DE2715078A1 - STEROID DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND COMPOSITIONS THEREOF - Google Patents

STEROID DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND COMPOSITIONS THEREOF

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DE2715078A1
DE2715078A1 DE19772715078 DE2715078A DE2715078A1 DE 2715078 A1 DE2715078 A1 DE 2715078A1 DE 19772715078 DE19772715078 DE 19772715078 DE 2715078 A DE2715078 A DE 2715078A DE 2715078 A1 DE2715078 A1 DE 2715078A1
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Description

Steroidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ZusammensetzungenSteroid derivatives, processes for their preparation and containing them Compositions

Die Erfindung betrifft anästhetische Steroide.The invention relates to anesthetic steroids.

Es sind viele Steroide mit anästhetischer Wirkung bekannt, wobei es sich meistens um 3Ä-Hydroxy-5QC- oder Δ -Verbindungen der 17&- unsubstituierten-20-Oxo-pregnan- und -androstanreihen handelt, und die besten Verbindungen häufig eine 11-Oxogruppe aufweisen. Diese Verbindungen sind häufig in Wasser unzureichend löslich und es war daher notwendig, sie zur Verabreichung in wässrigen Lösungen von parenteral verträglichen, nicht ionischen oberflächenaktiven Mitteln zu formulieren, wie beispielsweise in der britischen Patentschrift 1 317 184 im Hinblick auf das bedeutsame anästhetische 3<X-Hydroxy-5<x-pregnan-11,20-dion beschrieben. Es sind auch anästhebische Steroide bekannt, die in Wasser löslichmachende Gruppen an verschiedenen Stellen des SteroidgerüstsThere are many anesthetic steroids known, most of which are 3 A -hydroxy-5QC or Δ -compounds of the 17 & - unsubstituted-20-oxo-pregnane and -androstane series, and the best compounds are often an 11-oxo group exhibit. These compounds are often insufficiently soluble in water and it was therefore necessary to formulate them for administration in aqueous solutions of parenterally acceptable, nonionic surfactants, as for example in British Patent 1,317,184 with regard to the important anesthetic 3 <X- Hydroxy-5 <x-pregnan-11,20-dione is described. Anesthetic steroids are also known which have water-solubilizing groups at various points on the steroid structure

7098A1/09747098A1 / 0974

27 Ibu7827 Ibu78

/M./ M.

aufweisen, beispielsweise in der 2ß- oder 3/Xr-Stellung oder der 21-Stellung in einem Pregnan oder der 17ß-Stellung in einem Androstan; jedoch führte die Einarbeitung der in Wasser löslichmachenden Gruppe häufig zu einer Verringerung der Aktivität oder Stabilität.have, for example in the 2β or 3 / Xr position or the 21-position in a pregnane or the 17ß-position in an androstane; however, the incorporation of the water-solubilizing group often resulted in a decrease in activity or Stability.

Es wurde nun eine sehr interessante anästhetische Wirksamkeit bei der Gruppe von ^OC-Hydroxy-^OC-, 5ß- oder Δ - oder A -Pregnanen und -androstanen sowie ihren D-Homoanalogen, die eine Aminogruppe, disubstituiert durch aliphatische oder araliphatische Gruppen, oder eine heterocyclische Aminogruppe in der 11oc-Stellung aufweisen, insbesondere bei den in Wasser löslichen Salzen dieser Verbindungen mit Säuren, gefunden.A very interesting anesthetic activity has now been found in the group of ^ OC-Hydroxy- ^ OC-, 5ß- or Δ- or A -Pregnans and -androstanes as well as their D-homoanalogues, which have an amino group disubstituted by aliphatic or araliphatic groups, or have a heterocyclic amino group in the 11oc position, in particular in the case of the water-soluble salts of these compounds with acids.

Die Erfindung betrifft somit Steroide der FormelThe invention thus relates to steroids of the formula

R8 R10 R 8 R 10

(D(D

aR a R

^ eine Gruppe -NRaR ist, worin R8 und R (die gleich oder verschieden sein können) C/)_6-Alkyl-, C^^-Alkenyl- oder Cycloalkylgruppen bedeuten (mit der Maßgabe, daß Ra und R zusammen 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und daß, falls Ra und/^ is a group -NR a R, in which R 8 and R (which can be the same or different) are C /) _ 6 -alkyl, C ^^ - alkenyl or cycloalkyl groups (with the proviso that R a and R together contain 2 to 7 carbon atoms and that, if R a and /

oder R eine Alkenylgruppe darstellt, das zu dem Stickstofίο ν,
atom in der Gruppe -NR R benachbarte Kohlenstoffatom oder die hierzu benachbarten Kohlenstoffatome gesättigt ist bzw. sind), öder worin eine der Gruppen Ra und R eine Benzylgruppe
or R represents an alkenyl group which belongs to the nitrogen ο ν,
atom in the group -NR R adjacent carbon atoms or the carbon atoms adjacent thereto is or are saturated), or in which one of the groups R a and R is a benzyl group

70984 1 /097A70984 1 / 097A

oder Phenyläthy1gruppe bedeutet und die andere Gruppe eine Methylgruppe· darstellt, oder worin Ra und R (zusammen mit dem Stickstoffatom) eine Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimin- oder Morpholinogruppe bedeuten, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;or Phenyläthy1gruppe and the other group is a methyl group · or where R a and R (together with the nitrogen atom) an azetidino, pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimine or morpholino group, these groups optionally substituted by one or two methyl groups could be;

R^ ein Wasserstoff atom oder eine C^^-Alkylgruppe ist;R ^ is a hydrogen atom or a C ^^ alkyl group;

R ein V/asserstoff atom oder eine C^c -Alkyl-, C1 _ (--Alkoxy- (die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, z.B. Chlor, substituiert sein kann), Benzyloxy-, Coc-Alkanoyloxy- oder Thiocyanatogruppe oder ein Halogenatom bedeutet;R is a hydrogen atom or a C 1 -C -alkyl, C 1 _ (-alkoxy- (which may optionally be substituted by a halogen atom, for example chlorine), benzyloxy, coc-alkanoyloxy or thiocyanato group or a halogen atom means;

R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;R ^ represents a hydrogen atom or a methyl group; R represents a hydrogen atom or a methyl group;

R' ein V/asserstoff atom oder (außer falls R eine Gruppe (c) wie nachstehend definiert ist) ein Chloratom darstellt; undR 'represents a hydrogen atom or (unless R is a group (c) as defined below) a chlorine atom; and

R (a) eine Cyanogruppe;R (a) is a cyano group;

(b) eine Gruppe -COR , worin R eine Methylgruppe oder eine solche Gruppe, substituiert durch ein Fluoratom, eine C^_4-Alkoxy-, Hydroxy-, C^_^,-Alkyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, C0 c-Alkanoyloxy-, Benzoyloxy- oder C0 κ-Alkoxycarbonyloxygruppe ist; oder worin R·7 eine C1 ,--Alkoxy- oder Cyclopropylgruppe ist; oder worin R7 die Gruppe -NRxRy bedeutet, worin Rx und R^ (die gleich oder verschieden sein können) Methyl- oder Äthylgruppen darstellen; oder(b) a group -COR, in which R is a methyl group or such a group substituted by a fluorine atom, a C 1-4 alkoxy, hydroxy, C 1-4 alkyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, C 0 is c-alkanoyloxy, benzoyloxy or C 0 κ -alkoxycarbonyloxy group; or wherein R · 7 is a C 1 , alkoxy or cyclopropyl group; or in which R 7 signifies the group -NR x R y , in which R x and R ^ (which can be identical or different) represent methyl or ethyl groups; or

(c) eine Vinylgruppe darstellt oder(c) represents a vinyl group or

1010

zusammen mit R eine Z-substituierte Methylengruppe darstellt, worin der Substituent eine Methyl- oder Cyanogruppe ist;together with R represents a Z-substituted methylene group in which the substituent is a methyl or cyano group is;

7 098 A1/09747 098 A1 / 0974

" * " . ■ 27-1 bü78"*". ■ 27-1 bü78

B ein Wasserstoffatom (mit Ausnahme des Falles, daß R und R zusammen eine substituierte Methylengruppe bilden) darstellt;B represents a hydrogen atom (with the exception of the case that R and R together form a substituted methylene group);

und die unterbrochenen Linien das mögliche Vorhandensein von Doppelbindungen an den angezeigten Stellungen andeuten;and the broken lines indicate the possible presence of double bonds at the indicated positions;

•5 4 mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R und R• 5 4 with the proviso that at least one of the radicals R and R

-z 4 ein Wasserstoffatom darstellt; und R und R zusammen ein Wasserstoffatom bedeuten, wenn eine 1,2-Doppelbindung vorliegt; und daß die 2-Stellung gesättigt ist, falls eine 4,5- -z 4 represents a hydrogen atom; and R and R together represent a hydrogen atom when there is a 1,2 double bond; and that the 2-position is saturated if a 4.5-

5 45 4

Doppelbindung vorliegt; und daß R ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom oder gegebenenfalls (falls R ein Wasserstoffatom ist) eine Methylgruppe bedeutet, wenn ein 5ß-Wasserstoffatom vorliegt;Double bond is present; and that R is a hydrogen atom, R represents a hydrogen atom or a methyl group and R ^ represents a hydrogen atom or optionally (if R is a hydrogen atom) is a methyl group when a 5β-hydrogen atom present;

sowie die D-Homoanalogen davon, die R in der 17aß-Stellung,as well as the D-homo-analogs thereof, the R in the 17ass position,

7
in der Darstellung und R' in der 17-Stellung aufwei
7th
in the illustration and R 'in the 17 position

sen; sowie die Säureadditionssalze davon.sen; as well as the acid addition salts thereof.

Bei den Untersuchungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden, hat es sich gezeigt, daß sie im allgemeinen gute Anästhetika sind, die gewöhnlich zu einer raschen Induktion der Anästhesie bei intravenöser Verabreichung führen. Die wasserlöslichen Salze sind besonders wichtig, da sie in wässriger Lösung formuliert werden können und im allgemeinen Vergleich mit bekannten wasserlöslichen anästhetischen Steroiden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und/oder der Qualität der Anästhesie überlegen sind und/oder frei von Nebenwirkungen, wie Thrombophlebitis sind. Die wässrigen Lösungen der in Wasser löslichen Salze haben sich im allgemeinen auch als sehr stabil erwiesen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich zur Einleitung bzw. Induktion der Anästhesie, die man beispielsweise durch ein Inhalationsanästhetikum, wie Äther, Halothan, Lachgas oder Trichloräthylen aufrecht erhält. Die Verbindungen können auch zur Erhaltung der Anästhesie bis zu einem ausreichenden Ausmaß verwendet werden, das chirurgische Operationen ohne Hilfe eines In-In the investigations carried out with the compounds according to the invention have been shown to be generally good anesthetics, which tend to be quick Induction of anesthesia when administered intravenously. The water soluble salts are especially important as they are more aqueous Solution can be formulated and in general comparison with known water-soluble anesthetic steroids are superior in terms of their effectiveness and / or the quality of anesthesia and / or are free of side effects such as thrombophlebitis are. The aqueous solutions of the water-soluble salts have also generally proven to be very stable. The compounds according to the invention are useful for the initiation or induction of anesthesia, for example by a Inhalation anesthetic such as ether, halothane, nitrous oxide or trichlorethylene maintains. The compounds can also be used to maintain anesthesia to a sufficient extent be able to perform surgical operations without the help of an

709841/097A709841 / 097A

" *~ 27 15Ü78" * ~ 27 15Ü78

halationsanasthetikums ermöglicht, wobei die Anästhesie gegebenenfalls durch wiederholte oder kontinuierliche Verabreichung aufrecht erhalten wird. Die Verbindungen können andere nützliche Zentralnervensystem-depressive Wirksamkeiten aufweisen, beispielsweise können sie als Sedadiva geeignet sein.halation anesthetic allows, with the anesthesia if necessary is maintained by repeated or continuous administration. The compounds can be useful to others Have central nervous system depressive effects, for example they can be suitable as Sedadiva.

a baway

Wie vorstehend aufgezeigt, können die Gruppen R und R C^g,-Alkylgruppen sein, die gerad- oder verzweigtkettig sind, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl oder 1,3-Dimethylbutyl; oder Cx ^-Alkenylgruppen, wie Allylgruppen. Stellen R oder R eine Cycloalkylgruppe dar, so kann diese lDeispielsWeise eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe sein.As indicated above, the R and RC groups can be alkyl groups which are straight or branched chain, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl or 1,3-dimethylbutyl; or C x ^ alkenyl groups such as allyl groups. If R or R represent a cycloalkyl group, this can be, for example, a cyclopentyl or cyclohexyl group.

Q V)Q V)

Stellt eine der Gruppen R und R eine C7_g-Alkenylgruppe dar, so liegt vorzugsweise nur eine Doppelbindung vor, beispielsweise wie in einer Allylgruppe, und die andere Gruppe stellt vorzugsweise eine Alkylgruppe, z.B. eine Methylgruppe dar.If one of the groups R and R represents a C 7 -C alkenyl group, there is preferably only one double bond, for example as in an allyl group, and the other group preferably represents an alkyl group, for example a methyl group.

a b
Stellt -NR R eine heterocyclische Gruppe dar, so handelt es
away
If -NR R is a heterocyclic group, it is

sich vorzugsweise um eine Pyrrolidinogruppe.is preferably a pyrrolidino group.

a b Vorzugsweise stellt eine der Gruppen R und R eine Methylgruppe dar und die andere Gruppe ist eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe. Verbindungen, worin sowohl R als auch R Methylgruppen darstellen, sind besonders bevorzugt.a b Preferably one of the groups R and R represents a methyl group and the other group is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl group. Compounds in which both R and R represent methyl groups are particularly preferred.

Liegt ein 20C(R^)-Substituent vor, so ist dieser vorzugsweise eine Methylgruppe.If a 20C (R ^) substituent is present, this is preferred a methyl group.

Ist R eine Methylgruppe, so ist die 6-Stellung vorzugsweise gesättigt. If R is a methyl group, the 6-position is preferably saturated.

Verbindungen mit einem 2ß(R )-Substituenten sind besonders wichtig in den 5oc-Reihen; Beispiele für derartige Substituenten sind eine Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-,Compounds with a 2 [beta] (R) substituent are particularly important in the 5oc rows; Examples of such substituents are a methyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,

709841 /0974709841/0974

27 Ί bÜ7827 Ί bÜ78

Acetoxy- oder Thiocyanatogruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratoin. Acetoxy or thiocyanato group or a chlorine, bromine or fluorine group.

Allgemein bevorzugt sind Verbindungen der 50C- und 5ß-Wasserstoffreihen, sowie Verbindungen, worin das tetracyclische Steroid-Compounds of the 50C and 5β hydrogen series are generally preferred, as well as compounds in which the tetracyclic steroid

6 1 6 1

system gesättigt ist und worin sowohl R als auch R' Wasserstoffatome bedeuten; vorzugsweise stellt Ir auch ein Wasserstoffatom dar. Sind die Steroidringe ungesättigt, so sind Δ1 -Verbindungen bevorzugt.system is saturated and wherein both R and R 'are hydrogen atoms; Ir preferably also represents a hydrogen atom. If the steroid rings are unsaturated, Δ 1 compounds are preferred.

Eine Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Verbin-A group of compounds according to the invention are compounds

a b
düngen dar, worin R und R von Benzyl- oder Phenyläthylgruppen unterschiedlich sind; R von der Gruppe -COR , worin R' eine Il ethyl gruppe, substituiert durch eine C0 /,-Alkyl gruppe, ist, unterschiedlich ist; und worin jede der Gruppen R , R und Ry Wasserstoffatome darstellt, falls ein 5ß-Wasserstoffatom vorhanden ist.
away
fertilize, in which R and R are different from benzyl or phenylethyl groups; R is different from the group -COR, in which R 'is an Ilethyl group substituted by a C 0/1 -alkyl group; and wherein each of the groups R, R and R y represents hydrogen atoms if a 5 [beta] hydrogen atom is present.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel IIA preferred group of compounds are compounds of the formula II

1 ab ab1 from from

R eine Gruppe -NR R ist, worin einer der Reste R und R eine Methylgruppe ist und der andere eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Allylgruppe darstellt, oder worin sowohl Ra als auch R Äthylgruppen bedeuten oder worin Ra undR is a group -NR R in which one of the radicals R and R is a methyl group and the other is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or allyl group, or in which both R a and R are ethyl groups or where R a and

7 098 A 1 /097/*7 098 A 1/097 / *

27ibU7827ibU78

R (zusammen mit dem Stickstoffatom) eine Pyrrolidinogruppe bilden;R (together with the nitrogen atom) is a pyrrolidino group form;

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;R represents a hydrogen atom or a methyl group;

R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Acetoxy- oder Thiocyanatogruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt;R is a hydrogen atom or a methyl, methoxy, ethoxy, Represents propoxy, isopropoxy, butoxy, acetoxy or thiocyanato group or a fluorine, chlorine or bromine atom;

R (a) eine Cyanogruppe;R (a) is a cyano group;

(b) eine Gruppe -COR , worin R^ eine Methylgruppe oder diese Gruppe, substituiert durch eine Methyl-, Hydroxy- oder Acetoxygruppe ist, oder R^ eine Cyclopropylgruppe darstellt; oder(b) a group -COR, in which R ^ is a methyl group or these Group substituted by a methyl, hydroxy or acetoxy group, or R ^ represents a cyclopropyl group; or

(c) eine Vinylgruppe bedeutet oder(c) represents a vinyl group or

10
zusammen mit R eine Z-Athylidengruppe bildet; und
10
together with R forms a Z-ethylidene group; and

R ein Wasserstoffatom ist (mit der Ausnahme, falls R und R zusammen eine Äthylidengruppe bilden);R is a hydrogen atom (except when R and R together form an ethylidene group);

wobei die unterbrochenen Linien anzeigen, daß gegebenenfalls eine Doppelbindung in der 1,2-Stellung vorliegt;with the broken lines indicating that if applicable there is a double bond in the 1,2-position;

3 4 mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R und R3 4 with the proviso that at least one of the radicals R and R

3 4 ein Wasserstoffatom darstellt; daß R und R zusammen ein3 4 represents a hydrogen atom; that R and R together

Wasserstoffatom bilden, falls eine 1,2-Doppelbindung vor-Form hydrogen atom if there is a 1,2 double bond

3 43 4

liegt; und daß R ein Wasserstoffatom ist und R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe darstellt, falls ein 5ß-Wasserstoffatom vorhanden ist;lies; and that R is a hydrogen atom and R is hydrogen represents atom or a methyl group, if a 5β-hydrogen atom is available;

O /InO / In

und die D-Homoanalogen, die R in der 17sß-Stellung und R in der 17aoO-Stellung aufweisen;and the D homoanalogues, the R in the 17sß position and R in the 17aoO position;

sowie die Säureadditionssalze davon.as well as the acid addition salts thereof.

R stellt vorzugsweise eine Cyanogruppe oder eine Gruppe -CORR preferably represents a cyano group or a -COR group

dar, worin R eine Methylgruppe (gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxy-, Methyl- oder Acetoxygruppe) oder eine Cyclo-where R is a methyl group (optionally substituted by a hydroxy, methyl or acetoxy group) or a cyclo-

709841/097 4 0RIGlNAL INSPECTED709841/097 4 0RIGlNAL INSPECTED

-»- . ' 27 1SU78- »-. '27 1SU78

propylgruppe ist. Die 1,2-Stellung ist vorzugsweise gesättigt.is propyl group. The 1,2-position is preferably saturated.

In den Verbindungen der Formeln I und II stellt R vorzugsweise eine Acetyl- oder Cyanogruppe dar; R ist vorzugsweise ein Wasserstoff atom, falls ein 5ß-Wasserstoffatom vorhanden ist oder ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe, vorteilhaft eine Äthoxygruppe, falls ein 50^-Wasserstoffatom vorhanden ist; undIn the compounds of the formulas I and II, R preferably represents an acetyl or cyano group; R is preferably hydrogen atom, if a 5β-hydrogen atom is present or is a hydrogen atom or an alkoxy group, advantageously one Ethoxy group if there is a 50 ^ hydrogen atom; and

■7.
R^ ist vorzugsweise ein V/asserstoffatom. Besonders bevorzugt stellt R eine Acetylgruppe dar, weist der Ring D 5 Glieder auf
■ 7.
R ^ is preferably a hydrogen atom. R particularly preferably represents an acetyl group, ring D has 5 members

a baway

und stellt -NR R eine Dxmethylaminogruppe dar. Besonders bevorzugt sind 506-Verbindungen.and -NR R represents a methylamino group. Particularly preferred are 506 connections.

Wie vorstehend erwähnt, ist die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Basen zur Bildung von wasserlöslichen Saureadditionssslzen von besonderer Bedeutung. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Basen einfach in wässrig saurer Lösung formuliert werden.As mentioned above, the ability is that of the present invention Bases for the formation of water-soluble acid addition salts are of particular importance. Thus, the compounds according to the invention can simply be formulated in the form of their bases in aqueous acidic solution.

Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate, Lactate, Maleate, Succinate, Tricarballylate, Glutarate, Aconitate, Citraconate, Mesaconate, Salicylate und Glutaconate. Die Citrat- und Hydrochloridsalze sind zur Anwendung als Anästhetika besonders bevorzugt.Examples of suitable salts are hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, p-toluenesulfonates, methanesulfonates, citrates, Tartrates, acetates, ascorbates, lactates, maleates, succinates, tricarballylates, Glutarates, aconitates, citraconates, mesaconates, salicylates and glutaconates. The citrate and hydrochloride salts are particularly preferred for use as anesthetics.

Werden diese Salze als Anästhetika verwendet, so sollten sie in den Dosierungen, bei denen sie verabreicht werden, physiologisch verträglich sein. Jedoch können andere Salze, beispielsweise zur Isolierung des Produkts, aus einer synthetischen Reaktion geeignet sein.When these salts are used as anesthetics, they should be physiological in the dosages at which they are administered be compatible. However, other salts can be used, for example to isolate the product, from a synthetic reaction be suitable.

Bevorzugte Verbindungen sind:Preferred connections are:

1.) 11(X^N,N-Dimethylamino-3&^hydroxy-5iX/-pregnan-20-on;1.) 11 (X 1, N, N-dimethylamino-3 & 1-hydroxy-5iX / -pregnan-20-one;

2.) 1106-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3X-hydroxy-5a-pregnan-20-on;2.) 1106-N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-3X-hydroxy-5a-pregnan-20-one;

$.) 11öU-N,N-Dimethylamino-30Cr-hydroxy-2ß-methyl-5ciC-preEnan-2O-on;$.) 11ÖU-N, N-dimethylamino-30Cr-hydroxy-2ß-methyl-5ciC-preEnan-2O-one;

7 09841/097Δ7 09841 / 097Δ

"■*'" 2 7 1 b ύ 7 8"■ * '" 2 7 1 b ύ 7 8

4. ) 11 (VN, N-Dimet hy 1 amino-3&^hydr oxy-2(X/-methyl-5o6-pregnan-20-on;4.) 11 (VN, N-Dimet hy 1 amino-3 & 1-hydroxy-2 (X / -methyl-506-pregnan-20-one;

5· ) 11<X-N,N-Dimethylamino-30(^hydroxy-5ß-pregnan-2O-on;5.) 11 <X-N, N-dimethylamino-30 (1-hydroxy-5β-pregnan-2O-one;

6.) 1ioo-N,N-Dimethylaraino-3X-hydroxy-50(r-androstan-17ß-carbonitril6.) 1ioo-N, N-dimethylaraino-3X-hydroxy-50 (r-androstane-17β-carbonitrile

7.) IIOC^-N-Butyl-N-methyl amino-3^hydroxy-50G-pregnan-20-on;7.) IIOC ^ -N-butyl-N-methylamino-3 ^ hydroxy-50G-pregnan-20-one;

8. ) 2ß-Chlor-1iOO-N,N-dimethylaminü-3oC-liydroxy-500-pregnan-20-on;8.) 2β-chloro-100-N, N-dimethylaminu-3oC-hydroxy-500-pregnan-20-one;

9·) 11(X^-N,N-Diraetliylamino-2ß-fluor-300-hydroxy-5oCrPregnan-20-on;9 ·) 11 (X ^ -N, N-diraetliylamino-2ß-fluoro-300-hydroxy-5oCrPregnan-20-one;

10. ) 110^N,N-Dimethylamino-30C-hydroxy-2ß-methoxy-50(7-pregnaii-20-on;10.) 110 ^ N, N-dimethylamino-30C-hydroxy-2ß-methoxy-50 (7-pregnaii-20-one;

11.) 2ß-Äthoxy-11Cx^-N-äthyl-N-methylamino-3iXr-hydroxy-5^-pregnan-20-on; 11.) 2β-Ethoxy-11Cx ^ -N-ethyl-N-methylamino-3iXr-hydroxy-5 ^ -pregnan-20-one;

12.) 11oO-N-lthyl-N-methylamino-3flO-hydroxy-50C-pΓegnan-20-on; Ί3· ) 3o^-Hydroxy-11ö^-N-methyl-N-propylamino-5X-pregnan-20-on;12.) 11oO-N-ethyl-N-methylamino-3flO-hydroxy-50C-pΓegnan-20-one; 3 ·) 3o ^ -Hydroxy-116 ^ -N-methyl-N-propylamino-5X-pregnan-20-one;

14.) 11iX-N-Äthyl-N-inethylainino-3iX^-hydroxy-2ß-methoxy-5(X,-pregnan-20-on; 14.) 11iX-N-Ethyl-N-ynethylainino-3iX ^ -hydroxy-2ß-methoxy-5 (X, -pregnan-20-one;

15· ) 30<^Hydroxy-1iOC-N-isopropyl-N-raethylainino-2ß-methoxy-5<X--pregnan-20-on; 15 ·) 30 <^ Hydroxy-1iOC-N-isopropyl-N-raethylainino-2ß-methoxy-5 <X-pregnan-20-one;

16. ) 1iOG-N-Allyl-N-methylainino-2ß-äthoxy-3(?C-hydroxy-5PCrPregnan-20-on; 16.) 1iOG-N-allyl-N-methylainino-2ß-ethoxy-3 (? C-hydroxy-5PCrPregnan-20-one;

17.) 2ß-Äthoxy-300-hydroxy-11ö0-pyrrolidino-5X-pregnan-2O-on;17.) 2β-Ethoxy-300-hydroxy-11o0-pyrrolidino-5X-pregnan-2O-one;

18. ) 110Cr-N,N-Dirriethylamino-3C>C-hydroxy-2ß-propoxy-50C-pregnan-2O-on;18.) 110Cr-N, N-dirriethylamino-3C > C-hydroxy-2β-propoxy-50C-pregnan-2O-one;

19«) 11ö6-N,N-Dimethylamino-3ijC-ty(iroxy-2ß-isopropoxy-5(XrPreBnan-20-on; 19 «) 116-N, N-dimethylamino-3ijC-ty ( iroxy-2ß-isopropoxy-5 (XrP re B nan -20-one;

20.) 2ß-Acetoxy-11(X^N,N-dimethylamino-3(^-hydroxy-5o(rPregnaLn-20-on;20.) 2β-Acetoxy-11 (X ^ N, N-dimethylamino-3 (^ - hydroxy-5o (rPregnaLn-20-one;

21. ) 2ß-Acetoxy-1iOO-N-äthyl-N-methylamino-3?0-hydroxy-5oC-PreSnan-20-on; ? 21) 2ß-acetoxy-1iOO-N-ethyl-N-methylamino-3-hydroxy-0-P re 5oC S n a n -20-one;

22.) 2ß-Acetoxy-3/Xr-hydroxy-11<Xr-N-isopropyl-N-ineth.ylamino-50C-pregnan-20-on; 22.) 2β-acetoxy-3 / Xr-hydroxy-11 <Xr-N-isopropyl-N-ineth.ylamino-50C-pregnan-20-one;

23. ) 1100-N-Äthyl-N-methylamino-2ß-f luor-3c<7-hydroxy-5iX-pregnan-20-on; 23.) 1100-N-ethyl-N-methylamino-2ß-fluoro-3c <7-hydroxy-5iX-pregnan-20-one;

24.) 2ß-Fluor-3^-hydroxy-11(X-N-isopropyl-N-Tnethylamino-5cC-pregnan-24.) 2ß-fluoro-3 ^ -hydroxy-11 (X-N-isopropyl-N-methylamino-5cC-pregnan-

20-on;20-one;

70SB41 / 0 ^ 7 ^70SB41 / 0 ^ 7 ^

- 2° - .27 I bü78- 2 ° - .27 I bü78

25·) 2ß-Chlor-11oO-N-äthyl-N-methylamino-3oo-liydroxy-5(X-pregnan-20-on; 25 ·) 2β-chloro-11oO-N-ethyl-N-methylamino-3oo-hydroxy-5 (X-pregnan-20-one;

26.) 2ß-Chlor-3oG-liydroxy-11(X3-N-isopropyl-N-methylamino-5oC-pregnan-20-on; 26.) 2β-chloro-3oG-hydroxy-11 (X3-N-isopropyl-N-methylamino-5oC-pregnan-20-one;

27- ) 2ß—Brom—11oO-N,N-dime-bh.ylamino-3(>C-h.ydroxy-5CC-pregnan-20-ori;27-) 2β-Bromo-110O-N, N-dime-bh.ylamino-3 (> C-h.hydroxy-5CC-pregnane-20-ori;

28.) 11(X^N,N-Dimethylamino-30C-hydroxy-2ß-thiocyanato-506-pregnan-20-on; 28.) 11 (X 1, N, N-dimethylamino-30C-hydroxy-2β-thiocyanato-506-pregnan-20-one;

29·) 11()(j-N,N-Diinethylaraino-3iX^hydroxy-5:X-pregn-1-en-20-on; 30.) 11&0-N, N-Dime thylamino-3*X^hydr oxy-D-homo-50irpr egnan-20-on;29 ·) 11 () (j-N, N-Diinethylaraino-3iX ^ hydroxy-5: X-pregn-1-en-20-one; 30.) 11 & 0-N, N-dimethylamino-3 * X ^ hydroxy-D-homo-50irpr egnan-20-one;

31 ·) 11oO-N,N-Diraethylamino-2ß-äthoxy-3iX-liydroxy-D-homo-5iX.-pregnan-20-on; 31 ·) 110O-N, N-diraethylamino-2ß-ethoxy-3iX-hydroxy-D-homo-5iX.-pregnan-20-one;

32.) 11flCr-N,N-Dimethylamino-21,21-äthylen-3öC~hydroxy-5öC-pregnan-20-on; 32.) 11flC r -N, N-dimethylamino-21,21-ethylene-3OC ~ hydroxy-5OC-pregnan-20-one;

33·) 1'^öO-N,N-DiInethylamino-30C-hydΓoxy-21-methyl-5ίC-pΓegnan-2O-on;33 ·) 1 '^ öO-N, N-dimethylamino-30C-hydΓoxy-21-methyl-5ίC-pΓegnan-2O-one;

34.) 11(Xr-N,N-Dimetb.ylamino-2ß-äthoxy-3!X^-hydroxy-21-methyl-50C-pregnan-20-on; 34.) 11 (Xr-N, N-dimethylamino-2β-ethoxy-3! X1-hydroxy-21-methyl-50C-pregnan-20-one;

35.) 21-Acetoxy-11ÖO-N,N-dimethylamino-2ß-äthoxy-3X-hydroxy-^0-pregnan-20-on; 35.) 21-Acetoxy-110-N, N-dimethylamino-2β-ethoxy-3X-hydroxy-0-pregnan-20-one;

36.) 11öC-NiN-Diäthylamino-3i?G-hydroxy-5ß-pregnan-20-on; 37·) 300-Hydroxy-1i00-N-isopropyl-N-methylamino-5ß-pregnan-2O-on; 38.) IIOG-N-Äthyl-N-methylamino^X-hydroxy-^ß-pregnan^O-on; 39·) 30C>21-Dihydroxy-11ö^-N,N-dimethylamino-5ß-pregn8n-2O-on;? 36.) 11öC-N i N-diethylamino-3i G-hydroxy-5ß-pregnan-20-one; 37 ·) 300-Hydroxy-100-N-isopropyl-N-methylamino-5β-pregnan-2O-one; 38.) IIOG-N-ethyl-N-methylamino ^ X-hydroxy- ^ ß-pregnan ^ O-one; 39 ·) 30C > 21-dihydroxy-116 -N, N-dimethylamino-5β-pregn8n-2O-one;

40.) 21-Acetoxy-11(Xj-N,N-dimethylamino-3X-hydroxy-5ß-pregnan-20-on; 40.) 21-Acetoxy-11 (Xj-N, N-dimethylamino-3X-hydroxy-5β-pregnan-20-one;

41.) 11oo-N,N-Dimethylamino-3X-hydroxy-5ß-androstan-17ß-carbonitril41.) 11oo-N, N-dimethylamino-3X-hydroxy-5β-androstane-17β-carbonitrile

42. ) 11c(rN,N-Diraethylamino-2ß-äthoxy-3X-hydroxy-5C>C7androstan-/l7ßcarbonitril; 42.) 11c (rN, N-diraethylamino-2ß-ethoxy-3X-hydroxy-5C> C7androstane / 17ßcarbonitrile;

43.) (Z)-1106-N,N-Dimethylamino-3C<.-hydroxy-5x-pregn-17(20)-en;43.) (Z) -1106-N, N-dimethylamino-3C <.- hydroxy-5x-pregn-17 (20) -ene;

7 0 S G A 1 / C 9 7 A7 0 S G A 1 / C 9 7 A

" ^ " 2 7 Ί b Ü 7 8"^" 2 7 Ί b Ü 7 8

-'IC'-'IC '

44.) Methyl-1^ou-N,N-I)iinethylamino-2ß-äthoxy-3öCrliydroxy-5C(randrostan-17ß-carboxylat; 44.) Methyl-1 ^ ou-N, N-I) iinethylamino-2ß-ethoxy-3öCrliydroxy-5C (randrostan-17ß-carboxylate;

45.) 11^N,N-Dimethylamino-3öO-hydroxy-5(X7-pregn-20(21 )-en;45.) 11 ^ N, N-dimethylamino-30-hydroxy-5 (X7-pregn-20 (21) -ene;

46. ) 2ß-Butoxy-1iOc^N,N-dimethylainino-3oG-hydroxy-5(?0-pregnan-20-on;46.) 2β-Butoxy-1iOc ^ N, N-dimethylainino-3oG-hydroxy-5 (? 0-pregnan-20-one;

47.) 11fi6-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3o6rhydroxy-21-propyl-5(Xr pregnan-20-on;47.) 11fi6-N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-306rhydroxy-21-propyl-5 (Xr pregnan-20-one;

und die physiologisch verträglichen bzw. brauchbaren wasserlöslichen Salze dieser Verbindungen.and the physiologically acceptable or usable water-soluble ones Salts of these compounds.

Bei der Durchführung von Untersuchungen in Form ihrer Citratsalze in wässrigen Lösungen (manchmal in Anwesenheit von Natrium- und Chloridionen) zeigten alle vorstehenden Verbindungen eine gute Wirksamkeit. Eine gute Wirksamkeit zeigte sich auch bei Untersuchungen des Tricarballylats, Hydrochloride, Phosphats und Methansulfonats der Verbindung Nr. 1; des Acetats, Hethansulfonats, Lactats, Phosphats, Tartrats, Tricarballylats, Hydrochlorlds, Succinats, Citraconats, Aconitats und Mesaconats der Verbindung Nr. 2; des Acetats, Hydrochiorids, Tartrats, Lactats, Tricarballylats, Phosphats, Methansulfonats und Succinats der Verbindung Nr. 5 und des Acetatsalzes der Verbindung Nr. 10.When conducting research in the form of their citrate salts in aqueous solutions (sometimes in the presence of sodium and chloride ions) all of the above compounds showed one good effectiveness. Tests on tricarballylate, hydrochloride and phosphate also showed good effectiveness and methanesulfonate of compound No. 1; of acetate, hethanesulfonate, Lactate, phosphate, tartrate, tricarballylate, hydrochlorlds, succinate, citraconate, aconite and mesaconate Compound no. 2; of acetate, hydrochloride, tartrate, lactate, Tricarballylate, phosphate, methanesulfonate and succinate of the Compound No. 5 and the acetate salt of Compound No. 10.

Unter den vorstehend genannten Verbindungen sind die Verbindungen 1, 2, 5, 6, 8, 9, 31, 36 bis 38, 41 und 42 und ihre Salze besonders bevorzugt.Among the above compounds are compounds 1, 2, 5, 6, 8, 9, 31, 36 to 38, 41 and 42 and their salts particularly preferred.

Die Verbindung Nr. 5 und ihre physiologisch verträglichen, in Wasser löslichen Salze (insbesondere das Hydrochlorid und Citrat) ist besonders bevorzugt. Die Verbindung Nr. 2 und ihre physiologisch verträglichen, in Wasser löslichen Salze (insbesondere das Hydrochlorid und das Citrat) ist insbesondere bevorzugt.The compound no. 5 and its physiologically acceptable, in Water soluble salts (especially the hydrochloride and citrate) are particularly preferred. Compound No. 2 and its physiological Compatible, water-soluble salts (especially the hydrochloride and the citrate) is particularly preferred.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Je nach Zweckmäßigkeit nach üblichen pharmazeutischen Praktiken formuliert werden (einschließlich humanmedizinischer und veterinärmedizinischer Prak-The compounds of the invention may be formulated according to conventional pharmaceutical practices as appropriate (including medical and veterinary practice

709841/0974709841/0974

" ^" 27 1bU78"^" 27 1bU78

tiken), wobei man sich eines oder mehrerer pharmazeutischer Träger oder Excipienten bedienen kann. Für anästhetische Zwecke werden die Steroide durch Injektion verabreicht und somit umfaßt ein Merkmal der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, die eine oder mehrere Verbindungen gemäß der Erfindung in einem parenteral verträglichen Vehikel enthalten.tiken), one or more pharmaceutical carriers or excipients. For anesthetic purposes, the steroids are administered by injection and are thus comprised A feature of the present invention is a composition for parenteral administration comprising one or more compounds contained according to the invention in a parenterally acceptable vehicle.

Sind die Verbindungen (z.B. die Salze) in Wasser ausreichend löslich, so können sie in wässrigen Injektionsvehikeln präsentiert werden. Die Herstellung von geeigneten Lösungen durch Auflösen der freien Basen in wässriger Sätrre wird im nachfolgenden beschrieben. Zur Induktionsanästhesie bzw. einleitenden Anästhesie enthalten diese Lösungen gewöhnlich 0,1 bis 4,0 % (zweckmäßig 0,2 bis 2 %) Gew./Vol. der aktiven Verbindung, jedoch können auch stärkere Lösungen mit den löslicheren Salzen hergestellt werden. Gegebenenfalls können die freie Base und die zur Salzbildung erforderliche Säure separat in einer Zweierpackungsform zur Formulierung beim Gebrauch verpackt werden. Alternativ können das Steroidsalz und das wässrige Injektionsvehikel getrennt in einer Zweierpackungsform verpackt werden.If the compounds (e.g. the salts) are sufficiently soluble in water, they can be presented in aqueous injection vehicles. The preparation of suitable solutions by dissolving the free bases in aqueous acid is described below. For induction anesthesia or introductory anesthesia, these solutions usually contain 0.1 to 4.0 % (expediently 0.2 to 2 %) w / v. of the active compound, but stronger solutions can also be made with the more soluble salts. Optionally, the free base and the acid necessary for salt formation can be packaged separately in a two-pack form for formulation in use. Alternatively, the steroid salt and aqueous injection vehicle can be packaged separately in a two-pack form.

Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise als einfache wässrige Lösungen ihrer Salze formuliert werden, können die freien Basen oder Salze auch in einer wässrigen Lösung eines parenteral verträglichen, nicht ionischen oberflächenaktiven Mittels in gleicher Weise (und unter Anwendung der gleichen Anteile der Materialien) wie in der britischen Patentschrift 1 5^7 184 für das 3(XrHydroxy-5(X^pregnan-11,20-dion beschrieben, formuliert werden. Die einfachen wässrigen Lösungen weisen den Vorteil auf, daß sie beispielsweise anaphylaktische Reaktionen von gegenüber oberflächenaktiven Mitteln empfindlichen Patienten vermeiden.Although the compounds according to the invention are preferably used as simple aqueous solutions of their salts are formulated, the free bases or salts can also be in an aqueous solution of a parenterally acceptable, nonionic surfactants in the same way (and using the same proportions of the materials) as described in British patent specification 1 5 ^ 7 184 for the 3 (XrHydroxy-5 (X ^ pregnan-11,20-dione, be formulated. The simple aqueous solutions have the advantage that they cause anaphylactic reactions, for example Avoid from surface active agent sensitive patients.

Die wässrigen Lösungen können im Tonus mit beispielsweise Natriumchlorid eingestellt werden.The aqueous solutions can be toned with, for example, sodium chloride can be set.

7098 Λ 1 /09747098 Λ 1/0974

27 1 bü7827 1 bü78

Die erfindungsgemäßen anästhetischen Lösungen werden im allgemeinen durch intravenöse Injektion verabreicht, obwohl es in
bestimmten Fällen (z.B. bei Kindern oder Tieren) bevorzugt sein kann, intramuskulär zu injizieren.
The anesthetic solutions of the present invention are generally administered by intravenous injection, although in
In certain cases (e.g. children or animals) it may be preferred to inject intramuscularly.

Die einfachen wässrigen Lösungen der Salze können ebenfalls subkutan verabreicht werden. Zur intramuskulären Injektion können Hydrochloridsalze besonders geeignet sein.The simple aqueous solutions of the salts can also be used subcutaneously administered. Hydrochloride salts can be particularly suitable for intramuscular injection.

Wie auf dem Gebiet der Anästhetika üblich, hängt die Menge des zur Einleitung der Anästhesie verwendeten Steroids vom Gewicht des zu anästhesierenden Individuums ab. Zur intravenösen Verabreichung erweist sich im allgemeinen beim durchschnittlichen
Menschen eine Dosierung von 0,1 bis 8,0 mg/kg als ausreichend zur Einleitung der Anästhesie, wobei die bevorzugte Dosis im
Bereich von 0,2 bis 4,0 mg/kg liegt. Die Dosis hängt natürlich bis zu einem gewissen Ausmaß von dem physischen Zustand des
Patienten und dem Ausmaß und der Dauer der gewünschten Anästhesie ab.
As is common in the anesthetic field, the amount of steroid used to induce anesthesia depends on the weight of the individual being anesthetized. For intravenous administration generally proves to be the average
Humans use a dosage of 0.1 to 8.0 mg / kg as sufficient to induce anesthesia, with the preferred dose being im
Range from 0.2 to 4.0 mg / kg. The dose depends, of course, to some extent on the physical condition of the
Patient and the extent and duration of the anesthesia desired.

Wünscht man eine verlängerte Anästhesie, so können wiederholte Dosierungen der vorstehenden Lösungen angewendet werden, wobei derartige wiederholte Dosierungen im allgemeinen in der gleichen Größenordnung oder unter der Originaldosis liegen. Alternativ
kann eine kontinuierliche Verabreichung erfolgen unter Anwendung von Lösungen, die 0,01 bis 0,4 % (vorzugsweise 0,02 bis 0,2 %) Gew./Vol. der aktiven Verbindung enthalten, beispielsweise in
einem Ausmaß von 0,0125-0,2 (z.B. 0,025-0,1) mgAg/Min. Die kontinuierliche Verabreichung kann auch zur Erzielung einer Sedierung während längerer Zeiträume verwendet werden.
If prolonged anesthesia is desired, repeated doses of the above solutions can be used, such repeated doses generally being of the same order of magnitude as or less than the original dose. Alternatively
continuous administration using solutions containing 0.01 to 0.4 % (preferably 0.02 to 0.2%) w / v. of the active compound, for example in
to an extent of 0.0125-0.2 (e.g. 0.025-0.1) mgAg / min. Continuous administration can also be used to achieve sedation for extended periods of time.

Werden anästhetische Lösungen intramuskulär oder subkutan verabreicht, so sind im allgemeinen höhere Dosierungen notwendig.If anesthetic solutions are administered intramuscularly or subcutaneously, higher dosages are generally necessary.

Die erfindungsgemäßan Verbindungen kennen durch verschiedene Verfahren unter Anwendung allgemein bekannter bzw. üblicher Tech-The compounds of the present invention are known by various methods using generally known or customary tech-

709841 /097Λ709841 / 097Λ

2 7 1 b ü 7 82 7 1 b ü 7 8

niken hergestellt werden. Geeignete Verfahrensweisen werden im folgenden beschrieben.niken are made. Appropriate procedures are provided in the described below.

1. Umwandlung eines unsubstituierten oder monosubstituierten HOCr-Amins in ein disubstituiertes Amin.1. Conversion of an unsubstituted or monosubstituted HOCr amine to a disubstituted amine.

Diese Reaktion kann durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin entweder eine oder beide der Gruppen Ha und R Wasserstoff bedeuten, mit einer Verbindung der Formel RaX, worin X eine leicht verschiebbare bzw. ersetzbare Gruppe, wie ein Halogenid (z.B. Jodid), eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe (z.B. Toluol-p-sulfonyloxy), Kohlenwasserstoffoxysulfonyloxy (z.B. Methoxysulfonyloxy), oder eine Dialkoxyphosphonyloxygruppe (z.B. Dimethoxyphosphonyloxy) durchgeführt werden. Man führt die Umsetzung vorzugsweise in Anwesenheit einer Base (z.B. Kaliumcarbonat oder Silberoxid) in Lösung bei jeder geeigneten Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur, zweckmäßig bei Raumtemperatur, durch. Ein Überschuß der Verbindung RaX, z.B. Methyljodid, kann als Reaktionslösungsmittel verwendet werden, jedoch gibt es viele weitere Lösungsmittel als Alternative, wie halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel (z.B. Methylenchlorid), Alkanole (z.B. Äthanol oder Methanol) oder Acetonitril.This reaction can be carried out by reacting a corresponding compound of the formula I, in which either or both of the groups H a and R are hydrogen, with a compound of the formula R a X, in which X is an easily displaceable or replaceable group, such as a halide (e.g. Iodide), a hydrocarbon sulfonyloxy group (e.g. toluene-p-sulfonyloxy), hydrocarbon oxysulfonyloxy (e.g. methoxysulfonyloxy), or a dialkoxyphosphonyloxy group (e.g. dimethoxyphosphonyloxy). The reaction is preferably carried out in the presence of a base (for example potassium carbonate or silver oxide) in solution at any suitable temperature from room temperature to the reflux temperature, expediently at room temperature. Excess of the compound R a X, e.g. methyl iodide, can be used as the reaction solvent, but there are many other solvents as alternatives such as halogenated hydrocarbon solvents (e.g. methylene chloride), alkanols (e.g. ethanol or methanol) or acetonitrile.

Verwendet man ein N-monosubstituiertes Ausgangsmaterial, so kann die Umsetzung zu N,N-disubstituierten Verbindungen gemäß der Erfindung führen, worin R1
schiedene Gruppen darstellen.
If an N-monosubstituted starting material is used, the reaction can lead to N, N-disubstituted compounds according to the invention, in which R 1
represent different groups.

der Erfindung führen, worin Ra und R entweder gleiche oder ver-lead of the invention, wherein R a and R either the same or different

Die N-monosubstituierten Ausgangsmaterialien können in gleicher Weise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin beide Gruppen Ra und R Wasserstoffatome sind, mit einer Verbindung der Formel RaX, wie vorstehend beschrieben.The N-monosubstituted starting materials can be prepared in the same way by reacting a compound of the formula I in which both groups R a and R are hydrogen atoms with a compound of the formula R a X, as described above.

Verbindungen, worin -NR R eine heterocyclische Aminogruppe darstellt, können auch nach dieser Verfahrensweise hergestellt wer-Compounds in which -NR R is a heterocyclic amino group, can also be produced according to this procedure

7098^1 /Π97/.7098 ^ 1 / Π97 /.

271SU78271SU78

a baway

den, durch Anwendung eines Reagens X-H -R -X, worin X wie vorstehend definiert ist (z.B. eines 2,2'-Dihalogenäthyläthers oder eines Dihalogenalkans, wie 1,4-Dijodbutan).den, by using a reagent X-H -R -X, wherein X is as above is defined (e.g. a 2,2'-dihaloethyl ether or a dihaloalkane, such as 1,4-diiodobutane).

Liegt in dem Ausgangsmaterial eine 20-Oxogruppe vor, so kann diese wie nachstehend beschrieben als 20-Ketalgruppe geschützt sein. Ein derartiger Schutz ist bei der N-Substitutionsreaktion nicht notwendig, jedoch liegt eine 20-Ketalgruppe häufig als Ergebnis früherer Stufen der Darstellungsfolge vor. Die Isolierung des Produkts der N-Substitutionsreaktion erfolgt häufig unter sauren Bedingungen, die auch dazu dienen, die gewünschte 20-Oxogruppe zu regenerieren.If there is a 20-oxo group in the starting material, then these may be protected as the 20-ketal group as described below. Such protection is with the N-substitution reaction not necessary, but a 20-ketal group is often present as a result of earlier stages in the presentation sequence. The isolation of the product of the N-substitution reaction often takes place under acidic conditions, which also serve to produce the desired 20-oxo group to regenerate.

Die für diese Reaktion erforderlichen Hoo-Amino-Ausgangsmaterialien können beispielsweise durch stereoselektive Reduktion des entsprechenden 11-Oxims hergestellt werden. Diese Reduktion kann mittels eines Alkali- oder Erdalkalimetallreduktionsmittels in Alkohol und/oder einem Amin und/oder Ammoniak, z.B. Natrium in n-Propanol, gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, bei jeder geeigneten Temperatur bis zum und vorzugsweise beim Rückfluß durchgeführt werden.The Hoo amino starting materials required for this reaction can be prepared, for example, by stereoselective reduction of the corresponding 11-oxime. This reduction can by means of an alkali or alkaline earth metal reducing agent in alcohol and / or an amine and / or ammonia, e.g. sodium in n-propanol, optionally in the presence of a suitable solvent, e.g., tetrahydrofuran, at any suitable temperature up to and preferably at reflux.

Die 11-Oxime selbst können aus den entsprechenden 11-0xo-Verbindungen hergestellt werden, worin die 20-Oxogruppe (falls vorhanden) als Ketalgruppe geschützt ist. Die 11-Oxoverbindung kann beispielsweise mit Hydroxylamin unter stark alkalischen Bedingungen in wässrigem Alkohol (z.B. Äthanol) vorzugsweise bei Rückflußbedingungen umgesetzt werden. Sind keine weiteren Oxogruppen vorhanden, so kann die Umsetzung unter sauren Bedingungen (etwa pH 4), z.B. in gepuffertem Pyridin, durchgeführt werden.The 11-oximes themselves can be obtained from the corresponding 11-0xo compounds in which the 20-oxo group (if any) is protected as a ketal group. The 11-oxo compound can for example with hydroxylamine under strongly alkaline conditions in aqueous alcohol (e.g. ethanol), preferably under reflux conditions implemented. If no other oxo groups are present, the reaction can be carried out under acidic conditions (e.g. pH 4), e.g. in buffered pyridine.

Die strengen Bedingungen, die zur Reduktion des 11-Oxims verwendet werden, machen es erforderlich oder erwünscht, gewisse der möglichen Substituenten nach der Bildung der 11oi-Aminogruppe einzuführen, Beispiele für solche Gruppen sind 17ß-Cyano und -alkoxycarbonyl, 21-Alkanoyloxy und -halogen, 2ß-Halogen, -alkanoyloxy.The severe conditions used to reduce the 11-oxime make it necessary or desirable to introduce certain of the possible substituents after the formation of the 11oi-amino group, Examples of such groups are 17β-cyano and -alkoxycarbonyl, 21-alkanoyloxy and -halogen, 2β-halogen, -alkanoyloxy.

70984 1 /097 I* 70984 1/097 I *

"^6" 27 I b ü 7 β"^ 6 " 27 I b ü 7 β

und -thiocyanato und löo^-Chlor. Bei der Einführung bestimmter dieser Substituenten (nach den nachstehend beschriebenen Methoden, z.B. durch Acylierung oder Veresterungsreaktionen) kann es erwünscht sein, die 110G-Aminogruppe zu schützen. Übliche Aminschutzmethoden können angewendet werden, z.B. die Acylierung, (z.B. mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure oder einem reaktiven Derivat davon) oder durch Silylierung.and thiocyanato and loo ^ chlorine. When introducing certain of these substituents (according to the methods described below, e.g. by acylation or esterification reactions) it may be desirable to protect the 110G amino group. Usual amine protection methods can be used, e.g. acylation, (e.g. with trifluoroacetic acid or formic acid or a reactive Derivative thereof) or by silylation.

2. Ein entsprechendes 110C-ACyI amino steroid (d.h. worin eine der2. A corresponding 110C-ACyI amino steroid (i.e. wherein one of the

a b
Gruppen R und R wie vorstehend definiert ist und die andere
away
Groups R and R is as defined above and the other

eine Acylgruppe darstellt) kann reduziert werden, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Ätherlösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan) bei jeglicher geeigneten Temperatur bis zum Rückfluß. Das Ausgangsmaterial kann eine 20-Ketalgruppe aufweisen, die anschließend in eine 20-0xogruppe oder eine 3oC-veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden sollte, die in eine 3oO"Hydroxygruppe im Laufe der Reaktion umgewandelt wird.represents an acyl group) can be reduced, for example with lithium aluminum hydride in an ethereal solvent (e.g. tetrahydrofuran or dimethoxyethane) at any suitable Temperature to reflux. The starting material can have a 20-ketal group which is subsequently converted into a 20-oxo group or a 3oC-esterified hydroxy group that should be converted to a 3oO "hydroxy group in the course of the reaction will.

Die Acylamino-Ausgangsmaterialien können durch Acylieren einer geeigneten 1100-monosubstituierten Aminoverbindung (oder eines 20-Ketal- oder 20-Hydroxyderivats davon) beispielsweise mit der geeigneten Carbonsäure (oder einem reaktiven Derivat davon, z.B. einem Säurehalogenid, Ester oder Anhydrid) gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels (z.B. Pyridin) hergestellt werden. Die 3<X-Hydroxygruppe und jegliche andere vorhandene Hydroxygruppe wird bei dieser Reaktion acyliert und kann gegebenenfalls durch Behandeln mit einer Base vor der Reduktion regeneriert werden; liegt eine 20-Hydroxygruppe vor, so kann das Acylaminozwischenprodukt zuerst oxidiert und ketalisiert werden unter Bildung der entsprechenden geschützten 20-Oxogruppe. Weist die 11-Acylaminoverbindung eine 3-Oxogruppe auf, so kann diese anschließend unter Bildung der gewünschten 3i>C-Hydroxygruppe reduziert werden.The acylamino starting materials can be prepared by acylating an appropriate 1100 monosubstituted amino compound (or a 20-ketal or 20-hydroxy derivative thereof) for example with the suitable carboxylic acid (or a reactive derivative thereof, e.g. an acid halide, ester or anhydride), optionally in the presence an acid binding agent (e.g. pyridine). The 3 <X hydroxy group and any others present Hydroxy group is acylated in this reaction and can optionally be regenerated by treatment with a base before the reduction will; if a 20-hydroxy group is present, the acylamino intermediate can first be oxidized and ketalized with formation of the corresponding protected 20-oxo group. Knows the 11-acylamino compound has a 3-oxo group, this can then reduced to form the desired 3i> C-hydroxy group will.

41/097441/0974

3. Öffnung eines entsprechenden 2(X, 3oo-Epoxids.3. Opening of a corresponding 2 (X, 3oo epoxy.

Diese Reaktion kann zur Herstellung von Hing Α-gesättigten 2ßsubstituierten 500-Verbindungen verwendet werden und stellt den bevorzugten Weg zur Herstellung der 2ß-Halogen-, -alkoxy-, -alkanoyloxy- und -thiocyanatoverbindungen dar/. Die allgemeine Methode zur Herstellung von 2ß-Verbindungen auf diesem Wege wird in der britischen Patentschrift 1 376 892 beschrieben. So umfaßt die Reaktion im allgemeinen die Behandlung des entsprechenden 2&,3o6-Epoxids mit einer Verbindung HR unter sauren Bedingungen (falls notwendig in Anwesenheit eines zugesetzten Säurekatalysators, z.B. Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Borrtrifluorid) oder einer Verbindung, die das Anion (R )~ (worin R wie vorstehend definiert ist und von H unterschiedlich ist) ergibt und anschliessend (falls das Ausgangsprodukt eine deprotonierte 306-Hydroxygruppe aufweist) die Behandlung des Produkts mit einer Protonenquelle (z.B. wässrigem Ammoniumchlorid) unter Bildung der 3oO-This reaction can lead to the production of Hing Α-saturated 2ß-substituted 500 compounds are used and represents the preferred way to prepare the 2ß-halogen, alkoxy, alkanoyloxy and thiocyanato compounds. The general method for making 2 [beta] compounds in this way is described in British Patent 1,376,892. Thus, the reaction generally involves treatment of the corresponding 2 &, 3o6 epoxide with a compound HR under acidic conditions (if necessary in the presence of an added acid catalyst, e.g. sulfuric acid, perchloric acid or boron trifluoride) or one Compound giving the anion (R) ~ (wherein R is as defined above and is different from H) and then (if the starting product is a deprotonated 306-hydroxy group treatment of the product with a source of protons (e.g. aqueous ammonium chloride) to form the 3oO-

Hydroxygruppe. Beispiele für HR -Reagenti-en sind Alkohole, Carbonsäuren, Thiocyansäure und Halogenwassexstoffe (HF kann in Form des HF-Harnstoffkomplexes verwendet werden, zweckmäßig in Abwesenheit eines Lösungsmittels); Beispiele Tür Reagentien, die Anionen (R )~ produzieren, sind Metallalkyle, wie Lithiumdimethylcuprat, Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von HR -Säuren und Alkalimetallalkoxide. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem Kohlenwasserstoff oder einem Äther) bei Jeder geeigneten Temperatur bis zum Rückfluß durchgeführt. Die 2ß—Halogen- und -thiocyanatoverbindungen können auch in wässrigem Medium hergestellt werden.Hydroxyl group. Examples of HR reagents are alcohols, carboxylic acids, Thiocyanic acid and hydrogen halide (HF can be used in the form of the HF-urea complex, expediently in its absence a solvent); Examples of reagents that produce anions (R) ~ are metal alkyls such as lithium dimethyl cuprate, Alkali metal or ammonium salts of HR acids and alkali metal alkoxides. The reaction is preferably carried out under anhydrous conditions in a suitable solvent (e.g. a Hydrocarbon or an ether) at any suitable temperature up to reflux. The 2β-halogen and thiocyanato compounds can also be produced in an aqueous medium.

Die für diese Umsetzung erforderlichen Ausgangsmaterialien können beispielsweise dadurch hergestellt werden., daß man zuerst die gewünschte HOt-substituierte Arainogruppe einbringt (z.B. nachThe starting materials required for this reaction can be prepared, for example, by first having the introduces desired HOt-substituted araino group (e.g. after

p der Methode der vorstehenden Reaktion 1) unter Anwendung eines A -Ausgangsmaterials, worauf man ein Salz (z.B. mit Toluol-p-sulfon-p the method of the above reaction 1) using an A - starting material, whereupon a salt (e.g. with toluene-p-sulfone-

säure) bildet und anschließend die Δ -Verbindung mit einer Per-acid) and then the Δ -compound with a per-

709841/0 9 74709841/0 9 74

27 ibü7827 ibü78

ρ säure epoxidiert und schließlich die freie Base regeneriert. Δ Verbindungen können durch Bildung des 3-Methansulfonats und anschließende Eliminierung von Methansulfonsäure hergestellt werden. ρ acid is epoxidized and finally the free base is regenerated. Δ connections can by forming the 3-methanesulfonate and subsequent Elimination of methanesulfonic acid can be produced.

4. Eine entsprechende Hofc-Amino- oder 11o(rmonosubstituierte-Aminoverbindung (oder ein 20-Ketal davon) können reduktiv mit einer geeigneten Mono- oder Dicarbonylverbindung in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert werden. Beispielsweise kann im Falle von 11OCrAminoverbindungen die Anwendung von Monocarbony!verbindungen, wie Formaldehyd oder Acetaldehyd, zu 11o(r Dimethyl- oder -diäthylaminen führen, wohingegen eine Dicarbonylverbindung zu einer Verbindung führen kann, worin -NRaR eine heterocyclische Aminogruppe darstellt (z.B. kann Glutardialdehyd zur Bildung einer Piperidinogruppe verwendet werden). Verwendet man ein 11(X-N-monosubstatuiertes Ausgangsmaterial, so sollte man eine Monocarbonylverbindung verwenden. Als Reaktionsmittel kann man solche verwenden, die allgemein zur Reduktion von Iminen üblich sind, Beispiele sind Ameisensäure (z.B. bei Jeder geeigneten Temperatur bis zu 100 bis 1200C, beispielsweise von Raumtemperatur bis zu 1000C, und Verwendung der Carbonylverbindung als Reaktionslösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit von Wasser), ein Alkalimetallborhydrid oder Cyanoborhydrid (z.B. Natriumborhydrid oder Cyanoborhydrid, unter Anwendung eines Alkohols, wie Äthanol,als Lösungsmittel, geeigneterweise bei Raumtemperatur), Eisenpentacarbonyl oder ein Alkalimetallhydrogeneisencarbonylat (z.B. Fe(CO)5 oder MHFe(CO)^, worin M Natrium oder Kalium ist, bei jeder geeigneten Temperatur bis zum Rückfluß unter Anwendung eines Äthers, wie Tetrahydrofuran oder eines Alkohols oder wässrigen Alkohols als Lösungsmittel), Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators (unter Verwendung eines Alkohols, z.B. Äthanol, eines Äthers, z.B. Dioxan oder eines Esters, z.B. Äthylacetat, als Reaktionslösungsmittel, zweckmäßig bei Raumtemperatur), oder Aluminiumamalgam in Anwesenheit von Wasser (zweckmäßig bei Raumtemperatur und in Anwesenheit eines Ätherlösungsmittels, wie Tetrahydrofuran).4. A corresponding Hofc-amino or 11o (rmonosubstituted-amino compound (or a 20-ketal thereof) can be reductively alkylated with a suitable mono- or dicarbonyl compound in the presence of a reducing agent. For example, in the case of 11OCr-amino compounds, monocarbony compounds can be used such as formaldehyde or acetaldehyde, lead to 11o (r dimethyl or diethylamines, whereas a dicarbonyl compound can lead to a compound in which -NR a R is a heterocyclic amino group (e.g. glutaraldehyde can be used to form a piperidino group) 11 (XN-monosubstituted starting material, one should use a monocarbonyl compound. The reactants used can be those which are generally customary for the reduction of imines, examples are formic acid (e.g. at any suitable temperature up to 100 to 120 0 C, e.g. from room temperature up to 100 0 C, and use of the Carbonylverbi in the presence or absence of water), an alkali metal borohydride or cyanoborohydride (e.g. sodium borohydride or cyanoborohydride, using an alcohol such as ethanol, as a solvent, suitably at room temperature), iron pentacarbonyl or an alkali metal hydrogen iron carbonylate (e.g. Fe (CO) 5 or MHFe (CO) ^, where M is sodium or potassium, at any suitable temperature up to reflux using an ether such as tetrahydrofuran or an alcohol or aqueous alcohol as the solvent), hydrogen in the presence of a metal catalyst (using an alcohol such as ethanol, an ether, for example dioxane or an ester, for example ethyl acetate, as the reaction solvent, expediently at room temperature), or aluminum amalgam in the presence of water (expediently at room temperature and in the presence of an ether solvent such as tetrahydrofuran).

7 0 9 8 4 1 / 0 9 11 ^ ,NSpECTED 7 0 9 8 4 1/0 9 1 1 ^, NSpECTED

Der Metallkatalysator kann beispielsweise ein Edelmetallkatalysator, wie Platin, Platinoxid, Palladium oder Rhodium sein. Der Katalysator kann sich auf einem Träger befinden, z.B. auf Kohle bzw. Aktivkohle oder Kieselgur. Ein homogener Katalysator, wie Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid, kann ebenfalls verwendet werden. Gegebenenfalls kann die IminoZwischenverbindung isoliert werden.The metal catalyst can, for example, be a noble metal catalyst, such as platinum, platinum oxide, palladium or rhodium. Of the The catalyst can be on a carrier, e.g. on carbon or activated carbon or kieselguhr. A homogeneous catalyst, like Tristriphenylphosphine rhodium chloride can also be used. The imino intermediate compound can optionally be isolated will.

HoCrN-monosubstituierte Amino-Ausgangsmaterialien können in gleicher Weise hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden 1100-Aminoverbindung mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, wie vorstehend beschrieben. So kann beispielsweise die Verwendung von Formaldehyd, Acetaldehyd oder Aceton zu den 1 loO-N-Methyl-, -N-Äthyloder -N-Isopropylaminen führen. Ob man eine Ho^-N-mono- oder -Ν,Ν-disubstituierte Verbindung erhält, hängt teilweise von dem Anteil bzw. der Menge des verwendeten Ketons oder Aldehyds ab.HoCrN monosubstituted amino starting materials can be used in are prepared in the same way by reacting the corresponding 1100-amino compound with a corresponding aldehyde or ketone in the presence of a reducing agent as described above. For example, the use of formaldehyde, Acetaldehyde or acetone to the 1 loO-N-methyl-, -N-ethyl or -N-Isopropylamines lead. Whether you have a Ho ^ -N-mono- or -Ν, Ν-disubstituted compound, depends in part on the proportion or the amount of the ketone or aldehyde used.

5. Im Ring A gesättigte 2ß-ubsubstituierte 50C-Steroide gemäß der Erfindung können aus entsprechenden ^-Oxoverbindungen durch stereospezifische Reduktion hergestellt werden, z.B. nach der Methode von Browne and Kirk (J.Chem.Soc. C, 1969* 1653) oder nach der Methode der britischen Patentschrift 1 4-09 239» Bei der letztgenannten Methode verwendet man vorzugsweise ein vorgeformtes Iridiumkatalysator-Reduktionssystem. Beispielsweise kann ein Reduktionssystem aus einer Iridiumsäure oder einem Salz (z.B. Chloriridiumsäure), einer trivalenten Phosphorverbindung ,wie einem Phosphorigesäureester (z.B. Trimethylphosphit), Wasser und einem organischen Reaktionsmedium (z.B. einem Alkohol, wie Isopropanol) hergestellt werden. Das Reduktionssystem wird anschließend neutralisiert (z.B. auf einen pH-Wert von 6 bis 8,5) mittels einer organischen Base, wie einem sekundären oder tertiären Amin (z.B. Triäthylamin) und mit dem Steroid umgesetzt. Bildet man das Katalysatorsystem im voraus durch Erwärmen unter Rückfluß, z.B. während 16 bis 72 Stunden, so kann die Reduktion beispielsweise in 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß vollständig sein;5. In ring A saturated 2β-ubstituted 50C-steroids according to of the invention can be made from corresponding ^ -oxo compounds can be produced by stereospecific reduction, e.g. according to the method of Browne and Kirk (J. Chem. Soc. C, 1969 * 1653) or according to the method of British patent specification 1 4-09 239 » The latter method preferably uses a preformed iridium catalyst reduction system. For example can be a reducing system of an iridic acid or a salt (e.g. chloriridic acid), a trivalent phosphorus compound, such as a phosphorous acid ester (e.g. trimethyl phosphite), water and an organic reaction medium (e.g. an alcohol, such as Isopropanol). The reduction system is then neutralized (e.g. to a pH value of 6 to 8.5) by means of an organic base such as a secondary or tertiary amine (e.g. triethylamine) and reacted with the steroid. If the catalyst system is formed in advance by refluxing for example for 16 to 72 hours, the reduction can be carried out be complete, for example, in 2 to 3 hours under reflux;

709841/0974709841/0974

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

- . 27 ί b U 7 8-. 27 ί b U 7 8

längere Zeiten können bei Raumtemperatur notwendig werden.longer times may be necessary at room temperature.

6. Reduktion einer entsprechenden 3-Oxo-5ß-Verbindung.6. Reduction of a corresponding 3-oxo-5β compound.

3PC-Hydroxy-5ß-Steroide können durch Hydridreduktion der entsprechenden 3-Oxoverbindung (worin eine 20-Oxogruppe, falls vorhanden, gegebenenfalls geschützt ist) beispielsweise mittels Natriumborhydrid unter Anwendung eines Alkohols (z.B. Äthanol) oder von Pyridin als Lösungsmittel hergestellt werden.3PC-Hydroxy-5ß-steroids can be obtained by hydride reduction of the corresponding 3-oxo compound (in which a 20-oxo group, if present, is optionally protected) for example by means of sodium borohydride using an alcohol (e.g. ethanol) or of Pyridine can be produced as a solvent.

7. Inversion von Derivaten der entsprechenden 3ß-Hydroxyverbindungen 7. Inversion of derivatives of the corresponding 3β-hydroxy compounds

Diese präparative Verfahrensweise ist zur Herstellung von Verbindungen geeignet, die in der 3ß-Stellung unsubstituiert sind und keine 5,6-Doppelbindung aufweisen. Das Ausgangsmaterial kann eine entsprechende Verbindung sein, die eine leicht verschieb- bzw. ersetzbare 3ß-Gruppe, wie eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe (z.B. p-Toluolsulfonyloxy oder Mesyloxy), besitzt, und die 3ß-Gruppe kann durch Hydrolyse (z.B. unter sauren Bedingungen) unter Bildung der gewünschten 30C-Hydroxyverbindungen ersetzt werden. Verfahrensweisen zur Herstellung von & -Verbindungen auf diesem Wege sind in der britischen Patentschrift 1 372 175 beschrieben.This preparative procedure is for making compounds suitable, which are unsubstituted in the 3ß-position and have no 5,6 double bond. The starting material can be a be a corresponding compound which has an easily displaceable or replaceable 3β group, such as a hydrocarbon sulfonyloxy group (e.g. p-toluenesulfonyloxy or mesyloxy), and the 3β group can be replaced by hydrolysis (e.g. under acidic conditions) to form the desired 30C-hydroxy compounds. Procedures for making & connections on this Routes are described in British Patent 1,372,175.

8. Reduktion der entsprechenden ^ -Verbindung.8. Reduction of the corresponding ^ compound.

Verbindungen, worin R eine Gruppe (a) oder (b) wie vorstehend definiert darstellt, können durch Hydrieren der entsprechenden Δ -Verbindung in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators (z.B. eines Palladiumkatalysators) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem Alkohol, Äther oder Ester) hergestellt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßig bei oder etwa bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck in Anwesenheit einer tertiären Base, z.B. Triethylamin (ausgenommen, falls sich in der 2ß-Stellung ein leicht ersetzbarer Substituent, z.B. Brom, befindet) und/oder einer Säure, z.B. Essigsäure durchgeführt werden.Compounds in which R is a group (a) or (b) as above represents defined, can by hydrogenating the corresponding Δ -compound in the presence of a hydrogenation catalyst (e.g. a palladium catalyst) in a suitable solvent (e.g. an alcohol, ether or ester). The reaction can expediently at or about room temperature and at atmospheric pressure in the presence of a tertiary base, e.g. triethylamine (except if there is an easily replaceable substituent, e.g. bromine, in the 2ß-position) and / or an acid such as acetic acid.

70934 1/097 470934 1/097 4

27 Ί 507827 Ί 5078

16 9· Hydrochlorierung der entsprechenden A -Verbindung.16 9 · Hydrochlorination of the corresponding A compound.

1600-Chlorverbindungen können durch Reaktion der entsprechenden1600-chlorine compounds can be prepared by reacting the corresponding

A -Verbindung mit Chlorwasserstoff in einem wasserfreien Losungsmittel (z.B. einem Äther) bei einer Temperatur von beispielsweise 15-400C hergestellt werden, wie allgemein in der britischen Patentschrift 1 380 243 beschrieben.A compound with hydrogen chloride in an anhydrous solvent (for example an ether) at a temperature of, for example, 15-40 0 C, as generally described in British patent 1,380,243.

10. Dehydratisierung einer entsprechenden 17ß-Carbamoylverbindung oder des Oxims einer entsprechenden 17ß-iOrmylverbindung 10. Dehydration of a corresponding 17β-carbamoyl compound or the oxime of a corresponding 17β-iOrmyl compound

17ß-Cyanoverbindungen können durch Dehydratisieren des entsprechenden Oxims beispielsweise mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluß hergestellt werden. Die 3flC-Hydroxygruppe wird im allgemeinen bei dieser Reaktion verestert und muß durch Esterverseifung regeneriert werden. Das Oximausgangsmaterial für diese Reaktion kann aus der entsprechenden 17ß-Formylverbindung (mit NH2-OH) hergestellt werden, die selbst durch Perjodatspaltung des entsprechenden 20,21-Dihydroxypregnans hergestellt wird.17β-cyano compounds can be prepared by refluxing the corresponding oxime, for example with acetic anhydride. The 30C-hydroxy group is generally esterified in this reaction and must be regenerated by ester saponification. The oxime starting material for this reaction can be prepared from the corresponding 17β-formyl compound (with NH 2 -OH), which is itself prepared by periodate cleavage of the corresponding 20,21-dihydroxypregnane.

Alternativ kann die entsprechende 17ß-(unsubstituiertes Carbamoyl)-verbindung dehydratisiert werden, z.B. unter Verwendung von PoIyphosphatäthylester, wie in der britischen Patentschrift 1 380 beschrieben.Alternatively, the corresponding 17β- (unsubstituted carbamoyl) compound be dehydrated, e.g. using polyphosphate ethyl ester, as in British Patent 1,380 described.

11. Veresterung einer entsprechenden 17ß-Carbonsäure.11. Esterification of a corresponding 17β-carboxylic acid.

17ß-Alkoxycarbonylverbindungen können durch Umsetzung der entsprechenden 17ß-Carbonsäure oder eines reaktiven Derivats davon (z.B. eines Säurehalogenids oder-Anhydrids oder eines Salzes) mit dem entsprechenden Alkohol oder Alkylhalogenid hergestellt werden.17ß-Alkoxycarbonylverbindungen can by reacting the corresponding 17β-carboxylic acid or a reactive derivative thereof (e.g. an acid halide or anhydride or a salt) with the appropriate alcohol or alkyl halide.

Diese Reaktion führt man vorzugsweise bei Temperaturen von -200CThis reaction is preferably carried out at temperatures from -20 0 C

beispielsweise i 709841 /0974 e.g. i 709841/0974

bis 1100C durch, wie beispielsweise in der britischen Patent-to 110 0 C through, as for example in the British patent

271bU78271bU78

schrift 1 380 246 beschrieben.document 1 380 246.

Die 17ß-Carbonsäure kann zweckmäßig durch Oxidation der entsprechenden 17ß-Acetylverbindung gebildet werden, wobei man beispielsweise NaOBr in einem wässrigen inerten Lösungsmittel (z.B. Dioxan) verwendet. Die Säuren erhält man zweckmäßig in Form ihrer Triäthylammoniumsalze durch Neutralisieren und Zugabe von Triäthylamin, gefolgt von einer Extraktion in ein geeignetes Lösungsmittel (z.B. Chloroform). Diese Salze können in ihre Alkalimetallsalze durch Behandeln mit einem Alkalimetallalkoxid (z.B. Lithiummethoxid) umgewandelt werden.The 17ß-carboxylic acid can expediently by oxidation of the corresponding 17ß-acetyl compound can be formed, for example NaOBr in an aqueous inert solvent (e.g. Dioxane) is used. The acids are expediently obtained in the form of their triethylammonium salts by neutralizing and adding Triethylamine followed by extraction into a suitable solvent (e.g. chloroform). These salts can be converted into their alkali metal salts by treatment with an alkali metal alkoxide (e.g. lithium methoxide).

12. Umsetzung der entsprechenden 17ß-Carbonsäure mit einem Amin.12. Reaction of the corresponding 17β-carboxylic acid with an amine.

17ß-(substituiertes Garbamoyl)-Verbindungen können durch Umsetzung der entsprechenden 17ß-Carbonsäure oder eines reaktiven Derivats davon (z.B. eines Säurehalogenids oder -esters) mit einem Amin HNRXR·^, worin Ex und R·^ wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Die Umsetzung führt man erneut vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durch, wie allgemein in der britischen Patentschrift 1 380 246 angegeben.17ß- (substituted garbamoyl) compounds can be prepared by reacting the corresponding 17ß-carboxylic acid or a reactive derivative thereof (e.g. an acid halide or ester) with an amine HNR X R ^, where E x and R ^ are as defined above, getting produced. The reaction is carried out again, preferably in the presence of an acid-binding agent, as generally indicated in British Patent 1,380,246.

13· Acyloxylierung einer entsprechenden 21-unsubstituierten Verbindung. 13 · Acyloxylation of a corresponding 21-unsubstituted compound.

21-Alkanoyloxy- und Benzoyloxyverbindungen können durch Behandeln der entsprechenden 21-unsubstituierten Verbindung (worin die 3oC-Hydroxygruppe gegebenenfalls geschützt ist) mit dem entsprechenden Bleitetraacylat, vorzugsweise in Anwesenheit einer Lewis-Säure (z.B. Bortrifluorid) in einem Kohlenwasserstoff/Alkohollösungsmittel hergestellt werden. Diese Umsetzung ist allgemein in der britischen Patentschrift 1 317 ^85 beschrieben.21-alkanoyloxy and benzoyloxy compounds can be treated by treating the corresponding 21-unsubstituted compound (in which the 3oC-hydroxy group is optionally protected) with the corresponding Lead tetraacylate, preferably in the presence of a Lewis acid (e.g. boron trifluoride) in a hydrocarbon / alcohol solvent getting produced. This implementation is described generally in British Patent 1,317,185.

14. Ersatz eines 21-Jodatoms durch Fluorid.14. Replacement of a 21-iodine atom with fluoride.

21-Fluoride können aus den entsprechenden 21-Jodverbindungen21-fluorides can be obtained from the corresponding 21-iodine compounds

7.0 9841/09*747.0 9841/09 * 74

ORIGINAL INSPtCTlZDORIGINAL INSPtCTlZD

271bU78271bU78

durch Behandeln mit einer Quelle für Pluoridionen hergestellt werden (z.B. einem Alkalimetall- oder Silberfluorid), wie allgemein in der britischen Patentschrift 1 430 932 beschrieben.prepared by treatment with a source of fluoride ions (e.g. an alkali metal or silver fluoride), as in general in British Patent 1,430,932.

15· Deacylierung einer entsprechenden 21-Acyloxyverbindung.15 · Deacylation of a corresponding 21-acyloxy compound.

21-Hydroxyverbindungen können durch Hydrolyse einer entsprechenden 21-Acyloxyverbindung (z.B. einer 21-Acetoxyverbindung) unter basischen Bedingungen, wie allgemein in der britischen Patentschrift 1 377 608 beschrieben, hergestellt werden.21-Hydroxy compounds can be obtained by hydrolysis of a corresponding 21-acyloxy compound (e.g. a 21-acetoxy compound) under basic conditions as generally in the British patent 1,377,608.

16. Verätherung einer entsprechenden 21-Hydroxy- oder 21-Halogenverbindung. 16. Etherification of a corresponding 21-hydroxy or 21-halogen compound.

21-Alkoxyverbindungen können durch Veräthern einer entsprechenden Verbindung mit einer 21-Hydroxygruppe oder eines ersetzbaren Substituenten in der 21-Stellung (z.B. eines 21-Halogens, wie einer 21-Bromverbindung) mit einem geeigneten Alkanol, Diazoalkan oder Alkalimetallalkoxid hergestellt werden; diese Methoden sind allgemein in der britischen Patentschrift 1 377 608 beschrieben. Die 3C0-Hydroxygruppe wird bei diesen Reaktion wünschenswerterweise geschützt.21-alkoxy compounds can be etherified by a corresponding Compound with a 21-hydroxy group or a replaceable substituent in the 21-position (e.g. a 21-halogen, such as a 21-bromo compound) with a suitable alkanol, diazoalkane or alkali metal alkoxide are prepared; these methods are generally described in British Patent 1,377,608 described. The 3C0-hydroxy group becomes desirable in this reaction protected.

17· Acyloxylierung einer entsprechenden 21-substituierten Verbindung. 17 · Acyloxylation of a corresponding 21-substituted compound.

21-Alkanoyloxy- und -benzoyloxyverbindungen können durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung mit einem leicht ersetzbaren Substituenten in der 21-Stellung (z.B. einem Brom-, Chloroder Jodatom oder einer Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe) mit einem Salz der geeigneten Carbonsäure hergestellt werden. Diese Umsetzung wird allgemein in der britischen Patentschrift 1 317 beschrieben.21-Alkanoyloxy- and -benzoyloxyverbindungen can by reaction a corresponding compound with an easily replaceable substituent in the 21-position (e.g. a bromine, chlorine or Iodine atom or a hydrocarbon sulfonyloxy group) with a salt of the appropriate carboxylic acid. This implementation is generally described in British Patent 1,317 described.

709841 /097Ä709841 / 097Ä

27-1 bü7827-1 bü78

18. Acylierung des entsprechenden 21-Alkohols.18. Acylation of the corresponding 21-alcohol.

21-Alkanoyloxy- und -benzoyloxyverbindungen können auch durch Acylieren des entsprechenden 21-Alkohols wie ebenfalls in der britischen Patentschrift 1 317 185 beschrieben hergestellt werden. 21-Carbonatester können in gleicher Weise unter Anwendung von beispielsweise dem entsprechenden Alkylchlorameisensäureester hergestellt werden.21-Alkanoyloxy and benzoyloxy compounds can also be prepared by acylating the corresponding 21-alcohol as also described in British Patent 1,317,185. 21-carbonate can be prepared from the corresponding Alkylchlorameisensäureester example, in the same way using.

19. Dehydrohalogenierung einer entsprechenden 2ß-Halogenverbindung. 19. Dehydrohalogenation of a corresponding 2β-halogen compound.

A -5o(rVerbindungen können durch Dehydrohalogenieren einer entsprechenden 2ß-Halogenverbindung (vorzugsweise einer 2ß-Bromverbindung) unter Anwendung von beispielsweise einer Stickstoff enthaltenden Lewis-Base, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial kann eine geschützte 3oG-Hydroxygruppe aufweisen und die Reaktion wird zweckmäßig in Anwesenheit eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -halogenids (z.B. einer Mischung von Calciumcarbonat und Lithiumbromid) bei einer Temperatur von 80-170°C durchgeführt. Diese Umsetzung wird allgemein in der britischen Patentschrift 1 380 248 beschrieben.A -5o (rCompounds can be prepared by dehydrohalogenating a corresponding 2β-halogen compound (preferably a 2β-bromine compound) using, for example, a nitrogen-containing one Lewis base, e.g., dimethylformamide or dimethylacetamide. The starting material can be a protected one Have 3oG-hydroxy group and the reaction becomes appropriate in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or halide (e.g. a mixture of calcium carbonate and lithium bromide) at a temperature of 80-170 ° C. This reaction is described generally in British Patent 1,380,248.

20. Eine 17ß-Vinylgruppe kann beispielsweise durch partielle Hydrierung einer entsprechenden 17ß-A*thinylverbindung eingeführt werden.20. A 17ß-vinyl group can, for example, by partial Hydrogenation of a corresponding 17β-A * thynyl compound are introduced.

Die 17ß-A*thiny!verbindungen, die für diese Herstellung erforderlich sind, können selbst aus einem 17ß-Acetyisteroid hergestellt werden, dadurch, daß man zuerst das entsprechende 20-Hydrazon bildet, das Hydrazon kodiert (z.B. mit Jod und Triäthylamin) und anschließend das Jodid (z.B. mit äthanolischem Kaiiumhydroxid) dehydro j odi ert.The 17β-A * thiny! Compounds required for this manufacture can themselves be prepared from a 17β-acetyisteroid by first adding the corresponding 20-hydrazone forms, the hydrazone codes (e.g. with iodine and triethylamine) and then the iodide (e.g. with ethanolic potassium hydroxide) dehydrated.

70 9841/097470 9841/0974

- «5 - 27 1 bü78- «5 - 27 1 bü78

Die 17ß-Äthinyl verb indungen können auch, durch Behandeln eines geeigneten 21-Methansulfonyloxy-20-oxosteroids mit Toluol-psulfonylhydrazid und anschließend einer Base hergestellt werden.The 17ß-ethynyl compounds can also, by treating a suitable 21-methanesulfonyloxy-20-oxosteroids with toluene-psulfonylhydrazide and then made a base.

21. Eine 17ß-Vinylgruppe kann auch durch Behandeln eines geeigneten 20,21-Epoxids mit einem Alkalimetall- (z.B. Kalium)-selenocyanat, beispielsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, eingeführt werden. Die Epoxide können hergestellt werden, wie allgemein in der britischen Patentschrift 1 377 608 beschrieben. 21. A 17ß-vinyl group can also be obtained by treating an appropriate 20,21-epoxide with an alkali metal (e.g. potassium) selenocyanate, for example in an alcoholic solvent, to be introduced. The epoxies can be prepared as generally described in British Patent 1,377,608.

22. Eine Z-Ä'thyliden- oder Z-Cyanomethylengruppe kann mittels einer Wittig-Reaktion eingebracht werden, durch Umsetzung eines 17-Oxosteroids mit beispielsweise einem geeigneten22. A Z-Ä'thyliden- or Z-cyanomethylene group can by means of a Wittig reaction are introduced by reacting a 17-oxosteroid with, for example, a suitable one

Organophosphorreagens, wie (i) einem substituierten oder unsubstituierten Methylenphosphoran (z.B. Ä'thylidentriphenylphosphoran), das man zweckmäßig in situ herstellt unter Anwendung einer Base (z.B. Natriumhydrid) in einem Lösungsmittel (wie beispielsweise Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran) und einem substituierten oder unsubstituierten Methylphosphoniumsalz (z.B. einem Ithyltriphenylphosphoniumhalogenid, z.B. Bromid oder Chlorid), oder (ii) einem substituierten Methyldialkylphosphonat (z.B. DiäthylcyanoTiethylphosphonat). Organophosphorus reagent, such as (i) a substituted or unsubstituted one Methylenephosphorane (e.g. ethylidene triphenylphosphorane), which is conveniently prepared in situ using a base (e.g. sodium hydride) in a solvent (e.g. Dimethyl sulfoxide or tetrahydrofuran) and a substituted one or unsubstituted methylphosphonium salt (e.g. a Ethyl triphenylphosphonium halide, e.g. bromide or chloride), or (ii) a substituted methyl dialkyl phosphonate (e.g. diethyl cyano-diethyl phosphonate).

23· Verbindungen, worin R eine Methyl- oder Cyclopropylgruppe oder eine durch eine C^_^-Alkylgruppe substituierte Methylgruppe darstellt, können durch Umsetzung der 17ß-Carbonsäure oder vorzugsweise eines Salzes (z.B. eines Lithium- oder Triäthylaminsalzes) mit dem entsprechenden Lithiumalkyl (z.B. unter Anwendung von 2 bis 4- Mol des Lithiumalkyls pro Mol der Carbonsäure oder des Salzes) hergestellt werden. Beispiele für geeignete Reaktionslösungsmittel umfassen Ither und Kohlenwasserstoffe (z.B. Diäthyläther und Hexan) ; die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt, worauf eiiie Protonierung (z.B. durch Zusatz von Wasser) erfolgt.23 · Compounds in which R is a methyl or cyclopropyl group or a methyl group substituted by a C 1-4 alkyl group represents, can by reaction of the 17ß-carboxylic acid or preferably a salt (e.g. a lithium or triethylamine salt) with the corresponding lithium alkyl (e.g. using 2 to 4 moles of the lithium alkyl per mole of the carboxylic acid or the salt). Examples of suitable reaction solvents include ither and hydrocarbons (e.g. Diethyl ether and hexane); the reaction is expediently carried out at room temperature, followed by protonation (e.g. by adding of water).

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- ae - 27 1bü78- ae - 27 1bü78

24. Deketalisieruiig eines entsprechenden 20-Ketals.24. Decetalization of a corresponding 20-ketal.

Wie vorstehend angezeigt, ist es häufig notwendig oder erwünscht, eine 20-Oxogruppe während der Herstellung der erfindungsgemäßen Pregnane beispielsweise durch Ketalisierung zu schützen. Die 20-Oxogruppe kann anschließend als Endstufe der Herstellungsweise regeneriert werden. Das Ketal ist vorzugsweise die entsprechende 20,20-Äthylendioxyverbindung und die 20-Oxogruppe kann beispielsweise durch Hydrolyse in Anwesenheit einer Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure) oder durch Austauschreaktion mit einem Keton, z.B. Aceton,in Anwesenheit eines Säurekatalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur von 0 bis 1000C, regeneriert werden.As indicated above, it is often necessary or desirable to protect a 20-oxo group during the preparation of the pregnanes according to the invention, for example by ketalization. The 20-oxo group can then be regenerated as a final step in the manufacturing process. The ketal is preferably the corresponding 20,20-ethylenedioxy compound and the 20-oxo group can, for example, by hydrolysis in the presence of an acid (e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid) or by exchange reaction with a ketone, e.g. acetone, in the presence of an acid catalyst, e.g. p- Toluenesulfonic acid, at a temperature of 0 to 100 0 C, are regenerated.

25· Entfernung der Schutzgruppe einer entsprechenden Verbindung mit einer geschützten 3^,-Hydroxygruppe.25 · Removal of the protective group of a corresponding compound with a protected 3 ^, - hydroxy group.

Diese Verfahrensweise stellt häufig eine notwendige letzte Stufe bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dar, da die 5oc^Hydroxygruppe oft entweder absichtlich geschützt wird oder im veresterten Zustand durch Inversion aus einer 3ß-Hydroxyverbindung (beispielsweise durch Behandeln des 3ß-Alkohols mit Diäthylazodicarboxylat in Anwesenheit einer Säure, wie Ameisensäure oder Benzoesäure und eines Phosphins, wie Triphenylphosphin) gebildet wird. Die in der 3uO-Stellung in den Ausgangsmaterialien bei dieser Reaktion vorliegende Gruppe kann so eine Estergruppe sein, z.B. eine Alkanoyloxygruppe und derartige Ester können unter Bildung der gewünschten 3o(rHydroxyverbindungen unter milden sauren oder basischen Bedingungen hydrolysiert werden. Schwach basische Bedingungen sind im allgemeinen am zweckmäßigsten (unter Anwendung von beispielsweise einem Alkalimetallbicarbonat in wässrigem Methanol bei jeder geeigneten Temperatur bis zum Rückfluß). Verdünnte Mineralsäuren (z.B. Perchlorsäure in wässrigem Methanol) können ebenfalls verwendet werden. Starke Basen (z.B. Alkalimetallhydroxide) können verwendet werden, wenn man die Reaktion kurz bzw. rasch durchführt.This procedure is often a necessary final stage in the preparation of the compounds according to the invention, since the 5oc ^ hydroxy group is often either intentionally protected or in the esterified state by inversion from a 3ß-hydroxy compound (for example by treating the 3ß-alcohol with Dietary azodicarboxylate in the presence of an acid such as formic acid or benzoic acid and a phosphine such as triphenylphosphine) is formed. Those in the 3uO position in the starting materials The group present in this reaction may be such an ester group as an alkanoyloxy group and such esters can form the desired 3o (r-hydroxy compounds under hydrolyzed in mild acidic or basic conditions. Weakly basic conditions are generally most convenient (using, for example, an alkali metal bicarbonate in aqueous methanol at any suitable temperature until reflux). Dilute mineral acids (e.g. perchloric acid in aqueous methanol) can also be used. Strength Bases (e.g. alkali metal hydroxides) can be used if the reaction is carried out briefly or quickly.

709841/0974709841/0974

-^- 27 1 bU78 • 36·- ^ - 27 1 bU78 • 36

Alternativ kann das für diese Reaktion verwendete Ausgangsmaterial eine geschützte 3P0-Hydroxyverbindung sein, wie ein 3(Kr Äther (z.B. 300-Tetrahydropyranyläther) oder eine JOC-Nitrooxyverbindung. Derartige Ätherschutzgruppen können durch Behandeln mit einer wässrigen Säure und derartige Nitrooxygruppen durch Reduktion unter Verwendung von beispielsweise Zink und Essigsäure abgespalten werden.Alternatively, the starting material used for this reaction can be a protected 3P0-hydroxy compound such as a 3 (Kr ether (e.g. 300-tetrahydropyranyl ether) or a JOC-nitrooxy compound. Such ether protecting groups can be obtained by treatment with an aqueous acid and such nitrooxy groups by reduction using for example zinc and acetic acid are split off.

26. Salzbildung.26. Salt formation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet man gern in Form eines Salzes und somit ist die Salzbildung durch Umsetzung der Base mit einer Säure besonders interessant.The compounds according to the invention are often used in the form of a salt and thus the salt formation by reaction of the Base with an acid particularly interesting.

Eine allgemein zweckmäßige Methode zur Bildung der Salze liegt im Vermischen geeigneter Mengen der freien Base und der Säure in einer Mischung von Wasser und einem Lösungsmittel für die Base (z.B. einem Alkohol, wie Äthanol), Entfernen des Lösungsmittels (z.B. durch Verdampften) und anschließend gegebenenfalls Auflösen des Rückstands in Wasser.A generally convenient method of forming the salts is by mixing appropriate amounts of the free base and acid in a mixture of water and a solvent for the base (e.g. an alcohol such as ethanol), removing the solvent (e.g. by evaporation) and then if necessary Dissolve the residue in water.

In einigen Fällen können feste Salze durch Behandeln der freien Base mit einer Säure (z.B. Citronensäure, HCl) in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Diäthyläther, hergestellt werden. In den meisten Fällen ist es möglich, eine wässrige Lösung des Salzes durch einfaches Vermischen der freien Base mit einer wässrigen Säure herzustellen. Gegebenenfalls können eine oder mehrere Steroidbasen und/oder eine oder mehrere Säuren verwendet werden.In some cases, solid salts can be prepared by treating the free base with an acid (e.g. citric acid, HCl) in an anhydrous Solvents such as diethyl ether can be prepared. In most cases it is possible to use an aqueous solution of the salt by simply mixing the free base with an aqueous acid. Optionally, one or more Steroid bases and / or one or more acids can be used.

Bei diesen Herstellungen müssen die Base und die Säure nicht notwendigerweise in äquivalenten Mengen verwendet werden. Handelt es sich bei der Säure um eine schwache Säure, so ist manchmal ein Überschuß der Säure günstig. Bei der Herstellung von wässrigen Lösungen hat es sich in manchen Fällen beispielsweise gezeigt, daß ein Überschuß der Base verwendet werden kann, was mit sich bringt, daß die freie Base bis zu einem gewissen Ausmaß in derIn these preparations, the base and the acid do not necessarily have to be be used in equivalent amounts. If the acid is a weak acid, it is sometimes an excess of the acid is beneficial. In the production of aqueous solutions, for example, it has been shown in some cases that that an excess of the base can be used, which implies that the free base to some extent in the

709341 / 097 A709341/097 A

-*»'- 2 7-1 b U 7 β- * »'- 2 7-1 b U 7 β

Lösung des Salzes gelöst wird.Solution of the salt is dissolved.

Gegebenenfalls kann der pH-Wert der Salzlösung anschließend durch Zusatz einer Base, z.B. von Natriumhydroxid und/oder Dinatriumhydrogencitrat, eingestellt werden.If necessary, the pH of the salt solution can then be increased Addition of a base, e.g. sodium hydroxide and / or disodium hydrogen citrate, can be set.

Die vorstehend zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angegebenen Methoden können als letzter Hauptschritt in der Herstellungsfolge verwendet werden. Die gleichen allgemeinen Methoden können zur Einarbeitung der gewünschten Gruppen oder Unsättigungen in einer Zwischenstufe bei der stufenweise Bildung der gewünschten Verbindung verwendet werden und es ist ersichtlich, daß diese allgemeinen Methoden in verschiedener Weise in derartigen mehrstufigen Verfahren kombiniert werden können, wie dies aus den nachstehenden Beispielen ersichtlich ist. So kann beispielsweise die gewünschte 11(Xr-substituierte Aminogruppe entweder vor oder nach der Reduktion einer 5-Oxogruppe oder 16,17-Doppelbindung gebildet werden und entweder vor oder nach der Einbringung eines möglichen Substituenten in den 16,1?ß- oder 21-Stellungen oder der Bildung einer Doppelbindung in der 1,2-Stellung. Die Reaktionsfolge in mehrstufigen Verfahren sollte so gewählt werden, daß die angewendeten Reaktionsbedingungen nicht die Gruppen in dem Molekül beeinträchtigen, die in dem Endprodukt gewünscht werden.The methods given above for the preparation of the compounds according to the invention can be used as the last main step in the Manufacturing sequence can be used. The same general methods can be used to incorporate the desired groups or unsaturations be used in an intermediate step in the stepwise formation of the desired compound and it can be seen that these general methods can be combined in various ways in such multi-step processes as this can be seen from the examples below. For example, the desired 11 (Xr-substituted amino group can either before or after the reduction of a 5-oxo group or 16,17 double bond are formed and either before or after the introduction of a possible substituent in the 16,1? ß- or 21 positions or the formation of a double bond in the 1,2 position. The sequence of reactions in multi-step processes should be chosen so that the reaction conditions used does not affect the groups in the molecule that are desired in the final product.

Andere Strukturmerkmale, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, können durch folgende Methoden eingebracht werden. Other structural features included in the compounds of the invention can be introduced by the following methods.

Methoden, die allgemein zur Einbringung von Substituenten in den 206- und 3ß-Steilungen geeignet sind, sind in der britischen Patentschrift 1 380 248 beschrieben.Methods which are generally suitable for introducing substituents in the 206 and 3 [beta] positions are described in the British patent 1 380 248.

Δ -Steroide können nach den in der britischen Patentschrift 1 372 175 beschriebenen Methoden erhalten werden.Δ -steroids can be according to the British patent 1 372 175 methods described can be obtained.

709041/0974709041/0974

271SÜ76 •3*· "271SÜ76 • 3 * · "

Verbindungen mit einer Alkylgruppe oder substituierten Alkylgruppe in der 21-Stellung oder einer Cyclopropylgruppe in der 20-Stellung können nach den allgemein in der britischen Patentschrift 1 4-36 324- beschriebenen Methoden hergestellt werden.Compounds having an alkyl group or substituted alkyl group in the 21-position or a cyclopropyl group in the 20-position can according to the general methods described in the British patent 1 4-36 324- described methods.

Verbindungen mit einer 6ß-Methy!gruppe können durch Hydrieren eines entsprechenden 6-Methyl-3-oxo-4,6-diens, gefolgt von einer Reduktion der gebildeten 6ß-Methyl-3-oxoverbindung, z.B. unter Verwendung von Chloriridiumsäure in den 5oO-Reihen wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.Compounds with a 6β-methyl group can be hydrogenated a corresponding 6-methyl-3-oxo-4,6-diene followed by one Reduction of the 6β-methyl-3-oxo compound formed, e.g., using chloriridic acid in the 50O series as above described.

Die D-Homo- und Δ -Verbindungen sowie Δ ,5ß-Verbindungen können durch Wahl der Ausgangsmaterialien mit geeigneter Struktur hergestellt werden.The D-homo- and Δ -compounds as well as Δ, 5β-compounds can by choosing the starting materials with suitable structure.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in C angegeben.The following examples serve to illustrate the invention. The temperatures are given in C.

Schmelzpunkte wurden auf einer Kofier-Bank bestimmt und sind nicht korrigiert. Optische Drehungen wurden bei Raumtemperatur an Lösungen in Chloroform (etwa 1 % Gew./Vol.) bestimmt, falls nicht anders angegeben.Melting points were determined on a Kofier bench and are not corrected. Optical rotations were determined on solutions in chloroform (approximately 1 % w / v) at room temperature, unless otherwise stated.

Die präparative Dünnschichtchromatographie und die Säulenchromatographie wurden an Siliciumdioxid durchgeführt.Preparative thin layer chromatography and column chromatography were performed on silica.

Das Chloriridiumsäurereagens wurde durch Rückfluß einer Mischung von 50 mg Chloriridiumsäure, 94- ml Isopropanol, 6 ml Wasser und 8 ml Trimethylphosphit während 24 Stunden und Einstellen des pH-Werts durch Zusatz von Triäthylamin unmittelbar vor der Anwendung auf 7 hergestellt.The chloriridic acid reagent was made by refluxing a mixture of 50 mg of chloridic acid, 94 ml of isopropanol, 6 ml of water and 8 ml of trimethyl phosphite for 24 hours and adjusting the pH adjusted to 7 by adding triethylamine immediately before use.

Methylenchlorid wurde destilliert und getrocknet.Methylene chloride was distilled and dried.

Lösungen wurden entweder azeotrop oder unter Anwendung von Mag-Solutions were either azeotroped or using mag-

709841/0974709841/0974

- 30 -- 30 -

2 V ι b ü 7 β2 V ι b ü 7 β

nesium- oder Natriumsulfat getrocknet.Dried nesium or sodium sulfate.

In den folgenden Beispielen und Herstellungen wurden Reagentien und Lösungsmittel, die häufig auftreten, zur Vereinfachung abgekürzt: Äthylacetat = EA; Petroläther (Kp = 60-800C) = PE; Acetonitril = AN; Chloroform = CH; Methylenchlorid = DM; Diäthyläther = DE; Dimethylsulfoxid = DMSO; Pyridin = PY; THF = Tetrahydrofuran; Wasser = W; Benzol = B; Toluol-4-sulfonsäure = PTSA; Methylacetat = MA; Äthanol = ET; vergällter Alkohol (industrial methylated spirits) = IMS; Propan-1-ol = PE; 1,2-Dichloräthan = DC; Dioxan = D; Petroläther (Kp = 40-600C) = PT; Dimethylformamid = DMF; Aceton = AC; Methanol = ME; und Kaumtemperatur = ET.In the following examples and preparations, reagents and solvents that occur frequently have been abbreviated for simplicity: ethyl acetate = EA; Petroleum ether (bp 60-80 0 C) = PE; Acetonitrile = AN; Chloroform = CH; Methylene chloride = DM; Diethyl ether = DE; Dimethyl sulfoxide = DMSO; Pyridine = PY; THF = tetrahydrofuran; Water = W; Benzene = B; Toluene-4-sulfonic acid = PTSA; Methyl acetate = MA; Ethanol = ET; Denatured alcohol (industrial methylated spirits) = IMS; Propan-1-ol = PE; 1,2-dichloroethane = TLC; Dioxane = D; Petroleum ether (bp 40-60 0 C) = PT; Dimethylformamide = DMF; Acetone = AC; Methanol = ME; and barely any temperature = ET.

In den Herstellungsverfahren und Beispielen wurden 98-100 %-ige Ameisensäure und Formaldehyd als wässrige Lösung von 37-^0 % Gew./Vol. verwendet.In the manufacturing processes and examples, 98-100% formic acid and formaldehyde were used as an aqueous solution of 37- ^ 0 % w / v. used.

Bei den Herstellungsverfahren wurden folgende bekannte AusgangsmateriBlien verwendet:The following known starting materials were used in the manufacturing process used:

20,20-Äthylendioxy-3ot-Qydroxy-5<ft*-pregnan-11 -on (I)20,20-ethylenedioxy-3ot- Q ydroxy-5 <ft * -pregnan-11-one (I)

3/XrHydroxy-2ß-methoxy-500-pregnan-11,20-dion (II)3 / XrHydroxy-2ß-methoxy-500-pregnane-11,20-dione (II)

2ß-Butoxy-3öO-hydroxy-5ö0rpregnan-11,20-dion (III)2ß-butoxy-3öO-hydroxy-5ö0rpregnan-11,20-dione (III)

20, 2O-Äthylendioxy-20C* 3iVepoxy-5X-pregnan-11 -on (IV)20, 2O-ethylenedioxy-20C * 3iVepoxy-5X-pregnan-11-one (IV)

3ß-Hydroxy-2O,2O-äthylendioxy-50C-PreSnail-'l'1-on-oxim (V)3ß-Hydroxy-2O, 2O-ethylenedioxy-50C-P re S nail - ' l ' 1 - on - ox i m (V)

20,20-Äthylendioxy-5Xrpregn-2-en-11-on (VI)20,20-ethylenedioxy-5Xrpregn-2-en-11-one (VI)

2ß-Äthoxy-30Crnydroxy-5cC-pregnan-11,20-dion (VII)2ß-Ethoxy-30Crnydroxy-5cC-pregnan-11,20-dione (VII)

20, 2O-Äthylendioxy-30(rhydroxy-2.X-methyl-5^Pre6nan-11 ~on (VIII)20, 2O-ethylenedioxy-30 (rhydroxy-2.X-methyl-5 ^ P re 6 nan - 11 ~ one (VIII)

2O,2O-Äthylendioxy-30Crliydroxy-3ß-methyl-50O-pregnan-11-on (IX)2O, 2O-ethylenedioxy-30Crliydroxy-3ß-methyl-50O-pregnan-11-one (IX)

6-Methylpregna-4-,6-dien-3,11,20-trion (X)6-methylpregna-4-, 6-diene-3,11,20-trione (X)

30&-Hydroxy-21-methyl-5G<rpregnan-11,20-dion (XI)30 & -hydroxy-21-methyl-5G < r pregnan-11,20-dione (XI)

21,21 -Äthylen- 306-hydroxy-5c<7Pregnan-11,20-dion (XII)21,21 -ethylene- 306-hydroxy-5c <7Pregnane-11,20-dione (XII)

300-Hydroxy-21-methoxy-50(rpregnan-11,20-dion (XIII)300-hydroxy-21-methoxy-50 (rpregnan-11,20-dione (XIII)

2ß-Äthoxy-30<rhydroxy-5&-p:regnan-11,20-dion (XIV)2ß-ethoxy-30 <rhydroxy-5 & -p: regnan-11,20-dione (XIV)

3C>C-Hydroxy-D-homo-5<.>rPregnan-1'J ,20-dion (XV)3C> C-Hydroxy-D-homo-5 <.> RPregnan-1'J, 20-dione (XV)

2ß-Äthoxy-3;Xrhydroxy-D-homo-5<X-pregnan-11,20-dion (XVI)2ß-ethoxy-3; Xrhydroxy-D-homo-5 <X-pregnan-11,20-dione (XVI)

20ß, 21-Epoxy-3X-hydroxy-5,XrPregnan-11 -on (XVII)20β, 21-epoxy-3X-hydroxy-5, XrPregnan-11-one (XVII)

709841 /.097A709841 /.097A

ORIGiNAL INSPECTEDORIGiNAL INSPECTED

2727

5<&-Pregna-2,16-dien-11,20-dion (XVIII)5 <& - Pregna-2,16-diene-11,20-dione (XVIII)

3oC-Hydroxy-5oo-androstan-11,17-dion (XIX)3oC-Hydroxy-5oo-androstane-11,17-dione (XIX)

30C,2Oß,21-Trihydroxy-5CC-pregnan-11-on ' (XX)30C, 20β, 21-trihydroxy-5CC-pregnan-11-one '(XX)

20,20-Äthylendioxy-3(Xrhydroxy-5ß-pregnan-11-on (XXI)20,20-ethylenedioxy-3 (Xrhydroxy-5ß-pregnan-11-one (XXI)

20ß, 21 -Trihydroxy-5ß-pregnan-11 -on (XXII)20β, 21-trihydroxy-5β-pregnan-11-one (XXII)

Herstellung 1 (Z)-11PG-Araino-50l-pregn-17(2O)-en-3 -öl (XLI) Production 1 (Z) -11PG-Araino-50l-pregn-17 (2O) -en-3 -öl (XLI)

Eine Lösung von 9,638 g (Z)-3<Xr-Hydroxy-5öC-pregn-17(20)-en-11-on-oxim in 200 ml PR wurde unter Np unter Rückfluß erwärmt, während 9,6 g Na portionsweise zugesetzt wurden. War das gesamte Na umgesetzt, so wurden etwa 90 ml PR destilliert und anschließend wurde der Rückstand in Wasser gegossen; Eis wurde zugesetzt und der kristalline Feststoff (9»19 g) wurde durch Filtrieren gewonnen. Ein Teil von 6,17 g wurde aus ET-W kristallisiert, wobei man 3,6 g der Titelverbindung vom F = 118-125° ^/D +5,4° erhielt.A solution of 9.638 g of (Z) -3 <Xr-hydroxy-5OC-pregn-17 (20) -en-11-one oxime in 200 ml of PR was refluxed under Np, while 9.6 g of Na were added in portions became. When all of the Na had reacted, about 90 ml of PR were distilled and then the residue was poured into water; Ice was added and the crystalline solid (9 »19 g) was collected by filtration. A portion of 6.17 g was crystallized from ET-W, 3.6 g of the title compound having a melting point of 118-125 ° ^ / D + 5.4 °.

Herstellung 2Manufacturing 2

6ß-Methyl-5ftC-pregnan-3,11,20-trion (XXIII) 6β-methyl-5ftC-pregnane-3,11,20-trione (XXIII)

1,7 g X in 100 ml EA wurden bei Atmosphärendruck unter Verwendung von 500 mg 10 % Palladium auf Kohle (Pd-C) als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde verdampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus AC-PE erhielt man 720 mg der Titelverbindung vom F = 174-176°, /ScZ-q +106°.1.7 g of X in 100 ml of EA were hydrogenated at atmospheric pressure using 500 mg of 10% palladium on carbon (Pd-C) as a catalyst. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. Crystallization of the residue from AC-PE gave 720 mg of the title compound with a melting point of 174-176 °, / ScZ-q + 106 °.

Herstellung 3 3gC-Hydroxy-6ß-methyl-5/XrPregnan-11,20-dionPreparation 3 3gC-Hydroxy-6ß-methyl-5 / XrPregnan-11,20-dione

600 mg XXIII wurden unter Rückfluß mit 35 ml Chloriridiumsäurereagens während insgesamt 8,5 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EA extrahiert. Durch Verdampfen des Extrakts erhielt man einen Schaum, der durch präparative Dünnschichtchromatographie in EA-PE (1:1) gereinigt wurde, wobei man 440 mg der Titelverbindung als Schaum erhielt.600 mg of XXIII were refluxed with 35 ml of chloridic acid reagent heated for a total of 8.5 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EA. By Evaporation of the extract gave a foam which was purified by preparative thin layer chromatography in EA-PE (1: 1) to give 440 mg of the title compound as a foam.

709841/097^ ORJGINAL INSPECTED709841/097 ^ ORJGINAL INSPECTED

■ 27 ΐ ^ü'/a■ 27 ΐ ^ ü '/ a ' tfj.'tfj.

+88°.+ 88 °.

Herstellung 4Manufacturing 4

21-N,N-Dimethylaminomethyl-2ß-äthoxy-3^hydroxy-5:X^pregnan-11,20-dion (XXIV) 21-N, N-dimethylaminomethyl-2ß-ethoxy-3 ^ hydroxy-5: X ^ pregnan-11,20- dione (XXIV)

10,0 g XIV wurden in 50 ml trockenem AN gelöst und 5,0 g N,N-Dimethyl(methylen)ammoniumchlorid wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, gekühlt und zwischen 2 η-Chlorwasserstoffsäure und EA aufgeteilt und der angesäuerte Extrakt wurde mit NaOH-Lösung basisch gemacht und axt 2 χ CH extrahiert. Der Extrakt wurde über NapSO^ getrocknet und verdampft, wobei man 10,7 6 der Titelverbindung als Schaum erhielt.10.0 g of XIV were dissolved in 50 ml of dry AN and 5.0 g of N, N-dimethyl (methylene) ammonium chloride were added. The mixture was refluxed for 2 hours, cooled and between 2 η-hydrochloric acid and EA divided and the acidified The extract was made basic with NaOH solution and extracted 2 χ CH. The extract was dried over NapSO ^ and evaporated, 10.7 6 of the title compound were obtained as a foam.

Herstellung 5Manufacturing 5

2ß-A'thoxy-30C-hydroxy-21 -methylen-5X-pregnan-11,20-dion (XXV) 2ß-A'thoxy-30C-hydroxy-21-methylene-5X-pregnane-11,20-dione (XXV)

10,5 g XXIV wurden in 105 ml ME gelöst und 10,5 ml Jodmethan wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 200C gehalten und anschließend unter verringertem Druck verdampft. Der Bückstand wurde in 200 ml DM gelöst und kräftig mit 100 ml einer 5 %-igen NaHCO^-Losung während 1 1/2 Stunden gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde über Na2SO^ getrocknet und unter Bildung eines Schaums verdampft. Die Säulenchroraatographie unter Verwendung von EA-PE (1:1) ergab 3,48 g der Tit el verbindung vom F = 181-184°, fitf^ + 112°.10.5 g XXIV was dissolved in 105 ml ME and 10.5 ml iodomethane was added. The mixture was kept at 20 ° C. for 20 hours and then evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 200 ml of DM and stirred vigorously with 100 ml of a 5% NaHCO ^ solution for 1 1/2 hours. The layers were separated and the organic phase was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to form a foam. Column chromatography using EA-PE (1: 1) gave 3.48 g of the title compound of F = 181-184 °, fitf ^ + 112 °.

Herstellung 6 2ß-Äthoxy-3^hydroxy-21-methyl-5:XrPregnan-11,20-dionPreparation 6 2β-Ethoxy-3 ^ hydroxy-21-methyl-5 : Xr Pregnane-11,20-dione

3,37 g XXV wurden bei Atmosphärendruck und 23° in 150 ml EA über 5 % Pd-C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiI-trat wurde verdampft, wobei man 3,27 g der Titelverbindung als Schaum vom F = 147-149°, /pi/^ +92° erhielt.3.37 g XXV were hydrogenated at atmospheric pressure and 23 ° in 150 ml EA over 5 % Pd-C. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated, whereby 3.27 g of the title compound were obtained as a foam with a melting point of 147-149 °, / pi / ^ + 92 °.

Herstellung 7 3^(rHydroxy-50u-pre(^n-2O-en-11 -on Preparation 7 3 ^ (rHydroxy-50u-pre ( ^ n-2O-en-11 -one

09841/0974 original inspected09841/0974 originally inspected

50785078

330 mg XVII in 11 ml W-ME (1:10) wurden mit Kaliumselenocyanat behandelt und die Lösung wurde 20 Stunden auf 600C erwärmt. Die Lösung wurde durch Kieselgur filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in DM gelöst und gereinigt durch Säulenchromatographie unter Eluieren mit EA-PE (1:1), wobei man einen Schaum erhielt, der aus DE-PE kristallisiert wurde, wobei man 80 mg der- Titelver bindung als blaß-gelben Feststoff erhielt vom F = 137,5-139,5°·330 mg XVII in 11 ml W-ME (1:10) were treated with potassium selenocyanate and the solution was heated to 60 ° C. for 20 hours. The solution was filtered through kieselguhr and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in DM and purified by column chromatography eluting with EA-PE (1: 1) to give a foam which was crystallized from DE-PE to give 80 mg of the title compound as a pale yellow solid from F = 137.5-139.5 °

Herstellung 8Manufacturing 8

1,0 g Natriumhydrid (80 % Dispersion in öl) wurden mit PE gewaschen und mit trockenem DMSO auf 70-80 C erwärmt, bis man eine grüne Lösung erhielt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und anschließend mit 13,3 g Ithyltriphenylphosphoniumjodid in 50 ml DMSO versetzt. 2,0 g XIX in 40 ml destilliertem DMSO wurden auf einmal zugesetzt und die Mischung wurde auf 40-60° erwärmt. Nach 6 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und in DE extrahiert. Durch Verdampfen des gewaschenen und getrockneten Extrakts erhielt man ein öl, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von EA-PE (1:1) und Kristallisieren aus EA-PE gereinigt wurde, wobei man 824 mg der Titelverbindung erhielt; 3Q^ +29,0°.1.0 g of sodium hydride (80 % dispersion in oil) was washed with PE and heated to 70-80 ° C. with dry DMSO until a green solution was obtained. The solution was cooled to room temperature and then 13.3 g of ethyltriphenylphosphonium iodide in 50 ml of DMSO were added. 2.0 g of XIX in 40 ml of distilled DMSO were added all at once and the mixture was warmed to 40-60 °. After 6 hours the reaction mixture was poured into water and extracted into DE. Evaporation of the washed and dried extract gave an oil, which was purified by column chromatography using EA-PE (1: 1) and crystallization from EA-PE to give 824 mg of the title compound; 3Q ^ + 29.0 °.

Herstellung 9Manufacturing 9

20-0ximino-5fl-rpregna-2,16-dien-11 -on (XXVI) 20-0ximino-5fl-rpregna-2,16-dien-11-one (XXVI)

Eine Mischung von 60 g XVIII, 21 g Hydroxylammoniumchlorid und 240 ml wasserfreiem PY wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, worauf man mit Eis und Wasser verdünnte. Die erhaltene Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet (62 g). Durch Kristallisieren aus EA erhielt man die Titelverbindung vom F = 168-182°, /ö£7D +137°.A mixture of 60 g XVIII, 21 g hydroxylammonium chloride and 240 ml anhydrous PY was left to stand at room temperature overnight, after which it was diluted with ice and water. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo (62 g). Crystallization from EA gave the title compound with a melting point of 168-182 °, / ö £ 7 D + 137 °.

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED 7 0 9 8 A1 /09747 0 9 8 A1 / 0974

"**".. 27 ι bü7a"**" .. 27 ι bü7a

Herstellung IQManufacturing IQ

506-Androst-2-en-11,17-dion (XXVII) 506-androst-2-en-11,17-dione (XXVII)

Eine Lösung von 60 g XXVI in 250 ml wasserfreiem PY wurde mit 225 ml einer Lösung versetzt, die aus 55 ml Phosphoroxychlorid in 250 ml wasserfreiem PY hergestellt wurde, wobei man die Reaktionstemperatur auf<^ 5° hielt, während das Reagens zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zu einer Lösung von 550 ml konzentrierter HCl in 3 1 Wasser gefügt. Diese Mischung wurde 60 Stunden gerührt, worauf der Niederschlag abfiltriert wurde. Die Ausfällung wurde mit Wasser gewaschen, in heißem IMS gelöst und mit 50 ml 2 n-HCl bei Raumtemperatur gelöst. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und die erhaltene Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet (38,4 g). Durch Kristallisieren aus ME erhielt man die Titelverbindung vom F = 188-192°, /0^D +207°.A solution of 60 g of XXVI in 250 ml of anhydrous PY was mixed with 225 ml of a solution prepared from 55 ml of phosphorus oxychloride in 250 ml of anhydrous PY, the reaction temperature being kept at <^ 5 ° while the reagent was added. The reaction mixture was then added to a solution of 550 ml of concentrated HCl in 3 l of water. This mixture was stirred for 60 hours, after which the precipitate was filtered off. The precipitate was washed with water, dissolved in hot IMS and dissolved with 50 ml of 2N HCl at room temperature. After 1 hour the reaction mixture was diluted with water and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried (38.4 g). Crystallization from ME gave the title compound with a melting point of 188-192 °, / 0 ^ D + 207 °.

Herstellung 11 11(XrAmino-2ß-äthoxy-3(Xrhydroxy-21-methyl-5XrPregnan-20-on (LXII) Preparation 11 11 (XrAmino-2ß-ethoxy-3 (Xrhydroxy-21-methyl-5XrPregnan-20-one (LXII)

2,8 g 2ß-Äthoxy-20,20-äthylendioxy-3«rhydroxy-21-methyl-5(XJ-pregnan-11-on-oxim wurden in 15O ml PR gelöst und zum Rückfluß erwärmt. 12,6 g Na wurden zugesetzt und es wurde unter Rückfluß erwärmt, bis das gesamte Na aufgelöst war. Das PR wurde durch Destillieren unter gleichzeitigem Zusatz von Wasser entfernt. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit EA extrahiert und die gewaschene organische Schicht wurde mit 2 n-HCl erneut extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit 40 % NaOH-Lösung auf den pH-Wert 11 basisch gemacht, zweimal mit EA extrahiert, über NapSO^, getrocknet und verdampft, wobei man 1,94 g der Titelverbindung als Schaum erhielt.2.8 g of 2β-ethoxy-20,20-ethylenedioxy-3'rhydroxy-21-methyl-5 (X-pregnan-11-one oxime were dissolved in 150 ml of PR and heated to reflux. 12.6 g of Na were added was added and refluxed until all Na was dissolved. The PR was removed by distillation while adding water. The resulting mixture was extracted twice with EA and the washed organic layer was re-extracted with 2N HCl acidic extract was basified to pH 11 with 40% NaOH solution, extracted twice with EA, dried over NapSO ^, and evaporated to give 1.94 g of the title compound as a foam.

Herstellung 12Manufacturing 12

21 -Brom-iiiX^NiN-dimethylamino^ß-äthoxy^flc-hydroxy- 5PC-P116EP1311-20-on (XXVIII) 21 -Bromo-iiiX ^ NiN-dimethylamino ^ ß-ethoxy ^ flc-hydroxy- 5PC-P 116 EP 1311 - 20-one (XXVIII)

709841 /0974709841/0974

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

27 1 bu7827 1 bu78

Eine Lösung von 450 mg 11|£-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3<X-hydroxy-50G-pregnan-20-on-hydrochlorid in 50 ml trockenem ME wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,1 ml Brom in 5 nil ME bei 0 C unter Bühren versetzt. Die einzelnen Tropfen der Reagenslösung wurden zugesetzt nachdem die Färbung der vorhergehenden Zugaben verschwunden war. Nach vollständiger Zugabe wurden 150 ml 10 % KpCO^-Lösung zugesetzt und die Mischung wurde 15 Minuten gerührt. Die Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie in EA-PE (1:1) erhielt man 230 mg der Titelverbindung .A solution of 450 mg 11 | £ -N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-3 <X-hydroxy-50G-pregnan-20-one hydrochloride in 50 ml of dry ME was added dropwise with a solution of 0.1 ml of bromine in 5 nil of ME added at 0 C with charging. The individual drops of the reagent solution were added after the color of the previous additions had disappeared. After the addition was complete, 150 ml 10% KpCO ^ solution was added and the mixture was left for 15 minutes touched. The precipitate was filtered off, washed with water and dried. By purification by preparative thin layer chromatography in EA-PE (1: 1), 230 mg of the title compound were obtained.

Herstellung 13Manufacturing 13

, N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3öG-hydroxy-50(7 androstan-17ßcarbonsäurelithiumsalz (LXXV) , N-dimethylamino-2ß-ethoxy-3öG-hydroxy-50 (7 androstane-17ß carboxylic acid lithium salt (LXXV)

4,3 ml Brom wurden zu einer gerührten Lösung von 12,1 g NaOH in 90 ml V/asser bei -5 bis 0° gefügt. 42 ml D wurden zugesetzt und die Mischung wurde zu einer gerührten Lösung von 10,0 g 11o6-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3^-hydroxy-5o6-pregnan-20-on in 316 ml D und 90 ml V/asser bei 8° gefügt. Die Mischung wurde 3,5 Stunden bei 5 bis 10° gerührt. Eine Lösung von 4,66 g Natriumsulfitheptahydrat in 20 ml Wasser wurde zugesetzt und die Mischung wurde 15 Minuten unter Sieden gehalten. Die Lösung wurde heiß filtriert und das gekühlte Filtrat wurde mit CH extrahiert. Der CH-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und die vereinten wässrigen Fraktionen wurden mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 3 angesäuert. 50 ml Triäthylamin wurden zugesetzt und die Lösung wurde mit CH extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO^. getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man das rohe Triäthylammoniumealz erhielt, das in 20 ml ME gelöst und mit einer Lösung von 20,4 mMol Lithiümmethoxid in 35*7 ml ME versetzt wurde. Die resultierende Lösung wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde aus einer Mischung von 36 ml ME, 36 ml PT und 354 ml DE kristallisiert, wobei man 7>O3 g der Titelverbindung erhielt, F = >300°, ^c7D +9,1°.4.3 ml of bromine were added to a stirred solution of 12.1 g of NaOH in 90 ml of v / water at -5 to 0 °. 42 ml of D was added and the mixture was added to a stirred solution of 10.0 g of 11o6-N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-3 ^ -hydroxy-506-pregnan-20-one in 316 ml of D and 90 ml of V / ater joined at 8 °. The mixture was stirred at 5 to 10 ° for 3.5 hours. A solution of 4.66 g of sodium sulfite heptahydrate in 20 ml of water was added and the mixture was boiled for 15 minutes. The solution was filtered hot and the cooled filtrate was extracted with CH. The CH extract was washed with water and the combined aqueous fractions were acidified to pH 3 with concentrated HCl. 50 ml of triethylamine were added and the solution was extracted with CH. The extract was over MgSO ^. dried and evaporated to dryness, giving the crude triethylammonium salt which was dissolved in 20 ml of ME and treated with a solution of 20.4 mmol of lithium methoxide in 35 * 7 ml of ME. The resulting solution was evaporated to dryness and the residue was crystallized from a mixture of 36 ml ME, 36 ml PT and 354 ml DE, giving 7> O3 g of the title compound, F => 300 °, ^ c7 D +9, 1 °.

7 0 9 8 A 1 / 0 9 7 A RlGINAL 7 0 9 8 A 1/0 9 7 A RlGINAL

- 27 I b- 27 I b

Herstellung 14Manufacturing 14

(XXX)(XXX)

Eine Lösung von 2,8 g XXIX in 100 ml ME wurde bei Raumtemperatur mit 15 ml einer 10 % K-CO^-Lösung während 15 Minuten behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser auf 700 ml verdünnt und die ölige Ausfällung wurde dreimal in DE extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na^SO^ getrocknet und verdampft unter Bildung von 2,5 g eines Schaums. Eine Probe von 300 mg wurde durch präparative DC in EA-PE (1:1) gereinigt, wobei man 160 mg der Titelverbindung als Schaum erhielt; ß>Q-^ +65°.A solution of 2.8 g XXIX in 100 ml ME was treated at room temperature with 15 ml of a 10% K-CO ^ solution for 15 minutes. The mixture was diluted to 700 ml with water and the oily precipitate was extracted three times in DE. The extracts were washed with water, dried over Na ^ SO ^ and evaporated to give 2.5 g of a foam. A 300 mg sample was purified by preparative TLC in EA-PE (1: 1), 160 mg of the title compound being obtained as a foam; ß> Q- ^ + 65 °.

Herstellung 15Manufacture 15

11 (X^N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-5XrPregnan-3f>C 20ß, 21 -triol (XXXI) 11 (X ^ N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-5XrPregnan-3f> C 20ß, 21 -triol (XXXI)

Eine Lösung von 2,2 g XXX in 50 ml ME wurde mit 230 mg Natriumborhydrid behandelt. Nach 10 Minuten wurde die Mischung mit 80 ml einer 10 % KpCO^-Lösung und mit Wasser auf 300 ml verdünnt. Die Mischung wurde dreimal mit DE extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO^, getrocknet und zu einem Schaum verdampft, der durch Säulenchromatographie unter Eluieren mit DM-AC (1:1) gereinigt wurde, wobei man 700 mg der Titelverbindung in Form eines Schaums erhielt; {βζΐ-κ -5°·A solution of 2.2 g XXX in 50 ml ME was treated with 230 mg sodium borohydride. After 10 minutes the mixture was diluted to 300 ml with 80 ml of a 10% KpCO ^ solution and with water. The mixture was extracted three times with DE and the extracts were washed with water, over Na 2 SO ^, dried and evaporated to a foam which was purified by column chromatography eluting with DM-AC (1: 1) to give 700 mg of the Title compound was obtained in the form of a foam; {βζΐ-κ -5 ° ·

Herstellung 16Manufacturing 16

20,20-Äthylendioxy-5flrhydroxy-2ß-methyl-5<X-pregnan-11 -on20,20-ethylenedioxy-5-hydroxy-2β-methyl-5 <X-pregnan-11-one

Eine gerührte Lösung von 19»6 g getrocknetem Kupfer-I-jodid in 35O ml trockenem Xylol unter Stickstoff wurde auf -10° gekühlt und 108 ml 1 m-Methyllithium wurden zugesetzt, bis die ursprüngliche gelbe Ausfällung erneut aufgelöst war unter Bildung einer fast klaren farblosen Lösung. Eine Lösung von 12,9 g IV in 430 ml Xylol wurde bei -10 bis -5° zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in 1200 ml einer 25 % NH^Cl-Lösung gegossen. Die Mischung wurde mit DE extrahiert und der Extrakt wurde mit 25 % NH^Cl-Lö-A stirred solution of 19 »6 g of dried cuprous iodide in 350 ml of dry xylene under nitrogen was cooled to -10 ° and 108 ml of 1 m-methyllithium was added until the original yellow precipitate was redissolved to form an almost clear one colorless solution. A solution of 12.9 g of IV in 430 ml of xylene was added dropwise at -10 to -5 °. After the addition, the mixture was stirred overnight at room temperature and then poured into 1200 ml of a 25% NH ^ Cl solution. The mixture was extracted with DE and the extract was washed with 25% NH ^ Cl-Lö-

709841 /0974709841/0974

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

2 7 Ί b ü 7 β2 7 Ί b ü 7 β

sung und Wasser gewaschen. Durch Verdampfen des DE hinterblieb ein öliger Feststoff, der sich im Dunnschichtchromatograram als eine 2:1-Mischung des Ausgangsmaterials und der Titelverbindung erwies. Dieser Peststoff wurde unter Anwendung der gleichen Mengen an Reagentien, Temperaturen und Reaktionszeiten recyclisiert. Der resultierende Feststoff wurde aus EA-PE kristallisiert, wobei man 7,22 g der Titelverbindung erhielt; F = 167-168°, ß<7^ +68,1°.solution and water washed. Evaporation of the DE left an oily solid which was found to be a 2: 1 mixture of the starting material and the title compound in thin-layer chromatography. This contaminant was recycled using the same amounts of reagents, temperatures and reaction times. The resulting solid was crystallized from EA-PE to give 7.22 g of the title compound; F = 167-168 °, β <7 ^ + 68.1 °.

Herstellung 17Manufacturing 17

20,20-Äthylendioxy-2ß-äthoxy-3(Q-hydroxy-5(&-pregnan-11 -on (XXXII) 20,20-ethylenedioxy-2ß-ethoxy-3 (Q-hydroxy-5 (& - pregnan-11-one (XXXII)

Eine Lösung von 8,2 g VII in 300 ml B und 40 ml Äthylenglykol wurde mit 200 mg PTSA unter Rückfluß in einer Dean-Stark-WasserFalle unter heftigem Rühren versetzt. Nach 6 Stunden wurden 500 mg festes NaHCO5 zu der gekühlten Mischung gefügt. 100 ml einer wässrigen gesättigten NaHCO^-Lösung und 50 ml Wasser wurden zugefügt und die organische Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Na^SO^ getrocknet und zu einem Schaum verdampft, der durch Säulenchromatographie unter Eluieren mit EA-PE (1:2) unter Bildung von 6 g Produkt gereinigt wurde. 500 mg davon wurden aus MA-PE kristallisiert, wobei man 210 mg der Titelverbindung erhielt; F = 124-127°, ßtf^ +53°.A solution of 8.2 g of VII in 300 ml of B and 40 ml of ethylene glycol was treated with 200 mg of PTSA under reflux in a Dean-Stark water trap with vigorous stirring. After 6 hours, 500 mg of solid NaHCO 5 were added to the cooled mixture. 100 ml of an aqueous saturated NaHCO ^ solution and 50 ml of water were added and the organic phase was washed three times with water, dried over Na ^ SO ^ and evaporated to a foam which was determined by column chromatography, eluting with EA-PE (1: 2 ) was purified to give 6 g of product. 500 mg thereof was crystallized from MA-PE to give 210 mg of the title compound; F = 124-127 °, ßf ^ + 53 °.

Herstellungen 18-26Manufactures 18-26

In der Tabelle 1 ist die Herstellung von 20-Ketalen auf folgende Weise summarisch aufgeführt.In Table 1, the preparation of 20-ketals is as follows Way summarized.

Eine Lösung des entsprechenden 20-Ketons in B und Äthylenglykol wurde unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider unter Rückfluß in Anwesenheit von PTSA während der angegebenen Zeit behandelt.A solution of the corresponding 20-ketone in B and ethylene glycol was refluxed under a Dean-Stark trap in the presence of PTSA for the time indicated.

Die gekühlte Mischung wurde anschließend nach einer der folgenden Methoden aufgearbeitet:The cooled mixture was then worked up using one of the following methods:

A - Die Mischung wurde mit festem NaHCO, versetzt und mit (i)A - Solid NaHCO3 was added to the mixture, and (i)

709841/097A.709841 / 097A.

ORIGINAL INSPECTED ORIGINAL INSPECTED

ü 7 βü 7 β

DE-Wasser oder (ii) Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und verdampft.DE water or (ii) diluted water. The organic phase was separated off, washed, dried and evaporated.

B - Die Mischung wurde mit wässriger NaHC(X-Losung verdünnt und mit (i) EA oder (ii) DM extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und verdampft.B - The mixture was diluted with aqueous NaHC (X solution and extracted with (i) EA or (ii) DM. The extract was washed, dried and evaporated.

C - Die Mischung wurde in wässrige NaHCO,-Lösung gegossen, die
Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit B extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und verdampft.
C - The mixture was poured into aqueous NaHCO, solution containing the
Layers were separated and the aqueous layer was extracted with B. The combined organic extracts were washed, dried and evaporated.

Das nach einer dieser Verfahrensweisen erhaltene Material wurde durch Chromatographie (Säulen- oder DünnschichtChromatographie) und/oder Kristallisation gereinigt.The material obtained by either of these procedures was by chromatography (column or thin-layer chromatography) and / or crystallization purified.

709841 /0974709841/0974

ORIGINALORIGINAL

HerHer AusgangsmaBaseline Gew.Weight Vol.Vol. Äthylen-Ethylene PTSAPTSA TabelleTabel 11 Systemsystem Kristal-Crystal Austhe end FF. Zx7D Zx7 D AufarAufar stelstel terialmaterial (S)(S) BB. glykolglycol (mg)(mg) lisa-Lisa- beuteprey (0C)( 0 C) beitungs-processing lunglung Verb.od.Verb. Or (ml)(ml) (ml)(ml) ReakReak tionslö-solution solution (S)(S) methodemethod Herst.Manuf. 66th tionsions ChromatographieChromatography sungs-sensational Nr.No. zeitTime TypType mittelmiddle 1818th IIII 77th 150150 4040 300300 (Std.)(Hours.) EA-PEEA-PE DEDE 5,15.1 15O-15O- +52°+ 52 ° A (i)A (i) 155155 1919th IIIIII 5,45.4 180180 2020th 200200 2424 - EA-PEEA-PE PE-DEPE-DE 33 126-126- +42°+ 42 ° A (ii)A (ii) 150150 2020th 55 5,185.18 5050 2,52.5 7070 1818th CCCC -- DE-PTDE-PT 2,642.64 112-112- +50,8°+ 50.8 ° B (i)B (i) CDCD 5,85.8 EA-PEEA-PE 115115 toto 2121 66th 5050 1,51.5 5050 7272 CCCC -- 5,585.58 +48°+ 48 ° B (i)B (i) OOOO 2222nd XIIXII 5,195.19 110110 55 5656 EA-PEEA-PE MEME 0,6970.697 180-180- +51,5°+ 51.5 ° B (ii)B (ii) 1818th -- 181181 OO 2525th XIXI 1,51.5 110110 55 .56.56 120120 cccc __ MEME 1,281.28 126-126- +47,9°+ 47.9 ° B (ii)B (ii) toto 127127 -J-J 2424 XIIIXIII 6,216.21 5555 2,52.5 1515th 55 cccc EA-PEEA-PE ME-PYME-PY 1,041.04 188-188- +56°+ 56 ° B (ii)B (ii) 189189 2525th XVXV 1,951.95 275275 27,527.5 275275 55 __ EA-PEEA-PE EA-PEEA-PE 2,222.22 156-156- + 5,6°+ 5.6 ° CC. 157157 2626th XVIXVI 100100 1010 100100 7272 cccc DE-PEDE-PE 1,621.62 140-
1444—
140-
1444—
+8,4°+ 8.4 ° C
ho
C.
ho
1717th TLCTLC

CC = Säulenchromatographie TLC = DünnschichtchromatographieCC = column chromatography TLC = thin layer chromatography

OPOP

- - 2/ι-u/S 'it- - - 2 / ι-u / S 'it-

Herstellung 27Manufacturing 27

20,20-Äthyl end ioxy-5fl6-pregn-2-en-11 -on-11-oxim (XXXIII) 20,20-ethyl end ioxy-5fl6-pregn-2-en-11-one-11-oxime (XXXIII)

Eine Lösung von 5 g VI in 150 ml ET wurde mit einer Mischung von 10 g Hydroxylaminhydrochlorid und 40 ml einer 50 % NaOH-Lösung vom pH-Wert 11 versetzt. Die Mischung wurde 3 Tage unter Rückfluß gehalten, mit Wasser verdünnt und die Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand (5»5 g) wurde aus 2 χ MA-PE kristallisiert, wobei man 2,2 g des Produkts erhielt. Ein Teil von 200 mg wurde weiter kristallisiert, wobei man I50 mg der Titelverbindung erhielt; F = 174—179°,A solution of 5 g VI in 150 ml ET was mixed with of 10 g of hydroxylamine hydrochloride and 40 ml of a 50% NaOH solution from pH 11 added. The mixture was refluxed for 3 days, diluted with water and the precipitate was removed filtered off, washed with water and dried. The residue (5 »5 g) was crystallized from 2 χ MA-PE, 2.2 g of des Product received. A 200 mg portion was further crystallized to give 150 mg of the title compound; F = 174-179 °,

Herstellung 28Manufacturing 28

2O,2O-lthylendioxy-2ß-äthoxy-3X/-hydroxy-50c-pregnan-11-on-1/1-oxim (XXXIV) 2O, 2O-ethylenedioxy-2ß-ethoxy-3X / -hydroxy-50c-pregnan-11-one-1 / 1-oxime (XXXIV)

Eine Lösung von 5 g XXXII in 200 ml ET wurde mit einer Mischung von 15 g Hydroxylaminhydrochlorid und 60 ml 40 % NaOH-Lösung 18 Stunden unter Rückfluß beim pH von etwa 11 behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser auf 2 1 verdünnt und die Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 4,5 g Produkt erhielt, von dem eine Probe von 500 mg aus MA-PE kristallisiert wurde, wobei man I50 mg der Titelverbindung erhielt; F = Erweichung >170°C, /X/D +83,3°.A solution of 5 g XXXII in 200 ml ET was treated with a mixture of 15 g hydroxylamine hydrochloride and 60 ml 40 % NaOH solution under reflux at a pH of about 11 for 18 hours. The mixture was diluted to 2 liters with water and the precipitate was filtered off, washed with water and dried in vacuo to give 4.5 g of product, of which a 500 mg sample was crystallized from MA-PE, giving 150 mg the title compound received; F = softening> 170 ° C, / X / D + 83.3 °.

Herstellung 29Manufacturing 29

20,20-Äthyl endioxy-336-hydroxy-5ß-pregnan-11-on-11-oxim (XXXV) 20,20-ethylendioxy-336-hydroxy-5ß-pregnan-11-one-11-oxime (XXXV)

Eine Lösung von 11 g XXI in 15Ο ml ET wurde mit einer Mischung von 15 g Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml 50 % NaOH behandelt. Die Mischung wurde 24 Stunden beim pH-Wert 11 unter Rückfluß erwärmt und anschließend mit Wasser auf 2 1 verdünnt. Die Ausfällung (11 g) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ein Teil von 500 mg wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und aus DE-PE kristallisiert, wobei man 100 mg der Titelverbindung erhielt; F = 224.-2280C, /OJ^ +100°.A solution of 11 g XXI in 15Ο ml ET was treated with a mixture of 15 g hydroxylamine hydrochloride in 50 ml 50 % NaOH. The mixture was refluxed at pH 11 for 24 hours and then diluted to 2 liters with water. The precipitate (11 g) was filtered off, washed with water and dried. A 500 mg portion was purified by preparative thin layer chromatography and crystallized from DE-PE to give 100 mg of the title compound; F = 224.-228 0 C / OJ ^ + 100 °.

709841/0974709841/0974

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

-M--M-

so- so-

Herstellungen $0 bis 46Manufactures $ 0 to 46

In der Tabelle 2 sind die Herstellungen von 11-Oximen nach, der folgenden Arbeitsweise zusammengestellt.Table 2 shows the preparations of 11-oximes according to the compiled in the following way of working.

Eine Lösung des entsprechenden 11-Ketons in ET wurde mit einer Mischung von Hydroxylaminhydrochlorid und wässrigem NaOH beim pH-Wert -^11 während der angegebenen Zeit unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde mit Wasser verdünnt und die Ausfällung wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Material wurde durch Säulen- oder Dünnschichtchromatographie und/oder Kristallisation gereinigt.A solution of the corresponding 11-ketone in ET was made with a Mixture of hydroxylamine hydrochloride and aqueous NaOH at pH - ^ 11 heated under reflux for the specified time. The cooled mixture was diluted with water and the precipitate was filtered off, washed and dried. The received Material was purified by column or thin layer chromatography and / or crystallization.

7098 Λ 1 / 097 A7098 Λ 1/097 A

COCO ^N,^ N, II. a)a) syssys φ
-P
φ
-P
U)U) »»
-P-P
OO OO II. OO OO OO OO OO OO OO OO 2 V2 V OO OO 11 i.: Ji .: J 44th ΊΊ 4P4P θθ
ΦΦ (0(0 Ph-PPh-P -P-P (Q(Q KNKN OO CNCN OOOO 44th OJOJ roro VV ININ CNCN 44th OO 44th OO LfNLfN rHrH \l\ l CU
U
U)
CU
U
U)
•Η
S
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S.
• Fh *• Fh * ONON vv OO 0s 0 s «-«- - O^O ^ V"V " KNKN
OO ■P■ P Xi Φ rl Xi Φ rl ++ ++ \\ ++ 44th OO LfNLfN ++ OO VDVD 4-*"4- * " ++ OO (0(0 •rl• rl OMJz;OMJz; LfNLfN QNQN ONON ONON 4"4 " KNKN II. roro OO (^(^ ++ ++ ++ H-H- ++ ++ 44th roro WW. OO V-V- ONON ONON COCO KNKN LfNLfN KNKN rHrH •Η• Η OJOJ II. OJOJ s—s— VV O^O ^ OO LtNLtN OO I το:I το: OJOJ OJOJ OJOJ OJOJ OJOJ OOOO OJOJ OJOJ v-v- OJOJ V-*V- * LfNLfN OO mm II. II. II. II. II. O^O ^ KNKN II. II. ~ Λ~ Λ
OJOJ
LfNLfN II. V"V "
OO 4-4- OOOO 4"4 " oooo LfNLfN vv OJOJ OJOJ v-v- LfNLfN II. LfNLfN COCO «d«D OJOJ KNKN OJOJ V"V " II. II. II. QSQS II. LfNLfN OJOJ (N(N τ-τ- CUCU -P-P OJOJ OJOJ OJOJ OJOJ OJOJ vDvD OO OO VV V"V " II. v~v ~ ΙΙ U)U) EHEH «Dta«Dta QNQN KNKN roro KNKN KNKN roro 99 VV LfNLfN OO VV OJOJ OJOJ OJOJ KNKN KNKN OJOJ 44th U)U) -R-R ιΠιΠ ONON VV CNCN OJOJ OJOJ OJOJ v~v ~ (Q(Q (D(D kVkV KNKN CNCN roro OO vDvD roro CNCN OO II. .a.a VDVD VDVD roro OJOJ ωω ONON OJOJ (Q(Q «i!«I! OO OO OO KNKN OJOJ OO 44th <A<A II. rHrH V-V- OO KNKN rHrH
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CUCU II. U)U) II. θθ φφ I lunI lun COCO II. "3J" 3 y II. II. II. 33 EHEH OO •Η• Η 44th OO lc,:lc ,: JJ jj II. aa
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44th COCO vDvD OJOJ OO ωω EHEH 44th
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VV
TATA vDvD
KNKN LfNLfN OJOJ OJOJ OJOJ OJOJ OJOJ OJOJ CNCN roro MM. OO KNKN KNKN O^O ^ WW. KNKN KNKN KNKN KNKN KNKN 44th VDVD roro OO OJOJ 66th KNKN KNKN KNKN 44th 4-4- KNKN VDVD 44th 44th

709ΒΛ1 /Π97Λ709ΒΛ1 / Π97Λ

ORIGINALORIGINAL

2 7 I b U 7 β2 7 I b U 7 β

1 Als Lösungsmittel wurde IMS verwendet; weitere 15»35 g Hydroxylaminhydrochlorid und wässriges NaOH wurden nach 41 Stunden zugesetzt..1 IMS was used as the solvent; a further 15 »35 g of hydroxylamine hydrochloride and aqueous NaOH were added 41 hours added.

2 Aufarbeitung durch Aufteilen zwischen EA und Wasser. Das Rohprodukt wurde mit den gleichen Mengen an Reagens während der gleichen Zeit behandelt.2 Work-up by dividing between EA and water. The crude product was treated with the same amounts of reagent during treated at the same time.

3 Das Rohprodukt wurde mit einer Lösung von 2,79 g NaOH in3 The crude product was treated with a solution of 2.79 g of NaOH in

9 ml Wasser und anschließend mit 1,25 g Hydroxylaminhydrochlorid während 89 Stunden unter Rückfluß behandelt.9 ml of water and then with 1.25 g of hydroxylamine hydrochloride treated under reflux for 89 hours.

Herstellung 47 11/)(7-Amino-2ß-äthoxy-3iXrhydroxy-D-homo-50(3-pregnan-20-on (LXIV) Preparation 47 11 /) (7-Amino-2ß-ethoxy-3iXrhydroxy-D-homo-50 (3-pregnan-20-one (LXIV)

8 g Na wurden portionsweise zu einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung von 4,0 g 2ß-Äthoxy-2O,2O-äthylendioxy-30<7-hydroxy-D-homo-50<rpregnan-11-on-11-oxim in 200 ml PR gefügt. Es wurde weitere8 g of Na were added in portions to a refluxed solution of 4.0 g of 2β-ethoxy-2O, 2O-ethylenedioxy-30 <7-hydroxy-D-homo-50 <rpregnan-11-one-11-oxime added in 200 ml PR. It got more

4 Stunden unter Rückfluß gehalten und anschließend wurden 10 ml ME zugesetzt. Die Alkohollösungsmittel wurden durch Destillieren entfernt, während Wasser zugefügt wurde. Die gekühlte wässrige Suspension wurde dreimal mit EA extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung zweimal gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum verdampft. Dieser wurde in EA gelöst und dreimal mit 2 n-HCl extrahiert. Die vereinten wässrigen Extrakte wurden mit Ammoniaklösung (0,88) basisch gemacht und mit EA extrahiert. Die vereinten EA-Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei man 2,43 g der Titelverbindung als Schaum erhielt. /p^-^ +40°.Refluxed for 4 hours and then 10 ml of ME were added. The alcohol solvents were removed by distillation while adding water. The cooled aqueous suspension was extracted three times with EA and the combined extracts were washed with saturated brine twice, dried and evaporated to a foam. This was dissolved in EA and extracted three times with 2N HCl. The combined aqueous extracts were basified with ammonia solution (0.88) and extracted with EA. The combined EA extracts were washed with saturated brine, dried and evaporated to give 2.43 g of the title compound as a foam. / p ^ - ^ + 40 °.

Herstellung 48Manufacturing 48

3ος 20ß,21-Trihydroxy-5ß-pregnan-11-on-11-oxim (XXXVI) 3ος 20ß, 21-trihydroxy-5ß-pregnan-11-one-11-oxime (XXXVI)

32 ml 50 % KOH-Lösung wurden zu einer Lösung von 16 g Hydroxylaminhydrochlorid in 32 ml Wasser unter Kühlen gefügt und die resultierende Mischung wurde zu einer Lösung von 8 g XXII in 256 ml ET gefügt. Die Reaktionsmischung wurde vier Tage unter32 ml of 50 % KOH solution was added to a solution of 16 g of hydroxylamine hydrochloride in 32 ml of water with cooling and the resulting mixture was added to a solution of 8 g of XXII in 256 ml of ET. The reaction mixture was taking four days

7098£1/0977098 £ 1/097

W6PECTEDW6PECTED

. · 2V.I bü'/β. · 2V.I bü '/ β

Rückfluß erwärmt, etwas ET wurde abdestilliert und die Mischung wurde in mit Eis versetzte 2 n-HCl gegossen. Das Steroid wurde mit EA extrahiert und aus EA kristallisiert, wobei man 6,7 S der Titelverbindung erhielt; F = 226-229°, 3Q^ +82° (J 0,7 D).Heated to reflux, some ET was distilled off and the mixture was poured into ice-mixed 2N HCl. The steroid was extracted with EA and crystallized from EA to give 6.7% of the title compound; F = 226-229 °, 3Q ^ + 82 ° (J 0.7 D).

Herstellung 49 20,20-Äthylendioxy-5gG-prep;n-2-en-11ft>amin (XXXVII) Preparation 49 20,20-ethylenedioxy-5gG-prep; n-2-en-11ft> amine (XXXVII)

Eine Lösung von 1,85 g XXXIII in 250 ml PR wurde unter Rückfluß mit 20 g Na behandelt, das während 1,5 Stunden zugesetzt wurde. Nach dem Verbrauch des Na wurden 20 ml ME zugesetzt und die Mischung wurde mit Wasser auf 2 1 verdünnt. Die Mischung wurde mit DE extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über NapSO^, getrocknet und verdampft, wobei man 2 g der Titelverbindung als öl erhielt.A solution of 1.85 g XXXIII in 250 ml PR was refluxed treated with 20 g of Na which was added over 1.5 hours. After the Na had been consumed, 20 ml of ME were added and the mixture was diluted to 2 l with water. The mixture was extracted with DE and the extract was washed over with water NapSO ^, dried and evaporated, leaving 2 g of the title compound received as oil.

Herstellung 50 11^6-Amino-20,20-äthylendioxy-2ß-äthoxy-5iy-preKnan-3^ol· (XXXVIII) Preparation 50 11 ^ 6-Amino-20,20-äthylendioxy-2ß-ethoxy-5iy-preKnan-3 ^ ol (XXXVIII)

Eine Lösung von 4 g XXXIV in 500 ml PR wurde eine Stunde mit 40 g Na unter Rückfluß behandelt. Nach der Auflösung des gesamten Na wurden 20 ml ME zugesetzt. Die Mischung wurde anschließend unter ständigem Zusatz von Wasser destilliert, bis das gesamte PR entfernt war. Das Produkt wurde zweimal in DE extrahiert und die Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über NapSO^, getrocknet und verdampft, wobei man 3,7 g eines Schaums erhielt, der durch Säulenchromatographie unter Eluieren mit ME gereinigt wurde, wobei man 2,5 6 der Titelverbindung als Schaum erhielt;A solution of 4 g XXXIV in 500 ml PR was one hour with 40 g Treated under reflux. After all the Na had dissolved, 20 ml ME was added. The mixture was then taken under constant addition of water distilled until all of the PR was removed. The product was extracted twice in DE and the Extracts were washed twice with water, dried over NapSO ^ and evaporated to give 3.7 g of a foam which was purified by column chromatography eluting with ME, 2.5 6 of the title compound were obtained as a foam;

+13,7°.
Herstellung 5^
+ 13.7 °.
Manufacture 5 ^

1iQG-Amino-20,20-äthylendioxy-5ß-pregnan-3/v:-ol (XXXIX) 1iQG-amino-20,20-ethylenedioxy-5ß-pregnan-3 / v: -ol (XXXIX)

Eine Lösung von 2 g XXXV in 250 ml PR wurde unter Rückfluß während 1 Stunde mit 20 g Na versetzt. Nach dem Auflösen des gesamten Na wurde ME zugesetzt. Das PR wurde durch Destillieren entfernt, wobei vorsichtig Wasser zugesetzt wurde. Der RückstandA solution of 2 g XXXV in 250 ml PR was refluxed during 20 g of Na are added for 1 hour. After all of the Na had dissolved, ME was added. The PR was made by distilling removed, carefully adding water. The residue

•7" 09841/0974• 7 "09841/0974

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

2 V 1 b Ü 7 β2 V 1 b Ü 7 β

wurde mit DE extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über NapSO. getrocknet und verdampft, wobei man einen Feststoff erhielt, der durch Säulenchromatographie unter Eluieren mit ME gereinigt und aus MA kristallisiert wurde, wobei man 220 mg der Titelverbindung erhielt; F = 153-155°C, 3Q^ +5° (c 0,65).was extracted with DE and the extract washed with water, over NapSO. dried and evaporated to give a solid which was purified by column chromatography eluting with ME and crystallized from MA to give 220 mg of the title compound; F = 153-155 ° C, 3Q ^ + 5 ° (c 0.65).

Herstellungen 52 bis 63Manufactures 52 to 63

Die Tabelle 3 gibt eine Zusammenstellung der Herstellung von 11&-Aminen nach folgender Arbeitsweise:Table 3 gives a summary of the production of 11 & amines according to the following working method:

Eine Lösung des entsprechenden 11-Oxims in PR wurde unter Rückfluß mit Natrium versetzt. Nach der Reaktion des gesamten Natriums wurde das PR destilliert und gleichzeitig durch Wasser ersetzt. A solution of the appropriate 11-oxime in PR was refluxed mixed with sodium. After all of the sodium had reacted, the PR was distilled and replaced with water at the same time.

Die zurückbleibende Mischung wurde nach einer der folgenden Methoden aufgearbeitet:The remaining mixture was prepared by one of the following methods worked up:

A - Die Mischung wurde mit (i) DE oder (ii) EA extrahiert und der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und verdampft.A - The mixture was extracted with (i) DE or (ii) EA and the extract was washed, dried and evaporated.

B - Die gebildete Ausfällung wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet.B - The precipitate formed was filtered off, washed and dried.

Das erhaltene Material wurde durch Kristallisieren gereinigt.The obtained material was purified by crystallization.

709841/097,709841/097,

TabelleTabel

Her-
stel-
Her-
place
Ausgangsma
terial
Baseline
material
Gew.
(S)
Weight
(S)
Vol.
PR
Vol.
PR
Gew.
Natrium
Weight
sodium
Kristallisa-
tionslösungs-
Crystallization
solution solution
Aus
beute
the end
prey
(0O)( 0 O) +37°+ 37 ° Aufarbeitungs
methode
Work-up
method
lunglung Herst.
Nr.
Manuf.
No.
2,82.8 (ml)(ml) (ε)(ε) mittelmiddle (ε)(ε) +8,5°+ 8.5 ° BB.
5252 3333 66th 500500 3030th DEDE 2,12.1 143-145143-145 +20°+ 20 ° A(i)A (i) 5353 3232 3,63.6 800800 6060 (1)(1) 22 -- -- A(i)A (i) 5454 3131 3,23.2 500500 4040 MA-PEMA-PE 2,52.5 156-158156-158 -- A('ii)A ('ii) 552 55 2 4646 0,90.9 500500 3535 -- 0,9500.950 -- +7°+ 7 ° A(ii)A (ii) *- *
OD
* - *
OD
5656 4343 11 130130 88th DE-PEDE-PE 0,40.4 100-102100-102 +9,8°+ 9.8 ° A(ii)A (ii)
30
E--
30th
E--
5757 3737 1,161.16 120120 1010 EA-PEEA-PE 0,4120.412 156-157156-157 +13,4°+ 13.4 ° A(U)A (U)
^.^. 5858 3838 0,9450.945 100100 1010 EA-PEEA-PE 0,7500.750 144--146144-146 -9,7°-9.7 ° BB. r>r> 5959 3939 1,851.85 100100 9,459.45 MEME 0,3890.389 188-189188-189 +6,9°+ 6.9 ° A(U)A (U) COCO 6060 3636 3,53.5 110110 9,39.3 EA-PEEA-PE 1,081.08 +4,7°+ 4.7 ° A(U)A (U) r-r- 6161 3535 3,873.87 420420 3434 EA-PEEA-PE 2,62.6 155-157155-157 +5°+ 5 ° A(U)A (U) 6262 3434 1010 450450 26,5326.53 DE-PEDE-PE 2,312.31 116-118116-118 A(U)A (U) 632 63 2 3030th 12001200 100100 DEDE 66th 175-177175-177

1) gereinigt durch Säulenchromatographie unter Eluieren mit ME.1) purified by column chromatography eluting with ME.

2) ME vor der Zugabe von Wasser zugesetzt.2) ME added before adding water.

27. ί ν υ 7 827. ί ν υ 7 8

Herstellung 64-(Z)-11fc-ATnino-2ß-äthoxy-5'XrPreffn-17(20)-en-50l-ol (LXV) Preparation of 64- (Z) -11fc-ATnino-2ß-ethoxy-5'XrPreffn-17 (20) -en-50l-ol (LXV)

Eine unter Rückfluß und unter Stickstoff befindliche Lösung von 450 mg (Z)-2ß-Äthoxy-30^hydroxy-5(>H?regn-17(20)-en-11-on-11-oxim in 15 ml PR wurde mit 450 mg Natriumstücken versetzt. Nachdem keine Natriumspuren mehr in der Mischung vorhanden waren, wurde sie zu gekühltem Wasser gefügt, wobei man eine feine Ausfällung erhielt, die durch Filtrieren gewonnen wurde.A reflux and nitrogen solution of 450 mg of (Z) -2β-ethoxy-30 ^ hydroxy-5 (> H? Regn-17 (20) -en-11-one-11-oxime 450 mg of sodium pieces were added to 15 ml of PR. When there were no more traces of sodium in the mixture, it was added to chilled water, whereby a fine precipitate was formed obtained by filtration.

Der Feststoff wurde in EA gelöst, über NapSO^, getrocknet und zu einem Schaum verdampft, der zwischen 2 n-HCl und DE aufgeteilt wurde. Das unlösliche Material, das sich ausschied, wurde durch Filtrieren gewonnen und zwischen EA und 2 n-NaOH-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde isoliert, mit Wasser gewaschen, über Na-SO^ getrocknet und verdampft, wobei man einen Schaum erhielt, der aus PE kristallisiert wurde und 110 mg der Titelverbindung ergab; F = 65-70°, ßj^ +10°.The solid was dissolved in EA, dried over NapSO ^, and evaporated to a foam which was partitioned between 2N HCl and DE. The insoluble material that separated out was collected by filtration and partitioned between EA and 2N NaOH solution. The organic phase was isolated, washed with water, dried over Na — SO 4 and evaporated to give a foam which was crystallized from PE to give 110 mg of the title compound; F = 65-70 °, βj ^ + 10 °.

Herstellung 65 11t>G-Dimethylamino-5ß-prep;nan-3o<U20ß,21-triol (LIII) Production 65 11t>G-Dimethylamino-5ß-prep; nan-3o <U20ß, 21-triol (LIII)

5,75 g XXXVI wurden in 500 ml PR gelöst und 6 g Na wurden portionsweise unter Stickstoff zugesetzt. Überschüssiges PR wurde im Vakuum entfernt und 1 1 EA wurde zu der gekühlten Reaktionsmischung gefügt. Die Lösung wurde viermal mit Wasser gewaschen, über MgSO^. getrocknet und verdampft. Das rohe Amin wurde in 60 ml HCHO und 1,2 ml HCOOH gelöst. Die Lösung wurde 6 Minuten auf 100° erwärmt und auf Eis gegossen, mit 50 % NaOH-Lösung basisch gemacht und das Steroid wurde mit EA extrahiert. Das resultierende gummiartige Produkt wurde erneut in 80 ml ME gelöst und 20 ml 25 % wässriges NaOH wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit HCl angesäuert. Die Lösung wurde mit EA gewaschen und mit 50 % NaOH-Lösung basisch gemacht. Durch Extrahieren mit EA erhielt man ein Material, das mit Pentan trituriert wurde und aus MA-Pentan kristallisierte, wobei man 1,8 g der Titelverbindung5.75 g of XXXVI were dissolved in 500 ml of PR and 6 g of Na were added in portions under nitrogen. Excess PR was removed in vacuo and 11 EA was added to the cooled reaction mixture. The solution was washed four times with water, over MgSO ^. dried and evaporated. The crude amine was dissolved in 60 ml of HCHO and 1.2 ml of HCOOH. The solution was heated to 100 ° for 6 minutes and poured onto ice, made basic with 50% NaOH solution and the steroid was extracted with EA. The resulting gummy product was redissolved in 80 ml of ME and 20 ml of 25 % aqueous NaOH was added. The solution was left to stand for 45 minutes at room temperature and then acidified with HCl. The solution was washed with EA and made basic with 50% NaOH solution. Extraction with EA gave a material which was triturated with pentane and crystallized from MA-pentane to give 1.8 g of the title compound

709841/0974709841/0974

INSPECTEDINSPECTED

-48- 27 ι b υ 7 β-48- 27 ι b υ 7 β

erhielt; F = 124-128°.received; F = 124-128 °.

Herstellung 66Manufacturing 66

1106-AmJnO-^(Xr hydroxy-D-homo-5o^pregnan-20-on1106-AmJnO- ^ (Xr hydroxy-D-homo-5o ^ pregnan-20-one

1,87 g 20,20-Äthylendioxy-3öd-hydroxy-D-homo-5^-pregnan-11-on-11-oxim in 200 ml PR wurden mit 10 g Na behandelt und wie in Herstellung 47 beschrieben aufgearbeitet. Durch Kristallisieren aus EA-PE erhielt man 128 mg der Titelverbindung vom F = 154-157°,1.87 g of 20,20-ethylenedioxy-3öd-hydroxy-D-homo-5 ^ -pregnan-11-one-11-oxime in 200 ml of PR were treated with 10 g of Na and worked up as described in Preparation 47. By crystallizing from EA-PE one received 128 mg of the title compound with a melting point of 154-157 °,

Herstellung 67 11o6-Amino-3ß-hydroxy-5oa-pregnan-20-on (XLIV) Manufacture 67 11o6-amino-3ß-hydroxy-5oa-pregnan-20-one (XLIV)

Zu einer Lösung von 7,0 g V unter Stickstoff in 700 ml PR, die unter Rückfluß gehalten wurde, wurden 14 g Na-Metall in kleinen Stücken gefügt. Nach dem Verbrauch des gesamten Na-Metalls wurde die Reaktionsmischung auf etwa 200 ml verdampft und kaltes Wasser wurde zugesetzt. Durch Kühlen über Nacht erhielt man eine Ausfällung, die durch Filtrieren gewonnen und anschließend zwischen 2 n-HCl und DE aufgeteilt wurde. Die wässrige Phase wurde mit 2 n-NaOH-Lösung basisch gemacht und mit DE extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und auf ein geringes Volumen verdampft. Das kristalline Material, das sich abschied, wurde durch Filtrieren gewonnen und aus DE kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt; F = 150-152°, 3<7τ\ +58,3°.To a solution of 7.0 g of V under nitrogen in 700 ml of PR, which was kept under reflux, 14 g of Na metal were added in small pieces. After all the Na metal was consumed, the reaction mixture was evaporated to about 200 ml and cold water was added. Cooling overnight gave a precipitate which was collected by filtration and then partitioned between 2N HCl and DE. The aqueous phase was made basic with 2N NaOH solution and extracted with DE. The organic extract was washed with water and evaporated to a small volume. The crystalline material that separated was collected by filtration and crystallized from DE to give the title compound; F = 150-152 °, 3 <7τ \ + 58.3 °.

Herstellung 68 11p6-N-Äthylamino-30^-hydroxy-5ß-pregnan-2O-onPreparation 68 11p6-N-ethylamino-30 ^ -hydroxy-5ß-pregnan-2O-one

1 g XXXIX wurden in 30 ml ET gelöst und 1 g K2CO3 und 3 ml Äthyljodid wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß gerührt und anschließend zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde erneut in 10 ml ET und 10 ml 2 n-HGl bei Raumtemperatur gelöst und nach 15 Minuten mit wässrigem KOH basisch gemacht. Das Steroid wurde mit EA extrahiert und durch präparative Chromatographie an dicker Schicht gereinigt unter1 g XXXIX was dissolved in 30 ml ET and 1 g K 2 CO 3 and 3 ml ethyl iodide were added. The reaction mixture was stirred under reflux for 2.5 hours and then evaporated to dryness. The residue was redissolved in 10 ml of ET and 10 ml of 2N HGl at room temperature and, after 15 minutes, made basic with aqueous KOH. The steroid was extracted with EA and purified by preparative thick layer chromatography under

709841/0974709841/0974

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

-·»- 27 1büVB- · »- 27 1büVB 'it-'it-

Verwendung von EA-ME (3:"I) als Eluiermittel, wobei man 201 mg der Titelverbindung als Schaum erhielt; /J)Q-Q +4-3°.Use of EA-ME (3: "I) as eluant, 201 mg of the title compound being obtained as a foam; / J) QQ + 4-3 °.

Herstellung 69 11f)G-N-Butylamino-50G-hydro;xy-5x-pregnan-2O-on (LXVII) Manufacture 69 11f) GN-Butylamino-50G-hydro; xy-5x-pregnan-2O-one (LXVII)

Eine Lösung von 1,5 g 11iX7Amino-2O,2O-äthylendioxy-50(7-pregnan-30G-Ol (XL) in 20 ml 1-Jodbutan wurde bei 800C mit 3 g K2GO5 versetzt und 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen DE und Wasser aufgeteilt und die organische Schicht wurde mit 2 n-HGl extrahiert. Der Extrakt wurde mit 4 n-NaOH-Lösung basisch gemacht und die ölige Abscheidung wurde in DE extrahiert. Der Extrakt vrurde mit Wasser gewaschen, über Na^SO^ getrocknet und verdampft, wobei man 1,5g eines Schaums erhielt. Ein Teil von 500 mg wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie in AC gereinigt, wobei man 350 mg der Titelverbindung als öl erhielt; /Ö<7D +60°.A solution of 1.5 g 11iX7Amino-2O, 2O-ethylenedioxy-50 (7-pregnan-30G-Ol (XL) in 20 ml of 1-iodobutane were added at 80 0 C with 3 g of K 2 GO 5 and stirred for 3 hours The mixture was partitioned between DE and water and the organic layer was extracted with 2N HGl. The extract was basified with 4N NaOH solution and the oily deposit was extracted into DE. The extract was washed over with water Na ^ SO ^ dried and evaporated to give 1.5 g of a foam, a portion of 500 mg was purified by preparative thin layer chromatography in AC to give 350 mg of the title compound as an oil; / Ö <7 D + 60 °.

Herstellung 70 3o(rHydroxy-11<X-N-propylamino-5C<rPregnan-20-on ( LXVI) Manufacture 70 3o (rHydroxy-11 <XN-propylamino-5C <rPregnan-20-one (LXVI)

Eine Lösung von 1 g XL in 10 ml 1-Jodpropan wurde unter Rückfluß mit 3 g KpCO^ während A-O Minuten gerührt und die Mischung wurde wie in Herstellung 69 aufgearbeitet. Durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ME und Entfernen des Lösungsmittels aus den späteren Fraktionen hinterblieb ein Rückstand, der aus PE kristallisiert wurde unter Bildung von 4-50 mg der Titelverbindung vom F = 138-141°, ^/D +32°.A solution of 1 g of XL in 10 ml of 1-iodopropane was stirred under reflux with 3 g of KpCO ^ for AO minutes and the mixture was worked up as in Preparation 69. Column chromatography using ME and removal of the solvent from the later fractions left a residue which was crystallized from PE to give 4-50 mg of the title compound with a melting point of 138-141 °, ^ / D + 32 °.

Herstellung 71 11|XrN-Äthylamino-3o<>-hydroxy-5X.-pregnan-20-on (LXVIII) Preparation 71 11 | XrN-ethylamino-3o <> - hydroxy-5X.-pregnan-20-one (LXVIII)

Eine Lösung von 4 g XL in Äthyljodid wurde mit 12 g Ag2O 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ag2O wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde wie in Herstellung 69 aufgearbeitet. Durch Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie erhielt man 400 mg der Titelverbindung.A solution of 4 g of XL in ethyl iodide was stirred with 12 g of Ag 2 O for 2 hours at room temperature. Ag 2 O was removed by filtration and the filtrate was worked up as in Preparation 69. Column chromatography and thin layer chromatography gave 400 mg of the title compound.

709841/0974 ORiGlNAL INSPECTED709841/0974 ORiGlNAL INSPECTED

- 5β - 2 7 ι b U 7 8 •»"J.- 5β - 2 7 ι b U 7 8 • »" J.

Herstellung 72Manufacturing 72

Eine Lösting von 750 mg XXXVIII in 10 ml ET wurde mit 2 ml Allylbromid und 1 g K2CO5 während 3 Stunden bei 80° behandelt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Filtrieren zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde zwischen EA und Salzlösung (eingestellt auf einen pH-Wert von etwa 9 durch Zusatz von 2 n-Na aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem EA extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und verdampft. Durch präparative Dünnschichtchromatographie erhielt man 107 mg der Titelverbindung als gummiartiges Produkt.A solution of 750 mg XXXVIII in 10 ml ET was treated with 2 ml allyl bromide and 1 g K 2 CO 5 for 3 hours at 80 °. The reaction mixture, after filtration, was evaporated to dryness and the residue was partitioned between EA and brine (adjusted to pH about 9 by the addition of 2N Na. The aqueous layer was extracted with more EA and the combined extracts were blended with Washed brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated .. By preparative thin layer chromatography 107 mg of the title compound were obtained as a gummy product.

Herstellung 73Manufacturing 73

2-en-20-on (XLII) 2-en-20-one (XLII)

1 g XXXVII wurde mit 0,4 ml Acetaldehyd in 20 ml ET bei 21° vermischt und 400 mg Natriumcyanoborhydrid wurden zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde die klare Lösung mit NaHCO^-Lösung alkalisch gemacht. Salzlösung wurde zugesetzt und die Mischung wurde dreimal mit EA extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden dreimal mit Salzlösung gewaschen und anschließend mit1 g of XXXVII was mixed with 0.4 ml of acetaldehyde in 20 ml of ET at 21 ° and 400 mg of sodium cyanoborohydride were added. After 15 minutes the clear solution became alkaline with NaHCO ^ solution made. Brine was added and the mixture was extracted three times with EA. The combined organic solutions were washed three times with saline and then with

2 n-HCl geschüttelt. Überschüssige 40 %-ige wässrige NaOH-Lösung wurde zugesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Lösung wurde mit 2 χ Salzlösung gewaschen und zur Trockne verdampft. Das resultierende öl wurde in EA-PE chromatographiert, wobei man 774 mg der Titelverbindung als kristallinen Feststoff erhielt. Eine Probe wurde aus ET-Wasser umkristallisiert und zeigte einen Schmelzpunkt von 105-108°, ß<2^ 89,6°.2 N HCl shaken. Excess 40% aqueous NaOH solution was added and the layers were separated. The organic solution was washed with 2 brine and evaporated to dryness. The resulting oil was chromatographed in EA-PE to give 774 mg of the title compound as a crystalline solid. A sample was recrystallized from ET water and showed a melting point of 105-108 °, β <2 ^ 89.6 °.

Herstellung 74Manufacturing 74

1iQ^rN-Cyclohexylamino-2ß-äthoxy-336-hydro xy-^3(>pregnan-20-on1iQ ^ rN-Cyclohexylamino-2ß-ethoxy-336-hydroxy- ^ 3 (> pregnan-20-one

0,5 g XXXVIII wurden mit 2 ml Cyclohexan in 20 ml ET bei Raumtemperatur vermischt und 250 mg NaBH^CN und 0,1 ml Essigsäure wurden zugesetzt. Nach 20 Stunden wurde die Mischung wie in Her-0.5 g of XXXVIII were mixed with 2 ml of cyclohexane in 20 ml of ET at room temperature mixed and 250 mg NaBH ^ CN and 0.1 ml acetic acid were added. After 20 hours the mixture was

709RA-! /Π97Λ709RA - ! / Π97Λ

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

27.1 bO'/β27.1 bO '/ β

stellung 73 aufgearbeitet und durch DünnschichtChromatographie gereinigt, wobei man 268 mg der Titelverbindung in Form eines Schaums erhielt; £ÖQ-q +26,6°.Position 73 worked up and purified by thin layer chromatography to give 268 mg of the title compound as a foam; £ EQ-q + 26.6 °.

Herstellung 75 /11fio-N-Benzylamino-2ß-äthoxy-3yrhydroxy-^(X.-pregnan-20-onPreparation 75 / 11fio-N-Benzylamino-2ß-ethoxy-3yrhydroxy - ^ (X.-pregnan-20-one

0,5 g XXXVIII wurden mit 1 ml Benzaldehyd in 10 ml ET bei Raumtemperatur vermischt und 250 mg NaBH5CB und 0,1 ml Essigsäure wurden zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung wie in Herstellung 72 aufgearbeitet und durch Säulenchromatographie und DünnschichtChromatographie gereinigt, wobei man 205 mg der Titelverbindung als Schaum erhielt; /XZn +34,1°.0.5 g XXXVIII was mixed with 1 ml benzaldehyde in 10 ml ET at room temperature and 250 mg NaBH 5 CB and 0.1 ml acetic acid were added. After 1 hour the mixture was worked up as in Preparation 72 and purified by column and thin layer chromatography to give 205 mg of the title compound as a foam; / XZn + 34.1 °.

Herstellung 76 110<7-Isopropylainino-5{Xrpregn-2-en-20-on (XLIII) Preparation 76 110 <7-Isopropylainino-5 {Xrpregn-2-en-20-one (XLIII)

200 mg XXXVII wurden mit 0,2 ml AG in 5 ml ET vermischt, die 200 mg NaBH$.CN enthielten.200 mg XXXVII were mixed with 0.2 ml AG in 5 ml ET containing 200 mg NaBH $ .CN.

Nach 3 1/2 Stunden wurde die Mischung wie in Herstellung 73 aufgearbeitet und durch Säulenchromatographie in EA-PE gefolgt von Umkristallisation aus ET-Wasser gereinigt, wobei man 55 mg der Titelverbindung erhielt; F = 99-101°, £oQ +80,6° (c 0,52).After 3 1/2 hours the mixture was worked up as in Preparation 73 and purified by column chromatography in EA-PE followed by recrystallization from ET water to give 55 mg of the title compound; F = 99-101 °, £ oQ + 80.6 ° (c 0.52).

Herstellung Manufacturing 7777 3D6-Hydroxy-N-i s opropyl amino - 5ß-pr e gnan-20-on3D6-Hydroxy-N-isopropyl amino - 5β-pr e gnan-20-one

920 mg XXXIX wurden in 40 ml ET gelöst und zu 450 mg NaBH5CN gefügt. 4 ml AC wurden zugesetzt, worauf 0,2 ml Essigsäure zugefügt wurden und die Reaktionsmischung 17 Stunden bei Raumtemperatur gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde zur Extraktion in 2 Teile geteilt.920 mg XXXIX were dissolved in 40 ml ET and added to 450 mg NaBH 5 CN. 4 ml of AC was added, followed by 0.2 ml of acetic acid and the reaction mixture was kept at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was divided into 2 parts for extraction.

(a) Die Lösung wurde zwischen EA und Na2COv-Losung aufgeteilt und die organische Schicht wurde gut mit Wasser gewaschen, über MgSO^, getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rück-(a) The solution was partitioned between EA and Na 2 COv solution and the organic layer was washed well with water, dried over MgSO ^, and evaporated to dryness. The return

709841/0974709841/0974

2 7 Ί b u 7 a2 7 Ί b u 7 a

stand wurde in 10 ml ME gelöst und 10 ml 2 n-HCl wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit Na-CO,-Lösung basisch gemacht und das Steroid wurde mit EA extrahiert.Stand was dissolved in 10 ml ME and 10 ml 2N HCl were added added. The mixture was left at room temperature for 30 minutes left to stand and then basic with Na-CO, solution made and the steroid was extracted with EA.

(b) Der zweite Teil der Reaktionsmischung wurde zwischen EA und Na^CO^-Lösung wie in (a) vorstehend aufgeteilt und die organische Schicht wurde anschließend mit 2 n-HCl geschüttelt und 30 Minuten stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit NaHCO, basisch gemacht und "mit EA extrahiert. Die vereinten EA-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und verdampft.(b) The second part of the reaction mixture was partitioned between EA and Na ^ CO ^ solution as in (a) above and the organic The layer was then shaken with 2N HCl and allowed to stand for 30 minutes. The reaction mixture was then made basic with NaHCO 3 and extracted with EA. The combined EA extracts were washed with water, dried over MgSO ^ and evaporated.

(a) und (b) wurden vereint und einer Plattenchromatographie an dicker Platte unter Verwendung von EA als Lösungsmittel unterzogen und das Steroid wurde mit EA-ME eluiert, wobei man 590 mg der Titelverbindung erhielt; /pQ-^ +38°.(a) and (b) were combined and subjected to thick plate chromatography using EA as a solvent, and the steroid was eluted with EA-ME to give 590 mg of the title compound; / pQ- ^ + 38 °.

Herstellung 78Manufacturing 78

(Z)-110G-N-Äthylamino-5<Xrprep:n-17(20)-en-30irTol (Z) -110G-N-ethylamino-5 <Xrprep: n-17 (20) -en-30irTo l

398 mg NaBH^CN wurden zu einer Lösung von 1,027 g XLI in 30 ml ET gefügt und nach vollständiger Auflösung wurden 9 ml Acetaldehyd zugesetzt. Nach 35 Minuten wurde die Lösung mit 2 n-HCl und Wasser verdünnt und mit EA gewaschen, mit 2 n-NaOH basisch gemacht und das ausgefällte Material wurde in EA extrahiert. Der gewaschene organische Extrakt wurde im Vakuum verdampft, wobei man ein öl erhielt. Durch Reinigen durch präparative Dünnschichtchromatographie (ME-EA 1:1) erhielt man ein öl, das beim Triturieren mit wenig AN kristallisierte. Durch Umkristallisieren aus Wasser-AN erhielt man 287 mg der Titelverbindung vom P - 106-109°, ^/D -19,9°.398 mg NaBH ^ CN were added to a solution of 1.027 g XLI in 30 ml ET and after complete dissolution, 9 ml acetaldehyde were added. After 35 minutes the solution was diluted with 2N HCl and water and washed with EA, basified with 2N NaOH and the precipitated material was extracted into EA. The washed organic extract was evaporated in vacuo to give an oil. Purification by preparative thin layer chromatography (ME-EA 1: 1) gave an oil which crystallized on trituration with a little AN. Recrystallization from water-AN gave 287 mg of the title compound of P - 106-109 °, ^ / D -19.9 °.

Herstellung 79Manufacturing 79

(Z)-1iO(r-Isopropylamino-5^-pregn-17(20)-en-3o<rol(Z) -1iO (r-Isopropylamino-5 ^ -pregn-17 (20) -en-3o <rol

Eine Lösung von 422 mg XLI in 6 ml IMS, die 1 ml AC enthielten,A solution of 422 mg XLI in 6 ml IMS containing 1 ml AC,

709841 /0974709841/0974

ORfGlNAL INSPECTEDORfGlNAL INSPECTED

27 15ü7827 15ü78

wurde mit NaBH,CN behandelt und die resultierende Mischung wurde wie in Herstellung 78 beschrieben aufgearbeitet. Durch Reinigung durch Dünnschichtchromatographie (ET-CH 1:1) erhielt man 180 mg der Titelverbindung als Schaum.was treated with NaBH, CN and the resulting mixture became worked up as described in preparation 78. By cleaning thin layer chromatography (ET-CH 1: 1) gave 180 mg of the title compound as a foam.

Herstellung 80Manufacturing 80

2ß-Äthoxy-20,20-äthylendioxy-110<^(4-methylpent-2-ylamino)-5oC-pregnan-5c<r-ol Isomeres A (L) & B (LI) 2ß-ethoxy-20,20-ethylenedioxy-110 <^ (4-methylpent-2-ylamino) -5oC- pregnan-5c <r-ol isomeres A (L) & B (LI)

1,06 g XXXVIII wurden mit 2 ml 4-Methylpentan-2-on in 40 ml PR unter Stickstoff während 20 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Der Rückfluß unter Stickstoff wurde beibehalten und 4 g Na wurden während 3 Stunden zugesetzt. Etwa 50 ml Wasser wurden zugefügt und das PR wurde unter verringertem Druck verdampft. Der wässrige Rückstand wurde mit EA extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über NapSO^ getrocknet und zu einem gummiartigen Produkt verdampft. Dieses wurde durch präparative DünnschichtChromatographie, entwickelt in ME-EA (1:9) gereinigt, wobei man Isomere der Titelverbindung erhielt, nämlich 333 mg des Isomeren A (gummiartig) und 322 mg des Isomeren B (gummiartig).1.06 g of XXXVIII were refluxed with 2 ml of 4-methylpentan-2-one in 40 ml of PR under nitrogen for 20 hours. The reflux under nitrogen was maintained and 4 g of Na was added over 3 hours. About 50 ml of water was added and the PR was evaporated under reduced pressure. The aqueous residue was extracted with EA. The combined extracts were washed with brine, dried over NapSO ^ and closed a gummy product evaporated. This was done through preparative Thin-layer chromatography, developed in ME-EA (1: 9) purified to give isomers of the title compound, namely 333 mg of isomer A (rubbery) and 322 mg of isomer B (rubbery).

Herstellung 81 110C-N-Äthyl-N-Tnethylamino-5(XTPregn-2-en-2O-on ( XLVI) Preparation 81 110C-N-Ethyl-N-Methylamino-5 (XTPregn-2-en-2O-one (XLVI)

658 mg XLII wurden 5 Minuten auf 1000C mit 0,32 ml Ameisensäure in 2,5 ml einer 37 %-igen wässrigen HCHO-Lösung erwärmt. Die Mischung wurde auf 21° gekühlt und überschüssige wässrige NapCO^- Lösung wurde zugefügt. Die Mischung wurde mit EA extrahiert und die vereinten organischen Schichten wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende gummiartige Produkt wurde durch Siliciumdioxidgel in EA-PE (1:9) filtriert. Durch Verdampfen des Eluats erhielt man 477 mg der Titelverbinducg; ß^Jj, +111°.658 mg XLII, 5 minutes at 100 0 C with 0.32 ml of formic acid in 2.5 ml of a 37% aqueous HCHO solution heated. The mixture was cooled to 21 ° and excess aqueous NapCO ^ solution was added. The mixture was extracted with EA and the combined organic layers were washed with saturated saline, dried and evaporated to dryness. The remaining gummy product was filtered through silica gel in EA-PE (1: 9). Evaporation of the eluate gave 477 mg of the title compound; ß ^ Jj, + 111 °.

709841/0974709841/0974

27.1 bü7827.1 bü78

Herstellung 82 •11,9(rN-Isopropyl-N-inethylainino-3(X-prep;n-2-en-20-on (XLVII) Preparation 82 • 11.9 (rN-Isopropyl-N-inethylainino-3 (X-prep; n-2-en-20-one (XLVII)

Durch Umsetzung von 838 mg XLIII mit 3,3 ml 37 %-igem wässrigem HCHO, das 0,43 ml Ameisensäure enthielt, in gleicher Weise wie in Herstellung 81 beschrieben und Umkristallisieren aus ET-Wasser erhielt man 643 mg der Titelverbindung vom F = 88-99°,By reacting 838 mg of XLIII with 3.3 ml of 37% aqueous HCHO containing 0.43 ml of formic acid in the same way as Described in preparation 81 and recrystallization from ET water gave 643 mg of the title compound with a melting point of 88-99 °,

Herstellung 83 1i06-N,N-Dimethylamino-5(Xrpregn-2-en-20-on (XLV) Preparation 83 1i06-N, N-Dimethylamino-5 (Xrpregn-2-en-20-one (XLV)

8,2 g XXXVII wurden in 32 ml 37 %-iger wässriger HCHO-Lösung und 4 ml Ameisensäure während 6 Minuten auf 95 bis 110° erhitzt. Die Mischung wurde rasch gekühlt und zwischen EA und 2 n-NapCO*- Lösung aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit EA extrahiert und die vereinten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen und anschließend verdampft, wobei ein Feststoff hinterblieb, der in EA gelöst und durch Siliciumdioxidgel filtriert wurde. Das Eluat wurde verdampft und der Rückstand aus ME kristallisiert, wobei man 4,0 g der Titelverbindung erhielt; F = 123-126°, /OJ^ +110°.8.2 g of XXXVII were heated in 32 ml of 37% strength aqueous HCHO solution and 4 ml of formic acid to 95 ° to 110 ° for 6 minutes. The mixture was rapidly cooled and partitioned between EA and 2N NapCO * solution. The aqueous layer was extracted with EA and the combined organic solutions were washed with brine and then evaporated to leave a solid which was dissolved in EA and filtered through silica gel. The eluate was evaporated and the residue was crystallized from ME to give 4.0 g of the title compound; F = 123-126 °, / OJ ^ + 110 °.

Herstellung 84 11(XJ-N,N-Dimethylamino-5(X7pregnan-3o^20ß,21-triol (LII) Preparation 84 11 (XJ-N, N-dimethylamino-5 (X7pregnan-3o ^ 20ß, 21-triol (LII)

950 mg 1i0&-Amino-50Crpregnan-3o(;2Oß,21-triol wurden in 20 ml ME und 10 ml Methyljodid gelöst und bei Raumtemperatur 4 Stunden mit 3 g KJCO^ gerührt. Das Aufarbeiten wie in Herstellung 69 und Reinigen mittels DünnschichtChromatographie in AC und Kristallisieren aus DE erhielt man 160 mg der Titelverbindung vom F = 121-125°, M^ -16,7°.950 mg of 1i0 & -Amino-50Crpregnan-3o (; 2Oß, 21-triol were dissolved in 20 ml of ME and 10 ml of methyl iodide and stirred at room temperature for 4 hours with 3 g of KJCO ^ . Work-up as in preparation 69 and purification by means of thin-layer chromatography in AC and crystallization from DE gave 160 mg of the title compound with a melting point of 121-125 °, M ^ -16.7 °.

Herstellung 85Manufacture 85

1i0O-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-2O,2O-äthylendioxy-506-pregnan- 3(XrQl (LXI) _____1i0O-N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-2O, 2O-ethylenedioxy-506-pregnan- 3 (XrQl (LXI) _____

7098Λ 1 /097Λ ORIGINAL INSPECTED7098Λ 1 / 097Λ ORIGINAL INSPECTED

- ■ 2 7.1 b ü 7 β - CV.- ■ 2 7.1 b ü 7 β - CV.

5,0 g XXXVIII wurden in einer Mischung von 60 ml 40 %-igem wässrigem HCHO und 2,1 ml 98-100 % Ameisensäure gelöst und die resultierende Lösung wurde 15 Minuten am Dampfbad erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt, mit 190 ml Wasser und 25 nil gesättigter wässriger NaHCOv verdünnt und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 0,3 g NaOH, gelöst in 30 ml Wasser, auf 11 gebracht. Die resultierende Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5,41 g der Titelverbindung erhielt; /y?^ +57,5°, F 70°.5.0 g of XXXVIII was dissolved in a mixture of 60 ml of 40% aqueous HCHO and 2.1 ml of 98-100 % formic acid and the resulting solution was heated on the steam bath for 15 minutes. The solution was cooled, diluted with 190 ml of water and 25 ml of saturated aqueous NaHCOv and the pH was brought to 11 by adding 0.3 g of NaOH dissolved in 30 ml of water. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 5.41 g of the title compound. / y? ^ + 57.5 °, F 70 °.

Herstellung 86Manufacturing 86

11ß6-Dimethylamino-3ß-hydroxy-5o6-pregnan-20-on (LVII) 11ß6-dimethylamino-3ß-hydroxy-5o6-pregnan-20-one (LVII)

Eine Mischung von 0,5 g XLIV, 3 ml 37 % HCHO-Lösung und 0,3 ml 98 % Ameisensäure wurde 3 Minuten auf 100° gehalten und anschließend in wässrige NaHC0,-Lösung gegossen. Die erhaltene Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen und zwischen EA und 2 n-HCl aufgeteilt. Die saure Phase wurde mit 2 n-NaOH-Lösung basisch gemacht, mit EA extrahiert, mit Wasser gewaschen und zu einem Schaum verdampft. Durch Säulenchromatographie (EA-PE 1:2) und Kristallisieren aus EA-PE erhielt man 300 mg der Titelverbindung vom F = 119-121°, /ptf^ +68,0°.A mixture of 0.5 g XLIV, 3 ml 37% HCHO solution and 0.3 ml 98 % formic acid was kept at 100 ° for 3 minutes and then poured into aqueous NaHCO, solution. The resulting precipitate was collected by filtration and partitioned between EA and 2N HCl. The acidic phase was basified with 2N NaOH solution, extracted with EA, washed with water and evaporated to a foam. Column chromatography (EA-PE 1: 2) and crystallization from EA-PE gave 300 mg of the title compound with a melting point of 119-121 °, / ptf ^ + 68.0 °.

Herstellung 87Manufacturing 87

11(X-N, N-Dimethylamino-2o(J 3QTr epoxy-5(y-pregnan-20-on (LXIX) 11 (XN, N-dimethylamino-2o ( J 3QTr epoxy-5 (y-pregnan-20-one (LXIX)

1,9 g XLV und 1,0 g PTSA wurden in 150 ml DC gelöst und 1,24 g m-Chlorperbenzoesäure wurden zugesetzt. Nach 15-stündigem Rühren der Mischung bei 20° wurde die organische Lösung nacheinander mit wässriger Na-SpOr-Lösung, NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen. Jedesmal wurde die organische Schicht mit DC rückextrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden über MgSO^ getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Siliciümdioxidgel in EA-PE (1:3) filtriert und das Eluat wurde verdampft, wobei man Kristalle erhielt, die durch Umkristallisieren aus PE 0,51 g der Titelverbindung ergaben; F = 154-157°, /OC7-Q +80°.1.9 g XLV and 1.0 g PTSA were dissolved in 150 ml DC and 1.24 g m-chloroperbenzoic acid was added. After stirring the mixture at 20 ° for 15 hours, the organic solution was washed successively with aqueous Na-SpOr solution, NaHCO 3 solution and water. Each time the organic layer was back extracted with TLC. The combined organic solutions were dried over MgSO ^ and evaporated. The residue was filtered through silica gel in EA-PE (1: 3) and the eluate was evaporated to give crystals which, upon recrystallization from PE, gave 0.51 g of the title compound; F = 154-157 °, / OC7-Q + 80 °.

7098UZO9Vi miQ'N^ 7098UZO 9 Vi miQ ' N ^

Herstellung 88Manufacture 88

6,0 g XLVI lind 3,21 g PTSA wurden in $00 ml DC gelöst und 4,4 g m-Chlorperbenzoesäure wurden zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung wie in Herstellung 87 aufgearbeitet (wobei jedoch anstelle von DC DM verwendet wurde). Durch Reinigen durch Säulenchromatographie unter Anwendung von EA-PE erhielt man 4,49 g der Titelverbindung; foj^ +79,5°.6.0 g XLVI and 3.21 g PTSA were dissolved in $ 00 ml DC and 4.4 g m-chloroperbenzoic acid was added. After 1 hour the mixture was worked up as in Preparation 87 (but using DM instead of TLC). Purification by column chromatography using EA-PE gave 4.49 g of the title compound; foj ^ + 79.5 °.

Herstellung 89Manufacture 89

2CX« 3(Xt Epoxy- 1"V-N-isopropyl-N-methylamino-5i'K,-pregnan-20-on2CX «3 (Xt epoxy-1" V-N -isopropyl-N-methylamino-5i'K, -pregnan-20-one

300 mg XLVII und 154 mg PTSA wurden in 30 ml DC gelöst und 210 mg m-Chlorperbenzoesäure wurden zugesetzt. Nach 30 Minuten wurden 60 mg weiteres Oxidationsmittel zugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten wurde die Mischung wie in Herstellung 87 aufgearbeitet. Durch Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EA-PE) und Umkristallisieren aus Wasser-ET erhielt man 114 rag der Titelverbindung vom F = 114-116°, /α/Ώ +84,5°.300 mg XLVII and 154 mg PTSA were dissolved in 30 ml DC and 210 mg m-chloroperbenzoic acid were added. After 30 minutes, 60 mg of additional oxidizing agent were added. After a further 30 minutes, the mixture was worked up as in Preparation 87. Purification by preparative thin layer chromatography (EA-PE) and recrystallization from water-ET gave 114 rag of the title compound with a melting point of 114-116 °, / α / Ώ + 84.5 °.

Herstellung 90Manufacture 90

2 06 30G-Ep oxy-5(Xr androstan-11,17-dion (XLVIII) 2 06 30G-Ep oxy-5 (Xr androstane-11,17-dione (XLVIII)

Eine Mischung von 37,2 g XXVII, 30 g m-Chlorperbenzoesäure und 600 ml CH wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf zwischen CH und gesättigter wässriger NaHCO3,-Lösung aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde isoliert und mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen verdampft. Durch Zugabe von PE und anschließendes Gefrieren über Nacht erhielt man 27,5 g kristallines Material. Durch Umkristallisieren aus EA-PE erhielt man die Titelverbindung vom F = 166-167°, +126°.A mixture of 37.2 g XXVII, 30 g m-chloroperbenzoic acid and 600 ml CH was left to stand for 0.5 hours at room temperature, after which it was partitioned between CH and saturated aqueous NaHCO 3 , solution. The organic phase was isolated and washed with water, dried and evaporated to a small volume. Addition of PE and subsequent freezing overnight gave 27.5 g of crystalline material. Recrystallization from EA-PE gave the title compound with a melting point of 166-167 °, + 126 °.

Herstellung 91Manufacture 91

2ß-Äthoxy-3QC-hydroxy-506-androstan-11,17-dion (XLIX) 2ß-ethoxy-3QC-hydroxy-506-androstane-11,17-dione (XLIX)

709841/0974 . ^709841/0974. ^

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

- vT- 27 ibuva • cc. - vT- 27 ibuva • cc.

Eine Lösung von 5,0 g XLVIII in 250 ml absolutem ET wurde mit 8 Tropfen rauchender HpSOy, bei Raumtemperatur versetzt. Nach 45 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit wässrigem NaHCO^ behandelt und auf ein geringes Volumen verdampft. V/asser wurde zu der Mischung zugefügt, die anschließend über Nacht gekühlt wurde. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Wasser-ET erhielt man 2,1 g der Titelverbindung vom F = 164-167°>A solution of 5.0 g XLVIII in 250 ml absolute ET was with 8 drops of smoking HpSOy, added at room temperature. To The reaction mixture was treated with aqueous NaHCO ^ for 45 minutes and evaporated to a small volume. V / ater was added to the mixture, which was then cooled overnight became. The precipitate was collected by filtration, washed with water and dried. By recrystallization from water-ET 2.1 g of the title compound with a melting point of 164-167 °> were obtained

Herstellung 92Manufacture 92

Eine Mischung von 1,742 g XLIX, 6,27 g Triphenylphosphoniumjodid, 360 mg Natriumhydrid und 100 ml über Na getrocknetem Tetrahydrofuran wurde gerührt und unter Stickstoff unter Rückfluß gehalten. Nach 4,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen EA und V/asser aufgeteilt. Die organische Phase wurde isoliert,- mit Wasser gewaschen, über Na2SO^, getrocknet und verdampft, wobei man 4,0 g eines Öls erhielt. Durch Säulenchromatographie (EA-PE 1:2) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie (EA-PE 1:1 χ 2) und Kristallisieren aus EA PE erhielt man 110 mg der Titelverbindung vom F = 172-178°, ^x/D +25°.A mixture of 1.742 g of XLIX, 6.27 g of triphenylphosphonium iodide, 360 mg of sodium hydride and 100 ml of tetrahydrofuran dried over Na was stirred and refluxed under nitrogen. After 4.5 hours the reaction mixture was partitioned between EA and V / water. The organic phase was isolated, washed with water , dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give 4.0 g of an oil. Column chromatography (EA-PE 1: 2) and subsequent preparative thin-layer chromatography (EA-PE 1: 1 χ 2) and crystallization from EA PE gave 110 mg of the title compound with a melting point of 172-178 °, ^ x / D + 25 ° .

Herstellung 93 11(X>Amino-2ß-äthoxy-30<5-hydroxy-5&-pregnan-2O-on (LIX) Manufacture 93 11 (X> Amino-2ß-ethoxy-30 <5-hydroxy-5 & -pregnan-2O-one (LIX)

10 g XXXVIII wurden in 38 ml Wasser suspendiert und mit 12 ml konzentrierter HCl versetzt. Das unlösliche Material wurde durch Filtrieren entfernt und mit einem geringen Anteil V/asser gewaschen. Das Material wurde in 50 ml Wasser erneut suspendiert und mit 2 n-NaOH auf den pH-Wert 9 gebracht. Die Mischung wurde bei 0 10 Minuten gerührt und anschließend wurde der Feststoff durch Filtrieren gewonnen und mit Wasser gewaschen, wobei man die Titelverbindung erhielt; F = 160-164°, J5^D +79,2°.10 g of XXXVIII were suspended in 38 ml of water, and 12 ml of concentrated HCl were added. The insoluble material was removed by filtration and washed with a small amount of water / water. The material was resuspended in 50 ml of water and brought to pH 9 with 2N NaOH. The mixture was stirred at 0 for 10 minutes and then the solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound; F = 160-164 °, J5 ^ D + 79.2 °.

709841/0974709841/0974

Herstellung 94 1KXr-Amino-300-hy-droxy-^ß-pregnan-20-on (LX) Preparation 94 1KXr-Amino-300-hy-droxy- ^ ß-pregnan-20-one (LX)

2 g XXXIX wurden in 20 ml ME gelöst und 20 ml 2 n-HCl wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten, mit geeister NaOH-Lösung basisch gemacht und der weiße Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen. Durch Kristallisieren aus ME-W erhielt man 1,13 g der Titelverbindung vom F = 128-130°.2 g of XXXIX was dissolved in 20 ml of ME and 20 ml of 2N HCl was added. The reaction mixture was left for 15 minutes at room temperature held, basified with iced NaOH solution and the white solid collected by filtration. By crystallizing 1.13 g of the title compound with a melting point of 128-130 ° were obtained from ME-W.

Herstellung 95Manufacture 95

2ß-Äthoxy-3i6-liydroxy-1i£>G-(/<—methylpent-2-ylamino)-5iX7pregnan-20-on Isomeres A 2β-Ethoxy-36-hydroxy-1i £> G- ( / <-methylpent-2-ylamino) -5iX7pregnan- 20-one isomer A

330 mg L wurden in 20 ml ME gelöst und 0,5 ml 2 n-HCl wurden zugesetzt. Nach 15 Minuten bei 21° wurde die Mischung mit 2 n-330 mg of L were dissolved in 20 ml of ME and 0.5 ml of 2N HCl were added added. After 15 minutes at 21 °, the mixture was

^ neutralisiert und auf ein geringes Volumen verdampft. Der Rückstand wurde zwischen EA und Salzlösg.aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde extrahiert und mit weiterem EA extrahiert und die vereinten organischen Lösungen wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, über NaoSO^ getrocknet und zur Trockne verdampft (3"1O mg). Es wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie, entwickelt in 5 % ME in EA und EA gereinigt, wobei man die Titelverbindung als weißen Schaum erhielt. /Η7τ\ - 1 ° ·^ neutralized and evaporated to a small volume. The residue was divided between EA and salt solution. The aqueous layer was extracted and extracted with additional EA and the combined organic solutions were washed twice with brine, dried over NaoSO ^ and evaporated to dryness (3 "1 O mg). It was purified by preparative thin layer chromatography developed in 5% ME in EA and EA purified to give the title compound as a white foam. / Η7τ \ - 1 ° ·

Herstellung 96Manufacture 96

2ß-Äthoxy-3ß6-hydroxy-11 tXj· (4~methylpent-2-ylamino) -506-pregnan-20-on Isomeres B 2ß-Ethoxy-3ß6-hydroxy-11 tXj • (4-methylpent-2-ylamino) -506-pregnan- 20-one isomer B

322 mg LI wurden wie in Herstellung 95 beschrieben behandelt, wobei man 170 mg der Titelverbindung als weißen Schaum erhielt5 +2,1° (c 0,36).322 mg of LI were treated as described in Preparation 95, 170 mg of the title compound being obtained as a white foam5 + 2.1 ° (c 0.36).

Herstellung 97Manufacture 97

^OO- hydroxy- 5X-androstan-17ß-carbaldehyd-^ OO- hydroxy- 5X-androstane-17ß-carbaldehyde-

oxim (LV)oxime (LV)

709HA1 /097Λ -—709HA1 / 097Λ -—

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

u7Öu7Ö

Eine Lösung von 250 mg LII in 15 ml D und 3 ml Wasser wurde mitA solution of 250 mg LII in 15 ml D and 3 ml water was mixed with

I g Per ,jodsäure· während 30 Minuten versetzt. 10 ml wässrige 2n-NaOH-Lösung und 200 ml Wasser wurden zugesetzt und die ölige Ausfällung wurde in DE extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über NaoSO^ getrocknet und verdampft, wobei man 185 mg 110G-N,N-Dimethylamino-3(Xrhydroxy-5iXTandrostan-17ß-carbaldehyd als Schaum erhielt.I g of periodic acid are added over a period of 30 minutes. 10 ml aqueous 2N NaOH solution and 200 ml of water were added and the oily precipitate was extracted into DE. The extract was washed with water, dried over NaoSO ^ and evaporated, 185 mg 110G-N, N-dimethylamino-3 (Xrhydroxy-5iXTandrostane-17β-carbaldehyde received as foam.

Der Aldehyd wurde in 50 ml ET gelöst und eine Mischung vonThe aldehyde was dissolved in 50 ml of ET and a mixture of

300 mg NH2OH-HCl und 5 ml 2 n-NaOH-Lösung wurde bis zum pH-Wert300 mg of NH 2 OH-HCl and 5 ml of 2 N NaOH solution were added to pH

II zugefügt. Nach 15 Minuten wurde die Mischung mit V/asser verdünnt und die Ausfällung wurde in DE extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über NapSO^ getrocknet und verdampft, wobei man einen Schaum erhielt, der aus PE-DE kristallisiert wurde und 130 mg der Titelverbindung ergab; P = 107,5-110°,II added. After 15 minutes the mixture was diluted with v / ater and the precipitate was extracted into DE. The extract was washed with water, dried over NapSO ^ and evaporated, a foam was obtained which was crystallized from PE-DE to give 130 mg of the title compound; P = 107.5-110 °,

Herstellung 98Manufacture 98

11i6-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3oc-hydroxy-5i>&-androstan-17ßcarbaldehyd-oxim (LVI) 11i6-N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-3oc-hydroxy-5i>& - androstane-17ß carbaldehyde oxime (LVI)

650 mg XXXI wurden wie in Herstellung 97 beschrieben behandelt und aus Hexan-DE kristallisiert, wobei man 380 mg der Titelverbindung erhielt; F - 99-102°, /p$^ +12°.650 mg of XXXI were treated as described in Preparation 97 and crystallized from hexane-DE to give 380 mg of the title compound; F - 99-102 °, / p $ ^ + 12 °.

Herstellung 99 1106-Dimethylamino-3:X-hydroxy-5ß-androstan-17ß-carbaldehyd (LIV) Production 99 1106-Dimethylamino-3: X-hydroxy-5ß-androstane-17ß-carbaldehyde (LIV)

1,3g LIII wurden in 65 ml D gelöst und 1,3g Perjodsäure in 6,5 ml Wasser wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten, in wässriges NaHCO, gegossen und das Steroid wurde mit EA extrahiert. Ein Teil von 300 mg des Steroids wurde einer präparativen Chromatographie an dicker Platte unterzogen unter Verwendung von EA-PT 1:3. Durch Eluieren mit ME erhielt man I50 mg der Titelverbindung als Schaum; ßQ-. +24° (c 0,5).1.3 g of LIII was dissolved in 65 ml of D and 1.3 g of periodic acid in 6.5 ml of water was added. The reaction mixture was kept at room temperature for 15 minutes, poured into aqueous NaHCO 3 and the steroid was extracted with EA. A 300 mg portion of the steroid was subjected to preparative thick plate chromatography using EA-PT 1: 3. Eluting with ME gave 150 mg of the title compound as a foam; ßQ-. + 24 ° (c 0.5).

709841/0974709841/0974

- *° - 27 11/ ύ 7 β '69-- * ° - 27 11 / ύ 7 β '69 -

Herstellung 100 3(X^Acetoxy-11X-di:Tiethylamino--5ß-androstan-17ß-carbonitril (LXXII) Preparation 100 3 (X ^ acetoxy-11X-di: Tiethylamino - 5ß-androstane-17ß-carbonitrile (LXXII)

4 ml 50 % wässrige KOH wurden zu einer Lösung von 2 g NHpOH.HCl in 4 ml Wasser unter Kühlen gefügt. Diese Lösung wurde anschliessend zu 860 mg LIV in 32 ml ET gefügt und die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Durch Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit EA erhielt man 890 mg des 17B-0xims.4 ml of 50 % aqueous KOH were added to a solution of 2 g of NHpOH.HCl in 4 ml of water with cooling. This solution was then added to 860 mg LIV in 32 ml ET and the mixture was kept at room temperature for 10 minutes. By diluting with water and extracting with EA, 890 mg of the 17B-oxime were obtained.

Dieses Material wurde in 20 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Verdünnen mit geeister wässriger NallCO^-Lösung wurde die Mischung weitere 30 Minuten gerührt. Das Steroid wurde mit EA extrahiert und einer präparativen Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von EA-PT 1:3 als Lösungsmittel unterzogen. Durch Eluieren mit ME und Kristallisieren aus EA-ME erhielt man 560 mg der Titelverbindung vom P - 148-152°.This material was dissolved in 20 ml of acetic anhydride and refluxed for 15 minutes. After diluting with iced aqueous NallCO ^ solution, the mixture was a further 30 minutes touched. The steroid was extracted with EA and preparative thin layer chromatography using EA-PT 1: 3 subjected as a solvent. Eluting with ME and crystallizing from EA-ME gave 560 mg of the title compound from P - 148-152 °.

Herstellung 101Manufacturing 101

(LXX)(LXX)

Eine Lösung von 1,30 g LV in 20 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde in 300 ml geeiste, gesättigte NaHCO^-Lösung gegossen und die Ausfällung wurde in DE extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, überNa^SO^ getrocknet und verdampft, wobei ein Schaum hinterblieb, der durch präparative Dünnschichtchromatographie in EA-PE (1:5) gereinigt und aus DE kristallisiert wurde, wobei man 300 mg der Titelverbindung vom F - 167-1710C, /pC/y. +53° erhielt.A solution of 1.30 g LV in 20 ml acetic anhydride was refluxed for 1 hour. The mixture was poured into 300 ml of iced, saturated NaHCO ^ solution and the precipitate was extracted into DE. The extract was washed with water, dried over Na ^ SO ^ and evaporated, leaving a foam which was purified by preparative thin layer chromatography in EA-PE (1: 5) and crystallized from DE to give 300 mg of the title compound of F-167 -171 0 C, / pC / y. + 53 ° received.

Herstellung 102Manufacturing 102

30(r-Acetoxy-11iX-N,N-dimethylamino-2ß-äthoxy-5X-androstan-17ßcarbonitril (LXXI) 30 (r-Acetoxy-11iX-N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-5X-androstane-17ß carbonitrile (LXXI)

5OO mg LVI wurden wie in der Herstellung 101 beschrieben behandelt und durch präparative Dünnschichtchromatographie in AC-PE500 mg LVI were treated as described in Preparation 101 and by preparative thin layer chromatography in AC-PE

709841/0974709841/0974

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

-£<i- 27 I b υ 7 β •70·- £ <i- 27 I b υ 7 β • 70

gereinigt, wobei man 380 mg der Titelverbindung erhielt; 3(J^ +57°purified to give 380 mg of the title compound; 3 (J ^ + 57 °

Herstellung 103 11'>^-N,N-Dimethylamino-^-pregnan-3,20-dion (LVIIl) Manufacture 103 11 '> ^ - N, N-Dimethylamino - ^ - pregnan-3,20-dione (LVIIl)

Eine kalte Lösung von 181 mg LVII i η 10 ml AC wurde tropfenweise mit 0,25 ml Jones Reagens (hergestellt aus 66,7 ε CrO^ in Wasser und 53,3 ml konzentrierter HpSO^, verdünnt mit Wasser auf 250 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EA und wässriger NaHCOv-Lösung aufgeteilt, die organische Phase wurde isoliert, mit Wasser gewaschen, über NapSO^ getrocknet und zu 170 mg eines Feststoffs verdampft. Durch Kristallisieren aus DE-PE erhielt man 158 mg der Titelverbindung vom F = 146-152°, /ÖLZ-q +62,5°.A cold solution of 181 mg LVII in 10 ml AC was added dropwise with 0.25 ml Jones reagent (prepared from 66.7 ε CrO ^ in water and 53.3 ml concentrated HpSO ^, diluted with water to 250 ml). The reaction mixture was partitioned between EA and aqueous NaHCOv solution, the organic phase was isolated, washed with water, dried over NapSO ^ and evaporated to 170 mg of a solid. Crystallization from DE-PE gave 158 mg of the title compound with a melting point of 146-152 °, / ÖLZ-q + 62.5 °.

Herstellung 104 17,17-Äthylendioxy-2ß-äthoxy-3Xrhydroxy-5iX7-androstan-11-on (LXXVI) Manufacture 104 17,17-ethylenedioxy-2ß-ethoxy-3Xrhydroxy-5iX7-androstan-11-one (LXXVI)

Eine Mischung von 8,0 g XLIX, 160 mg PTSA, 13 ml Äthylenglykol, 8,3 ml- Triäthylorthoameisensäureester und 80 ml CH wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, worauf zwischen CH und gesättigter NaIIC O^-Lö sung aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und über NapSO^ getrocknet. Durch Verdampfen dieser Lösung erhielt man einen Schaum, der durch präparative Dünnschichtchromatographie (AC-PE) und Kristallisieren aus EA-PE gereinigt wurde, wobei man 60 mg der Titelverbindung erhielt; F = 142-145°; W^ +18,2°.A mixture of 8.0 g of XLIX, 160 mg of PTSA, 13 ml of ethylene glycol, 8.3 ml of triethyl orthoformic acid ester and 80 ml of CH was kept at room temperature overnight, after which it was partitioned between CH and saturated NaIIC O ^ solution. The organic phase was isolated, washed with water and dried over NapSO ^. Evaporation of this solution gave a foam which was purified by preparative thin layer chromatography (AC-PE) and crystallization from EA-PE to give 60 mg of the title compound; F = 142-145 °; W ^ + 18.2 °.

Herstellung 105Manufacturing 105

17,17-Äthylendioxy-2ß-äthoxy-3DC-hydroxy-5C)0-androstan-11-on-17-oxim (LXXVII) 17,17-ethylenedioxy-2ß-ethoxy-3DC-hydroxy-5C ) 0-androstane-11-one-17- oxime (LXXVII)

Eine Mischung von 8,2 g LXXVI, 15 g NH2OH-HCl, 90 ml 44 % wässrigem NaOH und 500 ml ET wurde gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt, worauf auf etwa das halbe Volumen verdampft wurde. Durch Zugabe von Wasser und Kühlen über Nacht erhielt man eine Ausfällung, die durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde (6,4 g). Durch Kristallisieren aus EA-PEA mixture of 8.2 g LXXVI, 15 g NH 2 OH-HCl, 90 ml 44% aqueous NaOH and 500 ml ET was stirred and refluxed for 24 hours, after which it was evaporated to about half volume. Addition of water and cooling overnight gave a precipitate which was collected by filtration, washed with water and dried (6.4 g). By crystallizing from EA-PE

70984 1/097 4 ^,70984 1/097 4 ^,

- 62 - 2Vi buV8- 62 - 2Vi buV8

erhielt man die Titelverbindung vom P « 136-140°the title compound was obtained from P «136-140 °

Herstellung 106Manufacture 106

11OC-Amino-2ß-äthoxy-^X,-hydroxy-^x-androstan-17-on (LXXVIII) 11OC-Amino-2ß-ethoxy- ^ X, -hydroxy- ^ x-androstan-17-one (LXXVIII)

5,7 g LXXVII in 400 ml PR unter Rückfluß wurde mit 7,5 g Natriummetall in kleinen Stücken unter Np versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein geringes Volumen verdampft und zwischen EA und W aufgeteilt. Die organische Base wurde mit Wasser gewaschen, über NapSO^, getrocknet und zu einem Schaum verdampft. Der Schaum wurde zwischen 2 n-HCl und PE aufgeteilt. Die saure Schicht wurde mit 2 n-Na0H basisch gemacht und mit EA extrahiert. Die EA-Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na-SO^ getrocknet und zu einem Schaum verdampft. Durch Kristallisieren aus DE erhielt man 2,43 g der Titelverbindung vom F =» 144-148°, ß>Q^ +61,5°,5.7 g of LXXVII in 400 ml of PR under reflux were mixed with 7.5 g of sodium metal in small pieces under Np. The reaction mixture was evaporated to a small volume and partitioned between EA and W. The organic base was washed with water, dried over NapSO ^, and evaporated to a foam. The foam was split between 2N HCl and PE. The acidic layer was basified with 2N NaOH and extracted with EA. The EA phase was washed with water, dried over Na-SO ^ and evaporated to a foam. Crystallization from DE gave 2.43 g of the title compound with a melting point of 144-148 °, β> Q ^ + 61.5 °,

Herstellung 107 1iQ6-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3(Mr-hydroxy-5X-aiidrostan-17-on (LXXIX) Preparation 107 1iQ6-Dimethylamino-2ß-ethoxy-3 (Mr-hydroxy-5X-aiidrostan-17-one (LXXIX)

Eine Lösung von 2,2 g LXXVIII, 1,2 ml HCO2H und 12 ml HCHO wurde 3 Minuten bei etwa 100° gehalten und anschließend in eine gesättigte NaHCO^-LÖsung gegossen. Durch kräftiges Rühren erhielt man eine Ausfällung, die durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Säulenchromatographie (EA-PE) und anschließende präparative DünnschichtChromatographie (EA-PE) sowie Kristallisation aus ET-Wasser ergaben die Titelverbindung vom F - 65-68°; /5Q^ +41,7°.A solution of 2.2 g LXXVIII, 1.2 ml HCO 2 H and 12 ml HCHO was kept at about 100 ° for 3 minutes and then poured into a saturated NaHCO ^ solution. Vigorous stirring gave a precipitate which was collected by filtration, washed with water and dried. Column chromatography (EA-PE) and subsequent preparative thin-layer chromatography (EA-PE) as well as crystallization from ET water gave the title compound with a melting point of 65-68 °; / 5Q ^ + 41.7 °.

Herstellung 108 HpC-Aminoti go geninProduction of 108 HpC aminoti go genin

2,0 g 11-Oxotigogenin-ii-oxim in 140ml PR wurden unter Rückf.erw. und es wurden 10 g Na zugesetzt. Nach Umsetzung des Na wurde das PR abdestilliert und das Volumen wurde durch Wasserzusatz gehalten. Die wässrigen Flüssigkeiten wurden mit EA extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über NapSO^. getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wurde aus EA-PE kristalli-2.0 g of 11-oxotigogenin-ii-oxime in 140 ml of PR were given under Rückf.erw. and 10 g of Na was added. After the Na had reacted, the PR was distilled off and the volume was increased by adding water held. The aqueous liquids were extracted with EA and the extract was washed with water, over NapSO ^. dried and evaporates. The solid residue was crystallized from EA-PE

709Β*1/0974 0RK3/NAL709Β * 1/0974 0RK3 / NAL

-ο- 2/ibüva-ο- 2 / ibüva

siert, wobei man 450 mg der Titelverbindung erhielt; F * 180 Dsiert, whereby 450 mg of the title compound were obtained; F * 180 D.

182°; /Mx. -72,5°.182 °; / M x . -72.5 °.

Herstellung 109 3ß,26-Diacetoxy-110^-N,N-dimethylamino-5,y-furost-20(22)-en (LXXX) Preparation 109 3ß, 26-Diacetoxy-110 ^ -N, N-dimethylamino-5, y-furost-20 (22) -en (LXXX)

2,0 g H&C-Dimethylaminotigogenin in 6 ml Essigsäure und. 3 nil PY wurden auf einem Dampfbad 30 Minuten erwärmt. Die Mischung wurde unter Bildung eines Feststoffs verdampft. Dieser wurde in 10 ml Octansäure und 1 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Mischung wurde unter N~ destilliert, bis die Innentemperatur 240° erreichte. Diese Temperatur wurde 2 Stunden beibehalten, worauf die Mischung abgekühlt und in EA extrahiert wurde. Die Extrakte wurden mit verdünnter NaHCO^-Lösung und Wasser gewaschen und unter Bildung eines gummiartigen Produkts verdampft. Dieses wurde in 20 ml ME gelöst, mit 2,0 g KOH versetzt und 2 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Das Produkt wurde durch Zusatz von warmem Wasser ausgefällt und durch Filtrieren isoliert. Es wurde in 6 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml PY gelöst und 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Das Rohprodukt wurde durch Verdampfen isoliert und anschließend durch Säulenchromatographie und Kristallisation aus DE gereinigt, wobei man 500 mg der Titelverbindung erhielt; F » 131-134°; /bg^ +4,2°.2.0 g of H&C dimethylaminotigogenin in 6 ml of acetic acid and. 3 nil PY were heated on a steam bath for 30 minutes. The mixture was evaporated to give a solid. This was dissolved in 10 ml of octanoic acid and 1 ml of acetic anhydride and the mixture was distilled under N ~ until the internal temperature reached 240 °. This temperature was maintained for 2 hours after which the mixture was cooled and extracted into EA. The extracts were washed with dilute NaHCO ^ solution and water and evaporated to give a gummy product. This was dissolved in 20 ml of ME, treated with 2.0 g of KOH and heated on a steam bath for 2 hours. The product was precipitated by adding warm water and isolated by filtration. It was dissolved in 6 ml acetic anhydride and 3 ml PY and heated on a steam bath for 30 minutes. The crude product was isolated by evaporation and then purified by column chromatography and crystallization from DE to give 500 mg of the title compound; F »131-134 °; / bg ^ + 4.2 °.

Herstellung 110 3ß-Acetoxy-1i06-N,N-dimethylamino-5oo-pregn-16-en-20-on ( LXXXI) 2,0 g LXXX in 21 ml Essigsäure wurden auf 10° in einem Wasserbad gekühlt und mit 800 mg CrO^ in 7 ml Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt und in B und Wasser gegossen. Die B-Flüssigkeiten wurden abgetrennt und die wässrigen Flüssigkeiten mit B extrahiert. Die vereinten B-Extrakte wurden mit verdünnter NaHCO^-Lösung und Wasser gewaschen, filtriert und verdampft, wobei man 1,9 6 rohes 3ß-Acetoxy-11&-N,N-dimethylamino-16ß-(5-acetoxy-4-pentanoyloxy)-5ot-pregnan-20-on als Schaum erhielt. Preparation 110 3β-Acetoxy-1i06-N, N-dimethylamino-5oo-pregn-16-en-20-one (LXXXI) 2.0 g LXXX in 21 ml acetic acid were cooled to 10 ° in a water bath and mixed with 800 mg CrO ^ added to 7 ml of water. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and poured into B and water. The B liquids were separated and the aqueous liquids were extracted with B. The combined B extracts were washed with dilute NaHCO ^ solution and water, filtered and evaporated, giving 1.9 6 crude 3ß-acetoxy-11 & -N, N-dimethylamino-16ß- (5-acetoxy-4-pentanoyloxy) -5ot-pregnan-20-one received as a foam.

709841/0974 or/γ,μλ.709841/0974 or / γ, µλ.

ORK3/NAL INSPECTEDORK3 / NAL INSPECTED

- 64 - 2V) -υ/- 64 - 2V) -υ /

1,9 g des Schaums in 5 ml Essigsäure, die eine Spur von PY enthielt, wurden 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und unter Bildung eines Öls verdampft. Dieses wurde in EA gelöst, mit 5 % NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen. Die EA-Flüssigkeiten wurden über NapSO. getrocknet und unter Bildung eines Schaums verdampft. Dieser wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 250 mg der Titelverbindung erhielt, 3Q^ +9,3°.1.9 g of the foam in 5 ml of acetic acid containing a trace of PY was refluxed for 30 minutes. The mixture was allowed to cool and evaporated to give an oil. This was dissolved in EA, washed with 5% NaHCO 3 solution and water. The EA fluids were via NapSO. dried and evaporated to form a foam. This was purified by preparative thin layer chromatography to give 250 mg of the title compound, 3Q ^ + 9.3 °.

Herstellung 111Manufacture 111

, N-Dimethylamino-3ß-hydroxy-5^-pregn-16-en-20-on (LXXXII) , N-dimethylamino-3ß-hydroxy-5 ^ -pregn-16-en-20-one (LXXXII)

6,0 g LXXXI in 100 ml D wurden mit 2,0 g KOH in 20 ml Wasser versetzt und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Verdampfen konzentriert, mit V/asser verdünnt und mit EA extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NapSOy, getrocknet und unter Bildung eines Schaums verdampft. Dieser wurde durch Säulenchromatographie und Kristallisieren aus EA gepeinigt, wobei man 466 mg der Titelverbindung erhielt; F = 135-140°; /og^ +12,9°.6.0 g of LXXXI in 100 ml of D were mixed with 2.0 g of KOH in 20 ml of water and stirred for 72 hours at room temperature. The solution was concentrated by evaporation, diluted with water and extracted with EA. The extracts were washed with water, over NapSOy, dried and evaporated to form a foam. This was purified by column chromatography and crystallization from EA to give 466 mg of the title compound; F = 135-140 °; / og ^ + 12.9 °.

Herstellung 112Manufacturing 112

11O6-N,N Dimethylamino-30C-hydroxy-5(X:-pregn-16-en-20-on (LXXXIII) 11O6-N, N dimethylamino-30C-hydroxy-5 (X: -pregn-16-en-20-one (LXXXIII)

900 mg LXXXII in 35 ml THF wurden mit 0,27 ml HCO2H und 1,96 g Triphenylphosphin versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 865 mg Dxathylazodicarboxylat in 8 ml THF wurden langsam zu der Reaktionsmischung gefügt und die Lösung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Verdampfen konzentriert und der Rückstand wurde in EA gelöst und mit NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen. Die EA-Flüssigkeiten wurden über Na^SO^ getrocknet und unter Bildung eines Feststoffs verdampft. Dieser wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man das rohe 3(XrFormiat erhielt. Dieses wurde in 10 ml ME gelöst, mit 12 Tropfen 60 % HClO4 behandelt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Verdampfen konzentriert, mit 10 ml 5 % NallCOv-Lösung und 20 ml Was-900 mg of LXXXII in 35 ml of THF were mixed with 0.27 ml of HCO 2 H and 1.96 g of triphenylphosphine and stirred for 15 minutes at room temperature. 865 mg of hydroxyl azodicarboxylate in 8 ml of THF were slowly added to the reaction mixture and the solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated by evaporation and the residue was dissolved in EA and washed with NaHCO, solution and water. The EA liquids were dried over Na ^ SO ^ and evaporated to form a solid. This was purified by column chromatography to give the crude 3 (XrFormate. This was dissolved in 10 ml of ME, treated with 12 drops of 60% HClO 4 and stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated by evaporation, with 10 ml of 5% NallCOv solution and 20 ml water

7 0 9 R A1 /Π9747 0 9 R A1 / Π974

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

2727

ser verdünnt und mit EA extrahiert. Die EA-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO. getrocknet und unter Bildung eines Schaums verdampft. Dieser wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 500 mg der Titelverbindung als Schaum erhielt; S(J-Q +16°.ser diluted and extracted with EA. The EA extracts were washed with water, over Na 2 SO. dried and evaporated to form a foam. This was purified by preparative thin layer chromatography to give 500 mg of the title compound as a foam; S (JQ + 16 °.

Herstellung 113 HQG-^N-DimethylaminotigogeninManufacturing 113 HQG- ^ N-dimethylaminotigogenin

1,1 g HDC-Aminotigogenin in 25 ml HCHO und 0,25 ml HCO2H wurden 15 Minuten auf etwa 100° erwärmt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen, mit 50 ml gesättigtem NaHCO^ und I50 ml Wasser verdünnt Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtrieren isoliert und aus ME-Wasser kristallisiert, wobei man 256 mg der Titelverbindung vom F - 103-105°, /&7D -78,1° erhielt.1.1 g of HDC aminotigogenin in 25 ml of HCHO and 0.25 ml of HCO 2 H were heated to about 100 ° for 15 minutes. The solution was allowed to cool, diluted with 50 ml of saturated NaHCO ^ and 150 ml of water. The precipitated product was isolated by filtration and crystallized from ME water, giving 256 mg of the title compound of F - 103-105 °, / & 7 D -78 , 1 ° received.

HerstellungManufacturing

110C-Aminopregn-4-en-3,20-dion (LXXXIV) 110C-aminopregn-4-ene-3,20-dione (LXXXIV)

60 ml 40 % wässrige NaOH und anschließend 15 g NH2OH-HCl wurden zu einer Suspension von 5»0 g 3,3i20,20-Bisäthylendioxypregn-5-en-11-on in 200 ml ET gefügt. Die Mischung wurde insgesamt 107 Stunden unter Rückfluß erwärmt, anschließend gekühlt und unter Rühren mit 2 1 Wasser verdünnt. Die Ausfällung (5,01 g) wurde gewonnen, mit 2 1 Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° über Pp^5 getrocknet. Das PMR-Spektrum (CDCl5.) zeigte, daß das Material 3,3,20,20-Bisäthylendioxypregn-5-en-11-on-11-oxim enthielt.60 ml of 40 % aqueous NaOH and then 15 g of NH 2 OH-HCl were added to a suspension of 5 »0 g of 3.3 i 20,20-bisäthylenedioxypregn-5-en-11-one in 200 ml of ET. The mixture was refluxed for a total of 107 hours, then cooled and diluted with 2 liters of water while stirring. The precipitate (5.01 g) was collected, washed with 2 liters of water and dried in vacuo at 60 ° over Pp ^ 5. The PMR spectrum (CDCl 5. ) Indicated that the material contained 3,3,20,20-bis-ethylenedioxypregn-5-en-11-one-11-oxime.

4,5 g Na wurden portionsweise während 30 Minuten zu einer gerührten unter Rückfluß gehaltenen Lösung von 4,50 g Oxim in 225 ml PR gefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, und 10 ml ME wurden vorsichtig zugesetzt. Die Alkohollösungsmittel wurden anschließend durch Destillieren entfernt, wobei 225 ml Wasser zur Erhaltung des Volumens zugesetzt wurden. Die resultierende wässrige Suspension wurde gekühlt und mit EA extrahiert und der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Feststoff verdampft. Dieser wurde4.5 g of Na were stirred in portions over 30 minutes refluxed solution of 4.50 g of oxime in 225 ml of PR added. The mixture was refluxed for 2 hours warmed and 10 ml ME was carefully added. The alcohol solvents were then removed by distillation, 225 ml of water was added to maintain volume. The resulting aqueous suspension was cooled and extracted with EA and the extract was washed with saturated saline, dried and evaporated to a solid. This one was

709841/0974709841/0974

WSPECTH)WSPECTH)

2Vi buy β2Vi buy β

zwischen 2 n-HCl und EA aufgeteilt. Der wässrige Anteil wurde mit EA gewaschen, anschließend mit EA bedeckt, mit Ammoniaklösung (0,88) basisch gemacht und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem EA extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Feststoff verdampft. Dieser wurde aus EA-PE kristallisiert, wobei man 1,12 g der Titelverbindung erhielt; F - 146-148°, /Öcjy +180°.divided between 2 n-HCl and EA. The aqueous portion was washed with EA, then covered with EA, basified with ammonia solution (0.88) and the layers separated. The aqueous layer was extracted with more EA and the combined extracts were washed with saturated brine, dried and evaporated to a solid. This was crystallized from EA-PE to give 1.12 g of the title compound; F - 146-148 °, / Öcjy + 180 °.

HerstellungManufacturing

11(X-Dimethylaminopreg!;n-4-en-5,20-dion (LXXXV) 11 (X-dimethylaminopreg!; N-4-en-5,20-dione (LXXXV)

0,29 ml HCO2H wurden zu einer Suspension von 1,00 g LXXXIV in 8 ml HCHO gefügt und die Mischung wurde während 15 Minuten auf etwa 100° erwärmt, worauf sie gekühlt und zwischen 5 % wässrigem NaHCO, und EA aufgeteilt wurde. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus AN kristallisiert, wobei man 0,67 g der Titelverbindung erhielt; F » 159-162°, /yj^ +174°.0.29 ml of HCO 2 H was added to a suspension of 1.00 g of LXXXIV in 8 ml of HCHO and the mixture was heated to about 100 ° over 15 minutes after which it was cooled and partitioned between 5% aqueous NaHCO and EA. The organic extract was washed with saturated saline, dried and evaporated. The residue was crystallized from AN to give 0.67 g of the title compound; F »159-162 °, / yj ^ + 174 °.

Beispiel 1 1iOC-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3Q6-hydroxy-5o(>-pregnan-20-onexample 1 1iOC-N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-3Q6-hydroxy-5o (> - pregnan-20-one

Eine Lösung von 500 mg XXXVIII in 5 ml.Methyljodid wurde mit 1,5 6 KpCO, 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen DE und Wasser aufgeteilt und die organische Phase wurde mit 2 n-HCl extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit DE gewaschen und mit 6 n-NaOH basisch gemacht. Die ölige Ausfällung wurde in DE extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und verdampft, wobei man einen Schaum erhielt, der durch präparative Dünnschichtchromatographie in AC-PE (1:$) und Kristallisieren aus PE-DE gereinigt wurde, wobei man 180 mg der Titelverbindung erhielt; F = 139-143°C, /Ö<J^ +84°.A solution of 500 mg XXXVIII in 5 ml. Methyl iodide was stirred with 1.5 6 KpCO for 2 hours. The mixture was partitioned between DE and water and the organic phase was extracted with 2N HCl. The combined extracts were washed with DE and made basic with 6N NaOH. The oily precipitate was extracted into DE and the extract was washed with water, dried over Na 2 SO ^ and evaporated to give a foam which was purified by preparative thin layer chromatography in AC-PE (1: $) and crystallization from PE-DE to give 180 mg of the title compound; F = 139-143 ° C, / Ö <J ^ + 84 °.

Beispiel 2Example 2

C-N, N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3c>C-hydroxy-5c<-prep;nan-20-onC-N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-3c> C-hydroxy-5c <-prep; nan-20-one

709841/Π974709841 / Π974

ORK3INAL INSPECTEDORK3INAL INSPECTED

2 7 I MJ 7 82 7 I MJ 7 8

10 g XXXVIII wurden in einer Mischung von 120 ml HCHO-Lösung und 4,3 ml Ameisensäure bei Raumtemperatur 6 1/2 Stunden gerührt.10 g XXXVIII were in a mixture of 120 ml HCHO solution and 4.3 ml of formic acid were stirred at room temperature for 6 1/2 hours.

40 ml DM wurden zugesetzt und die Mischung wurde anschließend mit NaOH-Lösung auf den pH-Wert 11 gebracht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zunächst mit einer Lösung von 4,0 ml konzentrierter HpSO^ in 70 ml Wasser und anschließend mit Wasser gewaschen. Die sauren Extrakte wurden vereint und mit NaOH-Lösung auf den pH-Wert 11 eingestellt und erneut mit DM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck verdampft zu einem Feststoff, der durch Filtrieren durch Siliciumdioxidgel in DM-MA (9:1) und Kristallisieren aus AC-Wasser gereinigt wurde, wobei man 6,43 g der Titelverbindung erhielt; 3(7-^ +84,1°, F = 123-131°.40 ml DM were added and the mixture was then brought to pH 11 with NaOH solution. The organic phase was separated off, washed with water and washed first with a solution of 4.0 ml of concentrated HpSO ^ in 70 ml of water and then with water. The acidic extracts were combined and adjusted to pH 11 with NaOH solution and extracted again with DM. The organic extracts were washed with water and evaporated under reduced pressure to a solid which was purified by filtering through silica gel in DM-MA (9: 1) and crystallizing from AC water to give 6.43 g of the title compound; 3 (7- ^ + 84.1 °, F = 123-131 °.

Beispiel 3 11^Mmethylaroino-3<y-h;ydroxy-5ß-pregnan-20-onExample 3 11 ^ Mmethylaroino-3 <y-h; ydroxy-5ß-pregnan-20-one

500 mg XXXIX wurden teilweise in 10 ml HCHO und 0,2 ml Ameisensäure gelöst und die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 5 Minuten auf etwa 100° erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in NaHCO^-Lösung gegossen und das Steroid wurde in EA extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 2 n-HCl extrahiert und der Extrakt wurde mit NaOH-Lösung basisch gemacht und mit EA extrahiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels aus dem Extrakt hinterblieb ein Schaum, der in einer geringen Menge von CH gelöst und in eine Säule von Siliciumdioxid in PT gefüllt wurde. Durch Eluieren mit EA-PT (1:1) und Entfernen des Lösungsmittels aus dem Eluat erhielt man 370 mg der Titelverbindung als weißen Schaum, /Öi/^ +83° (C, 1,5)·500 mg of XXXIX were partially dissolved in 10 ml of HCHO and 0.2 ml of formic acid dissolved and the reaction mixture was heated to about 100 ° under nitrogen for 5 minutes. The reaction mixture was in NaHCO ^ solution poured and the steroid was extracted into EA and the extract washed with water. The organic layer was extracted with 2N HCl and the extract was made with NaOH solution Made basic and extracted with EA. Removal of the solvent from the extract left a foam, which in a small amount of CH is dissolved and placed in a column of silica was filled in PT. Eluting with EA-PT (1: 1) and removing the solvent from the eluate gave 370 mg the title compound as a white foam, / Öi / ^ + 83 ° (C, 1.5)

Beispiel 4Example 4

11(Xr-Dimethylamino-3p(-hydroxy-!?ß-preKnan-20-on11 (Xr-dimethylamino-3p (-hydroxy -!? Ss-preKnan-20-one

2,8 g XXXIX wurden in 30 ml Methyljodid gelöst und 3 g K2COv wur-2.8 g XXXIX were dissolved in 30 ml methyl iodide and 3 g K 2 COv was

7 0 9 8 4 1/0374 0R|G(NAL |NSpECTED 7 0 9 8 4 1/0374 0R | G (NAL | NSpECTED

- 68 - 2 V i ;, υ 7 a- 68 - 2 V i;, υ 7 a

den zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1? Stunden gerührt, das Methyljodid wurde verdampft und der feste Rückstand wurde zwischen EA und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde in einem geringen Volumen CH gelöst und in eine Säule von 60 g basischem Aluminiumoxid in PT gefüllt. Die Säule wurde mit EA gewaschen und das Eluat unter Bildung eines Schaums verdampft. Der Schaum wurde in 20 ml ME gelöst, 5 nil 2 n-HCl wurden zugesetzt und die Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und in geeiste NaHCOv-Lösung gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von AC-PT (1:3) als Lösungsmittel gereinigt. Durch Eluieren mit EA erhielt man 800 mg der Titelverbindung, /k7d +85°.the added. The reaction mixture was 1? Stirred for hours, the methyl iodide was evaporated and the solid residue was partitioned between EA and water. The organic layer was washed with water, over MgSO. dried and evaporated. The residue was dissolved in a small volume of CH and placed in a column of 60 g of basic alumina in PT. The column was washed with EA and the eluate evaporated to form a foam. The foam was dissolved in 20 ml of ME, 5 nil of 2N HCl were added and the solution was left to stand for 15 minutes at room temperature and poured into iced NaHCOv solution. The solid was filtered off, purified by preparative thin layer chromatography using AC-PT (1: 3) as the solvent. Eluting with EA gave 800 mg of the title compound, / k7 d + 85 °.

Beispiel 5Example 5 HtX-Dimethylamino-3Oi-hydro xy-5ß-preRnan-20-onHtX-dimethylamino-30i-hydroxy-5β-preRnan-20-one

200 mg XXXIX wurden bei Raumtemperatur mit 4 ml HCHO und 0,08 ml Ameisensäure 23 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in 20 ml 2 n-HCl gegossen und 15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Durch Verdünnen mit wässriger NaHCO^-Lösung und Extrahieren mit EA erhielt man die Titelverbindung in gleicher Weise durch Dünnschichtchromatographie und Gasphasenchromatographie wie beim Produkt des Beispiels 3·200 mg XXXIX were stirred at room temperature with 4 ml HCHO and 0.08 ml formic acid for 23 hours. The solution was in 20 ml of 2N HCl poured and kept at room temperature for 15 minutes. By Dilute with aqueous NaHCO ^ solution and extract with EA one the title compound in the same way by thin layer chromatography and gas phase chromatography as for the product des Example 3

Beispiele 6-23Examples 6-23

Die Tabelle 4 gibt eine Zusammenstellung der Herstellung der folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden iioc-Amino-20-ketal an:Table 4 gives a summary of the production of the the following compounds from the corresponding iioc-amino-20-ketal at:

6. 11oo-N,N-Dimethylamino-3ofc-hydroxy-5(X^pregnan-20-on6. 11oo-N, N-dimethylamino-3ofc-hydroxy-5 (X ^ pregnan-20-one

7. 11oo-N,N-Dimethylamino-3oQrhydroxy-6ß-methyl-5oc-pregnan-20-on7. 1100-N, N-dimethylamino-30Qrhydroxy-6β-methyl-5oc-pregnan-20-one

8. 11oc^N,N-Dimethylamino-21,21-äthylen-3cc-hydroxy-5oc-pregnan-20-on 8. 11oc ^ N, N-dimethylamino-21,21-ethylene-3cc-hydroxy-5oc-pregnan-20-one

709841/0974 0RK3INAL (NSPECTED709841/0974 0RK3INAL (NSPECTED

27IMJV827IMJV8

10. 11oc-N,N-Dimethylamino-30'--hydroxy-21-methoxy-5(X-pregnan-20-on10. 11oc-N, N-dimethylamino-30'-hydroxy-21-methoxy-5 (X-pregnan-20-one

11. 11(Xr-N, N-Dimethylamino-3ö(.- hydroxy- 2<X-methyl-50C-pregnan-2O-on11. 11 (Xr-N, N-dimethylamino-3ö (.- hydroxy- 2 <X-methyl-50C-pregnan-2O-one

12. 11oc-N,N-Diraethylaraino-3oC-hydroxy-3ß-niethyl-5oC-pregnan-20-on 13· 3oi-Hydroxy-1iO<>morpholino-5ß-pregnan-20-on12. 11oc-N, N-diraethylaraino-3oC-hydroxy-3ß-niethyl-5oC-pregnan-20-one 13 · 3oi-hydroxy-10 <> morpholino-5β-pregnan-20-one

14. 11Cc-N,N-Dimethylorairio-3^-hydiOxy-2ß-methoxy-5X-pregnan-20-on14. 11Cc-N, N-dimethylorairio-3 ^ -hydiOxy-2ß-methoxy-5X-pregnan-20-one

15· 11(X-N, N-Dipropyl amino-3^Cr-hydroxy-5i?C-pregnan-20-on15 x 11 (X-N, N-Dipropyl amino-3 ^ Cr-hydroxy-5i? C-pregnan-20-one

16. 3&-Hydroxy-11<X.-morpholino-5i)(rpregnan-20-on16. 3 & -hydroxy-11 <X.-morpholino-5i ) (rpregnan-20-one

17 · 110Cr-N, N-Dimethylamino-3iXr-hydroxy-2ß-methyl-5vX?-pregnan-20-on17 · 110Cr-N, N-dimethylamino-3iXr-hydroxy-2ß-methyl-5vX? -Pregnan-20-one

18. 2ß-Butoxy-11(X-N,N-dimethylamino-30C-hydroxy-5x-pregnan-2O-on18. 2β-Butoxy-11 (X-N, N-dimethylamino-30C-hydroxy-5x-pregnan-2O-one

19· 2ß-Äthoxy-3öO-hydroxy-110Crmorpholino-5X-pregnan-20-on19 · 2β-Ethoxy-30-hydroxy-110Crmorpholino-5X-pregnan-20-one

20. 2ß-Äthoxy-3X-hydroxy-1iC"i-pyrrolidino-5i\-pregnan-20-on20. 2β-Ethoxy-3X-hydroxy-1iC "i-pyrrolidino-5i \ -pregnan-20-one

21. 110Cr-Azetidino-2ß-äthoxy-3öC-hydroxy-5tv-pregnan-20-on21. 110Cr-Azetidino-2ß-ethoxy-3OC-hydroxy-5tv-pregnan-20-one

22. 11öc-N,N-Diallylamino-2ß-äthoxy-3c<rhydroxy-5C|Grpregnan-20-on22. 11oc-N, N-diallylamino-2β-ethoxy-3c <rhydroxy-5C | Grpregnan-20-on

23. 11(X-N, N-Diäthylamino-306- hydroxy- 50C-pregnan-20-on. Es vfurden folgende Herstellxingsverf ahren angewendet:23. 11 (X-N, N-diethylamino-306-hydroxy-50C-pregnan-20-one. The following manufacturing processes are used:

A. Das 11^-Arain wurde mit Ameisensäure in wässrigem HCHO auf
etwa 100 erv;ärmt und die Mischung wurde gekühlt und zwischen EA und 5 % wässriger NaHCO^-Lösung aufgeteilt. Der
EA-Extrakt wurde mit 2 n-HCl extrahiert und der wässrige
Extrakt wurde mit 40 % NaOH-Lösung basisch gemacht, erneut mit EA extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft .
A. The 11 ^ area was diluted with formic acid in aqueous HCHO
about 100% heated and the mixture was cooled and partitioned between EA and 5% aqueous NaHCO ^ solution. Of the
EA extract was extracted with 2N HCl and the aqueous
Extract was made basic with 40% NaOH solution, extracted again with EA, washed with water, dried and evaporated.

709841/0974709841/0974

-9O- ■ 2 7 1 b O 7 β •Vf. -9O- ■ 2 7 1 b O 7 β • Vf.

B. Das 11(X-Ainin wurde bei Raumtemperatur (falls nicht anders angegeben) mit einem Alkylhalogenid und KpCO^ gerührt. Die Reaktionsraischung wurde anschließend nach einer der folgenden Methoden aufgearbeitet:B. The 11 (X-Ainin was at room temperature (unless otherwise stated) stirred with an alkyl halide and KpCO ^. The reaction mixture was then worked up using one of the following methods:

(i) KJSO7, wurde abfiltriert und das Alkylhalogenid unter verringertem Druck entfernt. Die Mischung wurde zwischen EA und Wasser aufgeteilt und die organische Phase wurde mit 2 n-HCl extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit wässriger NaOH-Lösung basisch gemacht und mit EA extrahiert. Die EA-Schicht wurde gewaschen, getrocknet und verdampft.(i) KJSO 7 , filtered off and the alkyl halide removed under reduced pressure. The mixture was partitioned between EA and water and the organic phase was extracted with 2N HCl. The aqueous layer was made basic with aqueous NaOH solution and extracted with EA. The EA layer was washed, dried and evaporated.

(ii) Die Mischung wurde zwischen (a) DE oder (b) CH und Wasser aufgeteilt und die organische Phase wurde mit 2 n-HCl extrahiert. Die saure Phase wurde mit wässriger NaOH-Lösung basisch gemacht und erneut mit DE extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und verdampft.(ii) The mixture was partitioned between (a) DE or (b) CH and water and the organic phase was extracted with 2N HCl. The acidic phase became basic with aqueous NaOH solution made and extracted again with DE. The extracts were washed, dried and evaporated.

(iii) Wie in Herstellung 72 beschrieben.(iii) As described in Preparation 72.

(iv) Die Mischung wurde mit DE und Wasser verdünnt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.(iv) The mixture was diluted with DE and water and the organic layer was washed with water, dried and evaporates.

Das nach einer dieser Verfahrensweisen erhaltene Material wurde durch Säulenchromatographie und/oder präparative Dünnschichtchromatographie und/oder Kristallisation gereinigt.The material obtained by either of these procedures was subjected to column chromatography and / or preparative thin layer chromatography and / or crystallization purified.

Tabelle 4Table 4

2715U782715U78

Bei-
sp.
At-
sp.
Ausgangsma
terial
Baseline
material
Gew.
(S)
Weight
(S)
Alkylie-
rungsmittel
Alkyl
funds
Mengelot Reak
tions
Reak
ions
Aus
beute
the end
prey
Chroma
togra
Chroma
togra
Iristalli-
sationslö-
Iristalli-
sation solution
EE. -- F
(0C)
F.
( 0 C)
+79°+ 79 ° Methodemethod
Her
stell.
Nr.
Her
alternate
No.
22 40ml/
0,8ml
40ml /
0.8ml
zeitTime (ε)(ε) phiephie sungsmittelsolvent DE-PEDE-PE V v /V v / +57,4+57.4 AA.
66th 6363 0,60.6 HCHO/
HCO2H
HCHO /
HCO 2 H
12ml/
0,24ml
12ml /
0.24ml
10 Min.10 min. 1,511.51 CC
EA
CC
EA
EA-PEEA-PE EA-PEEA-PE 123-124123-124 +125,5°+ 125.5 ° AA.
-J
O
-J
O
77th 6060 0,540.54 HCHO/
HCO2H
HCHO /
HCO 2 H
11ml/
0,21ml
11ml /
0.21ml
10 Min.10 min. 0,330.33 CC
EA
CC
EA
EA-PEEA-PE AC-WAC-W 122-123122-123 +68,9°+ 68.9 ° A ;A;
-O
co
-O
co
88th 5757 0,60.6 HCHO/
HCO2H
HCHO /
HCO 2 H
12ml/
0,24ml
12ml /
0.24ml
10 Min.10 min. 0,380.38 CC
EA
CC
EA
-- DE-PEDE-PE -- +80,5°+ 80.5 ° AA.
1 /091/09 99 5858 0,70.7 HCHO/
HCO2H
HCHO /
HCO 2 H
14ml/
0,28ml
14ml /
0.28ml
10 Min.10 min. 0,330.33 CC EA
TLC EA-P
CC EA
TLC EA-P
-- +87,9°+ 87.9 ° AA.
~J
*-
~ J
* -
1010 5959 1,71.7 HCHO/
HCO2H
HCHO /
HCO 2 H
10ml/
4,5g
10ml /
4.5g
10 Min.10 min. 0,30.3 CC
EA
CC
EA
-- +82,5°+ 82.5 ° B (i)B (i)
1111 6262 2,12.1 MeI/
K0CO,
MeI /
K 0 CO,
38ml/
6,3g
38ml /
6.3g
7 Std.7 hours 0,830.83 CC
ME
CC
ME
133-136133-136 +53°+ 53 ° B (i)B (i)
1212th 6161 1,51.5 MeI/
f\ ^*. V / \J
MeI /
f \ ^ *. V / \ J -
/ 9ml
0,9g
/ 9ml
0.9g
4 Std.4 hours 0,630.63 CC
ME
CC
ME
I6I-171.I6I-171. j +87,3°j + 87.3 ° B (i)B (i)
1313th 5151 1,51.5 (ClC2H^)2O(ClC 2 H ^) 2 O 20ml/
3g
20ml /
3g
Bückf1.
4 Std.
Buckf1.
4 hours
0,230.23 CC
EA-PT
j EA
CC
EA-PT
j EA
B (ϋ)(εB (ϋ) (ε
1414th 5454 MeI/
K2Co3
MeI /
K 2 Co 3
3 Std.3 hours. 0,80.8 CC
EA
CC
EA
154-157154-157

Tabelle 4 (Fortsetzung) Table 4 (continued)

Bei-At-
sp.sp.
Ausgangsma- Alkylie-Starting Ma- Alkyly-
terial rungsmittelmaterial resources
Gew.Weight
(δ)(δ)
CH5CH2CH2ICH 5 CH 2 CH 2 I. Mengelot Reak
tions
zeit
Reak
ions
Time
Austhe end
beuteprey
(ε)(ε)
Chroma-Chroma
togra-togra-
phiephie
Kristalli
sationslö
sungsmittel
Kristalli
location solution
solvent
P
(°c)
P.
(° c)
+62,5( +62.5 ( Methodemethod
15·15 · Her
stell,
Nr.
Her
put,
No.
11 K0CO,K 0 CO, 10ml
3g
10ml
3g
/ Rück
fluß
40 Min.
/ Back
flow
40 min.
0,250.25 CC ME
TLC AC-PI
CC ME
TLC AC-PI
ME-W
:
ME-W
:
80-8580-85 +60°+ 60 °
16
CD
Ό
16
CD
Ό
6363 11 MeI/
K2CO5
MeI /
K 2 CO 5
4ml/ 140er
0,6g 2 Std.
4ml / 140 he
0.6g 2 hours
0,450.45 TLCTLC - - +100°+ 100 ° 5B (UKa) 5 B (UKa)
V> 17
\
V> 17
\
6363 1,51.5 MeI/
K2CO5
MeI /
K 2 CO 5
80ml/ 5 Std.
Y
80ml / 5 hours
Y
0,60.6 CC AC-DM
TLC AC-PI
CC AC-DM
TLC AC-PI
DE-PE
:
DE-PE
:
121-123121-123 +58°+ 58 ° B (U)(b)B (U) (b)
CD
-J
CD
-J
5252 33 20ml/ 5 Std.
5g j
20ml / 5 hours
5g j
0,610.61 CC CH !
TLC AC-PE}
CC CH!
TLC AC-PE}
-- +29,8£ + £ 29.8
t-t- 5353 0,50.5 3ml/ 140°
0,3g 2 Std.
3ml / 140 °
0.3g 2 hours
0,130.13 TLC EA j
i
TLC EA j
i
- (3)(3) Ώ f £ £ \ f **\ Ώ f £ £ \ f ** \
20
(2)
20th
(2)
5050 0,50.5 Br(CH2)5Br/Br (CH 2 ) 5 Br / 4ml/4ml / . 0,13. 0.13 CC EA-PE*
TLC EA-PE
CC EA-PE *
TLC EA-PE
- +32°
(c 0,6:
+ 32 °
(c 0.6:
B (iii) B (iii)
21
(2)
21
(2)
50 ·50 · 0,50.5 CH2=CHCH2Br/
K2CO5
CH 2 = CHCH 2 Br /
K 2 CO 5
4ml/
1g/
0,2f
4ml /
1g /
0.2f
j. 0,17
ι
j. 0.17
ι
TLC EA-FE
<
l
TLC EA-FE
<
l
- +30°+ 30 ° B (iii) B (iii)
22
(2)
22nd
(2)
5050 0,750.75 EtI/
K2CO5
EtI /
K 2 CO 5
f Rückfl
18 Std
I
f return
18 hours
I.
0,250.25 TLC EA-PE
i
'!
TLC EA-PE
i
'!
- +47°+ 47 ° ; B (iii)
i
; B (iii)
i
23
I
23
I.
5050 0,70.7 t Rückfl
17 1/2
ζ1 Std.
t return
17 1/2
ζ 1 hour
0,4
k-
0.4
k-
TLC EA-PE
■I
TLC EA-PE
■ I
- B (iii)B (iii)
6363 2ml/ 80°
1g ! 3 Std.
2ml / 80 °
1g! 3 hours.
B (iv)B (iv)
4ml/i 3 Tage
0,7g! bei RT
I 6 Std.
am Rüc
4ml / i 3 days
0.7g! at RT
I 6 hours
on the back

2 7 1 ^ υ 7 82 7 1 ^ υ 7 8

1) 30 ml DM wurden alsLösungsmittel verwendet.1) 30 ml of DM was used as a solvent.

2) 10 ml ET wurden als Lösungsmittel verwendet.2) 10 ml of ET was used as a solvent.

3) die^-Werte (CDCl3) umfassen: 6,14 (s,3ß-H), 6,2-6,4 (M,2ß-H und -OCjI2CH5), 7,0 (Tripletts und Dubletts, J H und 3 Hz, 11ß-H), 7,2-7,7 (M, -3) The ^ values (CDCl 3 ) include: 6.14 (s, 3 [beta] -H), 6.2-6.4 (M, 2 [beta] -H and -OCjI 2 CH 5 ), 7.0 (triplets and Doublets, JH and 3 Hz, 11β-H), 7.2-7.7 (M, -

-CH2-N-CH2-), 7,90 (S,21-CH3), 8,85 (1',J 7Hz, -OCH2CJi3),' 8,99(S, 10-CH3) und 9,37 (S, 13-CH3).-CH 2 -N-CH 2 -), 7.90 (S, 21-CH 3 ), 8.85 (1 ', J 7Hz, -OCH 2 CJi 3 ),' 8.99 (S, 10-CH 3 ) and 9.37 (S, 13-CH 3 ).

Beispiel 24 11oi-Diäthylamino-3Ä-rhydrox;7-5ß-preKnan-20-onExample 24 11oi-diethylamino-3Ä-rhydrox; 7-5ß-preKnan-20-one

0,5 g XXXIX wurden in 25 ml ET gelöst und 5 ml Acetaldehyd und 250 mg NaBH3CN wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und anschließend mit 2 n-HCl angesäuert. Nach weiteren 15 Minuten wurde die Lösung mit KOH basisch gemacht und mit EA extrahiert. Durch Kristallisieren aus ME-Wasser erhielt man 354 mg der Titelverbindung vom F » 123-125°, +36°.0.5 g XXXIX was dissolved in 25 ml ET and 5 ml acetaldehyde and 250 mg NaBH 3 CN were added. The reaction was kept at room temperature for 15 minutes and then acidified with 2N HCl. After an additional 15 minutes the solution was basified with KOH and extracted with EA. Crystallization from ME water gave 354 mg of the title compound with a melting point of 123-125 °, + 36 °.

Beispiel 25 11fo-Diäthylamino-3$r-hydroxy-5ß-pregnan-20-onExample 25 11fo-diethylamino-3 $ r-hydroxy-5ß-pregnan-20-one

50 mg XXXIX wurden in 2,5 ml ET gelöst und 0,25 ml Acetaldehyd und 25 mg NaBH^ wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und anschließend wie in Beispiel aufgearbeitet, wobei man die Titelverbindung erhielt, die sich durch Gaschromatographie als identisch mit dem Produkt von Bei-50 mg XXXIX were dissolved in 2.5 ml ET and 0.25 ml acetaldehyde and 25 mg NaBH ^ were added. The reaction was kept at room temperature for 30 minutes and then as in Example worked up to give the title compound which, by gas chromatography, is identical to the product of Bei-

709841/0974 ordinal inspected709841/0974 ordinal inspected

- s» - 2 ν ι;, υ 7 8 •'J.- s »- 2 ν ι ;, υ 7 8 • 'J.

spiel 24 erwies.game 24 proved.

Beispiel 26Example 26

2ß-Äthoxy-3fc-hydroxy-11 a^piperidino-5{Xrpregnan-20-on2β-Ethoxy-3fc-hydroxy-11 a ^ piperidino-5 {xrpregnan-20-one

0,5 6 XXXVIII wurden mit 2 ml 25 % wässriger Glutardialdehydlösung bei Raumtemperatur in 10 ml ET vermischt und 250. mg NaBH^CN und 0,1 ml Essigsäure wurden zugesetzt. Nach 6 Stunden wurde die Mischung wie in der Herstellung 73 aufgearbeitet und durch Säulenchromatographie und Dünnsch-ichtchromatographie gereinigt, wobei man 211 mg der Titelverbindung als Schaum erhielt; ZK/D +35,2°.0.5 6 XXXVIII were mixed with 2 ml of 25% aqueous glutaraldehyde solution at room temperature in 10 ml of ET and 250 mg of NaBH ^ CN and 0.1 ml of acetic acid were added. After 6 hours the mixture was worked up as in Preparation 73 and purified by column chromatography and thin-layer chromatography to give 211 mg of the title compound as a foam; ZK / D + 35.2 °.

Beispiel 27 50C-Hydroxy-1iQC-piperidino-5ß-pregnan-2O-onExample 27 50C-Hydroxy-1iQC-piperidino-5β-pregnan-2O-one

1 g XXXIX wurde mit 500 mg NaBIUCN und 5 ml 25 % wässriger Lösung von Glutardialdehyd in 10 ml ET bei Raumtemperatur vermischt und 0,2 ml Essigsäure wurden zugesetzt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung zwischen EA und NaHCO^-Lösung aufgeteilt. Die organische Lösung wurde mit 2 n-HCl gewaschen und die vereinten sauren Extrakte wurden mit EA gewaschen, unter Verwendung von 50 % NaOH-Lösung basisch gemacht, mit EA extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO^, getrocknet und unter Bildung eines Schaums verdampft.1 g of XXXIX was mixed with 500 mg of NaBIUCN and 5 ml of 25% aqueous solution of glutaraldehyde in 10 ml of ET at room temperature and 0.2 ml of acetic acid was added. After 3 hours the mixture was partitioned between EA and NaHCO ^ solution. The organic solution was washed with 2N HCl and the combined acidic extracts were washed with EA, basified using 50% NaOH solution, extracted with EA, washed with water, over MgSO 4, dried and evaporated to give a foam .

Dieses Material wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit ME, das etwa 1 % Wasser enthielt, gereinigt und die Lösung wurde verdampft. Das Produkt wurde anschließend in DE gelöst, filtriert und verdampft, wobei man 318 mg der Tit el verbindung erhielt; βζ7^ +58,5°·This material was purified by preparative thin layer chromatography, eluting with ME containing approximately 1 % water, and the solution was evaporated. The product was then dissolved in DE, filtered and evaporated to give 318 mg of the tit el compound; βζ7 ^ + 58.5 °

Beispiel 28Example 28

11flO-Dimethylamino-2ß-äthoxy-306- hydroxy- 5X-pregnan-20-on11flO-Dimethylamino-2β-ethoxy-306-hydroxy-5X-pregnan-20-one

(a) 200 mg LIX wurden mit 4 ml HCHO und 0,08 ml Ameisensäure während 10 Minuten auf etwa 100° erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in NaHCO,-Lösung gegossen und das Steroid(a) 200 mg of LIX were mixed with 4 ml of HCHO and 0.08 ml of formic acid heated to about 100 ° for 10 minutes. The reaction mixture was then poured into NaHCO, solution and the steroid

709841/0974 ORK31NAL inspected709841/0974 ORK 31 NAL inspected

-■P5- 2 7 1 b U 7 8- ■ P5- 2 7 1 b U 7 8

wurde mit EA extrahiert. Durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von AC-PT (3:7) und Kristallisieren aus DE-PT erhielt man 50 mg der Titelverbindung vom F = 140-14-3°.was extracted with EA. By preparative thin layer chromatography using AC-PT (3: 7) and crystallization from DE-PT gave 50 mg of the title compound with a melting point of 140-14-3 °.

(b) 250 mg LIX wurden in 25 ml EA und 0,5 ml 37 % wässrigem HCHO gelöst. 250 mg 10 % Palladium auf Kohle wurden zugesetzt und die Lösung wurde 17 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde·durch Kieselgur abfiltriert und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zur Trockne verdampft. Durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von CH-MA-ME (49:49:2), gefolgt von Kristallisation aus AC-Wasser erhielt man 100 mg der Titelverbindung vom F = 129-134°.(b) 250 mg of LIX was dissolved in 25 ml of EA and 0.5 ml of 37% aqueous HCHO. 250 mg of 10 % palladium on carbon was added and the solution was hydrogenated for 17 hours. The catalyst was filtered off through kieselguhr and the solution was washed with water, dried over MgSO ^ and evaporated to dryness. Preparative thin-layer chromatography using CH-MA-ME (49: 49: 2), followed by crystallization from AC water, gave 100 mg of the title compound with a melting point of 129-134 °.

(c) 100 mg LIX wurden in 10 ml EA und 0,2 ml HCHO gelöst. 50 mg Tris(triphenylphosphin)-chlorrhodium wurden zugesetzt und die Lösung wurde 17 Stunden hydriert. Anschließend wurde mit Wasser gewaschen und die organische Schicht wurde über MgSO^. getrocknet und zur Trockne verdampft. Durch Chromatographie an dicken Platten unter Verwendung von MA-PT-ME (33:65:2) als Lösungsmittel erhielt man 30 mg der Titelverbindung, die sich durch Dünnschichtchromatogramm und Gasphasenchromatographie mit dem Produkt des Teils (a) identisch erwies.(c) 100 mg LIX was dissolved in 10 ml EA and 0.2 ml HCHO. 50 mg Tris (triphenylphosphine) chloro rhodium was added and the solution was hydrogenated for 17 hours. Then it was with water washed and the organic layer was dried over MgSO ^. dried and evaporated to dryness. By thick plate chromatography using MA-PT-ME (33: 65: 2) as a solvent, 30 mg of the title compound were obtained, which can be identified by thin layer chromatogram and gas phase chromatography proved identical to the product of part (a).

Beispiel 29 11i96-N,N-Dimethylamino-3iX-hydroxy-5ß-pregnan-20-on (LXXIII)Example 29 11i96-N, N-Dimethylamino-3iX-hydroxy-5ß-pregnan-20-one (LXXIII)

(a) 50 rag LX wurden bei Raumtemperatur mit 1 ml HCHO und 0,02 ml Ameisensäure während 23 Stunden gerührt, wobei man die Titelverbindung erhielt, die sich durch Dünnschichtchroroatographie als gleich mit dem Produkt des Beispiels 3 erwies.(a) 50 rag of LX were at room temperature with 1 ml of HCHO and 0.02 ml Formic acid was stirred for 23 hours to give the title compound, which was identified by thin-layer chromatography as proved to be the same as the product of Example 3.

(b) 50 mg LX wurden in 10 ml EA und 100 ml Paraformaldehyd gelöst und 50 mg 10 % Platin auf Kohle wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden unter Wasserstoff gerührt, wobei man die Titelverbindung erhielt, die sich durch Dünnschichtchromatographie als identisch mit dem Produkt von Beispiel 3 erwies.(b) 50 mg of LX was dissolved in 10 ml of EA and 100 ml of paraformaldehyde and 50 mg of 10 % platinum on carbon was added. The reaction mixture was stirred under hydrogen for 17 hours to give the title compound which was found to be identical to the product of Example 3 by thin layer chromatography.

709841 /0974709841/0974

(c) 100 mg LX wurden in 10 ml EA und 1 ml HCHO gelöst und 100 mg 10 % Pd/C wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden hydriert und der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Kieselguhr entfernt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO^, getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man 110 mg der Titelverbindung erhielt, die dem Produkt des Beispiels 3 durch Dünnschichtchromatogramm und PMR-Spektrum glich.(c) 100 mg of LX was dissolved in 10 ml of EA and 1 ml of HCHO and 100 mg of 10 % Pd / C was added. The reaction mixture was hydrogenated for 17 hours and the catalyst was removed by filtration through kieselguhr. The solution was washed with water, dried over MgSO 4, and evaporated to dryness to give 110 mg of the title compound which was identical to the product of Example 3 by thin layer chromatogram and PMR spectrum.

(d) Eine Lösung von 20 ml HCHO in EA (hergestellt durch Erwärmen von Paraformaldehyd auf 200° und Einblasen des HOHO-Gases in das EA während 5 Minuten) wurde zu 100 mg LX und 100 mg 10 % Pd/C in 5 ml EA gefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasserstoff 30 Minuten gerührt, wobei man' die Titelverbindung erhielt, die sich durch Dünnschichtchromatogramm mit dem Produkt des Beispiels 3 als identisch erwies.(d) A solution of 20 ml HCHO in EA (prepared by heating paraformaldehyde to 200 ° and blowing the HOHO gas into the EA for 5 minutes) became 100 mg LX and 100 mg 10 % Pd / C in 5 ml EA joined. The reaction mixture was stirred with hydrogen for 30 minutes, giving the title compound, which was found to be identical to the product of Example 3 by thin-layer chromatogram.

Beispiel 30Example 30

11(XrN,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3Äj-hydroxy-21-methyl-50<rpregnan-20-on 11 (XrN, N-dimethylamino-2β-ethoxy-3Äj-hydroxy-21-methyl-50 <rpregnan- 20-one

1,00 g LXII wurde 10 Minuten in einer Mischung von 20 ml HCHO-Lösung und 0,4 ml Ameisensäure auf etwa 100° erwärmt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit 50 ml 5 % NaHCO,-Lösung verdünnt und mit EA extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 2 n-HCl extrahiert, mit 40 % NaOH-Lösung auf den pH-Wert 11 basisch gemacht und erneut mit DM extrahiert. Der Extrakt wurde mit Na-SO^ getrocknet und verdampft, wobei man einen Schaum erhielt, der durch Säulenchromatographie unter Anwendung von EA als Eluiermittel gereinigt wurde, wobei man 828 mg der Titelverbindung als Schaum erhielt; ßxj^ +72°.1.00 g of LXII was heated to about 100 ° for 10 minutes in a mixture of 20 ml of HCHO solution and 0.4 ml of formic acid. The cooled reaction mixture was diluted with 50 ml of 5% NaHCO, solution and extracted with EA. The organic extracts were extracted with 2N HCl, basified to pH 11 with 40% NaOH solution and extracted again with DM. The extract was dried with Na SO 4 and evaporated to give a foam, which was purified by column chromatography using EA as an eluent to give 828 mg of the title compound as a foam; ßxj ^ + 72 °.

Beispiel 31 11&6-Dimethylamino-3o<r-hydroxy-D-homo-5Q6-pregnan-20-onExample 31 11 & 6-Dimethylamino-3o <r-hydroxy-D-homo-5Q6-pregnan-20-one

Eine Suspension von 656 mg LXIII in 5 ml HCHO wurde mit 0,21 mg Ameisensäure behandelt und anschließend wurde die Mischung 5 MiA suspension of 656 mg LXIII in 5 ml HCHO was 0.21 mg Treated formic acid and then the mixture was 5 Mi

ärmt. Die gekülpoor. The kül

09841/097409841/0974

nuten auf etwa 100° erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde zwischengrooves heated to about 100 °. The cooled solution was between

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

-Ψ7--Ψ7- 27I5U7827I5U78

EA und 2 n-NapCCU aufgeteilt. Der organische Anteil wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei man einen Schaum von 704- mg erhielt. Dieser wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (ME) und Kristallisieren aus ME gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhielt; F = 116-118°,EA and 2 n-NapCCU split. The organic portion was with saturated brine, dried and evaporated to give a foam of 704 mg. This was done by preparative Purify thin layer chromatography (ME) and crystallize from ME to give the title compound; F = 116-118 °,

Beispiel 32Example 32

11lXr-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3fX,-hydroxy-D-homo-^OC-preKnan-20-on11lXr-Dimethylamino-2ß-ethoxy-3fX, -hydroxy-D-homo- ^ OC-preKnan-20-one

0,29 ml Ameisensäure wurden zu einer Suspension von 1 g LXIV in HCHO gefügt. Die Mischung wurde am Dampfbad 20 Minuten erwärmt, gekühlt und zwischen EA und 5 % wässrigem NaHCO, aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum verdampft. Dieser wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (ME) und Kristallisieren aus AN gereinigt und ergab 469 mg der Titelverbindung vom F = 132,5-133,5°, /ß/D +46,8°.0.29 ml of formic acid was added to a suspension of 1 g of LXIV in HCHO. The mixture was heated on the steam bath for 20 minutes, cooled, and partitioned between EA and 5% aqueous NaHCO 3. The organic extract was washed with saturated saline, dried and evaporated to a foam. This was purified by preparative thin layer chromatography (ME) and crystallization from AN and gave 469 mg of the title compound with a melting point of 132.5-133.5 °, / β / D + 46.8 °.

Beispiel 33 (Z)-1KXr-Dimethylamino-2ß-äthoxy-5y7-pregn-17(20)-en-3X-olExample 33 (Z) -1KXr-Dimethylamino-2β-ethoxy-5y7-pregn-17 (20) -en-3X-ol

Eine Mischung von 1,8 g LXV, 12 ml HCHO und 1,2 ml Ameisensäure wurde 5 Minuten auf 100° erwärmt und anschließend in wässrige NaHCCK-Lösung gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und in EA gelöst. Durch Verdampfen erhielt man einen Schaum, der durch einen Pfropfen von Siliciumdioxid in EA-PE 1:1 filtriert wurde. Durch Umkristallisieren aus ME-W erhielt man dann die Titelverbindung vom F = 63-78°, 3Q^ -2°.A mixture of 1.8 g of LXV, 12 ml of HCHO and 1.2 ml of formic acid was heated to 100 ° for 5 minutes and then poured into aqueous NaHCCK solution. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dissolved in EA. Evaporation gave a foam which was filtered through a plug of silica in EA-PE 1: 1. Recrystallization from ME-W then gave the title compound with a melting point of 63-78 °, 3Q ^ -2 °.

Beispiel 34-(Z)-11&7-Dimethylamino-5&^reKn-17(20)-en-3%-olExample 34- (Z) -11 & 7-Dimethylamino-5 & ^ reKn-17 (20) -en-3% -ol

Eine Suspension von 550 mg XLI in 4 ml HCHO wurde mit 0,3 ml Ameisensäure behandelt und die Mischung wurde gerührt bis sich das Steroid gelöst hatte. Die Lösung wurde während 10 Minuten aufA suspension of 550 mg XLI in 4 ml HCHO was mixed with 0.3 ml formic acid and the mixture was stirred until the steroid dissolved. The solution was on for 10 minutes

709841/0 9 74- ofwg/nal inspected 709841/0 9 74- ofwg / nal inspected

-?β- 27 1 b Ü 7 θ-? β- 27 1 b Ü 7 θ

etwa 100° erwärmt und mit überschüssiger NaOH-Lösung verdünnt. Das ausgefällte Material wurde in EA extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser und anschließend 2 n-HCl gewaschen. Der saure Extrakt wurde mit EA gewaschen, mit NaOH basisch gemacht und erneut mit EA extrahiert. Durch Verdampfen des gewaschenen organischen Extrakts erhielt man kristallines Material, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (5 % ME-CH) und Kristallisieren aus ME-Wasser gereinigt wurde, wobei man 309 mg der Titelverbindung erhielt; F = 59-61°, ßj^ -8,1°.heated to about 100 ° and diluted with excess NaOH solution. The precipitated material was extracted in EA, the extract was washed with water and then 2N HCl. The acidic extract was washed with EA, basified with NaOH and extracted again with EA. Evaporation of the washed organic extract gave crystalline material which was purified by preparative thin layer chromatography (5% ME-CH) and crystallization from ME-water to give 309 mg of the title compound; F = 59-61 °, βj ^ -8.1 °.

Beispiel 35 (Z)-11gl-Diäthylamino-5fc-pregn-17(20)-en-5C<:-olExample 35 (Z) -11gl-Diethylamino-5fc-pregn-17 (20) -en-5C <: - ol

Eine Lösung von 608 mg XLI in 20 ml ET wurde mit 0,1 ml Essigsäure und 231 mg NaBH^CN versetzt. Die Mischung wurde 27 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und anschließend wurden 3 ml Acetaldehyd zugefügt. Nach weiteren 15 Minuten wurde die Mischung wie in Beispiel 24 aufgearbeitet und durch präparative DünnschichtChromatographie (EA) und Kristallisieren aus AN-Wasser gereinigt, wobei man 333 mg der Titelverbindung erhielt; F - 89-90°, m^ -38,1°.A solution of 608 mg XLI in 20 ml ET was mixed with 0.1 ml acetic acid and 231 mg NaBH ^ CN. The mixture was kept at room temperature for 27 minutes and then 3 ml of acetaldehyde was added. After a further 15 minutes, the mixture was worked up as in Example 24 and purified by preparative thin layer chromatography (EA) and crystallization from AN water, whereby 333 mg of the title compound were obtained; F - 89-90 °, m ^ -38.1 °.

Beispiel 36Example 36

(Z)-110Cr-Piperidino-5iXrPrep;n-17(2O)-en-30C-ol(Z) -110Cr-piperidino-5iXrPrep; n-17 (2O) -en-30C-ol

Eine Lösung von 795 mg XLI in 10 ml IMS wurde mit 395 mg NaBH5CN, 2 ml 25 % wässrigem Glutardialdehyd und 0,1 ml Essigsäure behandelt. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gehalten und anschließend wie in Beispiel 24 aufgearbeitet. Durch Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 10 % ME-EA erhielt man 410 mg der Titelverbindung als Schaum; /ptf^ -15,3°.A solution of 795 mg XLI in 10 ml IMS was treated with 395 mg NaBH 5 CN, 2 ml 25% aqueous glutaraldehyde and 0.1 ml acetic acid. The mixture was kept at room temperature for one hour and then worked up as in Example 24. Purification by preparative thin layer chromatography using 10 % ME-EA gave 410 mg of the title compound as a foam; / ptf ^ -15.3 °.

Beispiel 37Example 37

110l^-Dimethylamino-5^j-pregn-20-en- 3<%-ol110l ^ -Dimethylamino-5 ^ j-pregn-20-en- 3 <% - ol

650 mg 1iOO-Amino-5oG-pregn-20-en-3C(rol in 15 ml Methyljodid wurden650 mg of 100-amino-5oG-pregn-20-en-3C (rol in 15 ml of methyl iodide were

709IH 1/097 4 0BK3INAL ,NSPECTEO709IH 1/097 4 0BK3INAL , NSPECTEO

- J79 - 27 1 bÜVÖ- J79 - 27 1 bÜVÖ

6 Stunden mit KpCO, gerührt. Die Beaktionsmischung wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft und der Eückstand wurde zwischen EA und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und anschließend mit verdünnter HCl extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit EA gewaschen, mit konzentrierter Ammoniaklösung "basisch gemacht und mit EA extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und unter Bildung eines Schaums verdampft. Dieser wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (EA-PE 1:1) gereinigt, wobei man 270 mg der Titelverbindung als kristallinen Feststoff erhielt; F = 151-133°.6 hours with KpCO, stirred. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was partitioned between EA and water. The organic layer was washed with water and then extracted with dilute HCl. The acidic extract was washed with EA, basified with concentrated ammonia solution, and extracted with EA. The organic extract was washed with water, dried over MgSO ^ and evaporated to form a foam. This was determined by preparative thin layer chromatography (EA-PE 1: 1 ) to give 270 mg of one of the title compound as a crystalline solid, F = 151-133 °.

Beispiel 38-46Example 38-46

Die Tabelle 5 gibt eine Zusammenstellung der Herstellung von 11/5C-N,N-disubstituierten Aminen aus den entsprechenden 11(L-N-monosubstituierten Aminen auf folgende Weise an:Table 5 gives a summary of the production of 11 / 5C-N, N-disubstituted amines from the corresponding 11 (L-N-monosubstituted Amines in the following way:

Das Amin wurde in HCHO-Lösung, die Ameisensäure enthielt, gelöst und die Mischung wurde auf etwa 100 C erwärmt.The amine was dissolved in HCHO solution containing formic acid and the mixture was heated to about 100.degree.

Anschließend wurde die Mischung nach einer der folgenden Methoden aufgearbeitet:The mixture was then worked up using one of the following methods:

A. Die Mischung wurde zwischen EA und wässrigem NaHCO^ aufgeteilt und der EA-Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft.A. The mixture was partitioned between EA and aqueous NaHCO ^ and the EA extract was washed with brine, dried and evaporated.

B. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und in EA extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit NaOH basisch gemacht, mit EA extrahiert und verdampft. Die Original-EA-Waschlösungen wurden mit NaOH und Wasser gewaschen und verdampft. Die Rückstände wurden vereint.B. The mixture was diluted with water and extracted into EA. The aqueous layer was made basic with NaOH, with EA extracted and evaporated. The original EA washes were washed with NaOH and water and evaporated. The residues were combined.

7 fl 9 R A 1 / 0 9 7 4 ORJGINAL INSPECTED7 fl 9 R A 1/0 9 7 4 ORJGINAL INSPECTED

C. Die Mischung wurde mil; NaOH neutralisiert und mit EA extrahiert. Der gewaschene Extrakt wurde verdampft.C. The mixture was mil; NaOH neutralized and extracted with EA. The washed extract was evaporated.

D. Die Mischung wurde mit gesättigter NaHCO^-Lösung verdünnt und die Ausfällung wurde gewonnen.D. The mixture was diluted with saturated NaHCO ^ solution and the precipitate was recovered.

Das Material einer dieser Verfahrensweisen wurde durch Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie und/ oder Kristallisieren gereinigt.The material of one of these procedures was analyzed by column chromatography or preparative thin layer chromatography and / or crystallization.

Es wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following connections were established:

38. 1/iAC-N-Cyclohexyl-N-methylamino-2ß-äthoxy-3öC -hydroxy-5Xr pregnan-20-on 38.1 / iAC-N-Cyclohexyl-N-methylamino-2ß-ethoxy-3OC-hydroxy-5Xr pregnan-20-one

39. 2ß-Äthoxy-3Orhydroxy-110(^(N-methyl-N-4-methylpent-2-ylamino)-50C-pregnan-2O-on, Isomeres A39. 2ß-Ethoxy-3Orhydroxy-110 (^ (N-methyl-N-4-methylpent-2-ylamino) -50C-pregnan-2O-one, Isomer A

40. 2ß-Äthoxy-3(Xrhydroxy-110Cr(N-methyl-N-4-methylpent-2-ylamino)-50£rpregnan-20-on, Isomeres B40.2ß-Ethoxy-3 (Xrhydroxy-110Cr (N-methyl-N-4-methylpent-2-ylamino) -50 £ rpregnan-20-one, Isomer B

41. 11(X-N-Benzyl-N-methylamino-2ß-äthoxy-30C-hydroxy-5L%-pregnan-20-on 41. 11 (X-N-Benzyl-N-methylamino-2ß-ethoxy-30C-hydroxy-5L% -pregnan-20-one

42. 1106-N-Allyl-N-methylamino-2ß-äthoxy-3X-hydroxy-5öC-pregnan-20-on 42. 1106-N-Allyl-N-methylamino-2ß-ethoxy-3X-hydroxy-5OC-pregnan-20-one

43. (Z)-11ö0-N-Äthyl-N-methylamino-5X-pregn-17(20)-en-30C-ol 4A. (Z)-1-1ö6-N-Isopropyl-N-methylaniino-5öO-pregn-17(20)-en-3oC-ol43. (Z) -11ö0-N-Ethyl-N-methylamino-5X-pregn-17 (20) -en-30C-ol 4A. (Z) -1-16-N-Isopropyl-N-methylaniino-50O-pregn-17 (20) -en-3oC-ol

45. 11&yN-Äthyl-N-methylamino-30G-hydroxy-5ß-pregnan-20-on45. 11 & yN-ethyl-N-methylamino-30G-hydroxy-5β-pregnan-20-one

46. 3(fe-Hydroxy-1i0G-N-isopropyl-N-methylamino-5ß-pregnan-2O-on46.3 (Fe-Hydroxy-10G-N -isopropyl-N-methylamino-5β-pregnan-2O-one

709841/0974709841/0974

Tabelle 5Table 5

Bei-
sp.
At-
sp.
Ausgangsma
terial
Baseline
material
Gew.
C F?)
Weight
CF?)
HCHO
(ml)
HCHO
(ml)
HCO2H
(ml)
HCO 2 H
(ml)
Reak
tions
zeit
(Min.)
Reak
ions
Time
(Min.)
Aus
beute
(mg)
the end
prey
(mg)
Chromato
graphie
Chromato
graphics
Kristallisa-j F
tionslösungs-i /Or\
mittel j C C;
I
Kristallisa-j F
solution I / O r \
medium j CC;
I.
DEDE -- 63-7063-70 + 34,4°+ 34.4 ° Methodemethod
3838 Herstel
lung Nr.
Manuf
ment no.
11 3,83.8 0,490.49 55 819819 CC EA-PECC EA-PE ET-WET-W AN-WAN-W -- +51,5°+ 51.5 ° AA.
3939 7474 0,670.67 2,52.5 0,320.32 55 624624 CC EA-PECC EA-PE -- ET-W AN-WET-W AN-W -- +84,0° ·
(c 0,44)
+ 84.0 °
(c 0.44)
AA.
4040 9595 0,270.27 11 0,130.13 55 187187 CC EA-PECC EA-PE -- -- -- +57,5°
(c 0,33)
+ 57.5 °
(c 0.33)
AA.
-J
σ
-J
σ
4141 9696 0,470.47 1,91.9 0,250.25 55 100100 TLC EA-PETLC EA-PE -- -- +60,0°+ 60.0 ° AA.
co
co
*"·
co
co
* "·
4242 7575 0,260.26 11 0,120.12 55 170170 TLC EA-PETLC EA-PE 104-107104-107 -2°-2 ° AA.
-*- * 4343 7272 0,220.22 44th 0,30.3 1212th 137137 TLC ME-EATLC ME-EA 128-130128-130 ± °°± °° BB. σ
iO
σ
OK
4444 7878 0,420.42 44th 0,30.3 1010 313313 -- -- +81°+ 81 ° CC.
*~* ~ 4545 7979 0,600.60 1515th 0,150.15 1010 328328 TLC EA-PTTLC EA-PT -- +79°+ 79 ° DD. 4646 6868 0,40.4 1010 0,10.1 55 270270 TLC EA-METLC EA-ME DD. 7777

CD ' CtCD 'Ct

- 82 -- 82 -

2 7-11, u 7 β2 7-11, u 7 β

Beispiel 47Example 47

3o6-Hydroxy-1'100-N-iiiethyl-N-propylaTTiino-3(Vrprep;iian-20-on3o6-Hydroxy-1,100-N-diethyl-N-propylaTTiino-3 (Vrprep; iian-20-one

Eine Lösung von 380 mg LXVI in 10 ml Methyljodid wurde mit 1 g K2CO, 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit DE und Wasser verdünnt und die organische Phase wurde in 2 n-HGl extrahiert. Der Extrakt wurde mit 6 n-NaOH basisch gemacht und die ölige Ausfällung wurde in DE extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO^. getrocknet und verdampft, wobei ein Schaum hinterblieb, der durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde. Durch Kristallisieren aus PE erhielt man 210 mg der Titelverbindung vom F - 149-1520C, §Q^ +90°.A solution of 380 mg of LXVI in 10 ml of methyl iodide was stirred with 1 g of K 2 CO for 4 hours. The mixture was diluted with DE and water and the organic phase was extracted into 2N HGl. The extract was made basic with 6N NaOH and the oily precipitate was extracted into DE. The extracts were washed with water, over Na 2 SO ^. dried and evaporated, leaving a foam which was purified by preparative thin layer chromatography. By crystallization from PE to give 210 mg of the title compound F - 149-152 0 C, §Q ^ + 90 °.

Beispiel 48Example 48

1/1(XrN-Butyl-N-methylamino-3QGrhydroxy-3C<rPreEnan-20-on 1/1 (XRN-butyl-N-methylamino-3QGrhydroxy-3C <rPreEnan-20-one

Eine Lösung von 1 g LXVII in 40 ml Methyljodid wurde 3 Stunden mit 3 g KpCO, gerührt. Durch Aufarbeiten wie in Beispiel 47 und Reinigen durch präparative Dünnschichtchromatographie in AC-PE (1:3) erhielt man 680 mg der Titelverbindung; 3Ü^ +83°.A solution of 1 g of LXVII in 40 ml of methyl iodide was stirred with 3 g of KpCO 2 for 3 hours. Working up as in Example 47 and purifying by preparative thin layer chromatography in AC-PE (1: 3) gave 680 mg of the title compound; 3 ^ + 83 °.

Beispiel 49Example 49

11^6-N-Äthyl-N-methylamino-3PG-hydroxy-3oC-prep;nan-20-on11 ^ 6-N-Ethyl-N-methylamino-3PG-hydroxy-3oC-prep; nan-20-on

Eine Lösung von 370 mg LXVIII in 2 ml Methyljodid und 40 ml DM wurde 3 Stunden mit 1 g KpCO, gerührt. DE und Wasser wurden zugesetzt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und verdampft, wobei man einen Schaum erhielt, der durch präparative Dünnschichtchromatographie in AC-PE (1:3) gereinigt wurde, wobei man 350 mg der Titelverbindung in Form eines Schaums erhielt; Stf-r, +83,7°.A solution of 370 mg LXVIII in 2 ml methyl iodide and 40 ml DM was stirred with 1 g KpCO3 for 3 hours. DE and water were added and the organic phase was washed with water, dried over Na 2 SO ^ and evaporated to give a foam which was purified by preparative thin layer chromatography in AC-PE (1: 3), 350 mg of the Title compound was obtained in the form of a foam; Stf-r, + 83.7 °.

Beispiel 50Example 50

1106-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-30<^ hydroxy- 5X-pre%nan-2O-on1106-N, N-dimethylamino-2β-ethoxy-30 <^ hydroxy-5X-pre% nan-2O-one

560 mg LXIX wurden mit 0,5 ml Bortrifluorid-Ätherat in 25 ml ET 4 Tage bei 20° gerührt. Die Mischung wurde durch Verdampfen kon-560 mg of LXIX were mixed with 0.5 ml of boron trifluoride etherate in 25 ml of ET Stirred for 4 days at 20 °. The mixture was concentrated by evaporation

7f)9fU1 /097A ORIGINAL INSPECTED7f) 9fU1 / 097A ORIGINAL INSPECTED

- **" 2 ν ι b ü 7 a • ft. - ** " 2 ν ι b ü 7 a • ft.

zentriert und zwischen EA und 2 n-Na^CO^-Lösung aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem EA extrahiert und die vereinten organischen Lösungen wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und verdampft, wobei ein öl hinterblieb. Das öl wurde durch präparative DünnschichtChromatographie und Umkristallisieren aus PE gereinigt, wobei man 46 mg der Titelverbindung erhielt; F = 131-137,5°, ßÜ^ +83,3°.centered and divided between EA and 2N Na ^ CO ^ solution. The aqueous layer was extracted with more EA and the combined organic solutions were washed with saturated brine, dried over MgSO 4 and evaporated to leave an oil. The oil was purified by preparative thin layer chromatography and recrystallization from PE to give 46 mg of the title compound; F = 131-137.5 °, ßÜ ^ + 83.3 °.

Beispiel 51Example 51

1iQ(,-N,N-DiinethylaTnino-2ß-äthoxy-3Q(r hydroxy-5X-pregnan-20-on1iQ (, - N, N-DiinethylaTnino-2ß-ethoxy-3Q (r hydroxy-5X-pregnan-20-one

2 ml 60 % wässrige Perchlorsäure wurden zu einer gerührten Lösung von 1 g LXIX in 100 ml ET bei 20° gefügt. Nach 2 Stunden wurde NapCO^-Lösung zugesetzt, um den pH-Wert der Mischung auf 9 anzuheben und der größte Teil des ET wurde verdampft. Der Rückstand wurde zwischen EA und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem EA extrahiert und die vereinten organischen Lösungen wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über NapSO^ getrocknet und zu einem gummiartigen Produkt verdampft. Dieses gummiartige Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie und Umkristallisieren aus ET-W gereinigt, wobei man 504 mg der Titelverbindung erhielt; F = 119-123°, +83°.2 ml of 60% aqueous perchloric acid was added to a stirred solution of 1 g LXIX in 100 ml ET added at 20 °. After 2 hours, NapCO ^ solution was added to bring the mixture up to pH 9 and most of the ET has evaporated. The residue was partitioned between EA and water. The watery Layer was extracted with more EA and the combined organic solutions were washed with saturated brine, dried over NapSO ^ and evaporated to a gummy product. This gummy product was purified by preparative thin layer chromatography and recrystallization from ET-W, whereby 504 mg of the title compound were obtained; F = 119-123 °, + 83 °.

Beispiele 32-70Examples 32-70

Die Tabelle 6 enthält eine Zusammenstellung der Herstellung von 2ß-substituierten 11oi-disubstituierten Aminen aus dem entsprechenden 206, 3O^ Epoxid gemäß folgender Arbeitsweise:Table 6 contains a compilation of the preparation of 2β-substituted 11oi-disubstituted amines from the corresponding 206, 3O ^ epoxy according to the following procedure:

Das 20C, 3C*?-Epoxid wurde mit dem entsprechenden Alkohol oder der Säure in Anwesenheit eines Katalysators (falls notwendig) bei Raumtemperatur (oder 1000C im Falle von 2ß-Acetoxyverbindungen) während der angegebenen Zeit behandelt. Die Mischung wurde mit wässriger Na^CO^-Lösung (oder wässrigem NaOH im Falle von 2ß-Fluorverbindungen) verdünnt und nach einer der folgenden Methoden aufgearbeitet:The 20C, 3C? * - epoxide was (if necessary) treated with the appropriate alcohol or the acid in the presence of a catalyst at room temperature (or 100 0 C in the case of 2ß-acetoxy) during the specified time. The mixture was diluted with aqueous Na ^ CO ^ solution (or aqueous NaOH in the case of 2ß-fluorine compounds) and worked up using one of the following methods:

7OQ 8 4 1/097/. ORIGINAL INSPECTED7OQ 8 4 1/097 /. ORIGINAL INSPECTED

A. Die Mischung wurde mit EA extrahiert und der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft.A. The mixture was extracted with EA and the extract was washed with brine, dried and evaporated.

B. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtrieren
gewonnen, gewaschen und getrocknet.
B. The solid that separated was collected by filtration
recovered, washed and dried.

C. Der Alkohol wurde verdampft und der wässrige Rückstand wie vorstehend unter A extrahiert.C. The alcohol was evaporated and the aqueous residue extracted as under A above.

Das Material einer dieser Arbeitsweisen wurde weiter durch Säulenchromatographie und/oder präparative Dünnschichtchromatographie und/oder Kristallisieren gereinigt.The material from one of these procedures was further analyzed by column chromatography and / or preparative thin layer chromatography and / or crystallization.

Folgende 2ß-substituierte Derivate von 3#j-Hydroxy-ii£>t-N,N-di.-methylamino-5Ai-pregnan-20-on wurden hergestellt (die Nummern der Beispiele sind in Klammern angegeben):The following 2β-substituted derivatives of 3 # j-hydroxy-ii £> t-N, N-di.-methylamino-5Ai-pregnan-20-one were produced (the numbers of the examples are given in brackets):

2ß-Fluor (66), -Chlor (61), -Brom (65),
-Thiocyanato (64), -Acetoxy (69), -Propoxy (54),
-Benzyloxy (59), -Chloräthoxy (60), und -Isopropoxy (52)
2β-fluorine (66), -chlorine (61), -bromine (65),
-Thiocyanato (64), -Acetoxy (69), -propoxy (54),
-Benzyloxy (59), -Chlorethoxy (60), and -Isopropoxy (52)

und von 1iAG-N-Jithyl-N-methylamino-3i>6-hydrox7-5iX-pregnan-20-on:and from 1iAG-N-jithyl-N-methylamino-3i> 6-hydrox7-5iX-pregnan-20-one:

2ß-Fluor (68), -Chlor (62), -Methoxy (55), -Äthoxy (53) und -Acetoxy (70)2ß-fluoro (68), -chlorine (62), -methoxy (55), -ethoxy (53) and -acetoxy (70)

und 3P6-Hydroxy-110C-N-isopropyl-N-methyl-5<%-pregnan-20-on:and 3P6-Hydroxy-110C-N-isopropyl-N-methyl-5 <% - pregnan-20-one:

2ß-Fluor (67), -Chlor (63), -Methoxy (56), -Äthoxy (57) und -Acetoxy (58).2β-fluoro (67), -chlorine (63), -methoxy (56), -ethoxy (57) and -acetoxy (58).

HClO^ wurde als 60 %-ige wässrige Lösung verwendet.HClO ^ was used as a 60% aqueous solution.

7 09 R 41/0977 09 R 41/097

2 7 I b ü 7 β2 7 I b ü 7 β

Bei-
sp.
At-
sp.
Ausgangsma
terial
Baseline
material
Gew.,
(mg);
Weight,
(mg);
Säure oder AlkoholAcid or alcohol Propan-2-olPropan-2-ol (ml)(ml) 5050 Tabelle 6Table 6 H2SO4 H 2 SO 4 0,120.12 Reak
tions
Reak
ions
Aus
beute
the end
prey
Chromato
graphie
Chromato
graphics
EA-PEEA-PE Kristal-
lisa-
Crystal
Lisa-
j?j? -- β<7τ) Auf-
arbei-
β <7τ) up-
working
+82°
(cO,6)
+ 82 °
(CO, 6)
AA.
Herst.
Nr. ·
Manuf.
No. ·
750750 VoIVoI ETET 1515th 3030th HClO4 HClO 4 11 zeitTime (mg)(mg) EA-PEEA-PE tionslö- w
sungsmit-
tel
tionslö- w
communication
tel
-- tungs-
methode
management
method
+82°+ 82 ° AA.
5252 8787 500500 5050 3030th HClO4 HClO 4 1,51.5 4 Std.4 hours 145145 cc :
TLC
cc:
TLC
EA-PEEA-PE - -- - -- +73,8°+ 73.8 ° CC.
5353 8888 750750 PR 100PR 100 33 Katalysatorcatalyst HClO4 HClO 4 11 3 1/4
Std.
3 1/4
Hours.
236236 _ TLC_ TLC EA-PEEA-PE -- -- +80,5°+ 80.5 ° C 'C '
5454 8787 500500 MEME 5 ■·5 ■ · Vol(ml)Vol (ml) HClO4 HClO 4 0,660.66 1 Std.1 H. 452452 TLCTLC EA-PEEA-PE -- -- +79°+ 79 ° C*C * 5555 8888 300300 MEME 1010 HClO4 HClO 4 0,50.5 37 Min.37 min. 349349 TLCTLC EA-PEEA-PE -- -- +75°+ 75 ° CC. O
co
O
co
'56'56 8989 400400 ETET 2,42.4 -- -- 25 Min.25 min. 233233 TLCTLC EA-PEEA-PE -- -- +78,5°+ 78.5 ° AA.
coco 5757 89 ■89 ■ 300300 Essigsäureacetic acid 44th HClO4 HClO 4 0,80.8 "1 Std."1 H. 178178 TLCTLC EAEA -- -- +67°+ 67 ° A 1 A 1 5858 8989 424424 BenzylalkoholBenzyl alcohol 2,52.5 HClO4 HClO 4 0,80.8 3 Std.3 hours. 173173 TLCTLC EAEA -- -- +63° + 63 ° AA. οο 5959 8787 388388 2-Chl-oräthanol2-chloroethanol -- - - 45 Min.45 min. 141141 TLCTLC -- 135-135- +86,8°+ 86.8 ° BB. (O(O 6060 8787 300300 konz. HClconc. HCl 1010 -- - 40 Min.40 min. 202202 TLCTLC EA-PEEA-PE -- 149149 +61,2°+ 61.2 ° BB. *-* - 6161 8787 500500 "konz. HCl"conc. HCl 6,26.2 -- -- 15 Min.15 minutes. 101101 -- EA-PEEA-PE PEPE 127-
129
127-
129
+73,5°
(cO,56)
+ 73.5 °
(CO, 56)
BB.
6262 8888 300300 'konz. HCl'conc. HCl -- -- 37 Min.37 min. 362362 TLCTLC EAEA - 183-
185
183-
185
+88,5°+ 88.5 ° AA.
6363 8989 500500 HSCN in.DE 5 HSCN in.DE 5 -- -- 30 Min.30 min. 127127 TLCTLC EA-PEEA-PE PentanPentane 139-
142
139-
142
+90,5°+ 90.5 ° AA.
6464 87 2 87 2 15001500 47 % wassr.
HBr
47% aq.
HBr
-- -- 45 Min.45 min. 279279 CCCC CC, TLC
EA-PE
CC, TLC
EA-PE
PEPE -- +69,5°+ 69.5 ° BB.
6565 8787 500500 HF *■HF * ■ 1515th 267267 CCCC EA-PEEA-PE 6666 8787 19 Std.19 hours 276276 --

2 7 J',J782 7 J ', J78

Tabelle 6 (Fortsetzung) Table 6 (continued)

Herst. Gew. Nr. (mg)Manuf.wt. No. (mg)

Bei- Ausgangsma- Säure oder Alkohol Katalysator Reak- Aus- Chromato- Kristal- F sp. terial tions- beute graphie lisa- oc When- starting ma- acid or alcohol catalyst reac- Aus Chromato- Kristal- F sp. material loot graphics lisa- o c

Vol Cl) TOlCl) zeit <"«> srngsm?;.Vol Cl) TOlCl) time <"«>srngsm?;.

teltel

arbeitungs- methodeworking method

500 HF 500 HF500 HF 500 HF

6,2 ■ 6,26.2 ■ 6.2

Std. 182 TLC EA-PE
Std. 148 TLC EA-PE
Std. 182 TLC EA-PE
Std. 148 TLC EA-PE

500 . Essigsäure 500 Essigsäure500. Acetic acid 500 acetic acid

11 1/21/2 263263 CCCC EA-PEEA-PE Std.Hours. 22 3/43/4 333333 TLCTLC EA-PEEA-PE Std.Hours.

- +72,1υ Β- +72.1 υ Β

- +79° A (cO,43)- + 79 ° A (CO, 43)

EA-PE 156- +81° B 158,5 Cd,6)EA-PE 156- + 81 ° B 158.5 Cd, 6)

- +82° β- + 82 ° β

1 Nach präparativer DünnschichtChromatographie weiter gereinigt durch Auflösen in EA und Extrahieren in HCl. Der Extrakt wurde mit NaOH basisch gemacht und erneut mit EA extrahiert, gewaschen, getrocknet und verdampft.1 After preparative thin-layer chromatography, further purified by dissolving in EA and extract in HCl. The extract was basified with NaOH and again extracted with EA, washed, dried and evaporated.

2, Gelöst in 10 ml DC2, dissolved in 10 ml TLC

3 Hergestellt durch Extrahieren einer aus 3,0 g KSCN und 4,6 g Phosphorsäure erhaltenen Mischung.3 Prepared by extracting one obtained from 3.0 g of KSCN and 4.6 g of phosphoric acid Mixture.

4 Vorgeformter Komplex aus 5 g Harnstoff und HF4 Preformed complex of 5 g urea and HF

- 27 ibü78 - 27 ibü78

Beispiel 71 11/)C-N,N-Diinethylamino-5;>C-hydroxy-3fXrandrostan-17ß-carbonitrilExample 71 11 /) C-N, N-Diinethylamino-5;> C-hydroxy-3fXrandrostane-17β-carbonitrile

Eine Lösung von 500 mg LXX in 150 ml ME wurde mit 20 ml gesättigter NaHCOν-Lösiing unter Rückfluß 24- Stunden behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser auf 1 1 verdünnt und die Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff (34-0 mg) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie in EA-PE (1:2) und Kristallisation aus DE-PE gereinigt, wobei man 17O mg der Titelverbindung erhielt. F = 183-186°, ßd^ +47,5°.A solution of 500 mg LXX in 150 ml ME was treated with 20 ml saturated NaHCOν solution under reflux for 24 hours. The mixture was diluted to 1 liter with water and the precipitate was filtered off, washed with water and dried. The solid (34-0 mg) was purified by preparative thin layer chromatography in EA-PE (1: 2) and crystallization from DE-PE, whereby 17O mg of the title compound were obtained. F = 183-186 °, ßd ^ + 47.5 °.

Beispiel 72Example 72

11(^N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3x-hydroxy-5iXrandrostan-17ßcarbonitril 11 (^ N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-3x-hydroxy-5iXrandrostan-17ß carbonitrile

Eine Lösung von 320 mg LXXI in 80 ml ME wurde unter Rückfluß mit 8 ml gesättigter NaHCO,-Lösung behandelt. Nach 5 Stunden wurde die Mischung mit Wasser auf 600 ml verdünnt und die Ausfällung wurde in DE extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NapSO^, getrocknet und zu 300 mg eines Schaums verdampft, der durch präparative DünnschichtChromatographie in AC-PE (1:3) gereinigt wurde, wobei man 250 mg der Titelverbindung als Schaum erhielt; IÖQ-q +4-6°.A solution of 320 mg of LXXI in 80 ml of ME was treated under reflux with 8 ml of saturated NaHCO, solution. After 5 hours the mixture was diluted to 600 ml with water and the precipitate was extracted into DE. The extracts were washed with water, dried over NapSO ^ and evaporated to 300 mg of a foam, which was purified by preparative thin layer chromatography in AC-PE (1: 3) to give 250 mg of the title compound as a foam; IÖQ-q + 4-6 °.

Beispiel 73 11(X,-Dimethylamino-30C-hydroxy-5ß-androstan-17ß-carbonitrilExample 73 11 (X, -Dimethylamino-30C-hydroxy-5β-androstane-17β-carbonitrile

1 g KHCO7 in 20 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 500 mg LXXII in 53 ml ME gefügt und die Mischung wurde 2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gehalten. Durch Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit EA erhielt man ein rohes Produkt, das aus DE-PE und ME-Wasser kristallisiert wurde, wobei man 17O mg der Titelverbindung erhielt. F = 137-139°, /ßj^ +67°.1 g of KHCO7 in 20 ml of water was added to a solution of 500 mg of LXXII in 53 ml of ME and the mixture was refluxed under nitrogen for 2 hours. Dilution with water and extraction with EA gave a crude product which was crystallized from DE-PE and ME-water to give 17O mg of the title compound. F = 137-139 °, / ßj ^ + 67 °.

ORJGINAL INSPECTED 9841/0974ORJGINAL INSPECTED 9841/0974

- .88 -- .88 -

2Vli,U7e2Vli, U7e

Beispiel 7^Example 7 ^

21-Acetoxy-11ft^-N,N-dimethylamino-30C--hydroxy-5ß-prep;nan-20-on (LXXIV) 21-Acetoxy-11ft ^ -N, N-dimethylamino-30C - hydroxy-5ß-prep; nan-20-on (LXXIV)

1,0 g Bleitetraacetat wurde zu einer Lösung von 0,5 β LXXIII in 18 ml Benzol und 1,15 ml ME gefügt. Die Lösung wurde auf 10° gekühlt und 2,85 ml Bortrifluorid-Ätherat wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei 10° gerührt und anschließend in wässrige NaHCO^-Lösung gegossen. Das Steroid wurde in DE extrahiert und einer präparativen Dünnschichtchromatographie in 2:1 EA-PT unterzogen. Durch Eluieren rait EA und anschließende Kristallisation aus DE erhielt man 100 mg der Titelverbindung vom P = 150-152°.1.0 g of lead tetraacetate was added to a solution of 0.5 β LXXIII added in 18 ml of benzene and 1.15 ml of ME. The solution was on Cooled 10 ° and 2.85 ml of boron trifluoride etherate were added. The reaction mixture was stirred at 10 ° for 5 hours and then poured into aqueous NaHCO ^ solution. The steroid was made extracted in DE and subjected to preparative thin layer chromatography in 2: 1 EA-PT. EA and then rait by eluting Crystallization from DE gave 100 mg of the title compound with a P = 150-152 °.

Beispiel 75Example 75

5flC21-Dihydroxy-1iQ6-dimethylamino-5ß-prep;nan-20-on5flC21-dihydroxy-1iQ6-dimethylamino-5ß-prep; nan-20-one

500 mg LXXIV wurden in 20 ml ME gelöst und 5 ml 20 % wässriges KHCO, wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gehalten und anschließend in Wasser gegossen und das Steroid wurde mit EA extrahiert. Durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von AG-PT 1:2 als Lösungsmittel und Eluieren mit AC erhielt man 310 mg der Titelverbindung als weißen Schaum /θ^τ\ +4-7°·500 mg of LXXIV was dissolved in 20 ml of ME and 5 ml of 20% aqueous KHCO was added. The solution was refluxed under nitrogen for 2 hours and then poured into water and the steroid extracted with EA. Preparative thin layer chromatography using AG-PT 1: 2 as solvent and eluting with AC gave 310 mg of the title compound as a white foam / θ ^ τ \ + 4-7 °

Beispiel 76Example 76

11fX,-Dimethylamino-3C<,-hydroxy-5(Xb-pregnan-20-on11fX, -Dimethylamino-3C <, -hydroxy-5 (Xb-pregnan-20-one

110 mg LVIII wurden mit einer unter Rückfluß befindlichen Lösung von 3 ml Chloriridiumsäurereagens eine Stunde lang behandelt, wonach zwischen EA und wässriger NaHCO,-Lösung aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde isoliert, mit V/asser gewaschen und zu einem Schaum verdampft. Durch Kristallisieren aus PE erhielt man 78 mg der Titelverbindung vom F = 119-122°, ßtf^ +76,0°.110 mg LVIII was treated with a refluxing solution of 3 ml chloridic acid reagent for one hour, after which it was partitioned between EA and aqueous NaHCO, solution. The organic phase was isolated, washed with water and evaporated to a foam. Crystallization from PE gave 78 mg of the title compound with a melting point of 119-122 °, ßf ^ + 76.0 °.

ORIGINAL INSPECTED 709841/0974 ORIGINAL INSPECTED 709841/0974

27 Ί bO7β27 Ί bO7β

Beispiel example 7777 11QC-DiTnethylami'no-3o<-hydroxy-^p6-prep;nan-20-on11QC-DiTnethylami'no-3o <-hydroxy- ^ p6-prep; nan-20-on

Zu einer Mischling von 362 mg LVII, 0,11 ml Ameisensäure, 787 mg Triphenylphosphin und 15 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von J48 mg Diathylazodicarboxylat in 3 ml Tetrahydrofuran gefügt. Die Eeaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wonach zwischen EA und wässriger NaHCO^-Lösung aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde isoliert, mit Wasser gewaschen, über Na^SCL getrocknet und verdampft, wobei man einen Schaum erhielt. Säulenchromatographie (Eluieren mit DM) ergab einen Schaum, der in 10 ml ME gelöst und mit 10 Tropfen Perchlorsäure behandelt wurde. Nach 0,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 76 aufgearbeitet. Durch Kristallisieren aus PE erhielt man 106 mg der Titelverbindung vom F = 119-123°, M^ +76,7°.A solution of 48 mg diethyl azodicarboxylate in 3 ml tetrahydrofuran was added to a hybrid of 362 mg LVII, 0.11 ml formic acid, 787 mg triphenylphosphine and 15 ml tetrahydrofuran. The reaction mixture was left to stand overnight at room temperature, after which it was partitioned between EA and aqueous NaHCO ^ solution. The organic phase was isolated, washed with water, dried over Na ^ SCL and evaporated to give a foam. Column chromatography (eluting with DM) gave a foam which was dissolved in 10 ml ME and treated with 10 drops of perchloric acid. After 0.5 hours, the reaction mixture was worked up as in Example 76. Crystallization from PE gave 106 mg of the title compound with a melting point of 119-123 °, M ^ + 76.7 °.

Beispiel 78Example 78

100 mg XLV wurden mit 61 mg PTSA in 10 ml DC und 5 ml ET 5 Minuten gerührt. 75 mg m-Chlorperbenzoesäure wurden zugesetzt und nach 24 Stunden bei 20 C zeigte das Dünnschichtchromatogramm die Bildung der Titelverbindung.100 mg XLV were mixed with 61 mg PTSA in 10 ml DC and 5 ml ET for 5 minutes touched. 75 mg of m-chloroperbenzoic acid were added and after 24 hours at 20 ° C., the thin-layer chromatogram showed the formation of the title compound.

Beispiel 79Example 79

1iQ6-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3.V-hydro xy-5X-pregnan-20-on1iQ6-N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-3.V-hydroxy-5X-pregnan-20-one

3,0 g LXI wurden in 20 ml DM gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von 1,8 ml konzentrierter HpSO^, in 25 ml V/asser und anschließend mit 15 ml Wasser extrahiert. Die vereinten wässrigen Extrakte wurden 10 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und anschließend durch Zugabe von NaOH-Lösung auf den pH-Wert 11 gebracht. Die Ausfällung wurde in DM extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen. Die über MgSO^ getrocknete Lösung wurde einer Säulenchromotographie unter Eluieren mit DM-MA (9:1^ unterzogen. Das Eluat wurde verdampft, wobei man einen3.0 g of LXI were dissolved in 20 ml of DM and the solution was mixed with a solution of 1.8 ml of concentrated HpSO ^, in 25 ml of V / water and then extracted with 15 ml of water. The united aqueous extracts were kept at room temperature for 10 minutes and then adjusted to pH by adding NaOH solution 11 brought. The precipitate was extracted into DM and the extracts were washed with water. The dried over MgSO ^ The solution was subjected to column chromatography eluting with DM-MA (9: 1 ^. The eluate was evaporated, whereby a

709841/0974 ORIGINAL INSPECTED709841/0974 ORIGINAL INSPECTED

-vsr- 2 V-Iiiü 78 • 53. -vsr- 2 V-IIIe78 • 53.

Schaum erhielt, der aus AC-Wasser (4:1) unter Bildung von 1,66 g der Titelverbindung kristallisierte; &j\ +74°, F = 135-143°.Foam which crystallized from AC water (4: 1) to give 1.66 g of the title compound; & j \ + 74 °, F = 135-143 °.

Beispiel 80Example 80

Methyl-IIOC-^N-dimethylamino^ß-äthoxy^OC- hydroxy- 5c>6-andro st an-17ß-carboxylat Methyl IIOC- ^ N-dimethylamino ^ ß-ethoxy ^ OC- hydroxy- 5c> 6-andro stan-17ß-carboxylate

8,4 ml Jodmethan wurden zu einer Lösung von 3,5 g LXXV in 30 ml Dimethylformamid und 25 ml Triäthylamin gefügt. Nach 20-stündigem Kühren wurde die Mischung in 50 ml 5 % NaHCO,-Lösung gegossen und mit CH extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über MgSO^, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EA-PE 1:4 als Eluiermittel an der Säule chromatographiert, wobei man 965 mg der Titelverbindung in Form eines Schaums erhielt; &Q^ +35°.8.4 ml of iodomethane were added to a solution of 3.5 g of LXXV in 30 ml of dimethylformamide and 25 ml of triethylamine. After stirring for 20 hours, the mixture was poured into 50 ml of 5% NaHCO, solution and extracted with CH. The combined extracts were dried over MgSO ^, and evaporated. The residue was chromatographed on the column using EA-PE 1: 4 as the eluent to give 965 mg of the title compound as a foam; & Q ^ + 35 °.

Beispiel 81Example 81

1iOG-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-30<<-hydroxy-21-propyl-5iK.-pregnan-20-on 1iOG-N, on 20-N-Dimethylamino-2ß-ethoxy-30 <<-hydroxy-21-propyl-5iK.-pregnan

8,6 ml (1,7 Mol) Butyllithium in Hexan wurden zu einer Suspension von 2,0 g LXXV in 12 ml DE unter Stickstoff und Kühlung in Eis-Wasser gefügt. Die Mischung wurde heftig 31 Stunden bei 20° gerührt und anschließend mit 25 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit EA extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit 0,1 n-NaOH gewaschen. Der über MgSO^ getrocknete Extrakt wurde verdampft, wobei man einen Schaum erhielt, der durch präparative Dünnschichtchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von 1:2 EA-PE als Eluiermittel gereinigt wurde und 146 mg der Titelverbindung in Form eines Schaums ergab; ßQ1^ +75°·8.6 ml (1.7 mol) of butyllithium in hexane were added to a suspension of 2.0 g of LXXV in 12 ml of DE under nitrogen and cooling in ice-water. The mixture was stirred vigorously for 31 hours at 20 ° and then diluted with 25 ml of water. The mixture was extracted with EA and the combined extracts were washed with 0.1 N NaOH. The extract, dried over MgSO ^ was evaporated to give a foam which was purified by preparative thin layer chromatography on alumina using 1: 2 EA-PE as the eluent to give 146 mg of the title compound as a foam; ßQ 1 ^ + 75 °

Beispiel 82 11()C-Dimethylamino-3C'(--hydroxy-5c<-pregn-1-en-20-onExample 82 11 () C-Dimethylamino-3C '(-hydroxy-5c <-pregn-1-en-20-one

2,76 g 2ß-Brom-11CXr-N,N-dimethylamino-3CC-hydroxy-5!Xrpregnan-20-on wurden mit 7 ml Dihydropyran und 1,30 g PTSA in 15O ml B bei 21° gerührt. Nach 1 Stunde wurde die klare .Lösung mit überschüs-2.76 g of 2β-bromo-11CXr-N, N-dimethylamino-3CC-hydroxy-5! Xrpregnan-20-one were added with 7 ml of dihydropyran and 1.30 g of PTSA in 15O ml of B. Stirred at 21 °. After 1 hour, the clear solution with excess

7 O P - A W Π q 7 Λ 0RiGmL 7 OP - AW Π q 7 Λ 0RiGmL

27 1 S07827 1 S078

siger 2 n-Na-CO^-Lösung und Salzlösung gewaschen und über Na-SO^, getrocknet. Das B wurde zu einem öl verdampft, das anschließend in 75 ml DMF gelöst und mit 7,5 g CaCO, und 10 g LiBr 19 Stunden auf 105-115 erwärmt wurde. Die Mischung wurde mit ME verdünnt und unlösliche Feststoffe wurden abfiltriert. Der Rückstand wurde mit weiterem ME gewaschen und die vereinten ME-Lösungen wurden auf etwa 300 ml verdünnt.siger 2 N-Na-CO ^ -solution and brine and washed over Na-SO ^, dried. The B was evaporated to an oil, which was then dissolved in 75 ml of DMF and mixed with 7.5 g of CaCO, and 10 g of LiBr for 19 hours was heated to 105-115. The mixture was diluted with ME and insoluble solids were filtered off. The residue was washed with more ME and the combined ME solutions were diluted to approximately 300 ml.

Diese Lösung wurde mit 2 n-HCl auf den pH-Wert 1 eingestellt und nach einer Stunde bei 21° wurde 2 n-Na-CO,-Lösung zugesetzt, um den pH-Wert der Mischung auf 9,0 anzuheben und das ME wurde bei verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zweimal mit EA extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über NapSO^i getrocknet und zu einem öl verdampft. Restliches DMF wurde unter Verwendung einer ölpumpe verdampft, wobei ein gummiartiges Produkt zurückblieb. Dieses wurde in 1:1 EA-PE gelöst und durch 30 g Siliciumdioxidgel unter Bildung des Rohprodukts filtriert. Dieses wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (EA-PE) gereinigt, wobei man 611 mg der Titelverbindung erhielt; /Ö(7j) +1,5 ·This solution was adjusted to pH 1 with 2N HCl and after one hour at 21 °, 2N Na-CO, solution was added to raise the pH of the mixture to 9.0 and the ME became evaporated at reduced pressure. The residue was extracted twice with EA and the combined extracts were washed with brine, dried over NapSO ^ i and evaporated to an oil. Residual DMF was evaporated using an oil pump, leaving a gummy product. This was dissolved in 1: 1 EA-PE and filtered through 30 g of silica gel to give the crude product. This was purified by preparative thin layer chromatography (EA-PE) to give 611 mg of the title compound; / Ö (7j) +1.5

Beispiele 83-157 Herstellung der SalzeExamples 83-157 Preparation of the salts

In der Tabelle 7 sind die Eigenschaften und die Herstellungsweisen von wässrigen Lösungen von erfindungsgemäßen Salzen nach einer der folgenden Methoden angegeben:In Table 7 are the properties and the manufacturing methods of aqueous solutions of salts according to the invention according to one of the following methods:

A. Das 1i0C-Amin wurde zu einer Lösung der Säure in Wasser gefügt und die Mischung wurde gerührt oder geschüttelt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde mit Wasser auf das angegebene Gewicht gebracht, durch eine Membran filtriert und der pH-Wert wurde bestimmt.A. The 10C-amine was added to a solution of the acid in water and the mixture was stirred or shaken until a clear solution was obtained. The solution was made with water brought to the specified weight, filtered through a membrane and the pH was determined.

B. Wie vorstehend unter A beschrieben, wobei jedoch vor der Aufbereitung mit Wasser die Lösung filtriert wurde und tropfen-B. As described under A above, but before processing the solution was filtered with water and drop-

709841/0974709841/0974

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

2 7 1 b Ü 7 β2 7 1 b Ü 7 β

weise mit 0,1 m NaOH-Lösung versetzt wurde, bis die ursprünglich gebildete Ausfällung sich beim Rühren nicht mehr auflöste. wise with 0.1 M NaOH solution was added until the originally formed precipitate no longer dissolved on stirring.

C. Eine Lösung des "iipC-Amins in ET wurde mit einer Lösung der Säure in Wasser behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum verdampft und auf konstantes Gewicht getrocknet. Der Rückstand wurde in wenig Wasser gelöst und jegliches Material, das ungelöst blieb, wurde auf einem gewogenen Trichter gesammelt und das Gewicht der gelösten freien Base wurde berechnet. Die Lösung wurde mit Wasser auf das angegebene Gewicht gebracht und ihr pH-Wert wurde gemessen.C. A solution of the "iipC-amine in ET was mixed with a solution of the Treated acid in water. The mixture was evaporated in vacuo and dried to constant weight. The residue was dissolved in a little water and any material that remained undissolved was collected on a weighed funnel and the weight of the dissolved free base was calculated. The solution was brought to the indicated weight with water and its pH was measured.

D. Das 110£-Amin wurde zu einer Lösung der Säure in Wasser gefügt und die Mischung wurde gerührt oder geschüttelt. Wenn freie Base ungelöst verblieb, wurde weitere Säure zugesetzt und die Mischung wurde erneut bewegt. Die Lösung wurde mit Wasser aufbereitet und jegliches Material, das ungelöst blieb, wurde auf einem gewogenen Trichter gesammelt und das Gewicht der gelösten freien Base wurde berechnet und der pH-Wert der Lösung gemessen.D. The £ 110 amine was added to a solution of the acid in water and the mixture was stirred or shaken. If the free base remained undissolved, additional acid was added and the mixture was agitated again. The solution was made up with water and any material that remained undissolved was collected on a weighed funnel and the weight of dissolved free base was calculated and the pH of the Solution measured.

E. Das 11OC-Amin wurde zu einer Lösung der Säure in Wasser gefügt und die Mischung wurde gerührt oder geschüttelt. Die Lösung wurde mit Wasser auf das angegebene Gewicht gebracht. Das ungelöst gebliebene Material wurde auf einem gewogenen Trichter gesammelt und das Gewicht der gelösten freien Base wurde berechnet, und der pH-Wert der Lösung wurde gemessen.E. The 11OC amine was added to a solution of the acid in water and the mixture was stirred or shaken. The solution was brought to the indicated weight with water. The undissolved material was collected on a weighed funnel and the weight of the dissolved free base was calculated and the pH of the solution was measured.

Die feste Citronensäure wurde in Form ihres Monohydrats verwendet .The solid citric acid was used in the form of its monohydrate.

709841/0974 0RK3|NAl INSPECTED709841/0974 0RK3 | NA l INSPECTED

66th Salzsalt - ^o - - ^ o - 120,5120.5 Molari-
tät der
Säure
lösung
Molar
activity of
acid
solution
27150782715078 Gew.
der

sung
(g)
Weight
the
Lo
sung
(G)
pHpH
66th CitratCitrate Tabelle 7Table 7 120120 0,10.1 2424 6,56.5 66th IlIl 120120 0,10.1 Säureacid 1212th 5,65.6 66th Hydro-
chlorid
Hydro
chloride
Metho- gelöstes
de 11oc-Amin
(mg)
Method solved
de 11oc-amine
(mg)
120120 0,10.1 5,4 ml5.4 ml 1212th 4,854.85
66th Phosphatphosphate BB. 120120 0,10.1 3,34 ml3.34 ml 1010 5,75.7 Bei- freie
sp. Base
Beisp.
Nr.
Free
sp. base
Ex.
No.
66th MesylatMesylate CC. 120120 0,10.1 3,4 ml3.4 ml 1010 5,55.5
8383 77th Tricarb-
allylat
Tricarb
allylate
BB. 100100 0,10.1 3,4 ml3.4 ml 1212th 6,056.05
8484 88th CitratCitrate BB. 102102 -- 5,4 ml5.4 ml 1010 5,05.0 8585 99 ItIt BB. 101101 -- 2,5 ml2.5 ml 1010 5,75.7 8686 1010 ItIt BB. 105105 -- 54 mg54 mg 1010 5,85.8 8787 1111 ItIt BB. 101101 -- 55 mg55 mg IOIO 3,73.7 8888 1212th ttdd AA. 102102 -- 56 mg56 mg 1010 3,73.7 8989 1212th IlIl AA. 8484 -- 55 mg55 mg 10,0610.06 3,73.7 9090 1414th Acetatacetate AA. 100100 0,50.5 57 mg57 mg 1010 4,44.4 9191 1414th CitratCitrate AA. 100100 0,10.1 57 mg57 mg 1010 4,84.8 9292 1515th Acetatacetate AA. 100100 0,50.5 1,59 ml1.59 ml 1010 3,93.9 9393 1616 CitratCitrate EE. 100100 0,10.1 2,6 ml2.6 ml 1010 3,53.5 9494 1717th CitratCitrate BB. 550550 0,10.1 1,5 ml1.5 ml 16,516.5 5,05.0 9595 1818th ItIt BB. 100100 0,10.1 2,5 ml2.5 ml 5555 5,15.1 9696 1919th IlIl BB. 1616 0,10.1 4,5 ml4.5 ml 1010 4,04.0 9797 2020th IlIl CC. 5252 - 9,0 ml9.0 ml 55 2,452.45 9898 2121 ttdd BB. 4545 -- 2,5 ml2.5 ml 55 3,263.26 9999 2323 ItIt BB. 150150 -- 48. mg48. mg 55 3,583.58 100100 2424 IlIl DD. 100100 0,10.1 24,5 mg24.5 mg 1515th 5,55.5 101101 2626th IlIl EE. 4141 -- 25,5 mg25.5 mg 1010 4,54.5 102102 2727 ttdd EE. 100100 -- 5,5 ml5.5 ml 55 5,45.4 103103 3030th IlIl BB. 100100 -- 54 mg54 mg ; 12; 12th 5,05.0 104104 5151 ttdd BB. 9494 -- 25,5 mg25.5 mg 1010 3,73.7 105105 5252 IlIl EE. 100100 - ■- ■ 104,2 mg104.2 mg 1010 3,83.8 106106 IlIl DD. - 50 mg50 mg 1010 3,73.7 107107 AA. 60 mg60 mg 108108 EE. 50 mg50 mg 109109 AA. 110110 111111

709841/0974709841/0974

ORiGlNALORiGlNAL

freie
Base
Beisp.
Nr.
free
base
Ex.
No.
Salzsalt - 94 -
* "0 ?
- 94 -
* "0?
9696 27-1 bO727-1 bO7 88th pHpH
3737 CitratCitrate Tabelle 7Table 7 100100 (Fortsetzung)(Continuation) 3,13.1 3434 IlIl 103103 Molari- Säure
tat der
Säure-
lösung
Molar acid
did that
Acid-
solution
Gew.
der

sung
(B)
Weight
the
Lo
sung
(B)
• 3,65• 3.65
Bei
sp.
at
sp.
3535 IlIl Metho- gelöstes
de " 1iouAmin
(rag)
Method solved
de "1iouAmin
(rag)
102102 121,6 mg121.6 mg ; 20; 20th 29 3,4529 3.45
112112 3636 IlIl D*D * 7878 62 mg62 mg 1010 21 3,021 3.0 113113 3333 ηη AA. 1717th 74 mg74 mg 10,10, 8 3,168 3.16 114114 3838 IlIl DD. 2525th 114 mg114 mg 10,10, 2,852.85 115115 3939 •ι• ι DD. 4141 63 mg63 mg 7,7, 2,652.65 116116 4040 IlIl AA. A3A3 22 mg22 mg 55 2,82.8 117117 4242 ItIt EE. 8787 44 mg44 mg 55 2,92.9 118118 4343 •I.• I. DD. 9999 44 mg44 mg 55 7 3,757 3.75 119119 4444 IlIl DD. 100100 48 mg48 mg 55 28 3,128 3.1 120120 4545 ηη DD. 100100 51 mg51 mg 8,8th, 3,753.75 121121 4646 ItIt a :a: 100100 105 mg105 mg 10,10, 3,753.75 122122 4747 titi DD. 101101 55,9 mg55.9 mg 1010 4,94.9 123123 4848 ItIt A -A - 125125 54 mg54 mg 1010 ,1 3,6, 1 3.6 124124 4949 IlIl AA. 4848 0,1 2,6 ml0.1 2.6 ml 1010 ,5 6,0, 5 6.0 125125 5252 ItIt BB. 5050 0,1' 2,5 ml0.1 '2.5 ml 10,10, 3,653.65 126126 5353 IlIl BB. 4848 0,1 3,2 ml0.1 3.2 ml 12,12, 3,63.6 127127 5454 IlIl BB. 5050 25 mg25 mg 55 3,03.0 128128 5555 IlIl EE. 4343 25 mg25 mg 55 3,753.75 129129 5656 ItIt AA. 4848 50 mg50 mg 55 3,53.5 130130 5757 IlIl DD. 4141 26 mg26 mg 55 3,453.45 131131 5858 IlIl AA. 4747 26 mg26 mg 55 3,53.5 132132 6161 ItIt EE. 5050 24 mg24 mg 55 2,972.97 133133 6262 IlIl EE. 3333 24 mg24 mg 55 3,183.18 134134 6363 ItIt EE. 4343 53 mg53 mg 55 2,82.8 135135 6464 ItIt EE. 2121 38,5 mg38.5 mg ; 5; 5 2,822.82 136136 6565 IlIl EE. 4949 50 mg50 mg 55 2,552.55 137137 6666 IlIl DD. 4545 50 mg50 mg 55 3,583.58 138138 6767 IlIl DD. 5050 48 mg48 mg 55 2,952.95 139139 6868 IlIl DD. 27 mg27 mg 55 3,63.6 140140 EE. 52 mg52 mg 55 141141 DD. - 27 mg- 27 mg 55 142142 AA.

1 /097/.1/097 /.

- 99 -- 99 -

271b.Ü7 8271b.Ü7 8

Tabelle 7 (Fortsetzung) Table 7 (continued)

Bei- freie sp. BaseBei-free sp. base

Beisp.Ex.

Nr.No.

Salz Metho- gelöstes Molaride HouAmin tat der (rag) Säurelösung Salt Metho- Dissolved Molaride HouAmin did that (rag) acid solution

Säure Gew* der Lösung (6)Acid weight * of the solution (6)

PHPH

143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152

153
154
153
154

155 183155 183

156 186156 186

157 188157 188

69 70 71 72 73 7469 70 71 72 73 74

75 80 81 8275 80 81 82

59 6059 60

Citrat ECitrate E.

Il Il It Il Il Il Il Il Il Il It It It ItIl Il It Il Il Il Il Il Il Il Il It It It It

E B B A A A B B D E E A A EE B B A A A B B D E E A A E

49 49 100 100 100 10049 49 100 100 100 100

100 100100 100

60 24 47 4660 24 47 46

25 80 8625 80 86

25,5 mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg25.5 mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg

.5.5

10 10 10 10 10 1010 10 10 10 10 10

8,98.9

3,523.52

3,63.6

5,45.4

5,055.05

3,63.6

3,73.7

3,73.7

4,54.5

3,73.7

2,62.6

3,63.6

3,5 3,0 3,60 3,53.5 3.0 3.60 3.5

Da nach der zweiten Zugabe von Säure ungelöstes Material verblieb, wurde bis zur vollständigen Auflösung ET zugetropft und die resultierende Lösung wurde im Vakuum zur Trockne verringert. Der Rückstand wurde getrocknet und in Wasser gelöst.Since undissolved material remained after the second addition of acid, ET was added dropwise until it was completely dissolved and the resulting solution was reduced to dryness in vacuo. The residue was dried and in Dissolved in water.

7098A1/09747098A1 / 0974

27 i sυ7β27 i sυ7β

Beispiel 158-171Example 158-171

Herstellung von Salzen von 11p(.-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-5c<r pregnan-20-on (Tabelle 8) · Preparation of salts of 11p (.- N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-5c <r pregnan-20-one (Table 8)

Das Amin wurde zu einer Lösung der Säure in Wasser gefügt und die Mischung wurde gerührt oder geschüttelt bis eine klare Lösung erzielt wurde. Die Lösung wurde anschließend entweder:The amine was added to a solution of the acid in water and the mixture was stirred or shaken until a clear solution was achieved. The solution was then either:

(A) tropfenweise mit 0,1 m-NaOH versetzt bis die ursprünglich gebildete Ausfällung sich eben auflöste, mit Wasser auf das angegebene Gewicht gebracht, durch eine Membran filtriert und der pH wurde bestimmt; oder(A) 0.1 M NaOH was added dropwise until the originally formed precipitate just dissolved, brought to the specified weight with water, through a membrane filtered and the pH was determined; or

(b) mit Wasser auf das angegebene Gewicht gebracht, durch eine Membran filtriert und der pH-Wert bestimmt.(b) brought to the specified weight with water, filtered through a membrane and the pH determined.

Salzsalt Metho
de
Metho
de
AA. TabelleTabel 88th Säureacid Gew.
der

sung
Ck)
Weight
the
Lo
sung
Ck)
pH-
Wert
pH
value
CitratCitrate AA. BB. 12,4ml12.4ml 5050 4,44.4 Bei-
sp.
At-
sp.
Acetatacetate BB. AA. gelöstes
11tX-Amin
(mg)
solved
11tX-amine
(mg)
Molari-
tät der
sauren
Lo sung
Molar
activity of
acidic
Solution
0,75ml0.75ml 55 4,04.0
158158 LactatLactate AA. BB. 500500 O.,1O., 1 1,5ml1.5ml 1010 4,24.2 159159 MesylatMesylate AA. BB. 5050 0,50.5 2,5ml2.5ml 1010 4-,O54-, O5 160160 Phosphatphosphate AA. BB. 101101 0,50.5 0,5ml0.5ml 1010 5,65.6 161161 (+)-Tartrat A(+) - tartrate A. BB. 100100 0,10.1 57,5mg57.5mg 1010 4,54.5 162162 Tricarbally-
lat A
Tricarbally
lat A
100100 0,5250.525 46 mg46 mg 1010 4,94.9
165165 Hydrochlo-
rid
Hydrochloric
rid
101101 -- 2,5ml2.5ml 1010 5,555.55
164164 Sulfatsulfate 101101 -- 2,5ml2.5ml 1010 5,55.5 165165 CitraconatCitraconate 101101 0,10.1 56mg56mg 1010 5,85.8 166166 MesaconatMesaconate 100100 0,050.05 52mg52mg 8,18.1 5,025.02 167167 AconitatAconitate 100100 -- 55mg55mg 8,18.1 5,585.58 168168 SuccinatSuccinate 8181 -- 58mg58mg 1010 5,75.7 169169 SalicylatSalicylate 8181 -- 27,6mg27.6mg 8,18.1 4,484.48 170170 100100 -- 171171 8181 --

709 8 A1/0974 709 8 A1 / 0974

27.1 SQ7827.1 SQ78

Beispiele 172-180Examples 172-180

Herstellung von Salzen von 110(.-N, N-Dimethyl amino-33£-hydroxy-5ßpregnan-20-on (Tabelle 9) Preparation of salts of 110 (.- N, N-dimethylamino-33 £ -hydroxy-5ß pregnan-20-one (Table 9)

Das Amin wurde zu einer Lösung der Säure in Wasser gefügt und die Mischung wurde gerührt oder geschüttelt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde mit Wasser auf das angegebene Gewicht gebracht, durch eine Membran filtriert und der pH-Wert wurde bestimmt.The amine was added to a solution of the acid in water and the mixture was stirred or shaken until a clear solution was obtained. The solution was brought to the specified weight with water, filtered through a membrane and the pH was determined.

Salzsalt Tabelle 9Table 9 5050 Molari-
tät der
sauren
Lösung
Molar
activity of
acidic
solution
Säureacid Gew.
der

sung
(*)
Weight
the
Lo
sung
(*)
pH-
Wert
pH
value
CitratCitrate 5050 0,10.1 4,0 ml4.0 ml 1212th 3,23.2 Bei-
sp.
At-
sp.
HydrochloridHydrochloride gelöstes
11 -Amin
(mg)
solved
11 -Amin
(mg)
0,10.1 1,4 ml1.4 ml 5,065.06 2,92.9
172172 Acetatacetate 120120 0,50.5 0,55 ml0.55 ml 55 4,54.5 173173 SuccinatSuccinate 5050 -- 16,3 mg16.3 mg 55 4,54.5 174174 MesylatMesylate 5050 0,10.1 1,4 ml1.4 ml 55 3,853.85 175175 Phosphatphosphate 5050 0,520.52 0,4 ml0.4 ml 55 2,52.5 176176 5050 -- 24,4 mg24.4 mg 55 4,154.15 177177 5050 0,50.5 0,14 ml0.14 ml 55 4,14.1 178178 Tricarballylat 50Tricarballylate 50 - 20,7 mg20.7 mg 55 3,653.65 179179 LactatLactate 180180 (+)-Tartrat(+) - tartrate 11(XrN,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3<^-liydroxy-5X-pregnan-20-on-11 (XrN, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-3 < ^ -liydroxy-5X-pregnan-20-one- Beispiel 181Example 181 hydrochloridsalzhydrochloride salt

Eine Lösung von 10,5 g 1i0«c-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-30thydroxy_50^_ppegnan-2O-on in 80 ml trockenem DE wurde gerührt, wobei ein HCl-Strom durchgeleitet wurde. Der ausgefällte Feststoff wurdeA solution of 10.5 g of 10'c-N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-30thydroxy_50 ^ _ppegnan-2O-one in 80 ml of dry DE was stirred, a stream of HCl being passed through. The precipitated solid became

709841 /0974709841/0974

27 15Ü7827 15Ü78

durch Filtrieren unter Druck einer Stickstoff atmosphäre gewonnen und gut mit trockenem DE gewaschen und getrocknet, wobei man 11 »5 B der Titelverbindung erhielt; F = 2000C (Zersetzung), +35° (ME).recovered by filtration under a nitrogen atmosphere and washed well with dry DE and dried to give 11 »5 B of the title compound; F = 200 0 C (decomposition) + 35 ° (ME).

Beispiel 182Example 182

110^-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3<Xl-hydroxy-5^rpregnan-20-oncitratsalz 110 ^ -N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-3 <Xl-hydroxy-5 ^ rpregnan-20-one citrate salt

Eine Lösung von 1 g 11f>0-N,N-Diinethylamino-2ß-äthoxy-50C-hydroxy-5(Xbrpregnan-20-on in 20 ml DE wurde zu einer gerührten Lösung von 1,05 g Citronensäuremonohydrat in 60 ml DE gefügt. Es bildete sich sofort eine Ausfällung, die durch Filtrieren unter Stickstoffdruck gewonnen wurde, wobei man die Titelverbindung erhielt, die 1 Mol Citronensäure im Überschuß enthielt.A solution of 1 g of 11f> 0-N, N-Diinethylamino-2ß-ethoxy-50C-hydroxy-5 (Xbrpregnan-20-one in 20 ml of DE was added to a stirred solution of 1.05 g of citric acid monohydrate in 60 ml of DE. It made up A precipitate immediately appeared, which was collected by filtration under nitrogen pressure, to give the title compound obtained containing 1 mol of citric acid in excess.

Das Filtrat wurde auf die Hälfte seines Volumens verdampft und die Ausfällung durch Filtrieren gewonnen, wobei man weitere Titelverbindung enthielt, die 1 Mol Citronensäure im Überschuß enthielt. Die X-Werte (D2O) umfassen 9,35 (s, 18-H), 8,87 (s, 19-H), 8,84- (t, J 7Hz, -OCH2CH3), 7,78 (s', 21-H), 7,67 (Triplett von Dublett, J 12 und 5 Hz, 11ß-H), 7,02 und 7,24 (ABq, J 16Hz, -CH2- von Citronensäure), 6,97 und 7,09 (2 Singuletts, 11*- +NH(CH,)2), 6,2-6,6 (m, -OCH2CH3, 2^-H und 1ß-H) und 6,05 (m, 3ß-H).The filtrate was evaporated to half its volume and the precipitate recovered by filtration, further title compound containing 1 mol of citric acid in excess. The X values (D 2 O) include 9.35 (s, 18-H), 8.87 (s, 19-H), 8.84- (t, J 7Hz, -OCH 2 CH 3 ), 7 , 78 (s', 21-H), 7.67 (triplet of doublet, J 12 and 5 Hz, 11β-H), 7.02 and 7.24 (ABq, J 16Hz, -CH 2 - of citric acid) , 6.97 and 7.09 (2 singlets, 11 * - + NH (CH,) 2 ), 6.2-6.6 (m, -OCH 2 CH 3 , 2 ^ -H and 1β-H) and 6.05 (m, 3 [beta] -H).

Beispiel 183Example 183

21-Acetoxy-110OrN, N-dime thyl amino-2ß-äthoxy-30(rliydroxy-5i/fc-PreSnan-20-on (XXIX) 21-Acetoxy-110OrN, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-30 (rliydroxy-5i / fc-P re S na n- 20-one (XXIX)

Eine Lösung von 200 mg XXVIII in 10 ml AC wurde bei Raumtemperatur mit 200 mg wasserfreiem Kaliumacetat 4- Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser auf 100 ml verdünnt und die Ausfällung wurde in DE extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über NapSO^ getrocknet und zu 180 mg eines Schaums verdampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie in EA-PE (1:1)A solution of 200 mg XXVIII in 10 ml AC was at room temperature stirred with 200 mg of anhydrous potassium acetate for 4 hours. the Mixture was diluted to 100 ml with water and the precipitate was extracted into DE. The extract was washed with water, dried over NapSO ^ and evaporated to 180 mg of a foam, by preparative thin layer chromatography in EA-PE (1: 1)

7098/.1 /097/»7098 / .1 / 097 / »

_ 99 -_ 99 -

27 15Ü7827 15Ü78

gereinigt wurde, wobei man 114 mg der Titelverbindung als Schaum erhielt; ß<2^ +90,5°.was purified to give 114 mg of the title compound as a foam; β <2 ^ + 90.5 °.

Beispielexample

11QC-Dimethylamino-50C-hydroxy-5ß-pregnan-2O-on11QC-dimethylamino-50C-hydroxy-5β-pregnan-2O-one

44 mg 11(X-Amino-5ß-pregnan-3(Xi20ß-diol in 1 ml 37 % wässrigem HCHO und 0,01 ml HGO2H wurden 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit NaHCO^-Lösung verdünnt und mit EA extrahiert. Durch Verdampfen des gewaschenen und über MgSO^ getrockneten organischen Extrakts erhielt man ein gummiartiges Produkt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie in AC-PE (2:3) gereinigt wurde, wobei man 11C<rDimethylamino-5ß-pregnan-3X-20ß-diol erhielt.44 mg of 11 (X-amino-5β-pregnane-3 (Xi20β-diol in 1 ml of 37% aqueous HCHO and 0.01 ml of HGO 2 H were heated on the steam bath for 5 minutes. The cooled solution was diluted with NaHCO 4 solution and extracted with EA. Evaporation of the washed organic extract, dried over MgSO ^, gave a gummy product which was purified by preparative thin layer chromatography in AC-PE (2: 3) to give 11C <r-dimethylamino-5β-pregnan-3X- 20β-diol received.

Die letztgenannte Verbindung (40 mg) wurde in 4 ml AC bei 0° mit 0,24 ml Jones-Reagens versetzt. Nach 15 Minuten wurde die Mischung in geeiste NaHCO,-Lösung gegossen und mit EA extrahiert. Der gewaschene und über MgSO^ getrocknete Extrakt wurde verdampft, wobei man einen Feststoff erhielt, der durch Filtrieren durch Siliciumdioxidgel in AC-PE (1:10) und Kristallisieren aus ME-Wasser gereinigt wurde, wobei man 10 mg 11(X-Dimethylamino-5ß-pregnan-3,20-dion erhielt.0.24 ml of Jones reagent was added to the latter compound (40 mg) in 4 ml of AC at 0 °. After 15 minutes the mixture became poured into iced NaHCO, solution and extracted with EA. The washed and dried over MgSO ^ extract was evaporated, to give a solid which was obtained by filtering through silica gel in AC-PE (1:10) and crystallizing from ME water was purified, giving 10 mg of 11 (X-dimethylamino-5β-pregnane-3,20-dione received.

Eine Lösung von 250 mg der letztgenannten Verbindung in 17 ml ET wurde 15 Minuten mit 125 mg NaBH7, bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges NaBH^ wurde durch Zusatz von wenig Essigsäure zersetzt und die Mischung wurde anschließend mit NaHCO,-Lösung verdünnt and mit EA extrahiert. Durch Verdampfen des gewaschenen und über MgSO^ getrockneten Extrakts erhielt man einen Schaum, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von AC-PE (1:5) gereinigt wurde, wobei man die Titelverbindung erhielt; 3Q-^ +66,2°.A solution of 250 mg of the last-mentioned compound in 17 ml of ET was stirred for 15 minutes with 125 mg of NaBH 7 at room temperature. Excess NaBH ^ was decomposed by adding a little acetic acid and the mixture was then diluted with NaHCO, solution and extracted with EA. Evaporation of the washed and MgSO ^ dried extract gave a foam which was purified by preparative thin layer chromatography using AC-PE (1: 5) to give the title compound; 3Q- ^ + 66.2 °.

709BA1 /097Λ ORIGINAL INSPECTED709BA1 / 097Λ ORIGINAL INSPECTED

2 7 1 b U 7 θ2 7 1 b U 7 θ

Beispiel 185Example 185

,N Dimethylümino-gß-äthoxy-^X-hydroxy-5'"X-prep;nan-20-on, N Dimethylümino-gß-ethoxy- ^ X-hydroxy-5 '"X-prep; nan-20-one

500 mg LXXV-Triäthylammoniumsalz wurden in 5 nil THF gelöst. 7,2 ml Methyllithium (1,7 m-Lösung in DE) wurden zugesetzt und die Mischung wurde 28 Stunden unter Stickstoff bei 20° gerührt. 25 ml Wasser wurden zugesetzt und die Mischung wurde dreimal mit EA extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und verdampft, wobei man 372 mg der Titelverbindung erhielt, die sich durch Chromatographie als gleich mit dem Produkt des Beispiels 1 erwies.500 mg of LXXV triethylammonium salt were dissolved in 5 nil of THF. 7.2 ml of methyl lithium (1.7 M solution in DE) were added and the mixture was stirred under nitrogen at 20 ° for 28 hours. 25 ml of water was added and the mixture was made three times extracted with EA. The combined extracts were dried over MgSO ^ and evaporated to give 372 mg of the title compound which was identified by chromatography to be the same as the product of example 1 proved.

Beispiel 186
(Z)-17-Cyanomethylen-11(Xrdimethylamino-2ß-äthoxy-5(X-androstan-
Example 186
(Z) -17-cyanomethylene-11 (Xrdimethylamino-2ß-ethoxy-5 (X-androstan-

Zu einer Mischung von 500 mg NaH, 4 ml Diäthylcyanomethylphosphonat und 16 ml trockenem THF wurde eine Lösung von 1,2 g LXXIX in 12 ml trockenem THF gefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, worauf sie zwischen EA und Wasser aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na^SO^, getrocknet und zu einem öl verdampft. Durch Reinigen durch Säulenchromatographie (EA-PE) und Kristallisieren aus ME-Wasser erhielt man 833 mg der Titelverbindung vom F » 128-146°, S(J^ -10,8°, wobei das NMR-Spektrum zeigte, daß sie das entsprechende Ε-Isomere enthielt.A solution of 1.2 g of LXXIX in 12 ml of dry THF was added to a mixture of 500 mg of NaH, 4 ml of diethyl cyanomethylphosphonate and 16 ml of dry THF. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight after which it was partitioned between EA and water. The organic phase was washed with water, dried over Na ^ SO ^ and evaporated to an oil. Purification by column chromatography (EA-PE) and crystallization from ME water gave 833 mg of the title compound with a melting point of 128-146 °, S (J ^ -10.8 °, the NMR spectrum showing that it was the corresponding Contained Ε isomers.

Beispiel 187Example 187

1iOUDimethylamino-3o^· hydroxy-5(XrPregnan-20-on1iOUDimethylamino-3o ^ • hydroxy-5 (XrPregnan-20-one

100 mg LXXXIII in 10 ml EA, die einige Tropfen Essigsäure enthielten, wurden bei Atmosphärendruck unter Verwendung von 5 % Pd-C als Katalysator hydriert. Nach 24 Stunden wurde der Katalysator durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat wurde verdampft, wobei man 70 mg der Titelverbindung erhielt, die sich durch PMR-Spektrum, Gaschromatographie und DünnschichtChromatographie als gleich mit dem Produkt von Beispiel 6 erwies.100 mg of LXXXIII in 10 ml of EA containing a few drops of acetic acid was hydrogenated at atmospheric pressure using 5% Pd-C as a catalyst. After 24 hours the catalyst was filtered off through kieselguhr and the filtrate was evaporated to give 70 mg of the title compound which was found to be the same as the product of Example 6 by PMR spectrum, gas chromatography and thin layer chromatography.

709841/0974 0RK3lNAL WSPECTS)709841/0974 0RK3lNAL WSP ECTS)

- -»el- 27 Ibü78- - »el- 27 Ibü78

Beispiel 188 11(X,-Dimethylamino-5iXrhydroxypregn-4-en-20-onExample 188 11 (X, -Dimethylamino-5iXrhydroxypregn-4-en-20-one

Eine Lösung von 117 mg NaBH^ in 5 ml Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 500 mg LXXXV in 20 ml THF gefügt. Die Lösung wurde 5 1/4- Stunden bei etwa +21 gerührt und anschließend wurde Eisessig zugetropft, bis kein Aufbrausen mehr auftrat. Die Lösung wurde zwischen Wasser und EA aufgeteilt und der organische Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen erhielt man 510 mg HDC-Dimethylaminopregn-4-en-3ß,20^-diol. A solution of 117 mg NaBH ^ in 5 ml water was stirred into one Solution of 500 mg LXXXV in 20 ml THF added. The solution was stirred for 5 1/4 hours at about +21 and then was Glacial acetic acid was added dropwise until there was no more effervescence. The solution was partitioned between water and EA and the organic The extract was washed with saturated saline and dried. Evaporation gave 510 mg of HDC-dimethylaminopregn-4-en-3β, 20 ^ -diol.

Eine Lösung von 348 mg Diäthylazodicarboxylat in 2 ml trockenem THF wurde während etwa 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 361 mg des vorstehenden Diols in 12 ml trockenem THF, die 787 mg Triphenylphosphin und 283 mg Chloressigsäure enthielten, getropft. Die Lösung wurde eine Stunde bei etwa 21° gerührt und anschließend zwischen 5 % wässrigem NaHCO, und EA aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei man 1,58 g eines Feststoffs erhielt. Dieser wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (EA-PE) gereinigt, wobei man 306-Chloracetoxy-11;)C-dimethylamino-pregn-4-en-20f-ol erhielt.A solution of 348 mg of dietary azodicarboxylate in 2 ml of dry THF was added over about 5 minutes to a stirred solution of 361 mg of the above diol in 12 ml of dry THF which was 787 mg Triphenylphosphine and 283 mg of chloroacetic acid contained, added dropwise. The solution was stirred for one hour at about 21 ° and then partitioned between 5% aqueous NaHCO 3 and EA. The organic extract was washed with saturated saline, dried and evaporated to give 1.58 g of a solid received. This was purified by preparative thin layer chromatography (EA-PE), 306-chloroacetoxy-11;) C-dimethylamino-pregn-4-en-20f-ol received.

Eine Lösung von 438 mg der vorstehenden Verbindung in 10 ml AC wurde auf 0 bis 5° unter Kühren gekühlt und 0,3 ml Jone^-Reagens wurden während etwa 3 Minuten zugetropft. Nach weiteren 20 Minuten bei 0 bis 5° wurde die Mischung zwischen 2 1/2 % wässrigem NaHCO, und EA aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Bildung eines Schaums verdampft. Dieser wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (EA-PE) gereinigt, wobei man 3i£-Chloracetoxy-1KX7-dimethylaminopregn-4-en-20-on erhielt.A solution of 438 mg of the above compound in 10 ml of AC was cooled to 0 to 5 ° with stirring, and 0.3 ml of Jones reagent was added dropwise over about 3 minutes. After a further 20 minutes at 0-5 °, the mixture was partitioned between 2 1/2% aqueous NaHCO 3 and EA. The organic extract was washed with saturated saline, dried and evaporated to form a foam. This was purified by preparative thin layer chromatography (EA-PE), giving 3l ε-chloroacetoxy-1KX7-dimethylaminopregn-4-en-20-one.

Eine Lösung von 469 mg dieser Verbindung in 15 ml ME wurde zum Rückfluß erwärmt und eine Lösung von 181 mg NaHCO* in 2,5 mlA solution of 469 mg of this compound in 15 ml of ME was used for Heated to reflux and a solution of 181 mg NaHCO * in 2.5 ml

709841/0974 ORJGINAL INSPECTED709841/0974 ORJGINAL INSPECTED

- -we - 2 7 I b Ü 7 β- -we - 2 7 I b Ü 7 β

Wasser wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt und anschließend gekühlt und zwischen Wasser und EA aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde mit 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei man eine Flüssigkeit erhielt. Diese wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (EA-PE) gereinigt, wobei man 123 mg einer Flüssigkeit erhielt. Das PMR-Spektrum zeigte, daß das Material die Titelverbindung und 11(XrDimethylamino-3ß-hydroxypregn-4--en-20-on enthielt.Water was added. The mixture was refluxed for 30 minutes heated and then cooled and divided between water and EA. The organic extract was saturated with 100 ml Brine, dried and evaporated to obtain a liquid. This was determined by preparative thin layer chromatography (EA-PE) to obtain 123 mg of a liquid. The PMR spectrum showed that the material the title compound and 11 (XrDimethylamino-3ß-hydroxypregn-4-en-20-one contained.

Die vorstehende epimere Mischung (121 mg) wurde mit 158 mg in gleicher Weise erhaltenem Material vermischt und einer weiteren Dünnschichtchromatographie-Reinigung (EA-PE) unterzogen. Die Bande des polareren Produkts wurde mit AC eluiert und verdampft,The above epimeric mixture (121 mg) was 158 mg in material obtained in the same way and subjected to a further thin-layer chromatography purification (EA-PE). the Band of the more polar product was eluted with AC and evaporated,

wobei man 123 mg der Titelverbindung als Schaum erhielt; IR]-* +170°.whereby 123 mg of the title compound were obtained as a foam; IR] - * + 170 °.

Beispiele A-FExamples A-F

Formulierungen von 11/Xr-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-5,Xrhydroxy-50tr-pregnan-20-on Formulations of 11 / Xr-N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-5, X r hydroxy- 50tr-pregnan-20-one

A. Einzeldosisinjektion 5 mg/ml A. Single dose injection 5 mg / ml

% Gew./Vol.% W / v

Steroid 0,50Steroid 0.50

Citronensäure 0,26Citric acid 0.26

Natriumchlorid 0,80Sodium chloride 0.80

Natriumhydroxid auf pH 4,5Sodium hydroxide to pH 4.5

Wasser zur Injektion auf 100,00Water for injection to 100.00

Die Citronensäure wurde in dem größten Teil des Wassers gelöst und das Steroid wurde unter Rühren unter einer Stickstoffdecke zugefügt. Nach Auflösung des Steroids wurde das Natriumchlorid zugesetzt und gelöst. Anschließend wurde der pH-Wert mit Natriumhydroxidlösung eingestellt und das Produkt wurde auf das Volumen gebracht. Die Lösung wurde durch Membranfiltration geklärt und unter Stickstoff in saubere Glasampullen gefüllt. Die verschlos-The citric acid was dissolved in most of the water and the steroid was stirred under a nitrogen blanket added. After the steroid had dissolved, the sodium chloride was added and dissolved. Then the pH was adjusted with sodium hydroxide solution stopped and the product was brought to volume. The solution was clarified by membrane filtration and filled into clean glass ampoules under nitrogen. The locked

°4 *° 4 *

- 27.1 bü78- 27.1 bü78

senen Behälter wurden durch feuchte Wärme sterilisiert.These containers were sterilized with moist heat.

B. Einzeldosisinjektion 5 mg/ml B. Single dose injection 5 mg / ml

% Gew./Vol. % W / v

Steroid 0,50Steroid 0.50

Chlorwasserstoffsäure (rein) 0,11Hydrochloric acid (pure) 0.11

Natriumchlorid 0,62Sodium chloride 0.62

Dinatriumhydrogencitrat 0,32Disodium hydrogen citrate 0.32

Natriumhydroxid auf pH 4,5Sodium hydroxide to pH 4.5

Wasser zur Injektion auf 100,00Water for injection to 100.00

Das Steroid wurde zu einer verdünnten Lösung der Chlorwasserstoffsäure gefügt und durch Rühren unter einer Stickstoffdecke gelöst. Dinatriumhydrogencitrat und Natriumchlorid wurden zugesetzt und gelöst, der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxidlösung eingestellt und das Produkt wurde auf das Volumen gebracht. Die Lösung wurde durch Membranfiltration geklärt und unter Stickstoff in Glasampullen gefüllt. Die geschlossenen Behälter wurden durch feuchte Wärme sterilisiert.The steroid became a dilute solution of hydrochloric acid added and dissolved by stirring under a nitrogen blanket. Disodium hydrogen citrate and sodium chloride were added and dissolved, the pH was adjusted with sodium hydroxide solution and the product was brought to volume. the Solution was clarified by membrane filtration and filled into glass ampoules under nitrogen. The closed containers were sterilized by moist heat.

C. Lösuig zur intravenösen Infusion C. Solution for intravenous infusion

% Gew./Vol. % W / v

Steroiod 0,050Steroid 0.050

Citronensäure 0,026Citric acid 0.026

Natriumchlorid 0,89Sodium chloride 0.89

Natriumhydroxid auf pH 4,5Sodium hydroxide to pH 4.5

Wasser zur Injektion auf 100,00Water for injection to 100.00

Die Citronensäure wurde im größten Teil des Wassers gelöst und das Steroid wurde unter Rühren unter einer Stickstoffdecke Zugefügt. Nach dem Auflösen des Steroids wurde das Natriumchlorid zugesetzt und gelöst. Der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxidlösung eingestellt und das Produkt wurde auf das Volumen gebracht. Die Lösung wurde durch Membranfiltration geklärt und in reine Glasflaschen unter Stickstoff gefüllt. Die Flaschen wurden mit Gummistopfen verschlossen, die durch Aluminiumverschlußringe ge-The citric acid was dissolved in most of the water and the steroid was added with stirring under a nitrogen blanket. After the steroid dissolved, the sodium chloride was added and dissolved. The pH was adjusted with sodium hydroxide solution stopped and the product was brought to volume. The solution was clarified by membrane filtration and turned into pure Glass bottles filled under nitrogen. The bottles were closed with rubber stoppers, which were closed by aluminum sealing rings.

■ 7098'.1/0971 0RK3INAL INSPECTCD■ 7098'.1 / 0971 0RK3INAL INSPECTCD

2 ? I b Ü 7 β2? I b Ü 7 β

halten wurden und in feuchter Wärme sterilisiert.have been kept and sterilized in moist heat.

D. Lösung zur intravenösen Infusion D. Solution for intravenous infusion

% Gew./Vol. % W / v

Steroid 0,050Steroid 0.050

Chlorwasserstoffsäure (rein) 0,011Hydrochloric acid (pure) 0.011

Dinatriurahydrogencitrat 0,032Dinatriura Hydrogen Citrate 0.032

Natriumchlorid 0,87Sodium chloride 0.87

Natriumhydroxid auf pH 4,5Sodium hydroxide to pH 4.5

Wasser zur Injektion auf 100,00Water for injection to 100.00

Das Steroid wurde zu einer verdünnten Lösung der Chlorwasserstoffsäure gefügt und unter einer Stickstoffdecke durch Rühren gelöst. Das Dinatriumhydrogencitrat und Natriumchlorid wurden zugesetzt und gelöst, der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxidlösung eingestellt und es wurde auf das Volumen ergänzt. Die Lösung wurde durch Membranfiltration geklärt und in reine Glasflaschen unter Stickstoff gefüllt. Die Flaschen wurden durch Gummistopfen verschlossen, die mit Aluminiumverschlußringen gehalten wurden und wurden durch feuchte Wärme sterilisiert.The steroid became a dilute solution of hydrochloric acid added and dissolved by stirring under a nitrogen blanket. The disodium hydrogen citrate and sodium chloride were used added and dissolved, the pH was adjusted with sodium hydroxide solution and it was made up to volume. The solution was clarified by membrane filtration and filled into pure glass bottles under nitrogen. The bottles were through Rubber stoppers closed, held in place with aluminum locking rings have been and have been sterilized by moist heat.

E. Multidosisinjektion E. Multi-dose injection

% Gew./Vol. % W / v

Steroid 1,00Steroid 1.00

Citronensäure 0,52Citric acid 0.52

Natriumchlorid 0,50Sodium chloride 0.50

Benzylalkohol 1,00 Vol/VBenzyl alcohol 1.00 vol / v

Natriumhydroxid auf pH 4,5Sodium hydroxide to pH 4.5

Wasser zur Injektion auf 100,00Water for injection to 100.00

Der Benzylalkohol wurde im größten Teil des Wassers gelöst und die Citronensäure wurde zugesetzt und gelöst. Das Steroid wurde unter Rühren unter einer Stickstoffdecke zugesetzt und gelöst. Das Natriumchlorid wurde gelöst und der pH-Wert wurde mit Natrium hydroxidlösung eingestellt. Das Produkt wurde auf das Volumen gebracht und durch Membranfiltration sterilisiert. Die LösungThe benzyl alcohol was dissolved in most of the water and the citric acid was added and dissolved. The steroid was made added and dissolved with stirring under a nitrogen blanket. The sodium chloride was dissolved and the pH was adjusted with sodium hydroxide solution adjusted. The product was based on volume brought and sterilized by membrane filtration. The solution

709841/0974 ORIGINAL INSPECTED709841/0974 ORIGINAL INSPECTED

- *>5 - 2715Ü78- *> 5 - 2715Ü78

wurde aseptisch unter Stickstoff in sterile Glasfläschchen gefüllt, die mit sterilen Gummipfropfen oder Stopfen verschlossen wurden, die durch Aluminiumverschlußringe gehalten wurden.was aseptically filled into sterile glass vials under nitrogen, which were closed with sterile rubber stoppers or stoppers held in place by aluminum locking rings.

F. Multidosisinjektion F. Multi-dose injection

% Gew./Vol. % W / v

Steroid 1,00Steroid 1.00

Chlorwasserstoffsäure (rein) 0,22Hydrochloric acid (pure) 0.22

Dinatriumhydrogencitrat 0,65Disodium hydrogen citrate 0.65

Natriumchlorid 0,15Sodium chloride 0.15

Benzylalkohol 1,00 Vol/Vol Natriumhydroxid auf pH 4,5Benzyl alcohol 1.00 vol / vol sodium hydroxide to pH 4.5

Wasser zur Injektion auf 100,00Water for injection to 100.00

Der Benzylalkohol wurde in einer verdünnten Lösung der Chlorwasserstoffsäure gelöst und anschließend wurde das Steroid unter Rühren unter einer Stickstoffdecke gelöst. Das Dinatriumhydrogencitrat und Natriumchlorid wurden zugesetzt. Der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxidlösung eingestellt und das Produkt wurde auf das Volumen gebracht und durch Membranfiltration sterilisiert. Die Lösung wurde aseptisch unter Stickstoff in sterile Glasfläschchen gefüllt und die Fläschchen wurden mit sterilen Gummipfropfen oder Stopfen verschlossen, die durch Aluminiumverschlußringe gehalten wurde.The benzyl alcohol was dissolved in a dilute solution of hydrochloric acid and then the steroid was dissolved with stirring under a nitrogen blanket. The disodium hydrogen citrate and sodium chloride were added. The pH was adjusted with sodium hydroxide solution and the product became brought to volume and sterilized by membrane filtration. The solution was aseptically placed under nitrogen in sterile glass vials filled and the vials were closed with sterile rubber stoppers or stoppers secured by aluminum sealing rings was held.

Ähnliche Formulierungen wurden ebenfalls hergestellt, worin das 11ft>-N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3öO-hydroxy-5J<?-pregnan-20-on durch ,N-Dimethylamino-3(Xrhydroxy-5ß-pregnan-20-on ersetzt wurde.Similar formulations were also made in which the 11ft> -N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-30O-hydroxy-5J <? - pregnan-20-one by , N-dimethylamino-3 (Xrhydroxy-5ß-pregnan-20-one was replaced.

709841 /0974709841/0974

- U06 -- U06 -

■ 27.16078■ 27.16078

Beispiel 189Example 189

11a-Dimethylamino-2ß-äthoxy~21-fluor-3oc-hydroxy-5a-pregnan-20-on und sein Zitratsalz 11a-Dimethylamino-2ß-ethoxy-21-fluoro-3oc-hydroxy-5a-pregnan- 20-one and its citrate salt

Eine Mischung von 4,9 g XXVIII, 5 g Natriumiodid und 300 ml AC wurde 50 Minuten unter Rückfluß erwärmt, auf ein geringes Volumen verdampft und zwischen I)E und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum verdampft. Dieser Schaum wurde in 350 ml AN gelöst und mit einer Lösung von 3 g Silberfluorid in 15 ml Wasser bei 45° während 24 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen D und E und Kaliumcarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum verdampft. Durch Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EA-PE 1:1) erhielt man 240 mg der Titelverbindung als Schaum; [a]-n = +69,8°.A mixture of 4.9 g XXVIII, 5 g sodium iodide and 300 ml AC was refluxed for 50 minutes, to a low volume evaporated and divided between I) E and water. The organic phase was washed with water, dried and closed evaporated in a foam. This foam was dissolved in 350 ml of AN and with a solution of 3 g of silver fluoride in 15 ml of water treated at 45 ° for 24 hours. The reaction mixture was partitioned between D and E and potassium carbonate solution. the organic phase was washed with water, dried and evaporated to a foam. By purification by preparative thin layer chromatography (EA-PE 1: 1), 240 mg of the title compound were obtained as a foam; [a] -n = + 69.8 °.

85 mg der vorstehenden freien Base wurden mit einer Lösung von 82 mg Zitronensäure in 8 ml Wasser gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser auf 8,5 g gebracht, ein unlöslicher Rückstand wurde abfiltriert und man erhielt eine Lösung mit einer Konzentration von 8,2 mg/ml vom pH-Wert 2,9.85 mg of the above free base was stirred with a solution of 82 mg of citric acid in 8 ml of water. The solution was brought to 8.5 g with water, an insoluble residue was filtered off, and a solution having a concentration was obtained of 8.2 mg / ml of pH 2.9.

Die vorstehende Verbindung und ihr Salz stellen bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung dar. Somit umfaßt eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen solche der Formel I oder II,The above compound and its salt are preferred compounds according to the invention. Thus, a further preferred group of compounds comprises those of the formula I or II,

worin R eine Fluorine thy !gruppe darstellt.where R is a Fluorine thy! group.

709841 /0974709841/0974

- 107 -- 107 -

Im folgenden wird eine Übersicht der in den vorstehenden Beispielen verwendeten mit römischen Ziffern bezeichneten Verbindungen und der entsprechenden Herstellungsbeispiele aufgeführt:The following is an overview of the examples above compounds used with Roman numerals and the corresponding preparation examples are listed:

Verbindung Nr.Connection no. Herstellg. NrManufact. No Verbindung Nr.Connection no. Herstellg. NrManufact. No XXIIIXXIII 22 LVLV 9797 XXIVXXIV 44th LVILVI 9898 XXVXXV 55 LVIILVII 8686 XXVIXXVI .9.9 LVIIILVIII 103103 XXVIIXXVII 1010 LIXLIX 9393 XXVIIIXXVIII 1212th LXLX 94 .94. XXIXXXIX 183*183 * LXILXI 8585 XXXXXX 1414th LXIILXII 1111 XXXIXXXI 1515th LXIIILXIII 6666 XXXIIXXXII 1717th LXIVLXIV 4747 XXXIIIXXXIII 2727 LXVLXV 6464 XXXIVXXXIV 2828 LXVILXVI 7070 XXXVXXXV 2929 LXVIILXVII 6969 XXXVIXXXVI 4848 LXVIIILXVIII 7171 XXXVIIXXXVII 49 ..49 .. LXIXLXIX 8787 XXXVIIIXXXVIII 5050 LXXLXX 101101 XXXIXXXXIX 5151 LXXILXXI 102102 XL ·XL 63 6963 69 LXXIILXXII 100100 XLIXLI 11 LXXIIILXXIII 29*29 * XLIIXLII 7373 LXXIVLXXIV 74*74 * XLIIIXLIII 7676 LXXVLXXV 1313th XLIVXLIV 6767 LXXVILXXVI 104104 XLVXLV 8383 LXXVIILXXVII 105105 XLVIXLVI 8181 LXXVIIILXXVIII 106106 XLVIIXLVII 8282 LXXIXLXXIX 107107 XLVIIIXLVIII 9090 LXXXLXXX 109109 XLIXXLIX 9191 LXXXILXXXI 110110 LL. 8080 LXXXIILXXXII 111111 LILI 8080 LXXXIIILXXXIII 112112 LIILII 8484 LXXXIVLXXXIV 114114 LIIILIII 6565 LXXXVLXXXV 115115 LIVLIV 9999

* Nr. des Beispiels
709841 /0974
* No. of the example
709841/0974

Claims (1)

PatentansprücheClaims a b
R und R , die gleich oder verschieden sein können, C/|_c-Alkyl, Cx ,--Alkenyl oder Cycloalkylgruppen sind, mit der Maßgabe, daß R und R zusammen 2 bis 7 Kohlenstoffatome
away
R and R, which can be identical or different, are C / | _c-alkyl, C x , - alkenyl or cycloalkyl groups, with the proviso that R and R together have 2 to 7 carbon atoms
a b enthalten und daß, falls R und/oder R eine Alkenylgruppe ist, das Kohlenstoffatom oder die Kohlenstoffatome in Nach-a b contain and that, if R and / or R is an alkenyl group, the carbon atom or the carbon atoms in post a b barschaft zum Stickstoffatom in der Gruppe -NR R ungesättigtAbility to the nitrogen atom in the group -NR R unsaturated ο bο b ist bzw. sind; oder worin einer der Reste R und R eine Benzyl- oder PhenyläthyIgruppe darstellt, wobei die andere Gruppeis or are; or in which one of the radicals R and R is a benzyl or PhenyläthyIgruppe, the other group a b eine Methylgruppe ist; oder worin R und R , zusammen mit dem Stickstoffatom, eine Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe bedeuten, wobei die Gruppen gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;a b is a methyl group; or wherein R and R, together with the Nitrogen atom, an azetidino, pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino or morpholino group, where the Groups can optionally be substituted by one or two methyl groups; R^ ein Wasserstoff atom oder eine C,. ,-Alkyl gruppe bedeutet;R ^ a hydrogen atom or a C ,. , Denotes -alkyl group; 709 8 A1/0974 709 8 A1 / 0974 ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED " . 271SU78". 271SU78 R ein Wasserstoffatom oder eine C^c die gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert sein kann, Benzyloxy-, Cpc-Alkanoyloxy- oder Thiocyanatogruppe oder ein Halogenatom bedeutet;R is a hydrogen atom or a C ^ c which may optionally be substituted by a halogen atom, benzyloxy, Cpc-alkanoyloxy or thiocyanato group or represents a halogen atom; Ir ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; R ein V/asserstoffatom oder eine Methylgruppe ist;Ir is a hydrogen atom or a methyl group; R is a hydrogen atom or a methyl group; TJ Q TJ Q R' ein V/asserstoff atom oder, mit Ausnahme, falls R eine Gruppe (c) wie nachstehend definiert ist, ein Chloratom bedeutet; undR 'is a hydrogen atom or, with the exception if R is a group (c) as defined below, a chlorine atom means; and R (a) eine Cyanogruppe;R (a) is a cyano group; ή Qή Q (b) eine Gruppe -COR , worin R eine Methylgruppe oder eine derartige Gruppe, substituiert durch ein Fluoratom, eineC^_.-Alkoxy-, Hydroxy-, C^.-Alkyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, C0 n-Alkanoyloxy-, Benzoyloxy- oder C0 c-Alkoxycarbonyloxygruppe, ist; oder worin Ry eine Cx, r-Alkoxy-(b) a group -COR, in which R is a methyl group or such a group substituted by a fluorine atom, a C ^ _.- alkoxy, hydroxy, C ^ .- alkyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, C 0 n- Alkanoyloxy, benzoyloxy or C 0 c alkoxycarbonyloxy group; or where R y is a C x , r -alkoxy- q '">* x Ύ oder Cyclopropylgruppe ist; oder worin Ry die Gruppe -NR RJ ist, worin Rx und R·^, die gleich oder verschieden sein können, Methyl- oder Äthylgruppen sind; oderq '"> * x Ύ or cyclopropyl group; or in which R y is the group -NR R J , in which R x and R · ^, which can be identical or different, are methyl or ethyl groups; or 1010 (c) eine Vinylgruppe oder zusammen mit R eine Z-sub-(c) a vinyl group or together with R a Z sub- stituierte Methylengruppe darstellt, worin der Substituent eine Methyl- oder Cyanogruppe ist;represents a substituted methylene group in which the substituent is a methyl or cyano group; 10 R10 R R ein V/asserstoff atom, mit Ausnahme des Falles, daß RR is a hydrogen atom, with the exception of the case that R 10
und R zusammen eine substituierte Methylengruppe bilden,
10
and R together form a substituted methylene group,
bedeutet;means; die unterbrochenen Linien anzeigen, daß gegebenenfalls Doppelbindungen in den angegebenen Stellungen vorliegen;the broken lines indicate that double bonds may be present are in the specified positions; mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R^ und R ein Wasserstoff atom ist; und R* und R zusammen ein V/asserstoff atom darstellen, wenn eine 1,2-Doppelbindung vorliegt; und daß die 2-Stellung gesättigt ist, wenn eine 4,5-Doppel-with the proviso that at least one of the radicals R ^ and R is a hydrogen atom; and R * and R together are a hydrogen represent atom when there is a 1,2 double bond; and that the 2-position is saturated when a 4,5 double _ Il _ Il bindung vorliegt; und daß R^ ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R ein Wasserstoff-there is a bond; and that R ^ is a hydrogen atom, R is Hydrogen atom or a methyl group and R a hydrogen IlIl atom oder gegebenenfalls, falls R ein Wasserstoffatom ist, eine Methylgruppe bedeuten, wenn ein 5ß-Wasserstoffatom vor-atom or optionally, if R is a hydrogen atom, mean a methyl group if a 5ß-hydrogen atom is in front of 70 9841/097470 9841/0974 ORIGINAL INSPECTEPORIGINAL INSPECTEP 2 7 1 b Ü 7 β2 7 1 b Ü 7 β liegt;lies; sowie die D-Homoanalogen davon, die R in der 17aß-Stellung,as well as the D-homo-analogs thereof, the R in the 17ass position, 1O 71O 7 R in der Radstellung und Rr in der 17-Stellung aufweisen;Have R in the wheel position and R r in the 17 position; sowie die Säureadditionssalze davon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Ra und R unterschied-
as well as the acid addition salts thereof.
2. Compounds according to claim 1, wherein R a and R differ-
lieh von Benzyl- oder Phenathylgruppen sind; R unterschied-borrowed from benzyl or phenethyl groups; R differ- 9 99 9 lieh von der Gruppe -COR^ ist, worin R eine Methylgruppe, substituiert durch eine Co_^-Alkylgruppe, darstellt; und worinborrowed from the group -COR ^, wherein R is a methyl group substituted by a C o _ ^ alkyl group; and in what X £l ^ X £ l ^ R , R und R jeweils V/asser: 5ß-Wasserstoffatom vorliegt.R, R and R each have V / water: 5 [beta] -hydrogen atom. X IL 5 X IL 5 R , R und "Rr jeweils Wasserstoffatome darstellen, falls einR, R and "Rr each represent hydrogen atoms, if a 3. Verbindungen gemäß Anspruch 2 mit einem 5<^- oder 5ß-Wasserstoffatom. 3. Compounds according to claim 2 with a 5 <^ - or 5ß-hydrogen atom. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 2 oder J>, worin das tetracyclische Steroidsystem gesätti)
Wasserstoffatome bedeuten.
4. Compounds according to claim 2 or J>, wherein the tetracyclic steroid system sat)
Mean hydrogen atoms.
sehe Steroidsystem gesättigt ist und R , R und R' jeweilssee steroid system is saturated and R, R and R 'respectively 7.7th 5· Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.5 · Compounds according to any one of claims 2 to 4, wherein R ^ a Is hydrogen atom or a methyl group. 6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, worin der Ring D ein 5-gliedriger Ring ist.6. Compounds according to any one of claims 2 to 5, wherein the ring D is a 5-membered ring. 7· Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6 mit einem 5o6-Wasserst off atom.7 · Compounds according to any one of claims 2 to 6 with a 5o6 hydrogen atom. 8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7» worin R (a) eine Cyanogruppe oder (b) eine Gruppe -COr" ist, worin8. Compounds according to any one of claims 2 to 7 »wherein R (a) a cyano group or (b) a group -COr "in which R-' eine Methylgruppe oder diese Gruppe, substituiert durch eine Hydroxy-, Methyl- oder Acetoxygruppe, darstellt, oderR- 'is a methyl group or this group substituted by a hydroxy, methyl or acetoxy group, or worin R7 eine Cyclopropylgruppe ist.wherein R 7 is a cyclopropyl group. 9· "\ferbindungen gemäß Anspruch 8, worin R eine Acetylgruppe9 · "\ f compounds according to claim 8, wherein R is an acetyl group 7 0 9 Π U 1 / Π q 7 A7 0 9 Π U 1 / Π q 7 A 27-1 bO7827-1 bO78 • ν.• ν. 10. Verbindungen gemäß Anspruch 8, worin R eine Cyanogruppe ist.10. Compounds according to claim 8, wherein R is a cyano group. 11· 50C-Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Acetoxy- oder Thiocyanatogruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom ist.11 50C compounds according to one of the preceding claims, wherein R is a hydrogen atom or a methyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, acetoxy or thiocyanato group or is a chlorine, bromine or fluorine atom. h.H. 12. Verbindungen gemäß Anspruch 11, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Äthoxygruppe ist.12. Compounds according to claim 11, wherein R is a hydrogen atom or an ethoxy group. 13. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 12, worin Ra und R Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, Allyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen sind, oder worin -NR R eine Pyrrolidinogruppe darstellt.13. Compounds according to any one of claims 2 to 12, wherein R a and R are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 1,3-dimethylbutyl, allyl, Are cyclopentyl or cyclohexyl groups, or wherein -NR R represents a pyrrolidino group. 14. Verbindungen gemäß Anspruch 13» worin einer der Reste Ra 14. Compounds according to claim 13 »wherein one of the radicals R a und R eine Methylgruppe und der andere eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Allylgruppe darstellt.and R represents a methyl group and the other represents a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or allyl group. a baway 15. Verbindungen gemäß Anspruch 13, worin beide Reste R und R15. Compounds according to claim 13, wherein both radicals R and R Methylgruppen sind.Are methyl groups. 16. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel16. Compounds according to claim 1 of the formula (II)(II) worinwherein 7Ό9841/09747Ό9841 / 0974 2 7 1 b U 7 θ2 7 1 b U 7 θ ο*ο * R eine Gruppe -NRaR ist, worin einer der Reste Ra und R eine Methylgruppe ist, und die andere Gruppe eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Allylgruppe bedeutet, oder worin beide Reste R und R Äthylgruppen darstel-R is a group -NR a R, in which one of the radicals R a and R is a methyl group, and the other group is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or allyl group, or in which both radicals R and R represent ethyl groups a b
len, oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom
away
len, or where R and R together with the nitrogen atom
eine Pyrrolidinogruppe bilden;form a pyrrolidino group; R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;R ^ represents a hydrogen atom or a methyl group; R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Acetoxy- oder Thiocyanatogruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt,R is a hydrogen atom or a methyl, methoxy, ethoxy, Represents propoxy, isopropoxy, butoxy, acetoxy or thiocyanato group or a fluorine, chlorine or bromine atom, R (a) eine Cyanogruppe;R (a) is a cyano group; Q QQ Q (b) eine Gruppe -COR7, worin R7 eine Methylgruppe oder(b) a group -COR 7 , wherein R 7 is a methyl group or diese Gruppe substituiert durch eine Methyl-, Hydroxy- oderthis group substituted by a methyl, hydroxy or q
Acetoxygruppe ist, oder R eine Cyclopropylgruppe darstellt; oder (c) eine Vinylgruppe ist, oder zusammen mit R eine Z-Äthylidengruppe bildet; und
q
Is acetoxy group, or R is a cyclopropyl group; or (c) is a vinyl group, or together with R forms a Z-ethylidene group; and
10
R. ein Wasserstoffatom ist, mit der Ausnahme des Falles, daß R und R zusammen eine Äthylidengruppe bilden;
10
R. is hydrogen, with the exception of the case that R and R together form an ethylidene group;
die unterbrochene Linie anzeigt, daß gegebenenfalls eine Doppelbindung in der 1,2-Stellung vorliegt;the broken line indicates that a The double bond is in the 1,2-position; mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen R-^ und R ein Wasserstoffatom darstellt; daß Ry und R zusammen ein Wasserstoffatom bilden, wenn eine 1,2-Doppelbindung vorliegt; und daß R^ ein Wasserstoffatora ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, wenn ein 5ß-Wasserstoffatom vorliegt;with the proviso that at least one of the groups R- ^ and R represents a hydrogen atom; that R y and R together form a hydrogen atom when there is a 1,2 double bond; and that R ^ is a hydrogen atom and R is a hydrogen atom or a methyl group when a 5 [beta] hydrogen atom is present; sowie die D-Homoanalogen, die R in der 17aß-Stellung undas well as the D-homoanalogues, the R in the 17ass position and 10
R in der 17aoC-Stellung tragen;
10
Wear R in the 17aoC position;
und die Säureadditionssalze davon.and the acid addition salts thereof. 17· Verbindungen gemäß Anspruch 16, worin R eine Dimethylamino-17 · Compounds according to claim 16, wherein R is a dimethylamino z 4z 4 gruppe, R^ ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe, R eine Acetyl- oder Cyanogruppe sind undgroup, R ^ a hydrogen atom, R a hydrogen atom or is an alkoxy group, R is an acetyl or cyano group and 709841/0S7A709841 / 0S7A 271SÜ78271SÜ78 der Ring D 5 Glieder aufweist.the ring D has 5 members. 18. Verbindungen gemäß Anspruch 2 in Form ihrer Hydrochiorid-, Hydrobromid-, Phosphat-, Sulfat-, p-Toluolsulfonat-, Nethansulf onat-, Citrat-, Tartrat«, Acetat-, Ascorbat-, Lactat-, Maleat-, Succinat-, Tricarballylat-, Glutarat- oder Gluconatsalze. 18. Compounds according to claim 2 in the form of their hydrochloride, Hydrobromide, phosphate, sulfate, p-toluenesulfonate, nethanesulf onate, citrate, tartrate «, acetate, ascorbate, lactate, Maleate, succinate, tricarballylate, glutarate or gluconate salts. 19. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 in Form ihrer Aconitat-, Citraconat-, Mesaconat- oder Salicylatsalze. 19. Compounds according to any one of claims 1 to 17 in the form their aconite, citraconate, mesaconate or salicylate salts. 20. Verbindungen gemäß Anspruch 2 in Form ihrer Citrat- oder Hydrochloridsalze.20. Compounds according to claim 2 in the form of their citrate or hydrochloride salts. 21. 11(X^N,N-Dimethylamino-2ß-äthoxy-3öCrhydroxy-50^pregnan-2O-on gemäß Anspruch 2 sowie dessen physiologisch brauchbare Säureadditionssalze. 21. 11 (X ^ N, N-dimethylamino-2ß-ethoxy-3oCrhydroxy-50 ^ pregnan-2O-one according to claim 2 and its physiologically useful acid addition salts. 22. 11oC-N,N-Dimethylamino-30(rhydroxy-5ß-pregrian-20-on gemäß Anspruch 2 sowie dessen physiologisch brauchbare Säureadditionssalze. 22. 11oC-N, N-dimethylamino-30 (rhydroxy-5ß-pregrian-20-one according to claim 2 and its physiologically useful acid addition salts. 23. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten bzw. mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.23. A pharmaceutical composition containing one or more compounds according to any one of the preceding claims together with one or more pharmaceutical carriers or excipients or with customary auxiliaries and carriers. 24. Zusammensetzung gemäß Anspruch 23 in Form einer Lösung der Verbindung oder Verbindungen in einem parenteral verträglichen Vehikel.24. The composition of claim 23 in the form of a solution of Compound or compounds in a parenterally acceptable vehicle. 25. Zusammensetzung gemäß Anspruch 24 in Form einer einfachen wässrigen sauren Lösung der Verbindung oder Verbindungen.25. The composition of claim 24 in the form of a simple aqueous acidic solution of the compound or compounds. 709841/0974709841/0974 27 ISÜ7827 ISÜ78 26. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, worin die Verbindung eine Verbindung gemäß Anspruch 2 ist.26. The composition of any one of claims 23-25, wherein the compound is a compound of claim 2. 27· Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, worin die Verbindung eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 21 oder 22 ist.27. The composition of claim 25, wherein the compound is a compound according to any one of claims 21 or 22. 28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:28. Process for the preparation of a compound according to claim 1, characterized in that: (a) ein entsprechendes Steroid, worin entweder eine oder(a) a corresponding steroid in which either one or O V) O V) beide der Gruppen R und R ein Wasserstoffatom darstellt bzw. darstellen, mit einer Verbindung der Formel RaX oder bei der Herstellung einer Verbindung, worin R eine heterocyclische Aminogruppe ist, einer Verbindung der Formelboth of the groups R and R represent or represent a hydrogen atom with a compound of the formula R a X or, in the preparation of a compound in which R is a heterocyclic amino group, a compound of the formula a b
X-R -R -X, worin X ein leicht ersetzbarer Substituent ist,
away
XR -R -X, where X is an easily replaceable substituent,
umsetzt;implements; (b) ein entsprechendes HOCrAcyl amino steroid reduziert;(b) a corresponding HOCrAcyl amino steroid is reduced; (c) bei der Herstellung von Ring Α-gesättigten 2ß-substituierten 50^-Steroiden den Epoxidring eines entsprechenden 20C,3«rEpoxids öffnet;(c) saturated Α-in the production of ring 2ß-substituted 5 0 ^ steroids the epoxide ring of a corresponding 20C opens 3 "rEpoxids; (d) ein entsprechendes HOC-Amino- oder 1i0c~roonosubstituier-■fcies Aminosteroid reduktiv alkyliert;(d) a corresponding HOC-amino- or 1i0c ~ roonosubstituier- ■ fcies Aminosteroid reductively alkylated; (e) bei der Herstellung von 5ß-Steroiden oder Ring A-gesättigten 2ß-unsubstituierten 5Ct-Steroiden das entsprechende 3-Oxosteroid reduziert;(e) in the production of 5β-steroids or ring A-saturated 2β-unsubstituted 5Ct-steroids the corresponding one 3-oxosteroid reduced; (f) bei der Herstellung von 3ß-unsubstituierten Verbindungen, die keine 5,6-Doppelbindung enthalten, eine Inversion der 3-Hydroxygruppe eines Derivats einer entsprechenden 3ß-Hydroxyverbindung durchführt;(f) in the production of 3ß-unsubstituted compounds, which do not contain a 5,6 double bond, an inversion of the 3-hydroxy group of a derivative of a corresponding 3β-hydroxy compound carries out; (g) bei der Herstellung von Verbindungen, worin R eine Gruppe (a) oder (b) wie in Anspruch 1 definiert ist, die entsprechende Δ -Verbindung reduziert;(g) in the preparation of compounds wherein R is a group (a) or (b) as defined in claim 1, the corresponding Δ connection reduced; (h) bei der Herstellung von 16oC-Chlorverbindungen die entsprechende Δ -Verbindung hydrochloriert;(h) for the production of 16oC chlorine compounds the corresponding Δ compound hydrochlorinated; 709841/0974709841/0974 ~ 271SÜ78~ 271SÜ78 (i) bei der Herstellung von 17ß-Cyanoverbindungen die entsprechende 17ß-Carbamoylverbindung oder das Oxim der entsprechenden 17ß-iOrmylverbindung dehydratisiert;(i) in the production of 17β-cyano compounds the corresponding one 17β-carbamoyl compound or the oxime of the corresponding 17β-iOrmyl compound dehydrated; (j) bei der Herstellung von 17ß-Alkoxycarbonylverbindungen die entsprechende 17ß-Carbonsäure verestert;(j) in the preparation of 17β-alkoxycarbonyl compounds esterifies the corresponding 17β-carboxylic acid; (k) bei der Herstellung von 17ß-(substituiertes Carbamoyl)-Verbindungen die entsprechende 17ß-Carbonsäure mit einem Amin umsetzt;(k) in the preparation of 17β- (substituted carbamoyl) compounds the corresponding 17β-carboxylic acid is reacted with an amine; (1) bei der Herstellung von 21-Alkanoyloxy- oder 21-Benzoyloxyverbindungen die entsprechende 21-unsubstituierte Verbindung acyloxyliert;(1) in the manufacture of 21-alkanoyloxy or 21-benzoyloxy compounds acyloxylates the corresponding 21-unsubstituted compound; (m) bei der Herstellung von 21-Fluorverbindungen das Jodatom der entsprechenden 21-Jodverbindung durch Fluorid ersetzt ;(m) the iodine atom in the production of 21-fluorine compounds of the corresponding 21-iodine compound replaced by fluoride ; (n) bei der Herstellung von 21-Hydroxyverbindungen eine entsprechende 21-Acyloxyverbindung deacyliert;(n) in the preparation of 21-hydroxy compounds a corresponding 21-acyloxy compound is deacylated; (o) bei der Herstellung von 21-Azoxyverbindungen eine entsprechende Verbindung mit einer 21-Hy.droxygruppe oder einem ersetzbaren 21-Substituenten verethert;(o) in the production of 21-azoxy compounds a corresponding Etherified compound with a 21-hydroxy group or a replaceable 21-substituent; (p) bei der Herstellung von 21-Alkanoyloxy- oder 21-Benzoyloxyverbindungen eine entsprechende Verbindung mit einem leicht ersetzbaren 21-Substituenten acyloxyliert;(p) in the preparation of 21-alkanoyloxy or 21-benzoyloxy compounds acyloxylated a corresponding compound with an easily replaceable 21-substituent; (q) bei der Herstellung von 21-Alkanoyloxy- oder 21-Benzoyloxyverbindungen den entsprechenden 21-Alkohol acyliert;(q) in the preparation of 21-alkanoyloxy or 21-benzoyloxy compounds acylated the corresponding 21-alcohol; (r) bei der Herstellung von Δ -50C-V erb indungen eine entsprechende 2ß-Halogenverbindung dehydrohalogeniert;(r) in the production of Δ-50C connections a corresponding one 2β-halogen compound dehydrohalogenated; (s) bei der Herstellung von 20-Oxoverbindungen ein entsprechendes 20-Ketal deketalisiert;(s) in the production of 20-oxo compounds a corresponding one Decetalized 20-ketal; (t) von einer entsprechenden Verbindung mit einer geschützten 30C-Hydroxygruppe die Schutzgruppe abspaltet;(t) splitting off the protective group from a corresponding compound with a protected 30C-hydroxy group; (u) bei der Herstellung eines Salzes die entsprechende freie Base mit einer Säure behandelt;(u) when preparing a salt, treating the corresponding free base with an acid; 709841 /0974709841/0974 -O16--O16- (ν) bei der Herstellung von 17ß-Vinylverbindungen die entsprechende17ß-Äthinylverbindung teilweise hydriert;(ν) in the production of 17β-vinyl compounds the corresponding 17β-ethynyl compound partially hydrogenated; (w) bei der Herstellung von 17ß-Viny!verbindungen das entsprechende 20,21-Epoxid mit einem Alkalxmetallselenocyanat behandelt;(w) in the production of 17 [beta] -viny compounds, the corresponding one 20,21-epoxy treated with an alkali metal selenocyanate; (x) bei der Herstellung von 17-(Z)-Äthyliden- oder 17-(Z)-Cyanomethylenverbindungen das entsprechende 17-Oxosteroid mit einem Organophosphorreagens umsetzt; oder(x) in the preparation of 17- (Z) -ethylidene or 17- (Z) -cyanomethylene compounds reacting the corresponding 17-oxosteroid with an organophosphorus reagent; or (y) bei der Herstellung von Verbindungen, worin Ry eine Methyl- oder Cyclopropylgruppe oder eine Methylgruppe, substituiert durch eine C ,,^-Alkyl gruppe ist, eine 17ß-Carbonsäure oder ein Salz davon mit dem entsprechenden Lithiumalkyl umsetzt.(y) in the preparation of compounds in which R y is a methyl or cyclopropyl group or a methyl group substituted by a C 1 -C 4 -alkyl group, a 17β-carboxylic acid or a salt thereof is reacted with the corresponding lithium alkyl. 29. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 2 gemäß einem der Teile (a) bis (x) gemäß Anspruch 28 herstellt.29. The method according to claim 28, characterized in that one a connection according to claim 2 according to any one of parts (a) to (x) according to claim 28 produces. 7098A1/09747098A1 / 0974
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