-ne)chloro-rhodium (50 mg) et on a hydrogéné la solution pendant 17 heures. On l'a ensuite lavée avec de l'eau et on a séché la couche organique (MgS04) et on l'a évaporée jusqu'à  phosphonate) chloro-rhodium (50 mg) and the solution was hydrogenated for 17 hours. It was then washed with water and the organic layer was dried (MgSO 4) and evaporated to

siccité. La chromatographie sur des plaques épaisses en utili-  dryness. Chromatography on thick plates using

sant un mélange iMA-PT-, (33:65:2) comme solvant a permis d'ob-  a mixture of iMA-PT-, (33: 65: 2) as solvent allowed to obtain

tenir le composé indiqué dans le titre (30 mg), identique, ainsi que l'ont révélé la chromatographie en couche mince et la chromatographie en phase gazeuse, au produit de la partie (a). b2 2485020  The title compound (30 mg), as indicated by thin layer chromatography and gas chromatography, is identical to the product of part (a). b2 2485020

EX EM_-T LE 29EX EM_-T THE 29

1i1 ir:-N. T-dié&thl!amino-3-hydrox- 553-nr éznane-20-ona ({LoifIl) (a) On a agité du composé LX (50 mg) à la temnérature ambiante, avec du HOHO (1 ml) et de l'acide formique (0:02 ml), pendant 23 heures, de façon à obtenir le produit indicué dans le titre dont la chromatographie en couche mince a révélé  1i1 ir: -N. T-Diethylamino-3-hydroxyl-5-enznan-20-ona (LoIl) (a) Compound LX (50 mg) was stirred at room temperature with HOHO (1 mL) and brine. formic acid (0:02 ml) for 23 hours to give the title product as indicated by thin layer chromatography.

qu'il était identique au produit de l'exemple 3.  that it was identical to the product of Example 3.

(b) On a dissous du composé LX (50 mg) dans de l'EA (10 ml) et du paraformaldéhyde (100 mg) et on a ajouté du charbon de bois supportant 10 % de platine (50 mg). On a  (b) Compound LX (50 mg) was dissolved in EA (10 ml) and paraformaldehyde (100 mg) and charcoal bearing 10% platinum (50 mg) was added. We have

agité le mélange réactionnel pendant 17 heures, sous atmosphè-  stirred the reaction mixture for 17 hours, under atmospheric

re d'hydrogène, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre dont la chromatographie en couche mince a révSélé ou'il  of hydrogen, so as to obtain the title compound whose thin layer chromatography revealed that

était identique au produit obtenu à l'exemple 3.  was identical to the product obtained in Example 3.

(c) On a dissous du composé LX (100 mg) dans de l'EA (10 ml) et du HOCHO (1 ml) et on a ajouté du charbon de bois supportant 10 % de palladium (100 mg)o On a hydrogéné le mélange réactionnel pendant 17 heures et on a séparé le catalyseur par filtration à travers du kieselgubr. On a lavé la solution avec de l'eau, on l'a séchée (MgSO4) et  (c) Compound LX (100 mg) was dissolved in EA (10 ml) and HOCHO (1 ml) and charcoal bearing 10% palladium (100 mg) was added. the reaction mixture for 17 hours and the catalyst was filtered off through kieselgubr. The solution was washed with water, dried (MgSO 4) and

* on l'a évaporée jusqu'à siccité de manière à obtenir le com-* it was evaporated to dryness in order to obtain the

posé indiqué dans le titre (110 mg) dont la chromatograDhie en couche mince et la spectroscopie de résonance magnétique  reported in the title (110 mg) including thin-layer chromatography and magnetic resonance spectroscopy

protonique ont révélé au'il ressemblait au produit de lexem-  protonic revealed that it resembles the product of lexem-

ple 3.ple 3.

(d) On a ajouté une solution de HCHO dans de l'EA (20 ml, préparée en chauffant du paraformaldéhyde à 200V et en faisant barboter le HCHO gazeux dans de l'EA pendant minutes) à du composé LX (100 mg) et du charbon de bois  (d) A solution of HCHO in EA (20 ml, prepared by heating 200% paraformaldehyde and bubbling the gaseous HCHO in EA for minutes) was added to LX compound (100 mg) and charcoal

supportant 10 % de palladium (100 mg) dans de l'EA (5 ml).  supporting 10% palladium (100 mg) in EA (5 ml).

On a agité le mélange réactionnel avec de l'hydrogène pendant minutes de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre dont la chromatographie en couche mince a révélé qu'il était  The reaction mixture was stirred with hydrogen for minutes to give the title compound which thin layer chromatography revealed to be

identique au produit de l'exemple 3.  identical to the product of Example 3.

35.LEE1PL 30-35.LEE1PL 30-

11 -N. iT-dinéthvilmino-28 -éthoxzv-3 cn-hvdroxy-21 -méthv!-5CC-  11 -N. iT-dinethvilmino-28-ethoxy-3-hydroxy-21-methyl-5cc

prgngane-20-one-prgngane-20-one-

On a chauffé du composé ZIEI (1,00 g) pendant minutes à environ 100e dans un mélange d'une solution de HCHO0 (20 ml) et d'acide formique (0,4 ml). On a dilué le mélange réactionnel avec une solution '5 % de NaHCO3 (50 ml) et on l'a extrait par de l'EA. Oi0 a extrait les extraits organiques par de l'HCl 2 N, on les alcalinisés jusqu'à un pH de 1il avec une solution à 40 % de NaOH et on les a réextraits avec du DM. On a séché l'extrait (Na SO4) 2 4' et on 1' a évaporé de façon -à obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en utilisant de l'EA cormme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (828 mg). L,- 7D +  The ZIEI compound (1.00 g) was heated for minutes to about 100 ° in a mixture of a solution of HCHO0 (20 ml) and formic acid (0.4 ml). The reaction mixture was diluted with 5% NaHCO 3 solution (50 ml) and extracted with EA. The organic extracts were extracted with 2N HCl, alkalinized to pH of 11 with 40% NaOH and reextracted with DM. The extract was dried (Na SO 4) 24 'and evaporated to give a foam which was purified by column chromatography using EA as the eluent to give the title compound. indicated in the title as a foam (828 mg). L, - 7D +

72 .72.

EXSEMPLE 31EXAMPLE 31

11 -diméthylamino-3x-hydrox-D-homo-5a-Dré,gnane-20-one On a traité une suspension de composé LXIII (656 mg) dans -du HCHO (5 ml) par de l'acide formique (0,21 mg) et on a chauffé le mélange à environ 100 pendant 5 minutes. On a  11-Dimethylamino-3x-hydrox-D-homo-5a-Dre, gnane-20-one A suspension of LXIII (656 mg) in HCHO (5 ml) was treated with formic acid (O, 21 mg) and the mixture was heated to about 100 for 5 minutes. We have

réparti la solution refroidie entre de l'EA et du Na2C03 2N.  distributed the cooled solution between EA and 2N Na2CO3.

On a lavé la fraction organique avec une saumure, saturée, on l'a séchée et on l'a évaporée de facon à obtenir une mousse (704 mg). On a purifié ce composé par chromatographie en couche mince de préparation (MIE) et on l'a cristallisé dans du NE de  The organic fraction was washed with brine, saturated, dried and evaporated to give a foam (704 mg). This compound was purified by preparative thin layer chromatography (MIE) and crystallized from

manière à obtenir le composé indiqué dans le titre P.F. 116-  to obtain the compound indicated in the title m.p.

118 , L _7:D + 41,5 .118, L7: D + 41.5.

EXEMPLE 32EXAMPLE 32

11 "-di mthylamino-2.-é;thox-3a.-hydroxy-D-homo-5o--prégnane-20-  11 "-methylamino-2-ethoxy-3α-hydroxy-D-homo-5o-pregnan-20-

one On a ajouté de l'acide formique (0,29 ml). à une  Formic acid (0.29 ml) was added. to one

suspension de composé LXIV (1 g) dans-du HCH0-O. On a chauffLé-  suspension of LXIV compound (1 g) in-HCHO-O. We heated

le mélange au bain de vapeur pendant 20 minutes, on l'a re-  the mixture in a steam bath for 20 minutes, it was

froidi et on l'a réparti entre de l1EA et une solution aqueuse à 5 % de NaHC03-. On a lavé l'extrait organique avec une saumure saturée, on l'a séché et on l'a évaporé jusqu'à obtenir une mousse. On a purifié ceproduit par chr-omatographie en couche mince (IE) et par cristallisation dans de l'ANi de façon à  cooled and partitioned between 1EA and a 5% aqueous solution of NaHCO 3 -. The organic extract was washed with saturated brine, dried and evaporated to a foam. This product was purified by thin layer chromatography (Ti) and by crystallization in ANI to

obtenir le composé indiqué dans le titre (469 mg), P.F.  obtain the title compound (469 mg), m.p.

132,5-133,5 , - o_7D + 46,80.132.5-133.5, - o_7D + 46.80.

- EXEnPLE.33 (Z)- 11cc-diméthvlamino-23-éthno:r-5ox-oren-17 (20)-ène-.oeol On a maintenu un mélange de composé LXV (1,8 g), de HCHO (12 ml) et d'acide formique (1,2 ml) à environ 1000, pendant 5 minutes, avant de le verser dans une solution  EXAMPLE 33 (Z) -11cc-dimethylamino-23-ethoxy-5-oxo-17-enen (20) -ene-oeol A mixture of LXV (1.8 g), HCHO (12 g) ml) and formic acid (1.2 ml) at about 1000 for 5 minutes before pouring into a solution

6*4 {24850206 * 4 {2485020

aqueuse de NaHCO3. On a recueilli le solide préci ité formé par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a dissous dans de l'EA. L'évaporation-a permis d'obtenir une écume que l'on a filtrée à -travers un tampon de silice dans un mélange EA-PE 1:1. La recristallisation dans un mélange i-'W a permis  aqueous NaHCO3. The solid precipitate formed was collected by filtration, washed with water and dissolved in EA. Evaporation yielded a foam which was filtered through a silica pad in a 1: 1 EA-PE mixture. Recrystallization in an i-W mixture allowed

d'obtenir le composé indiqué dans le titre, P.F. 63-78o, -  to obtain the title compound, m.p. 63-78o, -

L7s^/D - 2 .L7s ^ / D - 2.

EXE MPLE 34EXE MPLE 34

(Z)"-1i t-diméth lamino-5-préga- 17 (20)-ène-3"-ol On a traité une suspension de composé XLI (550 mg) dans du HC-HO (4 ml)dans de l'acide formique (0,3 ml) et on  (Z) -1-t-dimethylamino-5-pregn-17 (20) -ene-3 "-ol A suspension of compound XLI (550 mg) in HC-HO (4 ml) was treated in formic acid (0.3 ml) and

a agité le mélange jusqu'à ce que le stéroide fût dissous..  stirred the mixture until the steroid was dissolved ..

On a chauffé la solution jusqu'à environ 100 pendant 10 mi-  The solution was heated to about 100 for 10 minutes.

nutes, on l'a refroidie et on l'a diluée avec un excès de solution de NaOFH. On a extrait la matière précipitée par de 1'EA, on a lavé l'extrait avec de l'eau et ensuite avec de l'HCl 2 N. On a lavé l'extrait acide avec de l'EA, on l'a  It was cooled and diluted with an excess of NaOFH solution. The precipitated material was extracted with EA, the extract was washed with water and then with 2N HCl. The acid extract was washed with EA,

alcalinisé avec du NaOH et on l'a réextrait avec de l'EA.  alkalized with NaOH and reextracted with EA.

L'évaporation de l'extrait organique lavé a donné une matière cristalline que l'on a purifiée par chromatographie en couche  Evaporation of the washed organic extract gave a crystalline material which was purified by layer chromatography

mince de préparation 5 % óE-CH et par cristallisation dans unu-  preparation of 5% óE-CH and by crystallization in one

mélange SE-W de façon à obtenir le composé indiqué dans le  SE-W mixture so as to obtain the compound indicated in

titre (309 mg), P.F. 59-61 , --j-D - 8,1 .  title (309 mg), mp 59-61, -D-8.1.

EXEIPLE 35EXEIPLE 35

(7)- 1a-diéthylamino-5a-nrén-17(20)-ène-3x-ol On a traité une solution de composé XLI (608 mg) dans de l'ET (20 ml) par de l'acide acétique (0,1 ml) et du NaBH-3CN (231 mg). On a maintenu le mélange à la température ambiante pendant 27 minutes et on y a ensuite ajouté de l'acétaldéhyde (3 ml). Après 15 minutes supplémentaires, on a traité le mélange de la manière décrite dans l'exemple 24 et on l'a purifié - par chromatographie en couche mince de préparation (EA) et cristallisation dans un mélange ANWX, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre  (7) -1α-diethylamino-5α-nren-17 (20) -ene-3x-ol A solution of compound XLI (608 mg) in ET (20 ml) was treated with acetic acid ( 0.1 ml) and NaBH-3CN (231 mg). The mixture was kept at room temperature for 27 minutes and then acetaldehyde (3 ml) was added. After another 15 minutes, the mixture was treated as described in Example 24 and purified by preparative thin layer chromatography (EA) and crystallization from ANWX to give the title compound. in the title

(333 mg), P.F. 89-90 , L --D -38,1 o.  (333 mg), m.p. 89-90, L - D -38.1.

EXEMLE -36 -EXEMPLE -36 -

(Z)-I1 "-Dio ridino- 5a-or égn- 17 (20)-ène-5a-ol On a traité une solution de composé XLI (725 mg) dans de l'1IS (10 ml) par du NaBF.CN (395.mg), une solution aqueuse à 25 % de dialdéhyde glutarique (2 ml) et de l'acide  (Z) -Di-ridino-5α-amino-17 (20) -en-5α-ol A solution of compound XLI (725 mg) in 1IS (10 ml) was treated with NaBF. CN (395mg), a 25% aqueous solution of glutaric dialdehyde (2ml) and

:485020: 485020

acétique (0,1 ml). On a maintenu lée mélange à la temprature ambiante pendant 1 heure et on l'a ensuite traité de la façon décrite à l'exemple 24. La purification par chromatographie en couche mince de préparation en utilisant un mélange 10 % IE-EA a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la  acetic acid (0.1 ml). The mixture was kept at room temperature for 1 hour and then treated as described in Example 24. Purification by thin layer chromatography preparation using 10% IE-EA mixture allowed obtain the compound indicated in the title, under the

forme d'une écume (410 mg), _7D - 15,30.  foam (410 mg), _7D - 15.30.

EXEIPLE 37EXEIPLE 37

1 -diméthylamino-5acc-crégn-20-ène-35 -ol On a agité du 11î-amino-5ccprégn-20-ène-3a-ol (650 mg) dans de l'iodure de méthyle (15 ml)avec du K2C03, pendant 6 heures. On a évaporé le mélange réactiomnel jusqu'à siccité sous pression réduite et on a réparti le résidu entre de l'EA et de l'eau. On a lavé la couche organique avec de l'eau et on l'a ensuite extraite avec du HCl dilué. On a lavé l'extrait  1-Dimethylamino-5-ac-crégn-20-ene-35-ol 11-Amino-5-cis-20-en-3a-ol (650 mg) was stirred in methyl iodide (15 ml) with K2CO3. , for 6 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was partitioned between EA and water. The organic layer was washed with water and then extracted with dilute HCl. We extracted the extract

acide avec de l'EA, on l'a alcalinisé avec une solution concen-  acid with EA, it was alkalized with a concentrated solution

trée d'ammoniac et on l'a extrait par de l'EA. On a lavé l'extrait organique avec de l'eau, on a séché (MgS04) et on l'a évaporé de façon à obtenir une mousse. On a purifié cette mousse par chromatographie en couche mince de préparation (EA-PZ 1:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'un solide cristallin (270 mg), P.F. 131-133 o  ammonia and extracted with EA. The organic extract was washed with water, dried (MgSO4) and evaporated to give a foam. This foam was purified by preparative thin layer chromatography (EA-PZ 1: 1), to give the title compound as a crystalline solid (270 mg), mp 131-133 ° C.

FEXIEPLE 38-46FEXIEPLE 38-46

Le tableau 5 résume la préparation de 11î-amines N-N-disubstituées à partir des 11-amines N-monosubstituees, selon le procédé suivant:  Table 5 summarizes the preparation of N-N-disubstituted 11-amines from N-monosubstituted 11-amines according to the following method:

On a dissous l'amine dans une solution de HCHO con-  The amine was dissolved in a solution of HCHO con-

tenant de l'acide formique et on a porté le mélange à environ 0 On a ensuite traité le mélange selon l'un des procédés suivants: A. On a réparti le mélange entre de l'EA et une solution aqueuse de NaHC03 et on a lavé l'extrait à lt'EA avec une saumure,  Formic acid was added and the mixture was heated to about 0 ° C. The mixture was then treated according to one of the following methods: A. The mixture was partitioned between EA and aqueous NaHCO 3 solution and washed the extract with EA with brine,

on l'a séché et on l'a évaporé.it was dried and evaporated.

B. On a dilué le mélange avec de l'eau et on l'a soumis à une extraction avec de l'EA. On a alcalinisé la couche aqueuse avec du NaOH, on l'a extraite par de l'EA et on l'a évaporée. On a lavé les liqueurs de lavage à I'EA d'origine avec du NaOII et de l'eau et on les a évaporées. On a réuni  B. The mixture was diluted with water and extracted with EA. The aqueous layer was basified with NaOH, extracted with EA and evaporated. The original EA wash liquors were washed with NaOH and water and evaporated. We gathered

les résidus.residues.

- 66- 66

Z485020Z485020

C. On a neutralisé le mélange avec du lTaOI- et on l'a  C. The mixture was neutralized with lTaOI- and

extrait par de ltEA. On a évaporé l'extrait lavé.  extracted by the EA. The washed extract was evaporated.

D. On a dilué le mélange avec une solution saturée  D. The mixture was diluted with saturated solution

de ITaHC03 et on a recueilli le précipité.  of ITaHC03 and the precipitate was collected.

On a purifié la matière obtenue par mise en oeuvre de l'un de ces procédés par clromatographie sur colonne ou pDar chromatographie en couche mince de préparation et/ou par  The obtained material was purified by one of these methods by column chromatography or by thin layer chromatography preparation and / or by

cri stallisation.cry stallization.

On a préparé les composés suivants:  The following compounds were prepared:

38 o 11-C-N-cyclohexyl-N-méthylamino-2p-é-thoxy-3c-hydroxy-  38 o 11-C-N-cyclohexyl-N-methylamino-2β-e-thoxy-3c-hydroxy

a-prégnanr.e-20-onea-prégnanr.e-20-one

39 0 23-éthoxy-3a-hydroxy-1 i1c- (NI-méthy'l -1-4-mét-hylpen-  23-Ethoxy-3? -Hydroxy-1? -1- (N? -Methyl) -1-4-metylpfen

2-ylamino)-5a-prégnane-20-one, isomère A  2-ylamino) -5a-pregnan-20-one, isomer A

40. 2 -éthloxy-3a-hydroxy- 11l a-- (N-mthyl-N-4-méthylpen-  40. 2-Ethyloxy-3α-hydroxy-11α- (N-methyl-N-4-methylpentane)

2-ylamino)-5a-prégnane-20-one, isomère B  2-ylamino) -5a-pregnan-20-one, isomer B

41. 11 a-N-benzyl-N-méthylamino-2 -éthoxy-.3c-hydroxy-  41. 11α-N-benzyl-N-methylamino-2-ethoxy-β-hydroxy

a-prégnane-20-onea-pregnan-20-one

42. 11 o-N-allyl-N-méthylamino-2p-éthoxy-3a-hydroxó-  42. 11 o-N-allyl-N-methylamino-2β-ethoxy-3α-hydroxó-

c-prégnane-20-onec-pregnan-20-one

45. (Z)-i 1c1-N-êthyl-Nj-méthylamino-5a-prégn-17(20)-ène-  45. (Z) -Cl-N-ethyl-N-methylamino-5? -Pregn-17 (20) -ene-

3cc-ol3cc-ol

44. (Z)- 1 a-N-isopropyjl--N-méthylamino-5a-prégn-17(20)-  44. (Z) - 1α-N-isopropyl-N-methylamino-5α-pregn-17 (20) -

ène-3"-olene-3 "ol

45. 11 a-N-éthyl-N-méthylamino-3cc-hydroxy-5f8-prégna8ae-  45. 11a-N-ethyl-N-methylamino-3cc-hydroxy-5f8-pregna8ae-

20-one20-one

46. 3a-hydroxy-1 1la-N-iso-propyl-IN-méthylamino-55-pré-  46. 3α-Hydroxy-11α-N-iso-propyl-IN-methylamino-55-precursor

gnane-20-one XEMiPLE 47 3c-hydroxy- l Cc4-méthyl-H-propylamino-5aprégngne-20-one On a agité une solution de composé LXVI (380 mg) dans de lT'iodure de méthyle (10 mi) avec du K2C03.(1 g) pendant 4 heures. On a dilué le mélange avec du DE et avec  EXAMPLE 47 3α-Hydroxy-1α-methyl-2-propylamino-5α-pregnane-20-one A solution of LXVI compound (380 mg) in methyl iodide (10 ml) was stirred with hexane-20-one. K2CO3 (1 g) for 4 hours. The mixture was diluted with DE and with

de l'eau, et on a extrait la phase organique par du HC1 2N.  water, and the organic phase was extracted with 2N HCl.

On a alcalinisé l'extrait avec du NIaOH 6N et on a extrait le précipité huileux par du DE. On a lavé les extraits avec de l'eau, on les a séchés (Na2S04) et on les a évaporés de façon a laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation et par cristallisation dans du DE, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (210 mg), P.F. 149-152 C, -g--7D + 90   The extract was basified with 6N NaOH and the oily precipitate was extracted with DE. The extracts were washed with water, dried (Na2SO4) and evaporated to leave a foam which was purified by preparative thin-layer chromatography and crystallization from DE, to give the title compound (210 mg), mp 149-152 ° C, -g-7D + 90

*'.67 248.5020* 67 248.5020

EXEMPLE 48EXAMPLE 48

1 lc-N-butyl-Il-méthylamlno-3.-hydroxv- 5a-prée gnane-20-one ODn a agité une solution du composé LXVII (1 g) dans de l'iodure de méthyle (40 ml) avec du K2C03 (3-g) pendant 3 heures. Le traitement réalisé de la manière décrite dans l'exemple 47 et la purification par chromatographie en co. uche mince de préparation dans un mélange AC-PE (1:3), ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (680 mg),a /,_D + 83 0.  1α-N-Butyl-11-methylamino-3-hydroxy-5α-pregelane-20-one ODn stirred a solution of the compound LXVII (1g) in methyl iodide (40ml) with K2CO3 (3-g) for 3 hours. The treatment carried out as described in Example 47 and the purification by chromatography in co. Thin preparation prepared in a mixture of AC-PE (1: 3) afforded the title compound (680 mg), a /, D + 83 0.

EXEMPLE 49EXAMPLE 49

11m-N-éthvl-N-mêthylamino-3c -hydrox,-5a-prégnane-20-one On a agité une solution de composé LXVIII (370 mg) dans de l'iodure de méthyle (2 ml) et du D-4 (40 ml)- avec du K2C03 (1 g), pendant 3 heures. On a ajouté du DE et de l'eau -15, et on a lavé la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée (Na2S04) et on l' a évaporée de façon à obtenir une mousse que  11m-N-ethyl-N-methylamino-3c-hydroxyl-5α-pregnan-20-one A solution of LXVIII (370mg) in methyl iodide (2ml) and D-4 was stirred. (40 ml) - with K2CO3 (1 g), for 3 hours. DE and water -15 were added, and the organic phase was washed with water, dried (Na2SO4) and evaporated to give a foam which was

l'on a purifiée par chromatographie par couche mince de prépa-  it was purified by thin layer chromatography of prepa-

ration dans un mélange AC-PE (1:3), de façon aà obtenir le  in a mixture of AC-PE (1: 3), so as to obtain the

composé indiqué dans le titre (350 mg), sous la forme d'une -  title compound (350 mg), in the form of a -

mousse, _ /-7D +83,7. -foam, _ / -7D +83.7. -

EXELwLE 50 11 -N. N-dimétlwlamino-28-éthox -3 ó-hvdrox7;-5ó-prégnane-20one On a agité du composé LXIX (560 mg) avec de l'éthérate de trifluorure de bore (0,5 ml) dans de l'ET (25 ml), à 20 , pendant 4 jours. On a concentré le mélange  EXELwLE 50 11 -N. N-Dimethylamino-28-ethox-3-hydroxy-5α-pregnane-20one LXIX (560 mg) was stirred with boron trifluoride etherate (0.5 ml) in TE ( 25 ml) at 20 for 4 days. We concentrated the mixture

par évaporation et on l'a réparti entre de l'EA et une solu-  by evaporation and partitioned between EA and a solution.

tion de Na2C03 2N. On a extrait la couche aqueuse par une  2N Na2CO3. The aqueous layer was extracted by

quantité supplémentaire d'EA et on a lavé les solutions orga-  additional amount of EA and the organic solutions were washed

niques réunies avec une saumure saturée, on les a séchées 30.(IgS04) et évaporées de façon à obtenir une huile. On a purifié cette huile par chromatographie en couche mince de préparation et par recristallisation dans du PE, de façon à obtenir le * composé indiqué dans le titre (46 mg), P.F. 1351-137,5 ,  These were pooled with saturated brine, dried (IgSO4) and evaporated to give an oil. This oil was purified by preparative thin-layer chromatography and recrystallization from PE to give the title compound (46 mg), mp 1351-137.5,

LcC 7D + 83,3.LcC 7D + 83.3.

EXEMLLE 51EXAMPLE 51

11 -NV. N-diméthylamino-23 -étthox.y-3 a-hdroxy-5-pré - nane-20-one On a ajouté une solution aqueuse à 60 % d'acide perchlorique(2- ml) à une solution agitée de composé LXIX (1 g) dans de l'ET (100 ml) à 200. Après 2 heures on a ajouté une solution de Ia2C03 de façon à élever le pHI du mélange à 9 et on a -2CO b8  11 -NV. N-dimethylamino-23-ethoxy-3α-hydroxy-5-precan-20-one A 60% aqueous solution of perchloric acid (2 ml) was added to a stirred solution of LXIX ( 1 g) in ET (100 ml) at 200. After 2 hours a solution of Ia2CO3 was added so as to raise the pHI of the mixture to 9 and -2CO b8

Z 2485020Z 2485020

chassé la plus grande partie de l'ET par évaporation. On a réparti le résidu entre de l'EA et de l'eau. On a extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémentaire d'EA et on a lavé les solutions organiques réunies avec une saumure saturée, on les a séchées (INa2SO4) et évaporées jusqu'à ob-  hunted most of the ET by evaporation. The residue was partitioned between EA and water. The aqueous layer was extracted with additional EA and the combined organic solutions were washed with saturated brine, dried (INa 2 SO 4) and evaporated to dryness.

- tenir une gomme. On a purifié cette gonme par chromatogra-  - hold an eraser This cream was purified by chromatography.

phie en couche mince de préparation et par recristallisa-  thin layer of preparation and recrystallisa-

tion dans un mélange ET-W, de manière à obtenir le composé  in an ET-W mixture so as to obtain the compound

indiqué dans le titre (504 mg), P.F. 119-123 , /-a 7D +83 .  reported in the title (504 mg), m.p. 119-123, / -a 7D + 83.

E IPF LE 52-70E IPF LE 52-70

Le tableau 6 résume la préparation de 2P-substitué-  Table 6 summarizes the preparation of 2P-substituted

11ia-amines disubstituées à partir du 2,3v-époxyde correspon-  11-amines disubstituted from the corresponding 2,3-epoxide corresponding

dant selon le procédé suivant: - On a traité le 2x,3a-épo:yde par l'alcool approprié o ou l-acide approprié, en présence d'l-un catalyseur (lorsque *cela était nécessaire), à la température ambiante (ou à 100 C  According to the following process: The 2 × 3a-epoxide was treated with the appropriate alcohol or acid, in the presence of a catalyst (when necessary) at room temperature. (or at 100 C

dans le cas des composés 20-acétoxy) pendant la période de -  in the case of 20-acetoxy compounds) during the period of -

temps indiquée. On a dilué le mélange avec une solution aqueuse de Na2CO3 (ou une solution aqueuse de NaOIS dans le cas des composés 2p-fluoro) et on I'a traité selon l'un des procédés suivants: A. On a extrait le mélange par de l'EA et on a lavé  indicated time. The mixture was diluted with an aqueous solution of Na2CO3 (or an aqueous solution of NaOIS in the case of the 2p-fluoro compounds) and treated according to one of the following methods: A. The mixture was extracted with the EA and we washed

l'extrait avec une saumure, puis on l'a séché et évaporé.  the extract with brine, then dried and evaporated.

B. On a recueilli le solide qui avait précipité par  B. The solid that precipitated by

filtration, on l'a lavé et on l'a séché.  filtration, washed and dried.

C. On a évaporé l'alcool et on a extrait le résidu  C. The alcohol was evaporated and the residue was extracted

aqueux de la manière décrite en A ci-dessus.  aqueous as described in A above.

On a purifié la matière obtenue par mise en oeuvre de l'un de ces procédés par chromatographie sur colonne et/ou par chromatographie en couche mince de préparation et/ou par  The obtained material was purified by one of these methods by column chromatography and / or preparative thin layer chromatography and / or by

cristallisation. -crystallization. -

On a ainsi préparé les dérivés 25-substitués sui-  The 25-substituted derivatives were thus prepared

vants de la 3a-hydroxy-11X- 1,-N,N-diméthylamino-5a-prégnane-20-  3a-hydroxy-11X-1, -N, N-dimethylamino-5a-pregnane-20-

one (les numéros des exemples sont donnés entre parenthèses) - 23-fluoro (66),-chloro (61), bromo (65), - thiocyanato (64), -acétoxy- (69),propoxy (54),  one (the numbers of the examples are given in parentheses) - 23-fluoro (66), - chloro (61), bromo (65), - thiocyanato (64), -acetoxy- (69), propoxy (54),

- benzyloxy (59)j-chloroéthoxy (60), et iso-  benzyloxy (59) -chloroethoxy (60), and iso-

propoxy (52); de la 1 x-N-thyl-I-métaylamino-3a-hydroxy-5a-prégnane-20one:  propoxy (52); 1 x-N-thyl-1-metaylamino-3α-hydroxy-5α-pregnane-20one:

2485O202485O20

-fluoro (63),-chloro (62),-méthoxy (55)7 éthoxy (53) et acétoxy (50);  fluoro (63), chloro (62), methoxy (55) ethoxy (53) and acetoxy (50);

et de la 3a-hydroxy-1,-ccN-iso-propyl -mêthyl-5c-prégnane-  and 3α-hydroxy-1α-n-iso-propyl-methyl-5c-pregnane

-one: ---one: -

23-fluoro (67), -chloro (63),-miéthoxy (56),  23-fluoro (67), -chloro (63), -methoxy (56),

-éthoxy (57) et acétoxy (58).ethoxy (57) and acetoxy (58).

On a utilisé le HC104 sous la forme d'une solution aqueuse à 60 t+  HC104 was used as a 60 t aqueous solution.

EXEM!PLE 71EXEM! PLE 71

10.?1.-N. N-diméthvlamino-3a-hyd oxv-5"-androstane-173-carbonitrile On a traité une solution de composé LXX (500 mg) dans du IE (i50 ml) par une solution saturée de NaHCO3 (20 ml), à la température de reflux, pendant 24 heures. On a dilué le  10.?1.-N. N-Dimethylamino-3α-hydoxy-5 "-androstane-173-carbonitrile A solution of compound LXX (500 mg) in IE (150 ml) was treated with saturated NaHCO 3 solution (20 ml) at room temperature. reflux for 24 hours.

mélange avec de l'eau jusqu'à 1 litre et on a séparé le pré-  mixture with water up to 1 liter and separated the

cipité formé par filtration, on l'a lavé avec- de l'eau et on l'a séché. On a purifié le solide (340 mg) par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange EA-PE (1:2) et par cristallisation dans un mélange DE-PE, de-façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (170 mg), P.F. 183-186 C,  The precipitate formed by filtration was washed with water and dried. The solid (340 mg) was purified by preparative thin layer chromatography in EA-PE (1: 2) and crystallization from DE-PE to give the title compound (170). mg), mp 183-186 ° C,

L.-_7D + 47,5 ;L, 7D + 47.5;

EXE'PLE 72EXAMPLE 72

11 a-N.' N-dimethvlamino-23-esthoxy-t - v-bdroxv-5a-androstane-  11 a-N. ' N-dimethvlamino-23-aesthoxy-t -b-bromo-5a-androstane

17.-carbonitrile On a traité une solution de composé IXXI (320 mg) dans du 1. (80 ml), à la température de reflux, par une solution saturée de NaHC03 (8 ml). Après 5 heures, on a dilué le mélange jusqu'à 600 ml avec de l'eau et on a extrait le précipité par du DE. On a lavé les extraits avec de l'eau,  17. Carbonitrile A solution of compound IXXI (320 mg) in 1. (80 ml) at reflux temperature was treated with saturated NaHCO3 solution (8 ml). After 5 hours, the mixture was diluted to 600 ml with water and the precipitate was extracted with DE. The extracts were washed with water,

on les a séchés (Na2SO4) et on les a évaporés jusqu'à l'ob-  they were dried (Na2SO4) and evaporated to the

tention d'une mousse (300 mg) que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange AC-PE (1;3), de façon à obtenir le composé indiqué dans le  retention of a foam (300 mg) which was purified by preparative thin layer chromatography in a mixture of AC-PE (1; 3), to obtain the compound indicated in FIG.

titre (250 mg), sous la forme d'une mousse |-a_ D + 46.  titre (250 mg), in the form of a foam | -a_ D + 46.

EXEMIPLE 7-3EXAMPLE 7-3

11-diméthy!amino-3c-hydroxv-5%-androstane-17.-carbonitrile On a ajouté du CHCO3 (1 g) dans de l'eau (20 ml) à une solution de composé LXXII (500 mg) dans du IME (50 ml) et on a chauffé le mélange au reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 2 heures. La dilution avec de l'eau et l'extraction avec de l'EA ont dormé un produit brut que l'on a cristallisé dans un mélange DE-PE et un r elange MI-V, de manière à obter le composé indiqué dans le titre (170 mg), P.. 137-139o /-x7D + 67   11-dimethylamino-3? -Hydroxv-5% -androstane-17-carbonitrile CHCO3 (1 g) in water (20 ml) was added to a solution of compound LXXII (500 mg) in EMI (50 ml) and the mixture was refluxed under nitrogen for 2 hours. Dilution with water and extraction with EA provided a crude product which was crystallized from a DE-PE mixture and a MI-V mixture, to obtain the compound indicated in FIG. title (170 mg), P .. 137-139o / -x7D + 67

ZE'EMPLE 74ZE'EMPLE 74

21-acéto:y- 1l-T1, N-ditz4Tl-mino--q-hyro,:--5G -=. é one On a ajouté du tétra-acétate de plomb (1,0 g) à une solution de IXXIi (0:5 g) dans du benzène (18 ml) et du H (1,15 ml). On a refroidi la solution jusqu'à 10 et on y a ajouté de l'éthérate de trifluorure de bore (2,85 ml); on a agité le mélange réactiomnnel à 100 pendant 5 heures et on lia ensuite versé dans une solution aqueuse de NaIO3. n On a  21-aceto: y-11-T1, N-dit 2,4 Tl-mino-q-hyro, 5G - =. Leaded tetraacetate (1.0 g) was added to a solution of IXXIi (0: 5 g) in benzene (18 ml) and H (1.15 ml). The solution was cooled to 10 and boron trifluoride etherate (2.85 ml) was added thereto; The reaction mixture was stirred at 100 for 5 hours and then poured into an aqueous solution of NaIO3. n We have

extrait le stéroîde par du DE et on l'a soumis à une chromato-  extracted the steroid with DE and subjected to a chromato-

graphie en couche mince de préparation dans un mélange EA-PT 2:1. L'élution avec de 1'EA, suivie d'une cristallisation dans du DE, a permis d7obtenir le composé indiqué dans le  thin-layer graphing of preparation in EA-PT 2: 1 mixture. Elution with EA, followed by crystallization in DE, gave the compound indicated in FIG.

titre (100 mg), P.F. 150-152 .titre (100 mg), mp 150-152.

E.EX:1PLE 75E.EX: 1PLE 75

3c.21-dihydroxy- 11 ó-diméthylamino-,5--oregane-20-one On a dissous du composé LXXIV (500 mg) dans du Me (20 ml) et on a ajouteé une solution aqueuse de kMC03 (5 m!, %). On a chau eé la solution au reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 2 heures et on a l'a ensuite versée dans  3c. 21-dihydroxy-11-dimethylamino-5-o-organ-20-one Compound LXXIV (500 mg) was dissolved in Me (20 ml) and an aqueous solution of kMC03 (5 ml) was added. ,%). The solution was refluxed under a nitrogen atmosphere for 2 hours and then poured into

de l'eau et on a éxtrait le stéroide par de 1' EA. La chro-  water and the steroid was extracted with EA. The weather

matographie en couche mince de préparation en se servant d'un mélange ACPT 1:2 comme solvant et l'élutiQn avec de l'AC ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une écume blanche (310 mg), /ú--- D + 470'  Thin-film preparation prepared using a 1: 2 ACPT mixture as the solvent and eluting with AC afforded the title compound as a white foam (310). mg), / ú --- D + 470 '

FXEMPLE 76FXEMPLE 76

1 lm-diméthvlamino-3oe-hydroxy-5m-pt 8rane-20-one  1-dimethylamino-3α-hydroxy-5m-pt 8rane-20-one

On a traité le composé LVIII (110 mg) par une solu-  The compound LVIII (110 mg) was treated with a solution of

tion au reflux de réactif à base d'acide chloriridique (3 ml), pendant 1 heure, avant de procéder à la-répartition entre de I'EA et une solution aqueuse de NaHCO3. On a isolé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau et on l'a évaporée jusqu'à l'obtention d'une écume. La cristallisation dans du PE a permis d'obtenir le composé.indiqué dans le  refluxing of the chloriridic acid reagent (3 ml) for 1 hour, before partitioning between EA and aqueous NaHCO 3 solution. The organic phase was isolated, washed with water and evaporated to a foam. Crystallization from PE gave the compound.

titre (78 mg), PF. 119-122 , L-a_7D + 76,00.  titre (78 mg), PF. 119-122, L-α7D + 76.00.

EXEMPLE 77EXAMPLE 77

11 cc-diméthy!laminr.o-.5-hvdroxy-5cc-ré nane-20-one ' A un mélange de composé LVII (362 mg) d'acide  11α-dimethylaminopoly-5-hydroxy-5-enan-20-one to a mixture of the compound LVII (362 mg) of acid

formique (0,11 ml), de triphénylphosphine (787 mg) et de tétra-  formic acid (0.11 ml), triphenylphosphine (787 mg) and tetra-

hydrofuranne (15 ml), on a ajouté une solution dazodicarboxy-  hydrofuran (15 ml), a solution of azodicarboxylic acid was added

late de diéthyle (348 mg) dans-du tétrahydrofuranne (3 ml).  diethylate (348 mg) in tetrahydrofuran (3 ml).

On a laissé reposer la solution'jusau'au lendemain à la tempé-  The solution was allowed to stand overnight at room temperature.

rature ambiante, avant de la répartir entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de NaHCQ-. On a isolé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée (Na2SO)  at room temperature, before distributing it between ethyl acetate and aqueous NaHCO 3 solution. The organic phase was isolated, washed with water, dried (Na 2 SO 4)

et on l'a évaporée, de manière à obtenir une écume. La chroma-  and evaporated to obtain a scum. The chroma-

tographie sur colonne (en procédant à l'élution avec du DM)  columnography (eluting with DM)

a Permis d'obtenir une écume que l'on a dissoute-dans du E--  Permitted to obtain a foam that has been dissolved in E--

(10 ml) et traitée par 10 gouttes d'acide perchloriaue.  (10 ml) and treated with 10 drops of perchloric acid.

Après 0,5 heure, on a traité le mélange réactionnel de la manière décrite à l'exemple 76. La cristallisation dans du PE a permis  After 0.5 hours, the reaction mixture was treated as described in Example 76. Crystallization from PE allowed

d'obtenir le composé indiqué dans le titre (106 mg), P.F.-  to obtain the title compound (106 mg), m.p.

119-123 , 'cc_7D + 76,70.119-123, cc 7 D + 76.70.

EXMPLE 78EXAMPLE 78

1 -diméthylamino-2l-éthoxy-.3-h}dro:y-5 -pregnane-20-one On a-agité du composé XLV (100 mg) avec du PTSA  1-Dimethylamino-21-ethoxy-3-hydroxyl-pregnane-20-one XLV (100 mg) was stirred with PTSA

(61 mg) dans du DC (10 ml) et de l'ET (5 ml) pendant 5 minutes.  (61 mg) in DC (10 ml) and ET (5 ml) for 5 minutes.

On a ajouté de l'acide 2-chloroperbenzoique (75 mg) et, après 24 heures à 20 , la chromatographie en couche mince'a permis  2-Chloroperbenzoic acid (75 mg) was added and, after 24 hours at 20, thin layer chromatography was allowed

de constater la formation du composé indiqué dans le titre.  to note the formation of the compound indicated in the title.

EX=EPLE 79EX = EPLE 79

1 a-N,N-diméthylamino-28 -éthoxy-3.-hydroxv-Sa-pr gnane-20-one On dissous le composé XI (3,0 g) dans du DM (20 ml)  1α-N, N-dimethylamino-28-ethoxy-3-hydroxyl-sa-propan-20-one Compound XI (3.0 g) was dissolved in DM (20 ml)

et on a extrait la solution par une solution d'acide sulfu-  and the solution was extracted with a sulfuric acid solution

rique concentré (1 8 ml1) dans de l'eau (25 ml) et ensuite par de l'eau (15 ml). On a maintenu les extraits aqueux réunis à la température ambiante pendant 10 minutes et on les a ensuite  Concentrate (18 ml) in water (25 ml) and then with water (15 ml). The combined aqueous extracts were kept at room temperature for 10 minutes and then

amenés a un pH de 11 par l'addition d'une solution de NaOH.  brought to a pH of 11 by the addition of a solution of NaOH.

On a extrait le précipité par du DM et on a lavé les extraits avec de l'eau. On a soumis la solution séchée (MgS04) à.une chromatographie sur colonne en proédant à lItélution avec un mélange DIM-MA (9:1). On a évaporé l'éluat de façon à obtenir une mousse que l'on.-a cristallisée dans un mélange AC-W (4:1), de facon a obtenir le composé indiqué dans le titre (1,66 g) -xD + 74 0 P.F. 135-14 oX:  The precipitate was extracted with DM and the extracts were washed with water. The dried solution (MgSO 4) was subjected to column chromatography eluting with dim-MA (9: 1). The eluate was evaporated to give a foam which was crystallized from AC-W (4: 1) to give the title compound (1.66 g) -xD. + 74 0 mp 135-14 oX:

E-X.MLE 80E-X.MLE 80

i1 cc-W\fN. -dimé thy!lamino-2;3-4thoxy-3c,-hydroxv-5a-androstane- 173-  i1 cc-W \ fN. 2-dimethylamino-2-yloxy-3α, -hydroxy-5α-androstane-173-

carboxylate de méthvle On a ajouté de l'iodométhane (8,4 ml) à une solution de composé LTV (3.,5 g) dans du diménthylformamide (30 ml) et de triéthylamine (25 ml). Après agitation pendant 20 heures, on a versé le mélange dans une solution à 5 % de NaHCO3 (50 ml) et on l'a extrait par du CH. On a séché les extraits réunis (MgSO4) et on les a évaporés. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant un mélange EA-PE 1:4 comme éluant, de façon à obtenir le composé indiqué dans  Methyl carboxylate Iodomethane (8.4 ml) was added to a solution of compound LTV (3.5 g) in dimethylformamide (30 ml) and triethylamine (25 ml). After stirring for 20 hours, the mixture was poured into 5% NaHCO 3 solution (50 ml) and extracted with CH 2. The combined extracts were dried (MgSO4) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using 1: 4 EA-PE as eluent, to give the title compound.

le titre sous la forme d'une mousse (965 ma), _-_D + 35 .  title in the form of a foam (965 my), D + 35.

EX=IPLE 81 -EX = IPLE 81 -

1. -y NN-diméthylamino-25-éthoxy-5.-hydroxv-21-uropvl-5z-  1. N N -dimethylamino-25-ethoxy-5-hydroxyl-21-uropyr-5-yl

prégnane-20-one On a ajouté du butyl lithium dans de l'hexane (8,6 ml, 1,7 M) à une suspension de LXXV (2,0 g) dans du DE (12 ml), sous atmosphère d'azote, tout en refroidissant à l'aide d'un bain de glace et d'eau. On a vigoureusement agité le mélange à 20 pendant 31 heures et on l'a ensuite dilué avec de l'eau (25 ml). On a extrait le mélange avec de l'EA et on: a lavé les extraits réunis avec du NaOH 0,1 N. On a évaporé l'extrait séché (IgSO4) de façon à obtenir une mousse que l'on a purifiée  Pregnan-20-one Butyl lithium in hexane (8.6 ml, 1.7 M) was added to a suspension of LXXV (2.0 g) in DE (12 ml), under an atmosphere of nitrogen, while cooling with an ice bath and water. The mixture was stirred vigorously for 31 hours and then diluted with water (25 ml). The mixture was extracted with EA and the combined extracts were washed with 0.1N NaOH. The dried extract (IgSO4) was evaporated to obtain a foam which was purified

par chromatographie en couche mince de préparation sur de l'alu-  by thin layer chromatography of preparation on aluminum

mine, en utilisant un mélange EA-PE 1;2 comme éluant, de maniè-  mine, using an EA-PE 1; 2 mixture as eluent,

re à obtenir le composé indiqué dans le titre (146 mg), sous  to obtain the title compound (146 mg), under

la forme d'une mousse, /-',7D + 75 -  the shape of a foam, / - ', 7D + 75 -

EXE?,PLE 82EXE?, PLE 82

1l cl-diéthylamino-3a-hydroxy-5ó-prégn-1 -ène-20-one  C1-diethylamino-3α-hydroxy-5α-pregn-1-en-20-one

On a agité de la 2.-bromo-11l--N,N-diméthylamino-  2.-Bromo-11-N, N-dimethylamino was stirred.

3-hlydroxy-5-prégnane-20-one (2,76 g) avec du dihydropyranne  3-hlydroxy-5-pregnan-20-one (2.76 g) with dihydropyran

(7 ml) et du PTSA (1,30 g) dans du benzène (150 ml) à 21 C.  (7 ml) and PTSA (1.30 g) in benzene (150 ml) at 21 ° C.

Après 1 heure, on a lavé la solution limpide avec un excès-  After 1 hour, the clear solution was washed with an excess of

d'une solution de Na2C03 2N, une saumure pour finalement la  2N Na2CO3 solution, a brine to finally

sécher (Na2SOA). On a-ensuite chassé le benzène par évapora-  Dry (Na2SOA). The benzene was then evaporated off.

tion de façon à obtenir une huile que l'on a ensuite dissoute dans du Dn. F (75 ml) et chauffée à 105 -115 'lavec du CaCO' Il s t 73 2485020 (7,5 g) et du LiBr (10 g), pendant 19 heures. On a dilué le mélange avec du!E et on a séparé les solides insolubles  in order to obtain an oil which was then dissolved in Dn. (75 ml) and heated to 105 ° -115 ° with CaCO 2 (7.5 g) and LiBr (10 g) for 19 hours. The mixture was diluted with E and the insoluble solids were separated.

par filtration. On a lavé le résidu avec une quantité supplé-  by filtration. The residue was washed with an additional amount of

mentaire de iE et on a dilué les solutions méthanoliques réunies jusqu'à obtenir un volume d'environ.00 ml. On a récgl le pH de cette solution à 1 avec du HCl 2N et, après 1 heure à 210, on a ajouté une solution de Na2CO 2N afin d'élever le pH- du mélange à 9,0 et on a évaporé le iE sous pression réduite. On a extrait le résidu à deux reprises avec de l'EA et on a lavé les extraits réunis avec une  In addition, the combined methanolic solutions were diluted to a volume of about 0.00 ml. The pH of this solution was recalibrated to 1 with 2N HCl and, after 1 hour at 210, a solution of 2N Na2CO3 was added to raise the pH of the mixture to 9.0 and the iE was evaporated. reduced pressure. The residue was extracted twice with EA and the combined extracts were washed with

saumure, puis on les a séchés (Na2S04) et évaporés jusqu'à obte-  brine, then dried (Na2SO4) and evaporated to obtain

nir une huile. On a chassé du DMFL résiduel en utilisant une pompe à huile, de façon à laisser subsister une gomme. On a dissous cette gomme dans un-mélange EA-PE 1:1 et on a filtré la solution à travers du gel de silice (30 g), de façon à  nir an oil. Residual DMFL was removed using an oil pump to leave a gum. This gum was dissolved in a 1: 1 EA-PE mixture and the solution was filtered through silica gel (30 g), so that

obtenir le produit brut. On a purifié ce produit par chromato-  get the raw product. This product was purified by chromatography

graphie en couche mince de préparation (EA-PE), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (611 mg), Z-L_7D  Thin layer preparation (EA-PE), to give the title compound (611 mg), Z-L_7D

+ 1,50.+ 1.50.

EXEMPLE 83-157EXAMPLE 83-157

Préparation de sels Le tableau 7 résume les propriétés et la préparation de solutions aqueuses de sels conformes à l'invention par mise en oeuvre de l'un des procédés suivants: A. On a ajouté la 11-amine à une solution de l'acide  Salt Preparation Table 7 summarizes the properties and preparation of aqueous solutions of salts according to the invention by one of the following methods: A. 11-amine is added to a solution of the acid

dans de l'eau et on a agité ou secoué le mélange jus-  in water and the mixture was shaken or shaken until

qu'à l'obtention d'unle solution limpide. On a amené le poids de la solution à là valeur indiquée avec de l'eau, on l'a filtrée à travers une membrane et on  than obtaining a clear solution. The weight of the solution was brought to the indicated value with water, filtered through a membrane and

en a déterminé le pH.determined the pH.

B. Procédé identique à celui décrit en A ci-dessus,  B. Process identical to that described in A above,

sauf qu'avant d'ajouter de l'eau, on a filtré la solu-  except that before adding water, the solution was filtered

tion et on l'a traitée goutte à goutte par une solu-  tion and was treated drop by drop by a solution

tion de NaOH 0,1 N, jusqu'àce que le précipité initia-  0.1 N NaOH, until the initial precipitate is

lement formé ne se redissolvat pratiquement plus par agitation. C. On a traité une solution de la 1-amine dans de  If formed, it is not redissolvated much more by agitation. C. A 1-amine solution was treated in

1'ET par une solution de l'acide dans de l'eau.  ET with a solution of the acid in water.

On a évaporé le mélange sous vide et on l'a séché jusqu'à poids constant. On a dissous le résidu dans un peu d'eau et on a recueilli toute matière _ui subsistait ensuite'à l'état non dissous dans un entonnoir pesé et on a calculé le poids de la rbase libre dissoute. On a amené le pôids de la solutïon à la valeur indiquée avec de l'eau et on a in-iqnu  The mixture was evaporated in vacuo and dried to constant weight. The residue was dissolved in a little water and any material which remained then remained undissolved in a weighed funnel and the weight of dissolved free base was calculated. The solids were brought to the indicated value with water, and the temperature was increased.

son pH.its pH.

Po -On a ajouté la 1la-amine à une solution de l'acide et on a agite ou sécouè le mélange. Au fur et à mesure de la subsistance de base libre non dissoute,  The 1α-amine was added to a solution of the acid and the mixture was stirred or strained. As the subsistence of undissolved free base,

on a ajouté de l'acide supplémentaire et on a à non-  additional acid has been added and

veau agité le mélange. On a complété la solution avec de l'eau et on à ensuite recueilli tou-te matîiïr qmi  veal stirred the mixture. The solution was filled with water and then all the material was collected.

subsistait ensuite à l'état non dissous dans -n. eno-  then remained in the undissolved state in -n. eno-

noir pesé et on a calculé le poids de la phase libre dissoute et on a mesuré le pH de la solutiono E. On a ajouté la ll1-amine à une solution de l'acide  weighed and the weight of the dissolved free phase was calculated and the pH of solution E was measured. The 11-amine was added to a solution of the acid.

dans de l'eau et on a agité ou secoué le mélange.  in water and the mixture was shaken or shaken.

On a amené le poids de la solution a la valeur indi-  The weight of the solution has been brought to the

quée avec de l'eau. On a recueilli la matière smsi-  with water. The material was collected smsi-

tant à l'état non dissous dans un entonnoir pesé et on a calculé le poids de la base libre dissoute  both in the undissolved state in a weighed funnel and the weight of the dissolved free base was calculated

et on a mesuré le pH de la solution.  and the pH of the solution was measured.

On a utilisé l'acide citrioue solide sous la fv.re  Solid citric acid was used under the heading

de son monohydrate.of its monohydrate.

EM PLES 1-58-171EM PLES 1-58-171

Préparation de sels de la 1 x-oréSnane-20-one (Tableau 8) On a ajouté l'amine à une solution de l'acide das de l'eau et- on a agité le mélange ou on lta secoué jusqu'à ltobtention d'une solution limpide. On a ensuite traité la solution de la façon suivante: (A) goutte à goutte par du NaOH 0,I M, Jusqu'à ce qUe le précipité initialement formé se redissolvet -t juste, on l'a amenée au poids indiqué aveo de I'ean,  Preparation of salts of 1 x-oren-20-one (Table 8) The amine was added to a solution of the acid in water and the mixture was stirred or shaken until a clear solution. The solution was then treated as follows: (A) dropwise with 0.1M NaOH until the initially formed precipitate was redissolved just to the weight indicated with I 'ean,

on l'a filtrée à travers une membrane et en 9E a dé-  it has been filtered through a membrane and in 9E has

terminé le pH; ou (B) on en a amené le poids à la valeur indiquée avec de l'e-au, on l'a filtrée à travers une membrane et  finished the pH; or (B) the weight was brought to the indicated value with e-au, filtered through a membrane and

*on en a déterminé le pH.* the pH was determined.

EXEMPLES 172-180EXAMPLES 172-180

Préparation de sels de la,11c-N,N-diméthylamino-3'-hydroxy-  Preparation of 1α, 11c-N, N-dimethylamino-3'-hydroxy-salts

58-prégnane-20-one (tableau 9) On a ajouté l'amine à une solution de l'acide dans de l'eau et on a agité ou secoué le mélange. jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On a amené le poids de cette solution à la valeur indiquée avec de l'eau, on l'a filtrée à travers  58-pregnan-20-one (Table 9) The amine was added to a solution of the acid in water and the mixture was stirred or shaken. until a clear solution is obtained. The weight of this solution was brought to the indicated value with water, filtered through

une membrane et on en a déterminé le pH.  a membrane and determined the pH.

À* EXEMPLE 181To * EXAMPLE 181

Chlorhydrate de 11a-N,N-diméthylamino-26--thoxy-3a-hydroxy-  11a-N, N-dimethylamino-26-thoxy-3α-hydroxyhydrochloride

a-prégnane-20-onea-pregnan-20-one

On a agité une solution de 11-N,N-diméthylamino-  A solution of 11-N, N-dimethylamino-

2P-éthoxy-3a-hydroxy-5a-prégnane-20-one (10,5 g) dans du DE  2β-Ethoxy-3α-hydroxy-5α-pregnan-20-one (10.5 g) in DE

sec (80 ml), tout en faisant passer un courant de HCl à-  (80 ml), while passing a current of HCl

travers elle. On a recueilli le solide précipité par filtra-  through it. The precipitated solid was collected by filtration.

tion sous la pression d'une atmosphère d'azote.et on l'a convenablement lavé avec du DE et on l'a séché, de manière  under the pressure of a nitrogen atmosphere and was washed thoroughly with DE and dried,

à obtenir le composé indiqué dans le titre (11,5 g), P.F.  to obtain the title compound (11.5 g), m.p.

déc. 200 C, Z a-7D + 35 - (ME) EXZiPLE 182  Dec. 200 C, Z a-7D + 35 - (ME) EXAMPLE 182

Citrate de 11 -N.N-diméthylamino-28-éthoxvv-53 -hydroxv--5c-  11-N, N-dimethylamino-28-ethoxy-53-hydroxyl-5c-citrate

prégnane-20-onepregnan-20-one

On a ajouté une solution de 11a-N,N-diméthylamino-  A solution of 11a-N, N-dimethylamino was added.

28-éthoxy-3a-hydroxv-5a-prégnane-20-one (1 g) dans du DE (20 ml) à une solution agitée d'acide citrique monohydraté (1,05 g) dans du DE (60 ml); Il se forma immédiatement un précipité que l'on a recueilli par filtration sous-pression d'azote de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre  28-ethoxy-3α-hydroxv-5α-pregnan-20-one (1 g) in DE (20 ml) to a stirred solution of citric acid monohydrate (1.05 g) in DE (60 ml); A precipitate formed immediately which was collected by filtration under nitrogen pressure so as to obtain the compound indicated in the title

contenant 1 mole d'acide citrique'en excès.  containing 1 mole of citric acid in excess.

On a évaporé le filtrat jusqu'à la moitié-de son  The filtrate was evaporated to half of its

volume d'origine et on a recueilli le précipité par filtra-  volume of origin and the precipitate was collected by filtration.

tion, de façon à obtenir une quantité supplémentaire de  in order to obtain an additional amount of

produit indiqué dans le titre contenant 1 mole d'acide citri-  title product containing 1 mole of citric acid

que en excès. Valeurs 6 (D20) englobent 9,35 (s, 18-H), 8,87 (s, 19-H), 8, 84 (t, J 7Hz, -OCH2CH3), 7,78 (s, 21-H), (triplet de doublet, J 12 et 5 Hz, 11P-H), 7,02 et 7,24 (qAB, J 16 Hz, -CH2- d'acide citriqcue), 6,97 et 7,09 (2 singlets, 11-+NH(CH3)2), 6,2-6,6 (m, -0CH2CH3, 2a-H et  than in excess. Values 6 (D20) encompass 9.35 (s, 18-H), 8.87 (s, 19-H), 8, 84 (t, J 7Hz, -OCH 2 CH 3), 7.78 (s, 21-H) ), (doublet triplet, J 12 and 5 Hz, 11P-H), 7.02 and 7.24 (qAB, J 16 Hz, -CH 2 - citric acid), 6.97 and 7.09 (2 singlet, 11- + NH (CH3) 2), 6.2-6.6 (m, -OCH2CH3, 2a-H and

1ó-H) et 6,05 (m, 3P-H).1o-H) and 6.05 (m, 3P-H).

:-:765: -: 765

-76 '2485020-76 to 2485020

EXEMPLE 183EXAMPLE 183

21-acétoxy-11"-N,N-diméthylamino-23--thoxy-3c-hydroxy-5-  21-acetoxy-11 "-N, N-dimethylamino-23 - methoxy-3c-hydroxy-5-

prégnane-20-one (XXIX) On a agité une solution de composé XXVIII (200 mg) dans de l'AC (10 ml), à la température ambiante, avec de l'acé- tate de potassium anhydre (200 mg), pendant 4 heures. On a dilué le mélange avec de l'eau jusqu'à 100 ml et on a extrait le précipité par du DE. On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché (Na2S04) et on l'a évaporé de façon aà obtenir une mousse (180 mg) que l'on a purifiée par mise en oeuvre d'une chromatographie en couche mince de préparation EA*PE (1:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre _(414 mg),  pregnane-20-one (XXIX) A solution of compound XXVIII (200 mg) in AC (10 ml) was stirred at room temperature with anhydrous potassium acetate (200 mg), for 4 hours. The mixture was diluted with water to 100 ml and the precipitate was extracted with DE. The extract was washed with water, dried (Na2SO4) and evaporated to give a foam (180 mg) which was purified by chromatography. in a thin layer of EA * PE preparation (1: 1), to give the title compound (414 mg),

sous la forme d'une mousse, --ó_7D ±90,5 .  in the form of a foam, --ó_7D ± 90.5.

-EXEaiPLE 184 -15 11 -diméthylaminqo-3 -hydroxy-53-prégnane-20-one On a chauffé du 11cc-amino-5ó-prégnane-3a,20P-diol (4/ mg) dans une solution aqueuse à 37 % de HCHO (1 ml) et du HCO2H (0,01 ml), au bain de vapeur, pendant 5 minutes. On a dilué la solution refroidie avec une solution de NaHC03 et on l'a extraite par de l'EA. L'évaporation de l'excès organique lavé- et séché (MgSO4) a permis d'obtenir une gomme que  EXAMPLE 184 -15 11-Dimethylamino-3-hydroxy-53-pregnan-20-one 11cc-amino-5-pregnan-3a, 20P-diol (4 / mg) was heated in a 37% aqueous solution of HCHO (1 ml) and HCO2H (0.01 ml) in a steam bath for 5 minutes. The cooled solution was diluted with NaHCO 3 solution and extracted with EA. Evaporation of the washed and dried organic excess (MgSO 4) yielded an eraser which

l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de prépara-  was purified by thin layer chromatography of

tion dans un mélange AC-PE (2:5), de façon à obtenir le  in a mixture of AC-PE (2: 5), so as to obtain the

11-diméthylamino-5p-prégnane-3a, 20O-diol.  11-dimethylamino-5β-pregnane-3α, 20α-diol.

On a traité ce dernier composé (40 mg) dans de l'AC (4 ml), à 0 , par du réactif de Jones (0,24 ml). Après minutes, on a versé le mélange dans une solution glacée de NaHC03 et on l'a extrait par de l'EA. On a évaporé l'extrait lavé et seché (MigS04), de façon à obtenir un solide que l!on a purifié par filtration à travers du gel de silice dans un mélange AC-PE (1:10) et par cristallisation dans un mélange ME-W, de façon à obtenir la 11-diméthylamino-5B-prégnane-3,20-  The latter compound (40mg) was treated in AC (4ml) at 0 with Jones reagent (0.24ml). After minutes, the mixture was poured into ice-cold NaHCO 3 solution and extracted with EA. The washed and dried extract (MgSO 4) was evaporated to give a solid which was purified by filtration through silica gel in a mixture of AC-PE (1:10) and crystallization from a mixture. ME-W, so as to obtain 11-dimethylamino-5B-pregnane-3,20-

dione (10 mg).dione (10 mg).

On a agité une solution de ce dernier composé (250 mg) dans de l'ET (17 ml), à la température ambiante, pendant 15 minutes, avec du NaBH4 (125 mg) . On a décomposé l'excès de NaBH4 par l'addition d'un peu d'acide acétique et on a ensuite dilué le mélange avec une solution de NaHC03  A solution of this last compound (250 mg) in ET (17 ml) was stirred at room temperature for 15 minutes with NaBH4 (125 mg). Excess NaBH4 was decomposed by the addition of a little acetic acid and the mixture was then diluted with NaHCO3 solution.

pour finalement l'extraire par de I'EA. L'évaporation de l'ex-  to finally extract it from the EA. The evaporation of the former

trait lavé et séché (MgS04) a permis d'obtenir une mousse que  washed and dried (MgSO4) line gave a foam that

l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de pré-  it was purified by thin layer chromatography of

paration en utilisant un mélange AC-PE (1:5), de façon à  paration using an AC-PE mixture (1: 5), so that

obtenir le composé indiqué dans le titre, a- 7 + 66,20.  obtain the title compound a-7 + 66.20.

EXENIPLE 185EXENIPLE 185

i 1. N, N-diméthvlanmino-28- éthoxv,-3a--hvdroxy-5a-prégnane-20-one On a dissous du sel de triéthylarmonium du composé LXXV (500 mg) dans du THF sec (5 ml). On a ajouté du méthyl lithium (7,2 ml, solution 1,7 M dans du DE) et on a agité le  1. N, N-dimethylamino-28-ethoxy, -3α-hydroxy-5α-pregnan-20-one Triethylarmmonium salt of LXXV (500 mg) was dissolved in dry THF (5 ml). Methyl lithium (7.2 ml, 1.7 M solution in ED) was added and the mixture was stirred.

mélange à 20 , sous atmosphère d'azote, pendant 28 heures.  mixture at 20, under a nitrogen atmosphere, for 28 hours.

On a ajouté de l'eau (25 Ml) et on a extrait le mélange par de l'EA (3 x). On a séché les extraits réunis.(M1gSO4) et on les a.évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (.372 mg), dont la chromatographie a révélé qu'il était  Water (25 μl) was added and the mixture was extracted with EA (3x). The combined extracts were dried (MgSO 4) and evaporated to give the title compound (372 mg), which was chromatographed to reveal that it was

similaire au produit obtenu à l'exemple 1.  similar to the product obtained in Example 1.

EXEMPLE 186EXAMPLE 186

(Z)-17-cyanométhvlène- 11 i-diméthylamino-23-étthoxy-5a-androstane-  (Z) -17-cyanomethylen-11-dimethylamino-23-etthoxy-5a-androstane

3x-ol3x-ol

A un mélange de NaH (500 mg), de cyanométhyl phospha-  To a mixture of NaH (500 mg), cyanomethyl phospha-

te de diéthyle (4 ml) et de THF sec (16 ml), on a ajouté une  of diethyl (4 ml) and dry THF (16 ml) was added

solution de composé LXXIX (1,2 g) dans du THF sec (12 ml).  solution of compound LXXIX (1.2 g) in dry THF (12 ml).

On a agité le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ambiante, avant de les répartir entre de l'EA et de l'eau. On a lavé la phase organique avec de l'eau, on l'a  The reaction mixture was stirred overnight at room temperature before being partitioned between EA and water. The organic phase was washed with water, it was

séchée (Na2SO4) et on l'a évaporée jusqu'à obtenir une huile.  dried (Na2SO4) and evaporated to an oil.

La purification par chromatographie sur colonne (EA-PE) et la cristallisation dans un mélange ME-W", ont permis d'obtenir le  Purification by column chromatography (EA-PE) and crystallization in a ME-W "mixture, made it possible to obtain the

composé indiqué dans le titre (83.3 mg), P.F. 128-146 , --/D-  title compound (83.3 mg), mp 128-146, - / D-

,8 , dont le spectre de résonance magnétique nucléaire a  , 8, whose nuclear magnetic resonance spectrum has

révélé qu'il contenait l'isomère E correspondant.  revealed that it contained the corresponding E isomer.

EXEMPLE 187EXAMPLE 187

1 1a-diméthylamino-3m-hydrox --5m-Prégnane-20-one On a hydrogéné du composé LWdXIII (100 mg) dans de l'EA (10 ml) contenant quelques gouttes d'acide acétique, à la pression atmosphérique, en utilisant du charbon de bois supportant 5 % de palladium comme catalyseur. Après 24 heures,  1α-dimethylamino-3m-hydrox-5m-pregnan-20-one LWdXIII compound (100 mg) was hydrogenated in EA (10 ml) containing a few drops of acetic acid at atmospheric pressure. using charcoal bearing 5% palladium as catalyst. After 24 hours,

on a séparé les catalyseurs par filtration à travers du kiesel-  the catalysts were separated by filtration through diatomaceous earth

ghur et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 70 mg) dont la chromatographie en couche mince, la chromatographie en phase gazeuse-liquide et le spectre de résonance magnétique protoniaue ont révélé qu'il  and the filtrate was evaporated to give the title compound (70 mg), which showed thin layer chromatography, gas liquid chromatography, and proton magnetic resonance spectrum.

78- 2485O2O78- 2485O2O

était similaire au produit de l'exemple 6.  was similar to the product of Example 6.

EXIPLE 188EXIPLE 188

1 a-dim éthyl amino -3h-y droxpvr egn-4-ène-20-one On a ajouté une solution de NaEH4 (117 mg) dans de l'eau (5 ml) à une solution agitée de composé Lj-XXXV (500 mg) dans du THF (20 ml). On a agité la solution pendant 5 heures à environ +21 et on a ensuite ajouté, goutte à goutte, de l'acide acétique glacial jusqu'à ce que l'effervescence cessât. On a réparti la solution entre de l'eau et de l'EA et on a lavé l'extrait organique avec une saumure saturée et on l'a séché ensuite. L'évaporation a permis d'obtenir le  1α-dimethylamino-3h-ydroxpyr-eg-4-en-20-one A solution of NaEH4 (117 mg) in water (5 ml) was added to a stirred solution of Lj-XXXV compound ( 500 mg) in THF (20 ml). The solution was stirred for about 5 hours at about +21 and then glacial acetic acid was added dropwise until effervescence ceased. The solution was partitioned between water and EA and the organic extract was washed with saturated brine and then dried. Evaporation made it possible to obtain the

l-diméthlylamino-préS>4-ène-3, 20-diol (510 mg).  1-Dimethylamino-preS> 4-ene-3,20-diol (510 mg).

On a ajouté une solution d'azodicarboxylate de diéthyle (3548 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (2 ml), goutte à goutte et en l'espace de 5 minutes, à une solution agitée du thiol susmentionné (361 mg) dans du THF sec (12 ml) contenant de la triphénylphosphine (787 mg) et de l'acide chloracétique (283 mg). On a agité la solution à environ +21 pendant 1 heure et on l'a ensuite répartie entre une solution  A solution of diethyl azodicarboxylate (3548 mg) in dry tetrahydrofuran (2 ml) was added dropwise over a period of 5 minutes to a stirred solution of the above-mentioned thiol (361 mg) in dry THF. (12 ml) containing triphenylphosphine (787 mg) and chloroacetic acid (283 mg). The solution was stirred at about +21 for 1 hour and then partitioned between a solution

aqueuse à 5% de NaHC03 et de l'EAo On a lavé l'extrait organi-  A 5% aqueous solution of NaHCO 3 and EAO. The organic extract was washed.

que avec une saumure saturée, on l'a séché et on l'a évaporé de manière à obtenir un solide (1,58 g). On a purifié ce solide par chromatographie en couche mince de préparat'on (WA-PE) de  with saturated brine, dried and evaporated to give a solid (1.58 g). This solid was purified by preparative thin layer chromatography (WA-PE) of

façon à obtenir le 3cc-chloroacétoxy-11-dimAthylamino-prégn-  to obtain 3cc-chloroacetoxy-11-dimethylamino-pregnane

4-ène-20;-ol.4-ene-20; -ol.

On a refroidi une solution du composé susmentionné (438 mg) dans de l'AC (10 ml) jusqu'à 0-5 , sous agitation et on y a ajouté, goutte à goutte et en l'espace d'environ 3 minutes, du réactif de Jones, (0,3 ml). Après 20 minutes supplémentaires à une température de O à 5 , on a réparti le mélange entre une solution aqueuse à 2 5 % de NaHC03 et de 1'EA. On a lavé l'extrait organique avec une saumure saturée, on l'a séché et on lta évaporé de façon à obtenir une mousse. On a purifié ce produit par chromatographie en couche mince de préparation (EA-PE) de façon à obtenir la 3c-chloroacétoxy- l-dimêthylaminoprégn-4-ène-20-oneo On a amené une solution de ce composé (469 mg) dans du ME (15 mi) au reflux et on y a ajouté une solution de NaHC03 (181 mg) dans de l'eau (2,5 ml). On a zhauffé le mélange au reflux pendant 30 minutes, puis on l'a refroidi et on l'a réparti entre de l'eau et de l'EAo On a lavé l'extrait organique avec ure saumure saturée (100 ml),  A solution of the above-mentioned compound (438 mg) in AC (10 ml) was cooled to 0-5 with stirring and added dropwise over a period of about 3 minutes. Jones reagent (0.3 ml). After a further 20 minutes at 0 to 5, the mixture was partitioned between 25% aqueous NaHCO 3 and EA. The organic extract was washed with saturated brine, dried and evaporated to give a foam. This product was purified by preparative thin layer chromatography (EA-PE) to obtain 3-chloroacetoxy-1-dimethylaminopregn-4-ene-20-one. A solution of this compound (469 mg) was added to ME (15 ml) at reflux and NaHCO3 solution (181 mg) in water (2.5 ml) was added. The mixture was refluxed for 30 minutes, then cooled and partitioned between water and EA0. The organic extract was washed with saturated brine (100 ml),

on l'a séché et on l'a évaporé de façon à obtenir un liquide.  it was dried and evaporated to obtain a liquid.

On a purifié ce liquide par chromatographie en couche mince.  This liquid was purified by thin layer chromatography.

de préparation (EA-PE) de façon àobtenir un liquide (123 mg). Le spectre de résonance magnétique protonique a révélé ue la matière contenait le composé indiqué dans le titre et de  of preparation (EA-PE) so as to obtain a liquid (123 mg). The proton magnetic resonance spectrum revealed that the material contained the title compound and

la 11a-dim thylamino-3p-hydroxyprgn--ne--one.  11α-dimethylamino-3β-hydroxy-pregnanone.

On a mélange le mélange d'épimères susmentionné CD a -d'é me s 'su (121 mg) à de la matière obtenir de manière similaire (158 mg)  The aforementioned epimer mixture was mixed (121 mg) with similarly obtained material (158 mg).

et on a resoumis le tout a une purificatioi par chromatogra-  and we have resubmitted everything to purificatioi by chromatogra-

phie en couche mince (EA-PE). On a élue la bande la plus polai-  Thin film (EA-PE). The most polar band was elected

re avec de l'AC et on l'a évaporée de façon à recueillir le omposé indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse,(123 mg),  with CA and evaporated to give the title compound as a foam (123 mg),

-TO+1700'-TO + 1700 '

-15-S-D + 1700. EXPLE 189 - --15-S-D + 1700. EXPLE 189 - -

1L< -dimthylarmino-2 P tbnOx-21-f!uoro - 3 hydroxv - 5<-oréqnane-20-one et son citrate. On a porté, un mélange de XXVrIII (4,9 g), d'iodure de sodium (5 g) et d'AC (300 ml) au reúlux pendant 30 minutes avant de l'évaporer jusqu'à un faible volume et de le répartir entre du DE et de l'eau. On a lavé la phase organique' avec de l'eau, on 11.a séchée et- éevaporée jusouaà -obtenir une écume. On a dissous ce produit dans de l'AxT (550 mI) et on a traité la solution ainsi obtenue par du fluorure d'argent (3 g) dans de l'eau (15 ml), à 45 , pendant 24 heures. On a réparti le mélange  1H-dimethylamino-2H-t-oxo-21-fluoro-3-hydroxyl-5-fluoran-20-one and its citrate. A mixture of XXVrIII (4.9 g), sodium iodide (5 g) and AC (300 ml) was brought to the dish for 30 minutes before being evaporated to a small volume and dried. divide it between DE and water. The organic phase was washed with water, dried and evaporated to a scum. This product was dissolved in AxT (550 mI) and the solution thus obtained was treated with silver fluoride (3 g) in water (15 ml) at 45 for 24 hours. We split the mixture

réactior-nel entre du DE et une solution de carbonate de potas-  reactior-nel between DE and a solution of potassium carbonate

sium. On a lavé la phase organique avec de l'eau,.on l'a sé-  sium. The organic phase was washed with water, dried

chée et on l'a évaporée jusqu'à l].'obtention d:-une écumeO La purification par chromatographie en couche mince de prépàaration (EA-PE) 1:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la  It was evaporated to obtain a foaming layer. Purification by preparative thin layer chromatography (EA-PE) 1: 1) gave the title compound as the title compound.

forme d'une mousse (240 mg),.-c 7D + 69,8 .  foam (240mg), 7D + 69.8.

On a agité cette base libre (85 mg) avec une solution d'acide citrique (82 ramg) dans de l'eau (8 ml). On a amené le poids de la solution à 8,5- g avec de l'eau et on a séparé un  This free base (85 mg) was stirred with a solution of citric acid (82 mg) in water (8 ml). The weight of the solution was brought to 8.5 g with water and separated.

résidu insoluble par filtration de maniere à obtenir une solu-  residue which is insoluble by filtration so as to obtain a solution

tion d'une concentration de 8,2 mg/ml et d'un pH de 2,9.  a concentration of 8.2 mg / ml and a pH of 2.9.

Le composé ci-dessus et sn sel constituLent des com-  The above compound and sn salt are com-

posés conformes à 1'invention préférés. Uinsi, un groupe oréféré supplémentaire de comoîosés conformes à l1invention est celui formé par les substances répondant, aux formules (i) et (Il) dans  according to the preferred invention. Thus, a further preferred group of compounds according to the invention is that formed by the substances corresponding to formulas (i) and (II) in

lesquelles R9 représente le groupe fluorométhyle.  which R 9 represents the fluoromethyl group.

- 24850202485020

EXEPLES A - FEXEPLES A - F

Compositions à base de 11i-N.N-diméthylamino-22-ét.oxv-3c-  Compositions based on 11i-N.N-dimethylamino-22-et.oxv-3c-

hvdro:sxv-5ox-pregnane-20-onehvdro: sxv-5ox-pregnane-20-one

A. Injection à dose unicue, 5 mg/m -  A. Unicute dose injection, 5 mg / m -

dp/v stéroide 0,50 acide citrique 0,26 chlorure de sodium 0,80 hydroxyde de sodium jusqu'à pH 4,5 eau pour injections jusqu'à 100,00 On a dissous l'acide citrique dans:la plus grande partie de l'eau et on a ajouté le stéroZde sous agitation et sous atmosphère d'azote. Une fois le-stéroide entré en  dp / v steroid 0.50 citric acid 0.26 sodium chloride 0.80 sodium hydroxide up to pH 4.5 water for injections up to 100.00 The citric acid was dissolved in: most of water and the steroid was added under stirring and under a nitrogen atmosphere. Once the steroid entered

solution, on a ajouté le chlorure de sodium et on l'a dissous.  solution, sodium chloride was added and dissolved.

O5 n a ensuite réglé le pH avec une solution d'hydroxyde de so-  O5 then adjusted the pH with a solution of sodium hydroxide

dium et on a complété le volume de la composition. On a cla-  dium and the volume of the composition was completed. We have

rifié la solution par filtration à travers une-membrane et on l'a introduite dans des ampoules de verre propres, sous atmosphère d'azote.On a stérilisé les récipients scellés  The solution was filtered through a membrane and placed in clean glass ampoules under a nitrogen atmosphere. Sealed containers were sterilized.

à l'aide de chaleur humide.using moist heat.

B. Injection à dose unicue 5 mg/ml % pl  B. Unicute dose injection 5 mg / ml% pl

stérolde O,50-steroid O, 50-

acide chlorhydrique (pur) 0,11 chlorure de sodium 0,62 citrate hydrogéné disodique 0,3 2 hydroxyde de sodium jusqu'à pH 4-, 5 eau pour injections jusqu'à - 100,00 On a ajouté le stérolde à une solution diluée de  hydrochloric acid (pure) 0.11 sodium chloride 0.62 disodium hydrogen citrate 0.3 2 sodium hydroxide up to pH 4.5 Water for injections up to 100.00 The steroid was added to a solution diluted

l'acide chlorhydrique et on a provoqué sa dissolution par agi-  hydrochloric acid and caused its dissolution by

tation sous atmosphère d'azote. On a ajouté et dissous le citrate hydrogéné disodique et le chlorure de sodium, on a réglé le pH avec une solution d'hydroxyde de sodium et on a  under a nitrogen atmosphere. Hydrogen disodium citrate and sodium chloride were added and dissolved, the pH was adjusted with sodium hydroxide solution and

complété le volume de la composition. On a clarifié la solu-  completed the volume of the composition. The solution has been clarified

tion par filtration à travers une membrane et on l'a introduite  filtration through a membrane and introduced

dans des ampoules de verre sous atmosphère d'azote. On a stéri-  in glass ampoules under a nitrogen atmosphere. We have

lisé les récipients scellés à l'aide de chaleur humide.  sealed containers with moist heat.

81 - - 24S502081 - - 24S5020

C. Solution pour perfusion intraveineuse dû D/v stéroúde 0,050 acide citrique 0,026 chlorure de sodium 0,89 hydroxyde de sodium jusqu'à un pH de 4,5 eau pour injections jusqu'à 100,00 On a dissous l'acide citrique dans la plus grande partie de l'eau et on a ajouté le stêroide, sous agitation et  C. Solution for intravenous infusion due to D / v steroid 0.050 citric acid 0.026 sodium chloride 0.89 sodium hydroxide to pH 4.5 water for injections up to 100.00 Citric acid was dissolved in most of the water and the steroid was added with stirring and

sous atmosphère d'azote. Une fois le stéroide passé en solu-  under a nitrogen atmosphere. Once the steroid has been

tion, on a ajouté et dissous le chlorure de sodium. On a ajusté le.pH avec une solution d'hydroxyde de sodium et on a  sodium chloride was added and dissolved. The pH was adjusted with sodium hydroxide solution and

complété le volume de la composition. On a clarifié la solu-  completed the volume of the composition. The solution has been clarified

tion par filtration à travers une membrane et on a l'a intro-  filtering through a membrane and was introduced

duite dans des bouteilles de verre propres, sous atmosphère  pickled in clean glass bottles, under atmosphere

d'azote. On a fermé les bouteilles avec des bouchons de caout-  nitrogen. The bottles were closed with rubber plugs

chouc maintenus en place par des bagues d'étanchéité en alumi-  kept in place by aluminum sealing rings

nium et on a procédé à la stérilisation des bouteilles à l'aide  and sterilization of the bottles with the aid of

de chaleur humide.of moist heat.

D. Solution pour perfusion intraveineuse do p/v, stêroide 0,050 acidechlorhydrique (pur) 0,011 citrate hydrogénée disodique 0,032 chlorure de sodium 0,87 hydroxyde de sodium jusqu'à p-H 4,5 eau pour injections jusqu'à 100,00 On a ajouté le stéroSde à une solution diluée d'acide chlorhydrique et on l'a dissous par agitation sous  D. Solution for intravenous infusion do p / v, steroid 0.050 hydrochloric acid (pure) 0.011 disodium hydrogen citrate 0.032 sodium chloride 0.87 sodium hydroxide to pH 4.5 water for injections up to 100.00 Added the steroid to a dilute solution of hydrochloric acid and dissolved by shaking under

atmosphère d'azote. On a ajouté et dissous le citrate hydro-  nitrogen atmosphere. Hydrogen citrate was added and dissolved

gêné disodiaue et le chlorure de sodium, on a ajusté le pH avec une solution d'hydroxyde de sodium et on a complété le volume de la composition. On a clarifié la solution par filtration à travers une membrane et on lt'a introduite dans  With disodium disodium and sodium chloride, the pH was adjusted with sodium hydroxide solution and the volume of the composition was completed. The solution was clarified by filtration through a membrane and introduced into

des bouteilles de verre propres, sous atmosphère d'azote.  clean glass bottles under a nitrogen atmosphere.

On a fermé les bouteilles avec des bouchons de caoutchouc maintenus en place par des bagues d'étanchéité en aluminium  The bottles were closed with rubber stoppers held in place by aluminum sealing rings

et on a stérilisé les bouteilles à l'aide de chaleur humide.  and the bottles were sterilized with moist heat.

82 ' -248502082 '-2485020

E. Injection à doses multiples $D/v stéroide 1,00 acide citrique 0,.52 chlorure de sodium 0,50 alcool benzylique 1,00 p/v hydroxyde de sodium jusqu'à pH 4,5 eau pour injections jusqu'à 100,00 On a dissous l'alcool benzylique dans la plus grande partie de l'eau et on a ajouté et dissous l'acide citrique. On a ajouté et dissous le stéroide par agitation  E. Multiple dose injection $ D / v steroid 1.00 citric acid 0, .52 sodium chloride 0.50 benzyl alcohol 1.00 p / v sodium hydroxide to pH 4.5 water for injections up to 100.00 Benzyl alcohol was dissolved in most of the water and the citric acid was added and dissolved. The steroid was added and dissolved by stirring

sous une atmosphère d'azote. On a ensuite-dissous le chlo-  under a nitrogen atmosphere. Then the chlorine was dissolved

rure de sodium et on a ajusté le pH avec une solution -  sodium chloride and the pH was adjusted with a solution of

d'hydroxyde de sodium. On a complété le volume de la com-  of sodium hydroxide. We have completed the volume of the com-

position et on l'a stérilisée par filtration à travers une membrane. On a ensuite introduit la solution de manière - asceptique et sous atmosphère d'azote dans des fioles de verre stériles et on a fermé ces fioles avec des bouchons en caoutchouc stériles, maintenus en place par des bagues  position and sterilized by filtration through a membrane. The solution was then aseptically introduced under nitrogen into sterile glass vials and closed with sterile rubber stoppers held in place by rings.

d'étanchéité en aluminium.aluminum sealing.

F. Injection à doses multiples stérolde,100 acide chlorhydrique (pur) 0, 22 citrate hydrogéné disodique 0,65 chlorure de sodium 0,15 alcool benzylique 1,00 p/v hydroxyde de sodium jusqu'à pH 4,5 eau pour injections jusqu'à 100,00 On a dissous l'alcool benzylioue dans une solution  F. Steroid multiple dose injection, 100 hydrochloric acid (pure) 0.22 disodium hydrogen citrate 0.65 sodium chloride 0.15 benzyl alcohol 1.00 p / v sodium hydroxide to pH 4.5 water for injections up to 100.00 The benzyl alcohol was dissolved in a solution

diluée d'acide chlorhydrique et on a ensuite dissous le sté-  diluted with hydrochloric acid and the

roade sous agitation et sous atmosphère d'azote. On a ajouté et dissous le citrate hydrogéné disodicque et le chlorure de sodium. On a ajusté le pH avec une solution d'hydroxyde de  roade with agitation and under a nitrogen atmosphere. Hydrogen disodium citrate and sodium chloride were added and dissolved. The pH was adjusted with a hydroxide solution

sodium, on a complété le volume de la solution et on a sté-  sodium, the volume of the solution was

rilisé cette dernière par filtration à travers une membrane.  This is done by filtration through a membrane.

On a introduit la solution de manière asceptique dans des fioles de verre stériles sous atmosphère d'azote et on a fermé les fioles avec des bouchons en caoutchouc stériles,  The solution was asceptically introduced into sterile glass vials under a nitrogen atmosphere and the flasks were closed with sterile rubber stoppers,

maintenus en place par des bagues d'étanchéité en aluminium.  held in place by aluminum sealing rings.

- 8,3 -24850208.3 - 2485020

On peut également préparer des compositions similai-  Similar compositions can also be prepared.

res dans lesquelles on a substitué la 11a-N,N-diméthylamino-  res in which 11a-N, N-dimethylamino-

3x-hydroxy-5P-prégnane-20-one à la 11a-NI,N-diméthylamino-2e-  3x-hydroxy-5β-pregnan-20-one with 11α-N, N-dimethylamino-2-one

éthoxy-3a-hydroxy-5a-prégnane-20-onr.e. - De nombreux composés qui ont été soumis à des réactions  ethoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-20-onr.e. - Many compounds that have been subjected to reactions

ont reçu des numéros afin d'éviter la répétition de leurs noms.  have received numbers to avoid the repetition of their names.

On donne l'index suivant pour permettre d'identifier facilement  The following index is given for easy identification

les composés qui correspondent à ces numéros.  the compounds that correspond to these numbers.

o, aîduraxa *-o, elduraxa * -

lExXXqlExXXq

- AIXXXI- AIXXXI

IIIXXIXIIIXXIX

"- IIXNX"- IIXNX

AIXXX'AIXXX '

IIXX lIXXi[ xixx xIxIAN AxIIIXX lIXXi [xixx xIxIAN AxI

AIXX'IAIXX'I

AiXX'AiXX '

IIIXXIIIIXXI

IIXXI xx.' x'iIIXXI xx. ' x'i

-. XIX1-. XIX1

MAI IIIAXi' IIAXU IAX't -' A!I IIIX IAI Ai : ;i.9odCoD cg V8 08 - T16 Z9 - I8 ú9 ú9 9L I ú1  MAY IIIAXi 'IIAXU IAX't -' A! I IIIX IAI Ai:; i.9odCoD cg V8 08 - T16 Z9 - I8 ú9 ú9 9L I ú1

69 ú969 ú9

8ç 8Z LZ Li *ZSI ç :o Ndla AIA8ç 8Z LZ Li * ZSI ç: o Ndla AIA

IIII-XIIII-X

II.I IA III.I IA I

IIIAIXIIIAIX

IIAXXXIIAXXX

IIIXXIIIXX

IIIX]CIIIX] C

IXAX AXIXX illIxx "xx * xixxxIXAX AXIXX illIxx "xx * xixxx

IIIAXXXIIIAXXX

IIAXX IAXX exxx AXX AiXX IIIXX :IXX2t "Xx Xo CGtO OZOS8' t79 1i1 OIT toi ET1 ZOI Lt -01 zot ú18 IL 0ú ZOL TT ç9 ú6 ú01 :o0'dz  IIAXX IAXX exxx AXX AiXX IIIXX: IXX2t "Xx Xo CGtO OZOS8 't79 1i1 ILO you ET1 ZOI Lt -01 zot ú18 IL 0y ZOL TT ç9 ú6 ú01: o0'dz

TABILEAU 1TABILEAU 1

- r- - - --- - --- r- - - --- - -

PrEp. Matière de dé- Vol Ethyl- PTSA Du- Chromatogra- Sol- Ren- P.F. f7D Pro-  Prep. Ethyl-PTSA Du- Chromatogra- Sol- Ren- P.F. f7D Pro-

part B ène (mg) rée phie vant de Ccédé _- -- (ml) glycol de ype Syst de ment Comp. ou (mi) reac- cris- (g)  part Bene (mg) with Cécédé - (ml) glycol ype System of comp. or (mi) react- (g)

prép. No (g) tion talli-prep. No (g) talli-

sation 18 II 6 150 40 300 24 DE 5,1 150-153 +52 A (i) 19 III 7 180 20 200 18 CC EA-PE PE-DE 3 126-130 +42o A (ii) 3 5,4 50 2,5 70o 72 CC EA-PE DE-PT 2,64 112-113 +30.8, B (i) 21 6 3,18 30 1,5 30 18 _ 3,58. +480 B (i) 22 XII 3,8 110 5 36 120 CC EA-PE ME 0,607 180-181 +51,3 B (ii) 23 XI 3, 19 110 5 36 5 CC EA-PE ME 1,28 126-127 +47,9O B (ii) 24 XIII 1,5 55 2,5 15 3 ME-PY 1,04 188-189 +56 B (ii)  sation 18 II 6 150 40 300 24 DE 5.1 150-153 +52 A (i) 19 III 7 180 20 200 18 CC EA-PE PE-DE 3 126-130 + 42o A (ii) 3 5.4 50 2.5 70o 72 CC EA-PE DE-PT 2.64 112-113 +30.8, B (i) 21.6 3.18 30 1.5 30 18 3.58. +480 B (i) 22 XII 3.8 110 5 36 120 CC EA-PE ME 0.607 180-181 +51.3 B (ii) 23 XI 3, 19 110 5 36 5 CC EA-PE ME 1.28 126 -127 + 47.9O B (ii) 24 XIII 1.5 55 2.5 15 3 ME-PY 1.04 188-189 +56 B (ii)

XV 6,21 275 27,5 275 72 CC EA-PE EA-PE 222 156-157 +3,60 C  XV 6.21 275 27.5 275 72 CC EA-PE EA-PE 222 156-157 +3.60 C

26 XVI 1,95 100 10 100 17 TL EA-PE DE-PE 1,62 140-141 +84,4 C  26 XVI 1.95 100 10 100 17 TL EA-PE DE-PE 1.62 140-141 +84.4 C

______..,___.__ I______ .., ___.__ I

oM u N Co Ul rCo M u N Co u r IC

e6L- 9L4.e6L-9L4.

G Q ?-5l Q Z61.- zqz-G Q? -5l Q Z61.-zqz-

f6 I. -f6 I. -

? 4? -? 4? -

961. -961. -

91. E'91. E '

61. Z-61. Z-

6ZZ- L6L 161- OZ O'6/. 51Z? 91.? 17??  6ZZ-L6L 161- OZ O6 /. 51Z? 91.? 17 ??

16ZZ7-16ZZ7-

6??z-6 ?? z-

?17' O I.17 'O I.

úú

Z17'01Z17'01

88'0 9' S6lo t7910 L910 j(6'ú: ú ú -l"',: -td-vIa A-s zi6-V. l 1bM ( % 1.) H6-V 1tcIV; rEcisa HId"-V ei1a-1L sai-va id-VE I-TZs  88'0 9 'S6lo t7910 L910 j (6'ú: ú -l "',: -td-vIa As zi6-V. L 1bM (% 1.) H6-V 1tcIV; rdcisa HId" -V ei1a 1L sai-va id-VE I-TZs

1I-,T,1I-, T,

M-_19M-_19

14-15E14-15th

H ' DISLH 'DISL

a-va I' qi s'-VM'OD e17 Az /917 el. 81. L9 ZL e8 8; 8L zz 8t7 91. 17? ;g. f Z' !7 çz7' g 9'5 * 9z49 Q?L'  a-va I 'qi s'-VM'OD e17 Az / 917 el. 81. L9 ZL e8 8; 8L zz 8t7 91. 17? G. f Z '! 7 çz7' g 9'5 * 9z49 Q? L '

* 17 '?* 17 '?

'Ot 0L 01O '0L oz, 1g- QZ Oú Oú Q Q* o Q Of OOZ 09L Z q 1 14" L4fo   'Ot 0L 01O' 0L oz, 1g- QZ Where Q Q * o Q Of OOZ 09L Z q 1 14 "L4fo

9ZIOL,9ZIOL,

9 $ L L e 4 ZZI? 9Z'ú$ 9 L L e 4 ZZI? 9Z'ú

?' 1 L? ' 1 L

!21. Z9'l g'g ss' I.9 9'6 xx ]. 9? L 9Z 1I 17e úZ O? oe XI III A 1.  ! 21. Z9'l g'g ss' I.9 9'6 xx]. 9? L 9Z 1I 17th úZ O? oe XI III A 1.

------.* --,----.t-6*-- -g-- "--g-f- ê.ne.annu,.  ------. * -, ----. t-6 * - -g-- "--g-f- ê.ne.annu ,.

o1óI r r r f lC Oa d UOI;BSlo (2) no[Ia od: -) s Tao @:e:e -oez euTI (itu) oo C:(2o )-ap aop -o.P u-olqo ep -OIpx EtA. E E"_7.[*a *-uaou qumA1 S op Gwqu:0.;sS GoncE ajF _01XE'A op aaqFq.I lq "de< o CI+ r oj Q N cY Q Qi -D Co o0e+ o 1 ' '17+ o. 06+ o0!'.7+    ## EQU1 ## ## EQU0000 ## ## EQU1 ## ## EQU1 ## EE "_7. [* A * -a or SQG Gwqu: 0.; sS GoncE ajF _01XE'A op aaqFq.I lq" of <o CI + r oj QN cY Q Qi -D Coo0e + o 1 ''17 + o. 06+ o0! '. 7+

0 LOGF0 LOGF

08 16+08 16+

o6 '67Q+ o 176+ o90 L + OLLLl L.. oO6+  o6 '67Q + o 176+ o90 L + OLLLl L .. oO6 +

o QG'6-o QG'6-

ú177 t' ?17 oq LQ 9, 17ú' CI Zú Oú L Q 02 Q 1-m-.. i. -, 1. 1., i - i , 0,,.",.,.1.I s.1. --, M riv la ri ay 1  ú177 t '? 17 oq LQ 9, 17u' CI Zú Where Q 02 Q 1-m- .. i. -, 1. 1., i - i, 0 ,,. ",., 1.I s.1. -, M riv la ri ay 1

On a utilisé de l'IMS comme solvant; on a ajouté une quantité supplémen-  IMS was used as the solvent; an additional amount has been added

taire de chlorhydrate d'hydroxylamine (15,35 g) et de NaOH aqueux après 41 heures Le traitement s'est ensuite effectué par répartition entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On a retraité le produit brut par les mêmes quantités  The treatment was then partitioned between ethyl acetate and water. The gross product was reprocessed by the same quantities

de réactif pendant la même durée.  of reagent for the same duration.

On a retraité le produit brut par une solution de NaOH (2,79 g) dans de l'eau (9 ml) et ensuite du chlorhydrate d'hydroxylamine (1,25 g) à la  The crude product was reprocessed with a solution of NaOH (2.79 g) in water (9 ml) and then hydroxylamine hydrochloride (1.25 g) at room temperature.

température de reflux, pendant 89 heures.  reflux temperature, for 89 hours.

. o, *v,. o, * v,

TABLEJAU 3TABLE 3

Prép. Matière cde Vol Poids Solvant Rende- P.F. Mode d Spart ----'./DMd départ PR sodium de cris- ment C opératoire __(ml) (g) tallisa- (g) Prep. Poids tion No. (g)  Prep. Material Volat Weight Solvent Part.p. Mode Starting Flow / PR Starting PR Crystalline Sodium Process (ml) (g) tallisa- (g) Prep. Weight No. (g)

52 33 2,8 500 30 DE 2,1 143-145 +37 B  52 33 2.8 500 30 FROM 2.1 143-145 +37 B

53 32 6 800 60 (1) 2 - + 8;5 A(i) 54 31,.3,6 500 40 MA-PE 2,5 156-158 + 20 A(i) (2) 46 3,2 500 35 - 0,950 - -' A(ii) 56 43 0,9 130 8 DE-PE 0,4 100-102 - A(ii) 57 37 i 120 10 EA-PE 0,412 156-157 + 7 A(ii) 58 38 1,16 100 10 EA-PE 0,750 144-146 + 9,8 A(ii)  53 32 6 800 60 (1) 2 - + 8; 5 A (i) 54 31, .3.6 500 40 MA-PE 2.5 156-158 + 20 A (i) (2) 46 3.2 500 35 - 0.950 - - A (ii) 56 43 0.9 130 8 DE-PE 0.4 100-102 - A (ii) 57 37 i 120 10 EA-PE 0.412 156-157 + 7 A (ii) 58 38 1.16 100 10 EA-PE 0.750 144-146 + 9.8 A (ii)

59 39 0,945 100 9,45 ME 0,.389 188-189 +1.3,40 B  59 39 0.945 100 9.45 ME 0, .389 188-189 +1.3.40 B

36 1,85 110 9,.3 EA-PE 1,08 143-144 - 9,7 A(ii) 61 35 3,5 420 34 EA-PE 2, 6 155-157 + 6,9 A(ii) 62.34.3,87 450 26,53 DE-PE 2,31 116-118 + 4,7 A(ii) 63(2) 30 10 1200 100 DE 6 175-177 +. 5 A(ii)  36 1.85 110 9 .3 EA-PE 1.08 143-144 - 9.7 A (ii) 61 35 3.5 420 34 EA-PE 2, 6 155-157 + 6.9 A (ii) 62.34.3.87 450 26.53 DE-PE 2.31 116-118 + 4.7 A (ii) 63 (2) 30 10 1200 100 FROM 6 175-177 +. 5 A (ii)

- _ - _ -.. __ *- _ - _ - .. __ *

(1) Purifié par chromatographie sur colonne en  (1) Purified by column chromatography

(2) Méthanol ajouté avant d'ajouter de l'eau.  (2) Methanol added before adding water.

procédant à l'élution avec du méthanol n M o VI C> * 4. Co Co i 4.  eluting with methanol nMo VI C> * 4. Co Co i 4.

TABLEAU 4TABLE 4

_- -- W -_.. --!- -._- - W -_ .. -! - -.

Ex. Matière de Agent d'alkylation Durée Rende- Chromato- Solvant PoF.Lt ID Procédé départ de mont graphie de (OC)  Ex. Alkylating agent material Time Rende- Chromato- Solvent PoF.Lt ID Starting method of mont graphie of (OC)

-_. _-. _ _ _ réac- (g) cris--_. _-. _ _ _ _ reac- (g) cris-

Prép. 'Poids Quantité tion talli-Prep. 'Quantity Quantity talli-

sation 6 63 2 HCH0/ 40 ml/ 10 mn 1,51 CC EA-PE 123-124 + 790 A IIC02H 0,8 ml EA 7 60 0,6 HCH0/ 12 ral/ 10 mn 0,33 CC EA-PE 122-125 + 57,4 A HC02H 0, 24 ml EA _ __._.-.v ---.- - * - --e -|_e 8 57 0,54 IHCIO/ 11m/il mi/10n 0, 38 CC HC02H 0,21 ml A EA +125,50 A o o 9 58 0,6 HCHO/ 12 ml/ 10 mn 0,33 CC EA HC02H 0,24 ml TLC EA-PE - - + 68,9 A 59 0,7 HCH10/ 14 ml/' 10 mn 0, .3 CC - - + 80,5 A HCO2H 0,28 ml EA -,i - - - - -_ -,. +. - - _,, il 62 1,7 MeIl 10 mi/ 7 I. 0,83 CC DE-PS 133-136 * 87,90 B (i) K2C03 4,5 g ME N 12 61 2,1 Moi/.38 ml/ 4 h 0,63 CC EA-PE 161-171 + 82,50 B (i) o K2C03 6,3 g ME  6 63 2 HCH0 / 40 ml / 10 min 1.51 CC EA-PE 123-124 + 790 A IIC02H 0.8 ml EA 7 60 0.6 HCH0 / 12 rpm / 10 min 0.33 cc EA-PE 122 125.4 ± 57.4% H₂O₂H 0.24 ml, 0.55 IHCIO / 11 ml / ml, m.p. 38 CC HC02H 0.21 ml A EA +125.50 A oo 9 58 0.6 HCHO / 12 ml / 10 min 0.33 CC EA HC02H 0.24 ml TLC EA-PE - - + 68.9 A 59 0 7 HCH / 14 ml / 10 min. 0 .3 CC - - + 80.5 A HCO2H 0.28 ml EA -, - - - - - - -. +. 1.7 MeIl 10 m / 7 I. 0.83 CC DE-PS 133-136 * 87.90 B (i) K2CO3 4.5 g ME N 12 61 2.1 Me /. 38 ml / 4 h 0.63 cc EA-PE 161-171 + 82.50 B (i) o K2CO3 6.3 g ME

- ---2 3 M-- --- 2 3 M-

* TABLEAU 4 (suite) Ex. Matière de Agent d'alkylation Durée Rende- ChromatoSolvant P.F. D Procédé th oao JovntPF Procéd' d rt de men graphie de (O C)* TABLE 4 (cont.) Ex. Alkylating agent material Time Rende-Chromato Solvent P.F. D Method of Oven JovntPF Process of Maintaining (O C)

réac- (g) cris-reac- (g) cris-

Prep. Poids Quantité t-ion talli-Prep. Weight Quantity t-ion talli-

sation 13 51 1,5 (ClC2H4)20/ 9 ml/ reflz 0,23 CC AC-W 191-B194 + 53 B (i) K2C03 O 9 g 4 h EA-PT EA  13 51 1.5 (ClC2H4) 20/9 ml / Reflect 0.23 CC AC-W 191-B194 + 53 B (i) K2CO3 O 9 g 4 h EA-PT EA

- - - -,,t -. - -. - -_ -_ _ - - -- - - - ,, t -. - -. - -_-_ _ - - -

14 54/ 15 MeI/ 20 ml/ 3 h 0,8 CC DE-PE 154-157 + 87,.3 B (ii)(a) K2 C3.3 g EA  14 54/15 MeI / 20 ml / 3 h 0.8 CC DE-EP 154-157 + 87, .3 B (ii) (a) K2 C3.3 g EA

6. ___ __ _,,. _ _--,.,,,__!........... ______ _____  6. ___ __ _ ,,. _ _,. ,,, __! ........... ______ _____

6.3 1 CH3CH2CH2I/ 10 ml reSOx 0,25 CC ME ME-W 80-85 + 62,5 B (ii)(a) K2CO3 3 g 40 mn TLC AC-PE 16 63 1 (CiCiHz,)20/ 4 ml/ 140 0,45 TLC - - + 60 B (ii)(b) K2C03 Q0,6 g 2h 17 52 1,5 MeI/ 80 mi/ 5 h 0,6 CC AC-DM DEPE 121-123 +100 B (ii)(a) K2CO3 4 g TLC AC-PE 18 53 '3 MeI/ 20 ml/ 5 h. 0,61 CC CHi K2C03 5 g TLC AC-PE - + 58 B (ii)(a -.. ..-. 9--a9-. 9. -ia - -r- w o "O Ln C N c> TABLEAU 4 (suite) E. Matière de Durée RndeChromato- Solvant P.F., a7 Procédé départ.__- .__ de ment de D  6.3 1 CH3CH2CH2I / 10 ml reSOx 0.25 CC ME ME-W 80-85 + 62.5 B (ii) (a) K2CO3 3 g 40 min TLC AC-PE 16 63 1 (CiCiHz,) 20/4 ml / 140 0.45 TLC - - + 60 B (ii) (b) K2C03 Q0.6 g 2h 17 52 1.5 MeI / 80 mi / 5 h 0.6 CC AC-DM DEPE 121-123 +100 B (ii ) (a) K 2 CO 3 4 g TLC AC-PE 18 53 '3 MeI / 20 ml / 5 h. 0.61 CC CH 2 K 2 CO 3 5 g TLC AC-PE - + 58 B (ii) (a - .. ..-. 9 - a9-. 9. -a - -r-wo "O Ln CN c> TABLE 4 (continued) E. Material of Duration RndeChromato- Solvent PF, a7 Process of Departure of D

réac-(g).cris-reaction (g) .cris-

Prép. Poids Quantité tion talli-Prep. Weight quantity talli-

sation 19 5o 0,5 (C c2H4)20o/ 3 mlI 1400 0,13 TLC EA _ _ + 29,80 B (iii)  19% 0.5 (C 2 H 4) 20o / 3 ml 1400 0.13 TLC EA _ + 29.80 B (iii)

K2C03 0,3g 2 h..K2C03 0.3g 2 hrs.

,.. _ __ __._ _ -,-. I, .. _ __ __._ _ -, -. I

50 0,5 I(CH2)41/ 4 mi ref2ux 0,13 CC EA-P.E _ _ B (iii) (2) K2C0 1.g 18 h TLC EA-PE (3) 21 50 0,5 Br(CH2)3Br/ 4 ml/ r2ux 0,17 TCL EA-PE _ _ + 320 B (iii) (2) K(2C0 i/NaI 1 g/. 172 h (c 0,6) 0,2 g 22 50 0,75 CH2-CHCH Br/ 2 ml/ 800 0,25 TLC EA-PE _ + 300 B (iii) (2). CO 1g 3 h  50 0.5 (CH2) 41/4 mi ref2ux 0.13 CC EA-PE B (iii) (2) K2C0 1.g 18 h TLC EA-PE (3) 21 50 0.5 Br (CH2) ) 3Br / 4ml / r2ux 0.17 TCL EA-PE + 320B (iii) (2) K (2C0 i / NaI 1g / 172h (c 0.6) 0.2g 2250 0 75 CH2-CHCH Br / 2 ml / 800 0.25 TLC EA-PE + 300 B (iii) (2) CO 1 g 3 h

_. 3_,_ __. 3 _, _ _

23 63 O07 EtI/ 4 mi, 3 bus 0,4 TLC EA-PE _ - + 470 B (iv) K2003 0,7 g a RT; 6 hau re_',. x "o Co UL D 0 P DM (30 ml) utilisé conmme solvant ET (10 ml) uti isé comme solvant valeurs (CDCl3) englobent 6,14 (s, 3P-H), OCH2CH3), 7,0 (triplets de doublets, J H 7,2-7,7 (MI,--CH2-N-CHu2-), 7, 90(S,21-CH3), -OCH2 CH53), 8,99 ts, 10-CH3) et 9,37 (s,  23 63 O07 EtI / 4 mi, 3 bus 0.4 TLC EA-PE + - 470 B (iv) K2003 0.7 g RT; 6 hau re_ ',. ## STR2 ## (30 ml) used as an ET solvent (10 ml) as solvent values (CDCl 3) include 6.14 (s, 3 P-H), OCH 2 CH 3), 7.0 (triplets of doublets, JH 7.2-7.7 (MI, -CH2-N-CHu2-), 7.90 (S, 21-CH3), -OCH2 CH53), 8.99 ts, 10-CH3) and 9 , 37 (s,

- 24850202485020

6,2-6,4(Mi,2p-H et et 2 Hz, 1 p-H), 8,85(t, J 7Hz,  6.2-6.4 (Mi, 2p-H and and 2 Hz, 1 p-H), 8.85 (t, J 7 Hz,

13-CH3).13-CH3).

(1) (3) (3)(1) (3) (3)

TABLEAU 5TABLE 5

Ex. Matière de HCHO HC02 H Durée Rende- Chromato- Solvant de P.F. -7D Procédé  Ex. Material of HCHO HC02 H Time Rende- Chromato- Solvent of P.F.-7D Process

départ (ml) (ml de ment graphie cristalli-  starting point (ml) (ml of crystalline

, réac- (mg) sation Prép. Poids tion No. (g) (Inn)  Prep reaction (mg). Weighting No. (g) (Inn)

38 74 1 3,8 0,49 5 819 CC EA-PE ET-W 63-70 + 354,4 A  38 74 1 3.8 0.49 5 819 CC EA-PE AND-W 63-70 + 354.4 A

-i ii, i-i-,-i ii, i-i-,

-..,..... _...... -- .., ..... _...... -

359 95 0,67 2,5 0,32 5 624 CC EA-PE + 51,50 A  359 95 0.67 2.5 0.32 5 624 CC EA-PE + 51.50 A

-64C E-P - - + -5-,-64C E-P - - + -5-,

_..,.,. __. _ _..I__ ..,.,. __. _ _ .. I_

410 96 0,27 1 0,1.3 5 187 CC EA-PE - - + 84,0 A  410 96 0.27 1 0.1.3 5 187 CC EA-PE - - + 84.0 A

. ___________._____ (c0.44). ___________._____ (c0.44)

_ -.. - -., -_ - .. - -., -

0,47 1,9 0,250.47 1.9 0.25

TLC EA-PETLC EA-PE

DEOF

+ 57,5 + 57.5

(c 0,335) A(c 0.335) A

42 72 0,26 1 0,12 5 170 TLC EA-PE - - '+ 60,0 A  42 72 0.26 1 0.12 5 170 TLC EA-PE - - + 60.0 A

- _ _ l e _ f'_,. _. --. -- - -i_- _ _ the F'_,. _. -. - - -i_

43 78 0,22 4 0,.3 12 137 TLC ME-EA AN-W 104-107 - 2 B  43 78 0.22 4 0, .3 12 137 TLC ME-EA AN-W 104-107 - 2 B

44 79 0,42 4 0,3 10 313 ET-W AN- 128-130 0  44 79 0.42 4 0.3 10 313 ET-W AN- 128-130 0

_ _ _ __-.,, _ _ _ r __ _ _ __-. ,, _ _ _ r _

68 0,60 15 0,15 10 328 TLC EA-PT + 81 D  68 0.60 15 0.15 10 328 TLC EA-PT + 81 D

__.__. -1. _. -- -_-- + 7-0 D-__.__. -1. _. - -_-- + 7-0 D-

46 77 0,4. 10 0,1 5 270 TLC EA-ME. _79 j -u _ ' _.- -- _ - O N Co Q O,  46 77 0.4. 0.15 270 TLC EA-ME. _79 _ _ _ _ _ _ - _ - O N Co Q O,

TAB3LEAU 6TAB3LEAU 6

e--_e --_

-_.___ --.a.e--q4'...p.....,.. n. _.  -_.___ -. a.e - q4 '... p ....., .. n. _.

Ex. Matière de Acide ou Catalyseur Durée Rende- Chromato- Solvant PF. i î 7 Pro-  Ex. Acid Material or Catalyst Rende Chromato- Solvent PF. 7

départ alcool de mnent graphie de c 6 d  starting alcohol from graph of c 6 d

_ J-.------.----_ reac- (mg) cris-_ _ ------. ---- _ reac- (mg) cris-

Prép. Poids Vol. Vol. tion talli-Prep. Weight Vol. Flight. talli-

No. (ming) (ml) (ml) sation 52 87 750 propan- 15 UI2S1o 0,12 4 h 143 CC EA-PE - _ +820 A 2-ol.TLC (c6) 5.3 88 500 ET 50 IClO4 1.3 h 236 TLC EA-PE +820 A 54 87 750 PR, 100 HiClO4 15 1 h 452 TLC EA-PE _ - +73,8 C 88 500 ME 50 HClO4 1 37 mn 349 TLC EA-PE - - +80, 5 C 56 89 300 ME 30 IlClO4 0, 66 25 m-n 233 TLC EA-PE 3 _ _ 79 C  No. (ming) (ml) (ml) sation 52 87 750 propanediol 0.12 4 h 143 CC EA-PE - +820 A 2-ol.TLC (c6) 5.3 88 500 AND 50 IClO4 1.3 h 236 TLC EA-PE +820 A 54 87 750 PR, 100 HiClO4 1 h 452 TLC EA-PE _ - +73.8 C 88 500 ME 50 HClO4 1 37 min 349 TLC EA-PE - - +80, 5 C 56 89 300 ME 30 IlClO 4 0, 66 25 min 233 TLC EA-PE 3 _ _ 79 C

_ __..._,__._ ___C__. __.__......;:"---.......T';--I......................  _ __..._, __._ ___C__. __.__......; "---....... T '- I ......................

........................_,..DTD: 57 89 400 ET.30 11Cl0o O,5 1 h 178 TLC EA-PE -.. +750 C 58 89 300 acide 3 - 3 h' 173 TLC EA-PE +78t350 A  ........................_, .. DTD: 57 89 400 ET.30 11Cl0 O, 1 hr 178 TLC EA-PE - .. +750 C 58 89 300 acid 3 - 3 h '173 TLC EA-PE + 78t350 A

acéti-acetic

que alcoolthat alcohol

benzy-benzyl

liquelic

HC2.04HC2.04

0,8 mn I0.8 mn I

TLC EATLC EA

o N rQ o ! - TABLEAU 6 (site)_o N rQ o! - TABLE 6 (site) _

Ex. Matière de Acide ou Catalyseur Durée Rende- Chromato- Solvant P.F. Pro-  Ex. Acidic Material or Catalyst Duration Rende-Chromato- Solvent P.F. Pro-

départ alcool de ment graphie de cé-  alcoholic alcohol

-_ -_ -__ - -o. _ réac- (mg) cris- dé  -_ -__ -__ - -o. _ Reaction (mg) cris-

Prép Poids Vol. Vol. tion talli-Prep Weight Vol. Flight. talli-

No. (mg) (ml) sation 87.388 2-chlo- 10 HClO4 0,8 40 mn 202 TLC.EA - +6.30 A  No. (mg) (ml) 87.388 2-chloro-HClO4 0.8 40 min 202 TLC.EA - +6.30 A

roétha-roétha-

nol 61 87 300 HCl 2,4 15 mn 101 PE 135- O86,8 B conc.. 149  No. 61 87 300 HCl 2.4 15 min 101 PE 135-086.8 B conc.

__ - -. -. _ _. -____ - -. -. _ _. -__

62 88 500 HCl 4 - _ 37 mn 362 TLC RA-PE _ +61,20 B conc. 63 89:300 HCl 2, 5 - - 30 mn 127 TLC EA-PE pentane 127-. +7.3,.5O B13 cbnc. 129 (cO,56) 64 87 2 500 HSCN _ _ _ 45 mn 279 CC EA. PE 183-- +88,50 A ..dans 185  62 88 500 HCl 4 - 37 min 362 TLC RA-PE _ +61,20 B conc. 63 89: 300 HCl 2, 5 - - 30 min 127 TLC EA-PE pentane 127-. + 7.3, .50 B13 cbnc. 129 (cO, 56) 64 87 2500 HSCN _ _ _ 45 min 279 CC EA. PE 183-- +88.50 A ..in 185

- -_. - _ - _. - _. -_ - -'- -_ - _ - _. - _. -_ - - '

87 1500 HBr aq 10 - - 15 267 CC EA-PE EA-PE 139- +90,5e A  87 1500 HBr aq 10 - - 15 267 CC EA-PE EA-PE 139- + 90.5 A

47% 142.47% 142.

66. 87 500 HF 6,2 - - 19 h 176 CC, TLC -: +69,50 B EA-PE  66. 87,500 HF 6.2 - - 19 hrs 176 CC, TLC -: +69.50 B EA-PE

- - -8 - - -. _ - -- - -8 - - -. _ - -

67 89 500 IIFGv 6*.2 _ - 19 h 182 TLC EA-PE -- +72,10 B  67 89 500 IIFGv 6 * .2 _ - 19 h 182 TLC EA-PE - +72.10 B

- - -- - -

ui ri o Lnl 0> 0% TAlLEAU 6 (suite) O Après la chromatographie en couche mince de préparation on a davantage purifié le produit par dissolution dans de l'EA et extraction par de l'HCl. On a alcalinisé l'extrait avec du NaOH et  After TLC the product was further purified by dissolution in EA and extraction with HCl. The extract was basified with NaOH and

on a réextrait avec de l'EA, on l'a lavé, séché et évaporé.  it was reextracted with EA, washed, dried and evaporated.

On a dissous le produit dans du DE (10 ml)..  The product was dissolved in DE (10 ml).

On a préparé ce produit par extraction d'un mélange obtenu à partir de KSCN (3,0 g) et d'acide phosphorique (4,6 g),  This product was prepared by extracting a mixture obtained from KSCN (3.0 g) and phosphoric acid (4.6 g),

Complexe préformé d'urée (5 g) et de H-IF.  Preformed complex of urea (5 g) and H-IF.

91, *co Ln N /O91, * co Ln N / O

Ex. Matière de Acide ou Catalyseur Durée Rende- Chromato-Solvant P.F. a o-  Ex. Acid Material or Catalyst Rende-Chromato-Solvent Time P.F.

départ alcool ment graphie de - - ce-  alcohol ment ment ment from - - this

- - - - - _ _ _ (mg) cris- dé- - - - - _ _ _ (mg) cris-

Prép. Poids Vol, Vol. talli-Prep. Weight Vol, Vol. talli-

No. (mg).a. sation 68 88 500 HF @ 6,2 _ - 5 h 148 TLC EA-PE _ _ -79O A . . ____._.,, (cO,_43) 69 87 500 acide 10 _- h 263 CC EA-PE EA-PE 156- +81 acéti- 158,5 (28,6) B que 88 500 acide 5 _ _ 24 h.3.33 TLC EA-PE - +823 B O  No. (mg) .a. 68 88 500 HF @ 6.2 - 5 hrs 148 TLC EA-PE _ _ -79O A. . ______________________________________ (cO, _43) 69 87 500 acid 10 _- h 263 CC EA-PE EA-PE 156- +81 aceti- 158.5 (28.6) B 88 500 acid 5 _ _ 24 h.3.33 TLC EA-PE - +823 BO

acéti-acetic

- q u e _ _ _ _ _ _ __ _- than _ _ _ _ _ _ __ _

TABLEAU 7TABLE 7

Ex. EBase Sel Pro- llc-amine ' Iolarité Acide Poids pH libre cédé dissoute de la de la  Ex. EBase Sel Pro-lc-amine Acid Iolarity Free pH weight dissolved dissolved from the

Ex. (mg) solution solu-Ex. (Mg) solution solution

No. d'acide tion (g)Acid number (g)

I ____ _ _ __ _ _ _ ___ __ ____ _ ____ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _  I ____ _ _ __ _ _ _ ___ __ ____ _ ____ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _

8.3 6 citrate B 120,5 0,1 3,4 ml 24 6,5 84 6 " C 120 0,1 3,34 ml 12 3,6 6 chlorhy- B 120 0,1.3,4 ml 12 4,85 drate 86 6 phos- B 120 0,1 3,4 ml 10 5, 7 phate 87 6 mésy- B 120 0,1 3,4 ml 10.3,.3 late 88 6 tricar- B 120 0,1 2, 3 ml 12 6,05  8.3 6 citrate B 120.5 0.1 3.4 ml 24 6.5 84 6 "C 120 0.1 3.34 ml 12 3.6 6 chlorhy-B 120 0.1.3.4 ml 12 4.85 drate 86 6 phos- B 120 0.1 3.4 ml 5, 7 phate 87 6 mesyl-B 120 0.1 3.4 ml 10.3, .3 late 88 6 tricar- B 120 0.1 2, 3 ml 12 6.05

ballyl-ballyl-

ate 89 7 citrate B 100 - 54 mg 10 5,0 8 " A 102 -. 55 mg 10 3,7 91 9 t A 101 - 56 mg 10.3,8 92 10 A 10.3 - 55 mg 10 3,7 93 11 It A 101 - 57 mg 10 3,7 94 12 " A 102 - 57 mg 10,06 3,7 12 acétate E 84 0,5 1,59 ml 10 4,4 N 96 14 citrate B 100 0,1 2,6 ml 10 4,8 97 14 acétate B 100 0,5 1,5 ml 10 3, 9 98 15 citrate B 100. 0,1 2,5 ml 10 3,5 o TABLEAU 7 'suite)  ate 89 7 citrate B 100 - 54 mg 10 5.0 8 "A 102 - 55 mg 10 3.7 91 9 t A 101 - 56 mg 10.3.8 92 10 A 10.3 - 55 mg 10 3.7 93 11 It A 101 - 57 mg 10 3.7 94 12 A 102 - 57 mg 10.06 3.7 12 acetate E 84 0.5 1.59 ml 10 4.4 N 96 14 citrate B 100 0.1 2.6 ml 10 4.8 97 14 acetate B 100 0.5 1.5 ml 3, 9 98 citrate B 100. 0.1 2.5 ml 3.5 TABLE 7 'continued)

-._ r *_, __ * -t-,! - -_- _. - e- -  -._ r * _, __ * -t- ,! - -_- _. - e- -

ELs. Base Sel Pro- 1fil-amine Molarîté Acide Poids pII libre cI- dissoute de la de la  ELs. Base Salt Pro-1-Amine Molarite Acid Weight free pII cI- dissolved from the

1 edéo dé (rng) solu1;ion I solu-1 edéo de (rng) solution I solution

No. d'acide tion -----..______' aoie _- - ---1__.(g) citrate t ti t t t If Il lt t! !l I! t' fi l! V! C B B D E E B B E D A D* A D* A D D 10.3 0, 1 0,1 0,1 0,1 4,5 ml 9,0 ml 2,5 ml 48 mg 24l,5 mg ,5 mg 3,3 ml 54 mg 23,5 mg 104,2 mg mg mg mg 121,6 mg 62 mg 74 mg 114Z mg 16,5 1.3 :10 ,29 ,21 3, 0 , i 4,0 2,45 3,26 3,58 3,3 4,5 3, l 3,0 3,7 3,8 3,7 3,1 3,65 3,45 3,0 , 3 N 4> o O i TABEALiUite TEx. Base Sel Pro- 11 -amine Molarité Acide Poids pH! libre.cédé dissoute de la de la  Acid No. ##. ## STR2 ## (g) citrate ! I! you! V! CBBDEEBBEDAD * AD * ADD 10.3 0, 1 0.1 0.1 0.1 4.5 ml 9.0 ml 2.5 ml 48 mg 24l, 5 mg, 5 mg 3.3 ml 54 mg 23.5 mg 104 , 2 mg mg mg mg 121.6 mg 62 mg 74 mg 114Z mg 16.5 1.3: 10, 29, 21 3, 0, i 4.0 2.45 3.26 3.58 3.3 4.5 3 , l 3,0 3,7 3,8 3,7 3,1 3,65 3,45 3,0, 3 N 4> o O i TABEALiUite TEx. Base Salt Pro- 11 -amine Molarity Acid Weight pH! free.cape dissolved from the

ex * (mg) solution solu-ex * (mg) solution solution

No.. d'acide tion _ _ _ __i - 1._.__ (g) 0,1 O, 1 0,1 0,1 _ m 6.3 mg 22 mg 44 mg 44 mg 48 mg 51 mg mg ,9 mg 54 mg 2,6 ml 2,5 ml 53,2 ml mg 25. mg mg 26 mg: 26 mg 24 mg 24 mg 5.3 mg 38,5 mg 7,8. - 8,7 ,28 ,1 12,5 5. , - , 5. 3,s 16 2,85 2,65 2,8 2,9 3,75 3 y 1 3,75 4,9 3,6 6,0 3,65 3,6 3,0 3,75  Acid number (g) 0.1 O, 0.1 0.1 0.1 m 6.3 mg 22 mg 44 mg 44 mg 48 mg 51 mg mg, 9 mg 54 mg 2.6 ml 2.5 ml 53.2 ml mg 25. mg mg 26 mg: 26 mg 24 mg 24 mg 5.3 mg 38.5 mg 7.8. - 8.7, 28, 1 12.5 5., -, 5. 3, s 16 2.85 2.65 2.8 2.9 3.75 3 y 1 3.75 4.9 3.6 6 , 0 3.65 3.6 3.0 3.75

3.,5',,:3, 5 ',,:

3,453.45

3,5....3.5 ....

2,97 3,18: " o ul C> 1.32 3.53 /47 4S9 5.5 citrate It tl tt tt t' tt It ti lt It tl t i' t' t 1t tt tt tt i. tt tt tt A E D D D A D A A B B B E A D A E E E E E o101 -48 4.3 l48 I o  2,97 3,18: "o ul C> 1.32 3.53 / 47 4S9 5.5 citrate It tlt tt tt tt It ti tt tt tt tt tt tt tt tt tt tttt AEDDDADAABBBEADAEEEEE o101 -48 4.3 l48 I o

TABLEAU7table 7

Ez. Base Sol Pro- 11 oc-nine Molarité. Acide Poids pH libre cédé dissoute de la de la  Ez. Sol Sol Pro-11 oc-nine Molarity. Acid Free pH weight dissolved dissolved from the

ex, (mg) solution solu-ex, (mg) solution solution

No.. d'acide tion __ _ _ _ _.__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ( g) 1 63 citrate If Tt t' tl It Il Tt t t t' tt'' tt TT - t t, If I' Il D D D E D A E E B B A A A B B D E E 3.3 4.3 " mg mg 48 mg 27 mg 52 mg 27 mg ,5 mg 24 mg 61 mg 54 mg 61 mg 51 mg 56 mgC mg 56 mg 58 mg 2-3 dgI 24 mE I10 2,8 2,82 2,55 3,58 2,95 3,6 3,52 3,6 ,4 ,05 3,6 3,7 3,7 4,5 3,7 2,6 3,6 3,5 1.37 O o ' o o. ! TABLEAU 7 (suite) * comme de la matière-subsistait à l'état non dissous après une seconde  Acid No. ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (g) 1 63 citrate If Tt t '' '' '' '' '' '' '' '' '' 4.3 mg mg 48 mg 27 mg 52 mg 27 mg 5 mg 24 mg 61 mg 54 mg 61 mg 51 mg 56 mgC mg 56 mg 58 mg 2-3 dgI 24 meE I10 2.8 2.82 2.55 3.58 2.95 3.6 3.52 3.6, 4, 05 3.6 3.7 3.7 4.5 3.7 2.6 3.6 3.5 1.37 O o o o o. TABLE 7 (cont'd) * as matter-remained in undissolved state after one second

addition d'acide, on a ajouté, goutte a goutte, de l'ET Jusqu'à l'obten-  addition of acid, ET was added dropwise until

tion d'une solution complète et on a évaporé la solution ainsi obtenue jusqu'à siccité sous pression réduite. On a séché le résidu et on l'a  The solution was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dried and

dissous dans de l'eau..dissolved in water ..

u1 O rNo n 3) Ma o Ex. Base Sel Pro- 11a-amine Molarité Acide Poids pH libre cé- dissoute de la de la  u1 O rNo n 3) Ma o Ex. Base Pro-11a-Amine Salt Molarity Acid Free pH weight dissolved from the

ex..dé (mg) solution solu-ex. (mg) solution solution

No. d'acide tion ___ _ (g) w,,..,mi- 1 183 citrate A 25 - 26 mg 5 3,0 156 186 " A 80 - 42 mg 8 3,60 157 188 " E 86 - 52 mg 8,9 3,5 .  Acid number 25 - 26 mg 3.0 156 186 "A 80 - 42 mg 8 3.60 157 188" E 86 - 52 mg 8.9 3.5.

TABLEAU 8TABLE 8

Ex. Sel Pro- 11 a-amine Molarité Acide Poids pH é- dissoute de la de la  Ex. Pro-11-amine salt Molarity Acid Weight pH dissolved from the

dé (mg) solution solu-de (mg) solution solution

tion _ _.. ___.'_,_,,,,1________! -(g)  _ _ .. ___.'_, _ ,,,, 1________! - (g)

-....... -.. - - - ,- ,. 158 citrate A 500 0,1 12,4k ml 50 4,4 159 acétate B 50 0,5 0,75 ml 5 4,0O-....... - .. - - -, -,. 158 citrate A 500 0.1 12.4k ml 50 4.4 159 acetate B 50 0.5 0.75 ml 5 4.0O

lactate A 101 0,5 1,5 ml 10 4,2 161 mésylate A 100 0,1 2,5 ml 10 4,05 162 phosphate A 100 0,525 0,5 ml 10 5,6 163 (+)-tartrate A 101 - 37,5 mg 10 4, 5 164 tricarbally- A 101 - 46 mg 10 4,9 late chlorhydrate A 101 0,1 2,5 ml 10 3,55 166 sulfate B 100 0,05 2,5 ml 10 3,3 167 citraconate A 100 - 36 mg 10 3,8 168 mésaçonate B 81 - 52 mg 8,1.3,02 169 aconitate B 81 - 35 mg 8,1 3,38 succinate B 100 - 58 mg 10 3,7 171 salicylate B 81 - 27,6 mg 8,1 4,48 ,.,,u_ _L_,,,..., _.--..-..,,.,._..,,__,,,r o.. a r\ M Co co Q, Q 0>  lactate A 101 0.5 1.5 ml 4.2 161 mesylate A 100 0.1 2.5 ml 4.05 162 phosphate A 100 0.525 0.5 ml 5.6 5.6 163 (+) - tartrate A 101 37.5 mg 4, 5 164 tricarbally A 101 - 46 mg 4.9 LH hydrochloride A 101 0.1 2.5 ml 3.55 166 sulfate 100 0.05 2.5 ml 10 3 3 167 citraconate A 100 - 36 mg 10 3.8 168 mésaçonate B 81 - 52 mg 8.13.02 169 aconitate B 81 - 35 mg 8.1 3.38 succinate B 100 - 58 mg 10 3.7 171 salicylate B 81 - 27.6 mg 8,1 4,48. ,, u_ _L _ ,,, ..., _. - ..- .. ,,., ._ .. ,, __ ,,, r o .. ar \ M Co co Q, Q 0>

TABLEAU 9TABLE 9

- -a- X -- -a- X -

Ex, Sel '11a-amine Molarité Acide Poids pH dissoute de la de la  Ex, Salt '11a-amine Molarity Acid Weight pH dissolved from the

(mg) solution solu-(mg) solution solution

tion (g)(g)

- --- -_A __,- --- -_AT __,

citrate chlorhydrate acétate succinate mésylate phosphate tricarballylate lactate (+)-tartrate 120. 50. 0,1 0,1 0,5 0,1 0,52 0,5. ., 4,0 ml i,4 ml 0,55 ml 16,3 mg 1,4 ml 0,4 ml 24,4 mg 0,14 ml ,7 mg ,06 ml : , 5., - 3,2 2,9 4,5 4,5 3,85 2,5 4,15 34,1^ 3,65 -. o râz C: t i  citrate hydrochloride acetate succinate mesylate phosphate tricarballylate lactate (+) - tartrate 120. 50. 0.1 0.1 0.5 0.1 0.52 0.5. 4.0 ml i, 4 ml 0.55 ml 16.3 mg 1.4 ml 0.4 ml 24.4 mg 0.14 ml, 7 mg, 06 ml:, 5., - 3.2 2 , 4.5 4.5 3.85 2.5 4.15 34.1 3.65 -. o raz C: t i

- 104 -:2485020- 104 -: 2485020

On donnera ci-après des résultats d'essais mettant en évi-  The following will be the results of tests highlighting

dence l'activité anesthésique des composés selon l'invention.  the anesthetic activity of the compounds according to the invention.

Essais chez la souris par voie intraveineuse: On a préparé des solutions des sels des stéroides selon l'invention comme indiqué dans les exemples et on les a dilués dans du soluté physiologique à 0,9% de façon à avoir un volume de 10ml/kg par dose. _ On a préparé des compositions contenant les deux bases testées (composés des exemples 1 et 3) en les dissolvant dans un ' minimum d'acétone et en ajoutant un volume déterminé de Cremophor  Intravenous mouse assays: Steroid salt solutions according to the invention were prepared as indicated in the examples and diluted in 0.9% physiological saline so as to have a volume of 10 ml / kg. per dose. Compositions containing the two bases tested (compounds of Examples 1 and 3) were prepared by dissolving them in a minimum of acetone and adding a determined volume of Cremophor.

RH40 (huile de ricin totalement hydrogénée polyoxyethylée ayant en-  RH40 (polyoxyethylated fully hydrogenated castor oil having

viron 40 motifs oxyde d'éthylène par molécule d'huile de castor).  about 40 ethylene oxide units per molecule of beaver oil).

L'acétone est éliminée en faisant passer de l'azote à travers le mé-  Acetone is removed by passing nitrogen through the metal

lange et l'on dilue le mélange avec de l'eau distillée de façon à  mix and dilute the mixture with distilled water so that

obtenir un produit final contenant 20% de Cremophor RH40. Les compo-  obtain a final product containing 20% Cremophor RH40. The components

sitions ont 'été préparées de façon que la dose envisagée corresponde à un volume équivalent à 10 ml/kg de poids corporel. Des dilutions ont été faites à cet effet avec une solution à 20% de Cremophor RH40,  have been prepared in such a way that the dose envisaged corresponds to a volume equivalent to 10 ml / kg of body weight. Dilutions were made for this purpose with a 20% solution of Cremophor RH40,

dans de l'eau distillée et le voiume maintenu à 10 ml/kg par dose.  in distilled water and the volume maintained at 10 ml / kg per dose.

Une série de doses allant en doublant ont été injectées à des grou-  A series of doubling doses were injected into groups

pes de 3 à 5 souris mâle albinos de la souche Charles River (Hare-  3-5 albino male mice of the Charles River strain (Hare-

field) pesant de 15 à 30 g., et la dose la plus faible à laquelle  field) weighing 15 to 30 g., and the lowest dose at which

toutes les souris dorment et la dose la plus faible à laquelle cer-  all the mice sleep and the lowest dose at which

taines souris meurent ont été déterminées.  some mice die have been determined.

Les compositions ont été injectées dans la veine caudale, en 30 secondes. Le temps séparant la fin de-l'injection et la perte pour l'animal de son réflexede redressement a été déterminé (temps d'induction). Les animaux ayant perdu leur réflexede redressement ont été maintenus à une température contrôlée de 350C, lorsqu'ils  The compositions were injected into the tail vein in 30 seconds. The time between the end of the injection and the loss of the animal's righting reflex was determined (induction time). Animals that lost their righting reflex were kept at a controlled temperature of 350C when

sont anesthésiés et, comme les animaux n'ayant pas perdu leur réfle-  are anesthetized and, like animals that have not lost their

xe de redressement, à 240C lorsqu'ils se réveillent. Tous les ani-  correction, at 240C when they wake up. All animals

maux ayant reçu une dose sont conservés pendant 24 h. et la mortali-  Dose with a dose is kept for 24 hours. and mortality

té est déterminée. Les queues sont examinées en vue de déceler tout  tee is determined. The tails are examined for any

signe de thrombophlébite.sign of thrombophlebitis.

Pour tous les stéroides dont la liste est donnée ci-après  For all steroids listed below

l'induction de l'anesthésie a été immédiate aux doses indiquées.  induction of anesthesia was immediate at the indicated doses.

Aucun signe de thrombophlébite n'a été observé.  No signs of thrombophlebitis were observed.

Composé de Dose la plus faible Dose la plus faible Oàl'exemple.àlaquelle toutes à laquelle certaines les souris dorment souris meurent (mg/kg) mg/kg)  Lowest Dose Compound Lowest Dose If any, to which all mice sleep mice die (mg / kg) mg / kg)

84 12,5 5084 12.5 50

93 6,25 5093 6.25 50

3t 13 253t 13 25

97 6,125 2597 6,125 25

1 1,56 12,51 1.56 12.5

158 13 25158 13 25

3,13 12,5.3.13 12.5.

162 3,13 25162 3.13 25

6,25 256.25 25

168 3,13 12.5168 3.13 12.5

129 6,25 25129 6.25 25

133. 12,5 50133. 12.5 50

*.120 6 25 25* .120 6 25 25

103 6,25 25.103 6.25 25.

128 6,25 25128 6.25 25

144 6,25 25144 6.25 25

6,25 506.25 50

3,13 253.13 25

139 6,25 25139 6.25 25

152 3,13 25152 3.13 25

138 6,25 25.138 6.25 25.

1ti 3,13. 12,51ti 3,13. 12.5

89 12,5 5089 12.5 50

12,5 5012.5 50

91 12,5 50691 12.5 506

À3 " - 3,13 12,5At 3 "- 3.13 12.5

172'. - 1,56 -25172. - 1.56 -25

179 1,56 12,5179 1.56 12.5

173 3,13 12,5173 3.13 12.5

106 6,25 25106 6.25 25

123 3,13 25123 3.13 25

124 6,25 25124 6.25 25

149 6,25 50149 6.25 50

148 3,13 25148 3.13 25

- 106 - 248502-0- 106 - 248502-0

Composé de Dose la plus faible Dose la plus faible exemple n tà laquelle toutes à laquelle certaines l'eep les souris dorment souris meurent (mg/kg) (mgkg) (mg/kg)  Lowest Dose Compound Lowest Dose Example n All of which at which some eep mice sleep mice die (mg / kg) (mgkg) (mg / kg)

147 6,25 25147 6.25 25

6,25 506.25 50

146 6,25 25146 6.25 25

12,5 5012.5 50

113 12,5 25113 12.5 25

112 12,5 50112 12.5 50

6,25 256.25 25

164 6,25 25164 6.25 25

189 3,13 12,5189 3.13 12.5

-107-107

Claims (3)

/' REVENDICATION I - Stéroide de formule: .- R R 3 n HO-- 7 R5 dans laquelle R 1 a a R est un groupe -NHR, dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C6, cycloalkyle en C3-C6 benzyle ou phénéthyle ou. un groupe alcényle en C3-C ayant une ou deux doubles liaisons et dans lequel 3 6 a l'atome de carbone adjacent à l'azote du groupe -NHR est saturé; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C l-C3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C5, alcoxy 1 5' en C -C5 (qui peut être éventuellement substitué par un atome d' halogène) benzyloxy, alcanoyloxy en C2-C5 ou thiocyanato ou un atome d'halogène; est un atome d'hydrogne ou un groupe m hyle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R est un atome- d'hydrogène ou un groupe méthyle;- 7 8A steroid of the formula wherein R 1 aa R is a group -NHR, wherein R is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl, cycloalkyl group C3-C6 benzyl or phenethyl or. a C3-C6 alkenyl group having one or two double bonds and wherein the carbon atom adjacent to the nitrogen of the -NHR group is saturated; R is a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group; R is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy group (which may be optionally substituted with a carbon atom); halogen) benzyloxy, C2-C5 alkanoyloxy or thiocyanato or a halogen atom; is a hydrogen atom or a methyl group R is a hydrogen atom or a methyl group; R is a hydrogen atom or a methyl group; 7 est un atome d'hydrogène ou (sauf quand R est un groupe (c) tel 'que défini ci-après) un atome de chlore; et  7 is a hydrogen atom or (except when R is a group (c) as defined below) a chlorine atom; and 8 998 99 R est (a) un groupe cyano, (b) un groupe -COR dans lequel R est un groupe méthyle ou un tel groupe substitué par un atome de fluorou par un groupe alcoxy en C1-C4, hydroxy, alkyle en C1-C4, -méthoxyméthyle, éthoxyrnméthyle, alcanoyloxy en C2-C5, benzoyloxy, ou alcoxy (C2-C5)  R is (a) a cyano group, (b) a group -COR wherein R is a methyl group or such a group substituted with a fluorine atom or a C1-C4 alkoxy, hydroxy, C1-C4 alkyl group, methoxymethyl, ethoxymethyl, C2-C5 alkanoyloxy, benzoyloxy, or (C2-C5) alkoxy carbonyloxy; ou dans lequel R est un groupe alcoxy en C -C5 ou cyclopro-  carbonyloxy; or wherein R is C 1 -C 5 alkoxy or cyclopro- pyle; ou dans lequel R9 est le groupe -NRXRY o Rx et RY (qui peuvent être identiques ou différents) sont des groupes méthyle ou éthyle; ou (c) un  pyle; or wherein R9 is -NRXRY o Rx and RY (which may be the same or different) are methyl or ethyl; or (c) a groupe vinyle ou avec R un groupe méthylène substitué par un groupe mé-  vinyl group or with R a methylene group substituted by a methyl group thyle ou cyano en configuration Z R est un atome d'hydrogène sauf lorsque R et R10 représentent ensemble un groupe méthylène substitué;  thyl or cyano in Z configuration R is a hydrogen atom except when R and R10 together represent a substituted methylene group; 108 2485020108 2485020 108 -,108 -, les lignes en traits interrompus indiquent la présence éventuelle  the dashed lines indicate the possible presence d'une double liaison dans les positions représentées;. -  a double bond in the positions shown; - 3 43 4 à condition qu'au moins l'un des radicaux R et R soit un atome.  provided that at least one of R and R is an atom. 3 43 4 d'hydrogène; R et R représentent ensemble un atome d'hydrogène lorsqu'une double liaison 1, 2 est présente; et qu'une double liaison 1, 2 ne soit pas présente lorsqu'une double liaison 4, 5 est présente; et que R soit un atome  hydrogen; R and R together represent a hydrogen atom when a double bond 1, 2 is present; and that a 1, 2 double bond is not present when a 4, 5 double bond is present; and that R is an atom 4 54 5 d'hydrogène, R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R5 un atome  of hydrogen, R a hydrogen atom or a methyl group and R5 an atom d'hydrogène ou éventuellement (lorsque R est un atome. d'hydrogène) un grou-  of hydrogen or possibly (when R is a hydrogen atom) a group of pe méthyle-lorsqu'un atome d'hydrogène est présent en 5-JS_  methyl-when a hydrogen atom is present in 5-JS_ ainsi que les analogues D-homo des composés portant le groupe R à la posi-  as well as the D-homo analogs of compounds carrying the R group at the -ti..on 17af --, RI à la position 17a d- et R à la position 17; et les 20cétals des composés ayant un groupe 20-céto; et les sels d'addition avec des acides; mais à l'exclusion des composés de formule R9  at 17a, R1 at position 17a and R at position 17; and the ketals of compounds having a 20-keto group; and addition salts with acids; but excluding compounds of formula R9 H N COH N CO 2x, HO dans laquelle R est un groupe méthyle, un groupe méthyle substitué  2x, HO wherein R is a methyl group, a substituted methyl group par un groupe hydroxy ou alcanoyloxy en C2-C et leurs 20-cétals.  by hydroxy or C 2 -C alkanoyloxy and their 20-ketals. 2 52 5
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