FR2484252A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF AQUEOUS SOLUTIONS OF BIOLOGICALLY ACTIVE ORGANIC COMPOUNDS INSOLUBLE OR LITTLE SOLUBLE IN WATER - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne un procédé pour la préparation de solutions aqueuses de composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau et éventuellement pour influencer la durée d'action de telles solutions. The present invention relates to a process for the preparation of aqueous solutions of biologically active organic compounds insoluble or poorly soluble in water and possibly to influence the duration of action of such solutions.
Une grande partie des composés organiques biologiquement actifs est insoluble ou peu soluble dans liteau. Cette circonstance rend également impossible l'utilisation de composés organiques dans les préparations injectables. Dans les cas ou les composés organiques biologiquement actifs à utiliser possèdent des groupes acides ou basiques, par exemple des groupes carboxyle, acide sulfonique, amino primaires, secondai- res ou tertiaires, la possibilité de salification offre une solution plus ou moins acceptable de ce problème. Much of the biologically active organic compounds are insoluble or poorly soluble in water. This circumstance also makes it impossible to use organic compounds in the injectable preparations. In cases where the biologically active organic compounds to be used have acidic or basic groups, for example carboxyl, sulfonic acid, primary amino, secondary or tertiary amino groups, the possibility of salification offers a more or less acceptable solution to this problem. .
Cependant des difficultés apparaissent souvent de par l'acidité ou la basicité insuffisante des groupes utilisés pour la salification ou à cause de la stabilité insuffisante de la molécule amenée sous forme ionique.However, difficulties often arise from the acidity or the insufficient basicity of the groups used for salification or because of the insufficient stability of the molecule brought into ionic form.
Dans le premier cas la solution aqueuse montre une réaction s'écartant de la neutralité recherchée, cependant que dans le dernier cas la stabilité de la solution diminue fortement. Souvent la salification a également une influence négative sur la vitesse de transport de la substance active dans les tissus, Cette circonstance aboutit par exemple dans le cas des agents d'anesthésie locale au résultat selon lequel on ne peut obtenir l'effet désiré qu'avec une surdose de substance active, ce qui cependant pourrait faire apparaître dans une plus grande mesure les effets secondaires de la substance active, ou bien il faut empêcher toute migration indésirable de la substance active à l'aide de substances actives supplémentaires, par exemple de vasoconstric- teurs, ce qui pourrait alors faire apparaître de nou veaux effets secondaires.Mais dans de nombreux cas il ne peut aucunement être question de tels procédés, étant donné que de nombreux composés organiques bìologique- ment actifs, comme par exemple la plupart des stéroïdes ne possèdent pas de groupes appropriés à la salification0 Dans de tels composes on s'efforce d'obtenir une solubilité dans liteau de la substance active en estérifiant le composé avec des acides carboxyliques organiques dibasiques puis en transformant de manière classique en un sel le groupe carboxyle libre. Ce procédé n'est cependant applicable que dans une mesure limitée, et peut éventuellement aussi avoir des conséquences négatives sur les substances actives.Les substances actives pour lesquelles les procédés ci-dessus ne sont pas applicables, comme par exemple les vitamines solubles dans les graisses, peuvent être administrées par voie parentérale sous forme de solutions huileuses. On sait cependant généralement que l'on peut provoquer par des injections huileuses des modifications dommageables des tissus à l'endroit de l'administration.In the first case the aqueous solution shows a reaction deviating from the desired neutrality, while in the latter case the stability of the solution decreases sharply. Salification also has a negative influence on the speed of transport of the active substance in the tissues. This circumstance results, for example, in the case of local anesthetic agents, to the result that the desired effect can only be obtained with an overdose of the active substance, which, however, could reveal to a greater extent the side effects of the active substance, or it is necessary to prevent any undesirable migration of the active substance by means of additional active substances, for example vasoconstric This may in turn lead to new side effects. But in many cases there can be no mention of such methods, since many organic compounds that are biodologically active, such as most steroids, can not be used. They do not have groups suitable for salification. In such compounds, efforts are made to obtain a solubility of the ester of the active substance by esterifying the compound with dibasic organic carboxylic acids and then converting in a conventional manner to a salt the free carboxyl group. However, this method is only applicable to a limited extent, and may also have negative consequences on the active substances.The active substances for which the above methods are not applicable, such as for example fat-soluble vitamins can be administered parenterally in the form of oily solutions. However, it is generally known that oily injections can cause damaging tissue changes at the site of administration.
Sur la base des développements qui précèdent, on peut dire à bon droit qu'on ne connaît pas jusqu'ici de procédé satisfaisant et généralement applicable pour préparer des solutions aqueuses de composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau. On the basis of the foregoing developments, it can rightly be said that a satisfactory and generally applicable process for the preparation of aqueous solutions of biologically active organic compounds which are insoluble or poorly soluble in water is not known to date.
Dans le domaine de la thérapeutique on s'efforce depuis longtemps de pouvoir administrer des substances actives liposolubles sous forme de préparations contenant la substance active en solution aqueuse. In the field of therapeutics, it has long been endeavored to be able to administer liposoluble active substances in the form of preparations containing the active substance in aqueous solution.
La substance active est effectivement mieux résorbée à partir de solutions aqueuses et lton peut également éviter de cette manière les effets secondaires causés par les supports huileux. The active substance is indeed better absorbed from aqueous solutions and it can also avoid in this way the side effects caused by oily carriers.
On a maintenant trouvé de façon surprenante que l'on peut préparer des solutions aqueusessbles, intéressantes à utiliser en thérapeutique, de composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau en dissolvant les composés organiques peu solubles ou difficilement solubles dans l'eau mentionnés dans des solutions aqueuses de 1 à 8 moles (calculées pour une mole de composé à dissoudre) de diméthyl-P-cyclodextrine avec un degré moyen de substitution de 14. It has now been found, surprisingly, that water-soluble solutions which are of interest for the therapeutic use of insoluble or poorly water-soluble biologically active organic compounds can be prepared by dissolving organic compounds which are poorly soluble or hardly soluble in water. mentioned in aqueous solutions of 1 to 8 moles (calculated for one mole of compound to be dissolved) of dimethyl-β-cyclodextrin with an average degree of substitution of 14.
On sait généralement -que lorsqu'on dissout dans une solution aqueuse de cyclodextrine une autre substance, dont les molécules sont au moins partiellement apolaires et que lorsque le diamètre de ces molécules ou de l'une de leurs channes latérales n'est pas plus grand que le diamètre des cavités de la molécule de cyclodextrine, cette fraction moléculaire apolaire difficilement hydratable présente une tendance à s'insé- rer dans les cavité de la cyclodextrine également apolaires. It is generally known that when dissolved in an aqueous solution of cyclodextrin another substance whose molecules are at least partially apolar and when the diameter of these molecules or one of their side channels is not greater Since the diameter of the cavities of the cyclodextrin molecule, this apolar, easily hydratable molecular fraction has a tendency to be inserted into the apolar cavities of the cyclodextrin.
C'est une propriété caractéristique des complexes d'inclusion formés de cette manière qu'ils sont nettement beaucoup plus difficilement solubles dans liteau que la cyclodextrine libre elle-même,
Berichte, qo, 2561-2573 (1957)). Mais étant donné que la Chem. elle-meme ne présente à la température ambiante qu'une solubilité dans l'eau de 1,8 g/ 100 ml, les complexes d'inclusion formés de la manière indiquée ci-dessus se séparent des solutions aqueuses de ss-cyclodextrine surtout sous forme cristalline. Ain
Si on ne peut utiliser les complexes d'inclusion de ce genre formés avec la ss-cyclodextrine dans les préparations injectables à cause de leur mauvaise solubilité dans l'eau.Certes les cyclodextrines ne provoquent lorsqu'elles sont administrées oralement aucune mani festation toxique, mais lorsqu'elles sont administrées par voie intrapéritonéale, intraveineuse, intranuscu- laire ou sous-cutanée, des effets nocifs sur le rein peuvent apparaître dans certains cas (Amer. J. Pathol., 83, 367 (1976).It is a characteristic property of the inclusion complexes formed in this manner that they are clearly much more difficult to dissolve in the gel than the free cyclodextrin itself,
Berichte, qo, 2561-2573 (1957)). But since Chem. itself at room temperature only has a water solubility of 1.8 g / 100 ml, the inclusion complexes formed as indicated above separate from the aqueous solutions of ss-cyclodextrin, especially under crystalline form. Ain
If such inclusion complexes formed with ss-cyclodextrin can not be used in injectable preparations because of their poor solubility in water.Certodextrins do not cause, when administered orally, any toxic manifestations, but when administered intraperitoneally, intravenously, intramuscularly or subcutaneously, adverse effects on the kidney may occur in some cases (Amer J. Pathol., 83, 367 (1976).
La présente invention vient de la découverte selon laquelle les ss-cyclodextrines partiellement mthylées présentent une solubilité plus forte d'environ deux ordres de grandeur que la ss-cyclodextrine non substituée, ces dérivés patiellement méthylés de la ss-cyclodextrine étant également capables de former des complexes d'inclusion cristalline (cf. Carbohydrate
Research, 76, 59 (1979)) et cela selon des principes analogues à ce qui se produit avec la ss-cyclodextrine non substituée (Advances in Catalysis, 22, 209 (1973)).The present invention results from the discovery that the partially methylated? -Cyclodextrins have a greater solubility of about two orders of magnitude than the unsubstituted? -Cyclodextrin, these patiently methylated derivatives of ss-cyclodextrin also being able to form crystalline inclusion complexes (see Carbohydrate
Research, 76, 59 (1979)) according to principles analogous to those with unsubstituted β-cyclodextrin (Advances in Catalysis, 22, 209 (1973)).
Sous l'expression de "ss-cyclodextrines partiel ement méthylées" il faut comprendre les dérivés méthylés de la ss-cyclodextrine dans lesquels chaque molécule de cyclodextrine est substituée par 1 a' 20 groupes méthyle. Dans cette série de dérivés partiellement méthylés il faut souligner particulièrement le dérivé monométhyle contenant en moyenne groupes méthyle par molécule de cyclodextrine et le dérivé diméthyle contenant en moyenne 14 groupes méthyle. Généralement ces déruvés partiellement méthylés de la (3-cyclodextrine peuvent être régulièrement caractérisés par le degré de substitution par rapport aux groupes méthyle. As partially "methylated cyclodextrins" is meant the methylated derivatives of ss-cyclodextrin in which each molecule of cyclodextrin is substituted with 1 to 20 methyl groups. In this series of partially methylated derivatives, the monomethyl derivative containing on average methyl groups per molecule of cyclodextrin and the dimethyl derivative containing on average 14 methyl groups is particularly emphasized. Generally, these partially methylated β-cyclodextrin residues can be regularly characterized by the degree of substitution with respect to the methyl groups.
On a déjà décrit de nombreux procédés de préparation de dérivés méthylés de la cyclodextrine. Numerous methods for the preparation of methylated derivatives of cyclodextrin have already been described.
Pour la méthylation complète de l'α-céyclodextrine on a utilisé le procédé de méthylation de B-uskat (dans l'ammoniaque, en présence de potassium métallique), par lequel on a obtenu en une seule étape l'hexakis (2,3,6-tri-O-méthyl)-α-cyclodextine cristalline (Berichte, 69, 2041 (1936)). Dans le cas de la -cyclo- dextrine on n'a pu obtenir selon le même procédé qu' après 18 répétitions le dérivé entièrement méthylé contenant 21 groupes méthyle.Selon une forme particulière du procédé de méthylation de Kuhn (avec l'iodure de méthyle dans le diméthylformamide, en présence d'oxyde de baryum) on a pu méthyler entièrement aussi bien l'a- que la P-cyclodextrine (Tetrahedron, 24, 803 (1968)), La même référence décrit également une autre variante du procédé de méthylation de Euhn (avec le sulfate de diméthyle dans un mélange 1:1 de diméthylformamide et de diméthylsulfoxyde, en présence d'oxyde de baryum et d'hydroxyde de baryum) ; selon ce procédé on prépare la hexakis- (2,6-di-O-méthyl)-α-cyclodextrine cristalline et la heptakis-(2,6-di-O-méthyl)-ss-cyclo- dextrine.For the complete methylation of α-cyclodextrin the method of methylation of β-uskate (in ammonia in the presence of metallic potassium) was used, whereby hexakis (2, Crystalline 3,6-tri-O-methyl) - α-cyclodextrin (Berichte, 69, 2041 (1936)). In the case of cyclodextrin, the fully methylated derivative containing 21 methyl groups could not be obtained by the same method as after 18 repeats. According to a particular form of the Kuhn methylation method (with methyl iodide in dimethylformamide, in the presence of barium oxide), both α- and β-cyclodextrin (Tetrahedron, 24, 803 (1968)) could be fully methylated. The same reference also discloses another variant of the method of Euhn methylation (with dimethyl sulfate in a 1: 1 mixture of dimethylformamide and dimethylsulfoxide, in the presence of barium oxide and barium hydroxide); according to this process, crystalline hexakis (2,6-di-O-methyl) -alpha-cyclodextrin and heptakis- (2,6-di-O-methyl) -ss-cyclodextrin are prepared.
Pour préparer les dérivés monométhyle des cyclodextrine, à savoir l'heptakis-(3-O-méthyl-sscyclodextrine et l'heptakis-(2-O-méthyl)-ss-cyclodextrine on a décrit diverses synthèses complètes en plusieurs étapes (Båoorg. hem., i, 121 (1Q76) ; Stärke, 28, 226 (1976) ; Stärke, 26, 111 (1974)), dont le trait caractéris tique commun tient à ce que les atomes de carbone qui ne doivent pas être méthylés sont protégés par des substitutions appropriées, et/ou à ce que la réaction de méthylation se déroule de façon sélective dans des solvants organiques, en présence de sels de baryum. To prepare the monomethyl derivatives of cyclodextrin, namely heptakis- (3-O-methyl-ss-cyclodextrin and heptakis- (2-O-methyl) -ss-cyclodextrin, various complete syntheses in several steps have been described (Båoorg. Hem., 1, 121 (1976), Stärke, 28, 226 (1976), Stärke, 26, 111 (1974)), the common feature of which is that the carbon atoms which must not be methylated are protected by appropriate substitutions, and / or that the methylation reaction proceeds selectively in organic solvents in the presence of barium salts.
Après la méthylation on ne peut obtenir les dérivés s monométhyle désirés qutaprès libération des atomes de carbone protégés pendant la méthylation.After methylation, the desired monomethyl derivatives can not be obtained until the protected carbon atoms have been liberated during methylation.
Les procédés décrits ci-dessus servent à examiner la substituabilité et les possibilités de substitution partielle sélective des cyclodextrines sous forme d'oligosaccharides spéciaux (cycliques) La réa lisation d'une substitution sélective offre la plupart du temps (et aussi dans le cas présent) des problèmes nettement plus difficiles que la préparation des produits persubstitués. The processes described above serve to examine the substitutability and the possibilities of selective partial substitution of cyclodextrins in the form of special (cyclic) oligosaccharides. The realization of a selective substitution offers most of the time (and also in the present case) problems much more difficult than the preparation of persubstituted products.
Dans la préparation de l'ensemble des dérivés de cyclodextrine partiellement méthylés ou perméthylés connus d'après la littérature on effectue la méthylation dans des solvants organiques, et dans tous les cas où lton prévoyait d'éviter la substitution du groupe hydroxyle en position 3, on utilise des sels de baryum dans des solvants organique s pour garantir la sélectivité de la substitution. In the preparation of all the partially methylated or permethylated cyclodextrin derivatives known from the literature, the methylation is carried out in organic solvents, and in all cases where it was intended to avoid the substitution of the hydroxyl group in the 3-position, Barium salts in organic solvents are used to ensure the selectivity of the substitution.
La préparation des dérivés triméthyle ou de différents dérivés monométhyle recherchée n'a actuellement qu'un intérêt théorique étant donné qu'en ce qui concerne leurs propriétés de formation de complexes, on n'a examiné jusqu'ici que ltheptakis-(2,6-di-0-méthyl)- ss-cyclodextrine (Carbohydrate Research, 76, 59 (1979)). The preparation of the desired trimethyl derivatives or monomethyl derivatives is currently only of theoretical interest since, with regard to their complex-forming properties, so far only ltheptakis- (2,6 -di-O-methyl) -s-cyclodextrin (Carbohydrate Research, 76, 59 (1979)).
L'ensemble des ss-cyclodextrines méthylées de ce type, qui portent en moyenne 14 groupes methyle sur les divers noyaux cyclodextrine appartiennent aux diméthyl-ss-cyclodextrines ayant un degré moyen de substitution de 14 utilisable pour dissoudre les composés organiques biologiquement actifs dans le procédé selon l'invention0 Ce produit peut également être une substance homogène constituée de molécules semblables et non empêchées, que l'on peut obtenir par fractionnement du mélange de produits obtenu dans la réaction de méthylation, mais peut aussi être un produit mixte constitué de noyaux cyclodextrine méthylés à divers degrés ; il faut seulement que l'indice moyen de substitution des noyaux cyclodextrine s'élève à 14o Les groupes méthyle peuvent être répartis régulièrement de manière que deux groupes méthyle soient présents sur chaque unité glucose, mais ils peuvent aussi être répartis inégalement, de manière que les noyaux cyclodextrine soient formés d'unités glucose non substituées et d'autres substituées par un, deux ou troos groupes méthyle, le degré moyen de méthylation des divers noyaux cyclodextrine formés de 7 unités glucose étant cependant de 14.Dans cette description l'expression "diméthyl-cyclodextrine" (ou une indication plus précise de la structure chimique) se rapporte aux diméthyl-ss-cyclodextrines ayant un degré moyen de substitution de 14 et une répartition quelconque, le plus souvent irrégulière, des groupes méthyle. On peut préparer ces diméthyl-ss-cyclodextriues par méthylation directe de ss-cyclodextrine. All such methylated cyclodextrins, which carry an average of 14 methyl groups on the various cyclodextrin rings, belong to dimethyl-ss-cyclodextrins having an average degree of substitution of 14 usable for dissolving the biologically active organic compounds in the process. According to the invention, this product can also be a homogeneous substance consisting of similar and unhindered molecules, which can be obtained by fractionation of the product mixture obtained in the methylation reaction, but can also be a mixed product consisting of cyclodextrin rings. methylated to varying degrees; it is only necessary that the average substitution index of the cyclodextrin rings is 14o. The methyl groups can be regularly distributed so that two methyl groups are present on each glucose unit, but they can also be distributed unequally, so that the cyclodextrin nuclei are formed of unsubstituted glucose units and others substituted by one, two or three methyl groups, the average degree of methylation of the various cyclodextrin rings consisting of 7 glucose units being however 14. In this description the expression " dimethyl-cyclodextrin (or a more precise indication of the chemical structure) refers to dimethyl-ss-cyclodextrins having an average degree of substitution of 14 and any, usually irregular, distribution of methyl groups. These dimethyl-ss-cyclodextriues can be prepared by direct methylation of ss-cyclodextrin.
Selon le procédé de l'invention on peut mettre en solution aqueuse les composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau les plus différents. On peut ainsi préparer des solutions aqueuses de diverses vitamines liposolubles, de vitamines A, D, E et K, de divers stéroSdes, par exemple d'hydrocortisone ou de 1,2-déhydrocortisone, de substances actives anesthésiques locaux insolubles dans l'eau sous forme de bases, par exemple de benzoate de 2-(diméthylamino-méthyl)-1-éthyl-cyclohexanone ou de 2-(diéthylamino)-N-(2,6-diméthyl-phényl)-acétamide de prostanoides insolubles dans l'eau;; par exemple de PGF2a ou de prostacycline, de différentes autres pharmacones, comme par exemple d'indométhacine (acide 1- (p-chlorobenzoyl )-2-méthyl-5-méthoxy-indol-3-yl-acéti que) ou d'acide acétylsalicylique. Le cercle des substances actives que l'on peut mettre en solution aqueuse selon le procédé de l'invention n'est limité du point de vue chimique que dans la mesure où les composés organiques appropriés à cet effet doivent posséder une fraction moléculaire apolaire de ce genre, dont l'impor- tance permet l'introduction dans le creux du noyau de sycloaextrine. According to the process of the invention it is possible to put in aqueous solution the biologically active organic compounds insoluble or poorly soluble in water the most different. It is thus possible to prepare aqueous solutions of various fat-soluble vitamins, vitamins A, D, E and K, various steroids, for example hydrocortisone or 1,2-dehydrocortisone, local anesthetic substances which are insoluble in water under water. base form, for example 2- (dimethylamino-methyl) -1-ethyl-cyclohexanone benzoate or water-insoluble prostanoid 2- (diethylamino) -N- (2,6-dimethyl-phenyl) -acetamide ;; for example, PGF2a or prostacyclin, various other pharmacones, for example indomethacin (1- (p-chlorobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-indol-3-yl-acetic acid) or acid acetylsalicylic. The circle of active substances which can be put into aqueous solution according to the method of the invention is limited in chemical terms only to the extent that the organic compounds suitable for this purpose must have an apolar molecular fraction of this invention. genus, whose importance allows the introduction into the hollow of the nucleus of sycloaextrine.
Selon le procédé de l'invention on met en solution aqueuse, en pratique, les composés organiques biologiquement actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau en commençant par dissoudre la diméthylcyclodextrine dans une eau de qualité appropriée ou par exemple dans une solution physiologique de sel de cuisine ou de glucose, si on le désire en libérant la solution de l'oxygène (par exemple lorsque la substance active organique à dissoudre est sensible à l'oxydation) puis en dissolvant dans cette solution, tout en agitant, la substance active à dissoudre. According to the process of the invention, the biologically active organic compounds which are insoluble or poorly soluble in water are in practice dissolved in water, starting by dissolving the dimethylcyclodextrin in a water of appropriate quality or, for example, in a physiological saline solution. of cooking or glucose, if desired by releasing the solution of oxygen (for example when the organic active substance to be dissolved is sensitive to oxidation) and then dissolving in this solution, while stirring, the active substance to dissolve.
La dissolution de ces corps peut steffec- tuer à la température ambiante ou à une température modérément augmentée, par exemple 35-50 C. Des températures plus élevées sont généralement peu recommandables, car dans ces circonstances la solubilité n'est plus satisfaisante. La solubilité de la diméthylcyclodextrine et de ses complexes décroît lorsque la température augmente ; mais cette diminution de la solubilité est réversible, Si bien que le précipité cristallin qui se sépare de la solution réchauffée se dissout à nouveau lorsque la solution se refroidit. Ce phénomène peut s'observer souvent lorsqu'on stérilise les préparations à chaud, mais il n'a pas d'effet dommageable étant donné la réversibilité mentionnée. The dissolution of these bodies can be carried out at room temperature or at a moderately increased temperature, for example 35-50 ° C. Higher temperatures are generally not advisable because in these circumstances the solubility is no longer satisfactory. The solubility of dimethylcyclodextrin and its complexes decreases with increasing temperature; but this decrease in solubility is reversible, so that the crystalline precipitate which separates from the heated solution dissolves again as the solution cools. This phenomenon can be observed often when sterilizing hot preparations, but it has no harmful effect given the reversibility mentioned.
Les solutions aqueuses, préparées selon le procédé de l'invention, des composés organiques biologi queent actifs peuvent être formulées par des procédés connus en préparations médicamenteuses applicables par voie entérale, parentérale ou locale.Aux fins d'administration orale on peut préparer par exemple des sirops ou des gouttes, aux fins d'administration parenté rale des infusions et des solutions injectables, aux fins d'administration locale des compresses, des bains et des conditionnements-médicamenteux tout préparés,
Dans la préparation de telles préparations médicamenteuses on peut utiliser les habituels produits de remplissage, diluants, stabilisateurs, éventuellement également des additifs destinés à améliorer le goût et l'odeur ainsi que les fixateurs de pR habituels ou les agents destinés à régler la pression osmotique des solutions.The aqueous solutions, prepared according to the process of the invention, of the active organic biologically active compounds can be formulated by known methods into enterally, parenterally or locally applicable medicinal preparations. For oral administration purposes, for example, syrups or drops, for the purpose of parenteral administration of infusions and injectable solutions, for the purpose of the local administration of compresses, baths and ready-made medicated packaging,
In the preparation of such medicinal preparations one can use the usual fillers, diluents, stabilizers, possibly also additives intended to improve the taste and smell as well as the usual pR fixers or agents intended to regulate the osmotic pressure of solutions.
On a en outre trouvé de façon surprenante que grâce à la préparation des solutions aqueuses selon l'invention on allonge également dans certains cas la durée d'action des matières actives dissoutes Ceci est d'une importance notable en particulier pour les agents d'anesthésie locale étant donné que, la durée d'action des substances actives étant ainsi allongée, on peut éviter d'utiliser l'adrénaline qui provoque de nombreux effets secondaires. It has also been found, surprisingly, that the preparation of the aqueous solutions according to the invention in certain cases also extends the duration of action of the dissolved active ingredients. This is of considerable importance, in particular for the anesthetic agents. local since the duration of action of the active substances is thus lengthened, we can avoid using adrenaline which causes many side effects.
Les exemples suivants précisent ltinvention ; il faut cependant remarquer que l'invention ne se limite en aucune manière au contenu de ces exemples. The following examples specify the invention; it should be noted, however, that the invention is in no way limited to the content of these examples.
- EXENXPLE 1
On dissout 10 g d'heptakis-(2,6-di-0-méthyl)- ss-cyclodextrine dans 100 ml d'eau à 220C et on ajoute à la même température, tout en agitant, peu à peu, par petites fractions, le composé organique biologiquement actif à dissoudre, insoluble ou peu soluble dans liteau. - EXENXPLE 1
10 g of heptakis- (2,6-di-O-methyl) -s-cyclodextrin are dissolved in 100 ml of water at 220 ° C. and are added at the same temperature, while stirring, little by little in small portions. the biologically active organic compound to dissolve, insoluble or poorly soluble in water.
On continue d'ajouter peu à peu le composé organique à dissoudre jusqu'à ce que les fractions ajoutées à chaque fois continuent de se dissoudre ; après addition de la dernière fraction ne se dissolvant pas entièrement,
on continue d'agiter le mélange pendant encore 2 heures,
puis on filtre la solution et on détermine par spectro
photométrie la quantité de composés biologiquement
actifs dissous. Pour avoir un témoin, on répète cette
expérience de dissolution dans les mêmes conditions,
mais avec de l'eau pure, sans ajouter de cyclodextrine.The organic compound to be dissolved is gradually added until the fractions added each time continue to dissolve; after addition of the last fraction not dissolving completely,
the mixture is stirred for a further 2 hours,
then the solution is filtered and determined by spectro
photometry the amount of compounds biologically
dissolved assets. To have a witness, we repeat this
dissolution experiment under the same conditions,
but with pure water, without adding cyclodextrin.
Les valeurs de solubilité mesurées dans les deux cas
(en g/100 ml) ainsi que les quotients caractéristiques
S2/S1 de l'élévation de la solubilité pour les diffé
rents composés biologiquement actifs sont rassemblés au
Tableau I ci-dessous
TABLEAU I
Solubilité
dans l'eau dans une solu
tion de dimé
Composé thyl-CD S2/S1
g/100 ml g/100 ml
S1 S2
Indométhacine 0,0078 0,159 20,4
Digoxine 0,0272 2,22 81,6
Lanatoside o 0s018 0,908 50,4
Nortestostérone 0,031 1,47 47,4
Hydrocortisone 0,036 2,3 56,4 Méthylsecodione 0,0057 0,45 79,0 Androst-4-en-3,17-dione 0,0082 1,3 158,5
Oestrone 0,003 0,475 158,33
Acétate de Reichstein
S-17- 0,0111 1,9 171,17
Méthyltestostérone 0,0071 1,37 193
Reichstein-S 0,006 1,7 283
Progestérone 0,0016 1,30 812,5
Prolec 0,001 1,025 1025
Monac 0,0008 0,91 1137,5 16m-méthyl-Reichstein-S 0,0011 1,37 1245,5
Prolac : 3ss, 17α,21-triacétoxy-5-prégnen-20-one
Monac : 3ss, 17α,21-trihydroxy-5-prégnen-20-on-21-acé-
tate.Solubility values measured in both cases
(in g / 100 ml) as well as the characteristic quotients
S2 / S1 of solubility elevation for differents
biologically active compounds are collected at
Table I below
TABLE I
Solubility
in water in a solution
dimé
Thyl-CD compound S2 / S1
g / 100 ml g / 100 ml
S1 S2
Indomethacin 0.0078 0.159 20.4
Digoxin 0.0272 2.22 81.6
Lanatoside o 0s018 0,908 50.4
Nortestosterone 0.031 1.47 47.4
Hydrocortisone 0.036 2.3 56.4 Methylsecodione 0.0057 0.45 79.0 Androst-4-en-3,17-dione 0.0082 1.3 158.5
Oestrone 0.003 0.475 158.33
Reichstein Acetate
S-17 0.0111 1.9 171.17
Methyltestosterone 0.0071 1.37 193
Reichstein-S 0.006 1.7 283
Progesterone 0.0016 1.30 812.5
Prolec 0.001 1.025 1025
Monac 0.0008 0.91 1137.5 16m-methyl-Reichstein-S 0.0011 1.37 1245.5
Prolac: 3ss, 17α, 21-triacetoxy-5-pregnin-20-one
Monac: 3ss, 17α, 21-trihydroxy-5-pregnen-20-on-21-acetone
tate.
- EXEMPLE 2
Dans 10 ml d'eau distillée, dont on maintient la température à 400C avec un thermostat, on dissout dans une atmosphère d'azote, en protégeant de la lumière, 20 mg de diméthylcyclodextrino en agitant constamment. On obtient en quelques minutes une solution claire. On ajoute alors lentement en deux fractions 1,0 mg de vitamine D3 cristalline ; en 3 h 1/2 à 4 h, la vitamine est entièrement dissoute.- EXAMPLE 2
In 10 ml of distilled water, the temperature of which is maintained at 400 ° C. with a thermostat, 20 mg of dimethylcyclodextrino are dissolved in a nitrogen atmosphere while protecting it from light by constantly stirring. In a few minutes, a clear solution is obtained. 1.0 mg of crystalline vitamin D 3 are then slowly added in two fractions; in 3 1/2 to 4 hours, the vitamin is completely dissolved.
De façon séparée on prépare une solution éthanolique de vitamine D3 de même concentration et on irradie les deux solutions avec un rayon de lumière de 400 à 600 nm de longueur d'onde et 2900 Lux de luminosité pendant 34 jours. Pendant ce traitement à la lumiè- re on détermine par spectrophotométrie la teneur en vitamine D3 des deux solutions à des intervalles de temps déterminés. Les résultats obtenus sont rassemblés au
Tableau II ci-dessous. Separately, an ethanolic solution of vitamin D3 of the same concentration is prepared and the two solutions are irradiated with a light beam of 400 to 600 nm wavelength and 2900 lux of light for 34 days. During this light treatment, the vitamin D3 content of the two solutions is determined spectrophotometrically at predetermined time intervals. The results obtained are collected at
Table II below.
TABLEAU II
Durée Teneur en vitamine D3 daqns % de la concentra (jours) l'éthanol à 965 tion de départ dans
une solution de
diméthylcyclodextri
ne à 0,2%
0 100% 100%
2 77,2% 97,0%
6 65,3% 85,3%
9 45,8% 83,5%
11 33,2% 80,2%
15 10,05 75,0%
TABLEAU II (Suite)
20 0,0% 48,8%
34 0,X0 48,3%
D'après les données du Tableau ci-dessus on voit que la stabilité à la lumière de la vitamine D3 est augmentée notablement par la formation de com- plexe avec la diméthylcyclodextrine.TABLE II
Duration Content of vitamin D3 in 100% of the concentration (days) ethanol at 965 starting point in
a solution of
diméthylcyclodextri
only at 0.2%
0 100% 100%
2 77.2% 97.0%
65.3% 85.3%
9 45.8% 83.5%
11 33.2% 80.2%
15 10.05 75.0%
TABLE II (Continued)
0.0% 48.8%
34 0, X0 48.3%
From the data in the above Table it can be seen that the light stability of vitamin D3 is significantly increased by complex formation with dimethylcyclodextrin.
- EXEMPLE 3
Dans 10 ml d'eau distillée on dissout, dans les conditions données dans l'Exemple 2, 2,0 g de diméthyl-cyclodextrine puis on dissout dans cette solution, en 5 fractions, au total 100 mg de vitamine 1)3 cristalline, et ce de manière que chaque fraction supplémentaire de vitamine ne soit ajoutée qu'après dissolution complète de la fraction précédente.- EXAMPLE 3
10 ml of distilled water are dissolved under the conditions given in Example 2, 2.0 g of dimethyl-cyclodextrin and then dissolved in this solution, in fractions, in total 100 mg of crystalline vitamin 1) 3, and so that each additional fraction of vitamin is added after complete dissolution of the previous fraction.
On obtient de cette manière une solution claire. On garde la solution pendant 6 mois dans une lumière diffuse ; une détermination spectrophotometri- que de la teneur en vitamine 1)3 montre qu'après 6 mois de conservatior on a toujours 85% de la teneur d'origine en vitamine D3 dans la solution. In this way, a clear solution is obtained. The solution is kept for 6 months in a diffuse light; a spectrophotometric determination of the vitamin 1 (3) content shows that after 6 months of storage, 85% of the original vitamin D3 content in the solution is still present.
On concentre sous vide jusqu'à siccité à 400C une solution de vitamine D3 préparée de cette manière. On obtient un résidu pelliculaire ; on pulvérise ce résidu et on obtient de cette manière une prepara- ticn pulvérulente stable de vitamine D3, que l'on peut dissoudre dans 5 à 500 ml d'eau pour obtenir une solution claire. A solution of vitamin D3 prepared in this manner is concentrated under vacuum to dryness at 400C. A film residue is obtained; This residue is pulverized and in this way a stable powdery preparation of vitamin D3 is obtained, which can be dissolved in 5 to 500 ml of water to obtain a clear solution.
- REXEMPLE 4
On dissout 2,0 g d'heptakis-(2,6-di-0- méthyl)-P-cyclodextrine et on dissout dans cette solution de la manière donnée dans l'Exemple 3,100 mg de vitamine D3 cristalline. On chauffe alors cette solution à 600C puis on filtre à cette température et on sèche à chaud le complexe d'inclusion de vitamine D3 avec la diméthylcyclodextrine séparé sous forme cris talline. - REXAMPLE 4
2.0 g of heptakis- (2,6-di-O-methyl) -β-cyclodextrin are dissolved and this solution is dissolved as in Example 3.100 mg of crystalline vitamin D3. This solution is then heated to 600 ° C. and then filtered at this temperature and the vitamin D3 inclusion complex is heated with the separated dimethylcyclodextrin in crystalline form.
Avec un diffractomètre de Röntgen on absorbe les diagrammes du produit cristallin obtenu, ainsi que ceux de la heptakis-(2,6-di-O-méthyl)-ss-cyclodex- trine les bandes de réflection caractéristiques obtenues sont données au Tableau III ci-dessous, où l'on trouve également aux fins de comparaison les bandes de réflection correspondantes de la vitamine D3. With a Röntgen diffractometer, the diagrams of the crystalline product obtained, as well as those of the heptakis- (2,6-di-O-methyl) -ss-cyclodextrin, are absorbed. The characteristic reflection bands obtained are given in Table III below. below, where the corresponding reflection bands of vitamin D3 are also found for comparison.
TABLEAU III
Bande de réflection caractéristique (valeurs angulaires ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~2 # ) Heptakis-(2,6-di-0-méthyl- Complexe Vitamine ss-cyclodextrine d'inclusion D
8,4 8,7
10,0 9,4 5,3
10,2 10s1 6,7
12,3 10,3 8,8
13,5 12,4 13,9
17,1 16,9 15,7
18,4 19,1 15,9
19,3 19,6 16,4
20,7 20,2 18,3
29,8 20,4 et 21,4 22,0 - EXZ E 5 -
On dissout 253,2 mg (0,194 m6dol, d'heptakis- (2,6-di-O-mékthyl)-ss-cyclodextrine dans 1,8 ml d'eau puis on ajoute à 300, tout en agitant, une solution de 28 mg (0,076 mMol) de PGI2-éthylester dans 2 ml de diéthyléther.On laisse refroidir la solution à la température ambiante puis on la lyophilise de manière habi tuelle. On obtient 254 mg de poudre blanche amorphe, qui est 5 fois plus soluble dans l'eau que le complexe d'inclusion de PGI2-éthylester préparé avec la p-cyclo- dextrine. On répartit cette poudre dans des ampoules et on conserve les ampoules scellées dans un endroit frais.TABLE III
Characteristic Reflection Band (Angular Values ~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 2 #) Heptakis- (2,6-di-O-methyl- Inclusive Vitamin ss-Cyclodextrin Complex D
8.4 8.7
10.0 9.4 5.3
10.2 10s1 6.7
12.3 10.3 8.8
13.5 12.4 13.9
17.1 16.9 15.7
18.4 19.1 15.9
19.3 19.6 16.4
20.7 20.2 18.3
29.8 20.4 and 21.4 22.0 - EXZ E 5 -
253.2 mg (0.194 moleol of heptakis- (2,6-di-O-methylethyl) -ss-cyclodextrin are dissolved in 1.8 ml of water and then a solution of 300 ml is added with stirring. 28 mg (0.076 mmol) of PGI 2 -ethyl ester in 2 ml of diethyl ether are allowed to cool to room temperature and then lyophilized in a customary manner to give 254 mg of amorphous white powder, which is 5 times more soluble in The PGI.sub.2-ethyl ester inclusion complex prepared with p-cyclodextrin is distributed in ampoules and the sealed ampules are stored in a cool place.
Au bout de 2 mois on détermine la teneur de la préparation en substance active et on trouve que la perte de substance active au bout de 2 mois est de moins de 5 /a. After 2 months, the content of the preparation in the active substance is determined and the loss of active substance after 2 months is found to be less than 5%.
La détermination de la teneur du complexe en substance active s'effectue de la manière suivante : On dissout la préparation dans une solution de tampon Tris, on sature la solution avec du chlorure de sodium puis on l'extrait avec du diéthyl-éther. On silyle le PGI2- éthylester qui se trouve dans l'extrait et on mesure la quantité de dérivé de silyle par chromatographie en phase gazeuse. La teneur du complexe en PGI2-éthylester s'élève à 10,0%.The determination of the content of the complex of active substance is carried out as follows: The preparation is dissolved in a solution of Tris buffer, the solution is saturated with sodium chloride and then extracted with diethyl ether. The PGI 2 -ethyl ester which is in the extract is silylated and the amount of silyl derivative is measured by gas chromatography. The content of the PGI 2 -ethyl ester complex is 10.0%.
La concentration du complexe inhibant l'agglutination des thrombocytes est dans le test de
Born de 300 ng/ml. Cette activité reste sans changement après dissolution du complexe pendant 2 h, d'où lton conclut que le PGI2-éthylester est notablement stabilisé par la formation du complexe0 C'est également un avantage important de ce produit que l'effet nocif pour les reins établi pour la cyclodextrine en cas d'application parentérale ne se retrouve pas dans l'heptakis (2,6-di-O-méthyl)-ss-cyclodextrine utilisée ici pour la formation du complexe.The concentration of the complex inhibiting the agglutination of thrombocytes is in the test of
Born of 300 ng / ml. This activity remains unchanged after dissolution of the complex for 2 h, from which it is concluded that PGI 2 -ethyl ester is significantly stabilized by the formation of the complex. It is also an important advantage of this product that the adverse effect on the kidneys is established. for cyclodextrin in the case of parenteral application is not found in the heptakis (2,6-di-O-methyl) -ss-cyclodextrin used here for the formation of the complex.
- EXEMPLE 6
On dissout 0,3 g de diméthyl-cyclodextrine dans 2 ml de solution physiologique de sel de cuisine, on établit la température de la solution à 350C au moyen d'un thermostat et on y dissout 5,2 mg de vitami- ne K3 ajoutée en plusieurs fractions. On stérilise par filtration la solution obtenue de cette manière et on la répartit dans des ampoules.On peut utiliser ce produit sous forme de préparation injectable0 - EXEMPLE 7
On dissout 0,05 g d1heptakis-(2,6-di-0- méthyl)-P-cyclodextrine dans 1 ml d'eau distillée puis on mélange la solution dans une atmosphère d'azote, en protégeant de la lumière, avec 1,72 mg de rétinolacétate (acétate de vitamine A), 25 microgrammes de vitamine D3 et 4,0 mg de dl-a-tocophérolacétate (acétate de vitamine E).On obtient une solution claire que l'on peut utiliser sous forme de gouttes administrables par voie orale0
A partir de la solution ci-dessus on peut préparer une préparation polyvitaminique administrable par voie orale de 2 mg de chlorhydrate de chlorure d'aneurine (sel de vitamine B1), 0,8 mg de sel de sodium de l'ester de l'acide riboflavine-5'-phosphorique (sel de vitamine B2), 30 mg de nicotamide (vitamine 33), 4 mg de chlorhydrate de pyridoxine (sel de vitamine B ), 100 mg de vitamine C et 10 mg de panthéol (forme al- 6 coolique réduite de vitamine B5). La dose quotidienne de cette préparation est de 5 à 10 gouttes 3 fois par jour.EXAMPLE 6
0.3 g of dimethylcyclodextrin is dissolved in 2 ml of physiological saline solution, the temperature of the solution is set at 350 ° C. by means of a thermostat and 5.2 mg of vitamin K 3 is added thereto. in several fractions. The resulting solution is sterilized by filtration and distributed into ampoules. This product can be used as an injectable preparation. EXAMPLE 7
0.05 g of heptakis- (2,6-di-O-methyl) -P-cyclodextrin is dissolved in 1 ml of distilled water and the solution is then mixed under a nitrogen atmosphere, protected from light, with 1 , 72 mg of retinolacetate (vitamin A acetate), 25 micrograms of vitamin D3 and 4.0 mg of dl-α-tocopherolacetate (vitamin E acetate). A clear solution which can be used in the form of drops is obtained Orally administrable0
From the above solution can be prepared an orally administrable polyvitamin preparation of 2 mg of aneurine chloride hydrochloride (vitamin B1 salt), 0.8 mg of sodium salt of the ester of the riboflavin-5'-phosphoric acid (vitamin B2 salt), 30 mg nicotamide (vitamin 33), 4 mg pyridoxine hydrochloride (vitamin B salt), 100 mg vitamin C and 10 mg pantheol (alpha form). 6 cool reduced vitamin B5). The daily dose of this preparation is 5 to 10 drops 3 times a day.
- EXEMPLE 8
On débarrasse de l'oxygène 2 ml d'une solution aqueuse à 1050, d'heptakis-(2,6-di-O-méthyl)-ss- cyclodextrine dans un courant d'azote, en protégeant de la lumière, puis on y dissout au total 34,4 mg de rétinolacétate en plusieurs fractiom tout en agitant.- EXAMPLE 8
2 ml of a 1050 aqueous solution of heptakis- (2,6-di-O-methyl) -ss-cyclodextrin is removed from the oxygen in a stream of nitrogen, protecting from light, then It dissolves a total of 34.4 mg of retinolacetate in several fractions while stirring.
La dissolution du rétinolacétate prend à la température ambiante environ 3 h. On stérilise alors à la chaleur la solution obtenue dans une atmosphère d'azote ; le complexe d'inclusion qui se sépare au chauffage se redissout au refroidissement. On peut utiliser la solution obtenue de cette manière sous forme de préparation injectable ou sous forme de gouttes administrable par voie orale ; la posologie est de 15 à 30 gouttes par jour.The dissolution of retinolacetate takes at room temperature about 3 hours. The solution obtained is then sterilized by heat in a nitrogen atmosphere; the inclusion complex, which separates on heating, is redissolved upon cooling. The solution obtained in this manner can be used in the form of an injectable preparation or in the form of drops which can be administered orally; the dosage is 15 to 30 drops a day.
- EXEMPLE 9
Dans 2 mî d'une solution aqueuse à 10% d' heptakis-(2,6-di-O-méthyl)-ss-cyclodextrine on dissout de la manière décrite dans l'Exemple 8 à 300C, 3,44 g de rétinolacétate puis 5,0 mg de dI-a-tocophéroiacftate tout en agitant. On concentre jusqu'à siccité sous vide à 350C la solution obtenue, on pulvérise le résidu en forme de pellicule et on le répartit dans des ampoules. On peut dissoudre rapidement et complètement la préparation sèche obtenue de cette manière dans 10 ml d'une infusion habituelle quelconque.On peut utiliser le pro cuit pour les infusions, - EXEMPLE 10
On dissout 15 g d'heptakis-(2,6-di-0 méthyl)-ss-cyclodextrine dans 100 mi d'eau distillée à 250C et on mélange la solution avec 1,5 g de lidocaSne- baqse pulvérisée (2-(diéthylamino)-N-(2,6-diméthyl-phé nyl)-acétamide)O On obtient une solution stable claire que l'on peut conserver sans modification de manière illimitée. La substance active dissoute ne précipite pas lorsqu'on dilue avec de l'eau.- EXAMPLE 9
In 2 ml of a 10% aqueous solution of heptakis- (2,6-di-O-methyl) -ss-cyclodextrin, 3.44 g of retinolacetate are dissolved as described in Example 8 at 300 ° C. then 5.0 mg dI-α-tocopherolactate with stirring. The solution obtained is concentrated to dryness under vacuum at 350 ° C., the residue is pulverized and distributed in ampoules. The dry preparation obtained in this way can be rapidly and completely dissolved in 10 ml of any usual infusion. The product for infusions can be used. EXAMPLE 10
15 g of heptakis- (2,6-di-O-methyl) -ss-cyclodextrin are dissolved in 100 ml of distilled water at 250 ° C. and the solution is mixed with 1.5 g of pulverized lidocaine (2- ( diethylamino) -N- (2,6-dimethylphenyl) acetamide) A clear stable solution is obtained which can be stored without modification in an unlimited manner. The dissolved active substance does not precipitate when diluted with water.
- EXEMPLE 11
On dissout 15 g d'heptakis-(2,6-di-O-méthyl) ss-cyclodextrine dans 95 mi de solution physiologique de sel de cuisine. On ajuste la température de la solution à 300C avec un thermostat et on ajoute en agitant 1,0 g de lidocaine-base. Après dissolution de la lidocagne on complète le volume de la solution à 100 mi avec une solution physiologique de sel de cuisine (préparation A). - EXAMPLE 11
15 g of heptakis- (2,6-di-O-methyl) s-cyclodextrin are dissolved in 95 ml of physiological saline solution. The temperature of the solution is adjusted to 300 ° C. with a thermostat and 1.0 g of lidocaine-base is added with stirring. After dissolving the lidocaine the volume of the solution is diluted to 100 ml with a physiological saline solution (preparation A).
De façon séparée on prépare à partir de chlorhydrate de lidocaïne avec une solution physiologique de sel de cuisine une solution contenant dans 100 ml 1,0 g de lidocaine-base sous forme de sel chlorhydrique (préparation B). Separately, 1.0 g of lidocaine-base in the form of hydrochloric salt (preparation B) is prepared from lidocaine hydrochloride with a physiological saline solution.
A partir des deux préparations A et B on prépare alors par dilution avec une solution physiologique de sel de cuisine des solutions expérimentales à 0,25, 0,50 et 0,75% en poids. From the two preparations A and B, experimental solutions at 0.25, 0.50 and 0.75% by weight are prepared by dilution with a physiological saline solution.
Avec les solutions expérimentales préparées comme il est dit ci-dessus on procède aux expériences suivantes :
On prend des lièvres chez qui on verse goutte à goutte dans un oeil la solution expérimentale préparée à partir de la préparation A et dans l'autre oeil la solution expérimentale préparée à partir de la préparation B. On irrite alors les deux yeux avec une soie de sanglier et on enregistre l'apparition des réflexes cornéens en fonction du temps. On représente sur un graphique le nombre de réflexes mesurés chez 10 animaux en fonction du temps en doubles coordonnées logarithmiques ; à partir des droites obtenues de cette manière on considère comme caractéristiques les temps correspondant au déclenchement de réflexes à 50%. Ces valeurs de "teff50" sont rassemblées dans le Tableau IV ci-dessous. With the experimental solutions prepared as described above, the following experiments are carried out:
We take hares in which we pour drop by drop in one eye the experimental solution prepared from the preparation A and in the other eye the experimental solution prepared from the preparation B. We then irritate the two eyes with a silk of wild boar and the appearance of corneal reflexes is recorded as a function of time. The number of reflexes measured in 10 animals as a function of time is plotted in double logarithmic coordinates; from the lines obtained in this way, the times corresponding to the triggering of reflexes at 50% are considered as characteristic. These "teff50" values are collated in Table IV below.
TABLEAU IV
Concentration Préparation B Préparation A Modifica
teff 50 tion de
Min. (') Sec ('') teff 50
% %
0,25 4'54" 6'36" + 34,69
0,50 11'45" 18'40" + 58,85
0,75 12'10" 24'40" +102,73
A partir des données du tableau ci-dessus on voit clairement que les solutions préparées selon le procédé de l'invention ont une bien plus longue durée d'action pour la même teneur en matière active.TABLE IV
Concentration Preparation B Preparation A Modifica
teff 50 tion of
Min. (') Sec ('') teff 50
%%
0.25 4'54 "6'36" + 34.69
0.50 11'45 "18'40" + 58.85
0.75 12'10 "24'40" +102.73
From the data in the table above it is clearly seen that the solutions prepared according to the process of the invention have a much longer duration of action for the same content of active ingredient.
- EXEMPLE 12
On teste également les préparations A et
B préparées selon l'Exemple Il sur des cobayes pesant chacun 350 à 400 g dans une expérience d'administration intra-cutanée. Le jour précédent les expériences on rase les animaux dans le dos. On injecte de façon intracutanée dans le dos de chaque animal, à gauche et à droite de la colonne vertébrale, devant et derrière, 0,1 ml des dilutions de préparation A ou B préparées selon l'Exemple 11 puis on irrite la peau des animaux par des piqûres d'épingle classiques. On contrôle la réaction normale de douleur des animaux (piaillements) par des piqûres faites en-dehors du dépit de lidocaïne qui se forme sous la peau à l'endroit des injections.- EXAMPLE 12
Preparations A and
B prepared according to Example II on guinea pigs each weighing 350 to 400 g in an intracutaneous administration experiment. The day before the experiments we shave the animals in the back. The intracutaneous injection into the back of each animal, left and right of the vertebral column, in front and behind, 0.1 ml of preparation dilutions A or B prepared according to Example 11 and then irritating the skin of animals by classic pin bites. The animals' normal pain reaction (peeping) is controlled by punctures made apart from the lidocaine pitting that forms under the skin at the site of the injections.
On enregistre le temps au bout duquel les animaux ne présentent aucune réaction douloureuse aux piqûres faites dans les zones d'injection.The time is recorded after which the animals show no painful reaction to punctures made in the injection areas.
Les résultats sont également représentés graphiquement en coordonnées doublement logarithmiques et on détermine les temps correspondant à un réflexe de 50%. Ceux-ci sont rassemblés au Tableau V ci-dessous. The results are also graphically represented in doubly logarithmic coordinates and the times corresponding to a reflex of 50% are determined. These are summarized in Table V below.
TABLEAU V
Concentra- Préparation B Préparation A Modification tion % teff 50 teff 50
e@@ @@
Mon.(') Sec. (") %
0,50 19'55" 31'00" + 55,64
0,75 28'10" 46"45" + 65,97
1,00 38'00" 60'00" + 57,89
Les données du tableau ci-dessus montrent clairement l'allongement de la durée d'action avec les préparations selon l'invention.TABLE V
Concentra- Preparation B Preparation A Modification tion% teff 50 teff 50
e @@ @@
Mon. (') Sec. (")%
0.50 19'55 "31'00" + 55.64
0.75 28'10 "46" 45 "+ 65.97
1.00 38'00 "60'00" + 57.89
The data in the table above clearly show the lengthening of the duration of action with the preparations according to the invention.
- EXEMPLE 13 -
On teste également sur des rats les prépa rations A et B préparées selon l'Exemple Il dans les cas d'anesthésie tronculaire. On injecte à chaque animal 0,15 mi de solution à 1 cn de la racine de la queue à côté des troncs nerveux gauche ou droit. On excite les animaux avec un courant électrique (tension 90 V, fréquence 100 Hz) ; ils manifestent l'apparition de la douleur en agitant énergiquement la queue et en piail lant. me Tableau VI ci-dessous rassemble les durées mesurées de l'anesthésie.- EXAMPLE 13 -
Rats A and B prepared according to Example II were also tested in rats in cases of truncal anesthesia. Each animal is injected with 0.15 ml of 1 cn solution of the root of the tail next to the left or right nerve trunks. The animals are excited with an electric current (voltage 90 V, frequency 100 Hz); they manifest the appearance of pain by vigorously shaking the tail and thrusting. Table VI below shows the measured durations of anesthesia.
TABLEAU VI
Concentra- Préparation B Préparation A Allongement tion % Durée de l'anesthésie de l'anesthé
Minutes sie %
0,50 76 146 + 92,10
0,75 117 215 + 83,76
1,00 222 464 + 109,0
Les données du tableau ci-dessus montrent que les solutions préparées selon le procédé de l'invention ont aux mêmes doses de substance active une action de 90 à 100% plus longue.TABLE VI
Concentra- Preparation B Preparation A Elongation tion% Duration of the anesthesia of the anesthetic
Minutes sie%
0.50 76 146 + 92.10
0.75 117 215 + 83.76
1.00 222 464 + 109.0
The data in the table above show that the solutions prepared according to the process of the invention have at the same doses of active substance an action of 90 to 100% longer.
- EXEMPLE 14
On dissout 9 g de diméthyl-cyclodextrine dans 60 mi d'eau distillée et on ajoute 0,33 g de bupivacaïne base (1-butyl-N-(2,6-diméthyl-phényl)-2-pipéni din-carboxamide). On obtient une solution claire et stable à partir de laquelle on peut préparer des solutions injectables. - EXAMPLE 14
9 g of dimethylcyclodextrin are dissolved in 60 ml of distilled water and 0.33 g of bupivacaine base (1-butyl-N- (2,6-dimethyl-phenyl) -2-pipenedi din-carboxamide) is added. A clear and stable solution is obtained from which injectable solutions can be prepared.
- EXEMPLE 15
On prépare et on stérilise de la manière décrite dans l'Exemple 14 une solution injectable contenant 150 mg/ml de diméthyl-cyclodextrine et 4,5 mg/ml de bupivacaine base (préparation C).EXAMPLE 15
A solution for injection containing 150 mg / ml dimethylcyclodextrin and 4.5 mg / ml bupivacaine base (preparation C) was prepared and sterilized as described in Example 14.
On injecte sous le bras à des volontaires par voie sous-cutanée 0,2 ml de la solution à tester, en répartissant les volontaires en quatre groupes et en traitant le premier groupe avec la préparation C, le deuxième groupe avec une solution injectable de chlorhydrate de bupivacaRne du commerce, le troisième groupe avec une solution injectable de chlorhydrate de lidocaS- ne à 2% et le quatrième groupe avec une solution physiologique de sel de cuisine stérile.Pendant 270 min après l'administration de l'injection on teste toutes les 30 minutes la sensibilité à la douleur par des pitres d'aiguilleO Pendant ce temps on ne trouve aucune sensibilité à la douleur dans 66% des cas chez les personnes traitées avec la préparation C ; ce nombre est de 20% chez les personnes traitées avec une solution physiolo gique de sel de cuisine, et également de 38% chez les personnes traitées avec le chlorhydrate de bupivacaSne ou le chlorhydrate de lidocaïne. Subcutaneous volunteers are injected under the arm with 0.2 ml of the test solution, distributing the volunteers in four groups and treating the first group with the preparation C, the second group with an injectable solution of hydrochloride. the third group with a solution of injectable lidocaine hydrochloride at 2% and the fourth group with a physiological saline solution sterile.Pendant 270 min after the administration of the injection is tested all 30 minutes sensitivity to pain by needle punctures During this time there is no sensitivity to pain in 66% of cases in people treated with the preparation C; this number is 20% in persons treated with a physiological salt solution, and also 38% in persons treated with bupivacaine hydrochloride or lidocaine hydrochloride.
- EXEMPLE 16
Dans 2 ml d'une solution à 1050/ en poids d'heptakis-(2,6-di-O-méthyl)-ss-cyclodextrine on dissout 30 mg d'hydrocortisone. On stérilise la solution et on peut l'employer comme préparation injectable0 - EXEMPLE 17
On dissout 100 mg d'heptakis-(2,6-di-O- méthyl)-ss-cyclodextrine dans 1 ml d'eau distillée, puis on ajoute lentement en plusieurs fois à 300C à la solution obtenue 25 mg de prednhisolone que I'on'y dissout. On stérilise ensuite par chauffage dans une atmosphère de gaz inerte la solution aqueuse du complexe d'inclusion obtenue de cette manière. On peut utiliser la solution stérile stable obtenue comme préparation inåectable. - EXAMPLE 16
In 2 ml of a 10% solution by weight of heptakis- (2,6-di-O-methyl) -ss-cyclodextrin, 30 mg of hydrocortisone are dissolved. The solution is sterilized and can be used as an injectable preparation. EXAMPLE 17
100 mg of heptakis- (2,6-di-O-methyl) -ss-cyclodextrin are dissolved in 1 ml of distilled water, and 25 mg of prednhisolone are added slowly to the solution obtained at a rate of 30.degree. it dissolves. The aqueous solution of the inclusion complex obtained in this manner is then sterilized by heating in an inert gas atmosphere. The stable sterile solution obtained can be used as an inseparable preparation.
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| ST | Notification of lapse |