FR2476488A2 - Nuclease-resistant poly:riboinosinic-poly:ribocytidylic acid complex - with poly-l-lysine and carboxymethyl-cellulose - Google Patents

Nuclease-resistant poly:riboinosinic-poly:ribocytidylic acid complex - with poly-l-lysine and carboxymethyl-cellulose Download PDF

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Abstract

Nuclease-resistant hydrophilic complexes comprise (a) a polyriboinosinic-polyribocytidylic acid (I) with a relatively high mol. wt. (pref. 700,000-10,000,000); (b) poly-l-lysine with a mol. wt. of 13,000-28,000; and (c) carboxymethyl-cellulose (CMC). The complexes are useful for inducing interferon prodn. in primates (including humans). Unlike (I) alone, they have high nuclease resistance, produce high serum interferon levels, and can be administered by injection. They can be used for prophylaxis of systemic viral infections.

Description

On a décrit au brevet principe un complexe inducteur d'interféron comprenant un complexe hydrophile d'acide polyriboinosinique-polyribocytidylique(dénommé ci-après In.Cn), de carboxyméthylcellulose et de poly-llysine ayant une masse moléculaire relativement faible d'environ 2000 à 5000. The principle patent describes an interferon-inducing complex comprising a hydrophilic complex of polyriboinosinic-polyribocytidylic acid (hereinafter referred to as In.Cn), carboxymethylcellulose and poly-llysine having a relatively low molecular weight of approximately 2000 to 5000.

On a maintenant découvert que l'utilisation de poly-l-lysine ayant une masse moléculaire de 13 000 à 28 000 environ permet d'obtenir le complexe décrit précédemment ayant une activité inductrice d'interféron. It has now been discovered that the use of poly-l-lysine having a molecular weight of approximately 13,000 to 28,000 makes it possible to obtain the complex described above having an interferon-inducing activity.

le but principal de l'invention est donc de fournir un complexe hydrophile d'In.Cn à poids moléculaire élevé, qui soit relativement résistant vis à vis des nucléases. the main object of the invention is therefore to provide a hydrophilic complex of high molecular weight In.Cn, which is relatively resistant to nucleases.

Un autre but de l'invention est de fournir une préparation injectable non-toxique et non-antigénique d'un complexe hydrophile d'In .Cn à poids moléculaire élevé, résistant aux nucléases, qui administrée en quantités efficaces à un hôte primate humain ou non-humain soit capable d'induire la synthèse de l'interféron chez cet hotte.  Another object of the invention is to provide a non-toxic and non-antigenic injectable preparation of a hydrophilic complex of high molecular weight In .Cn, resistant to nucleases, which administered in effective amounts to a human primate or non-human is capable of inducing the synthesis of interferon in this hood.

Ltinvention a encore pour but de fournir une préparation injectable telle que décrite dans le but précédent, quivadministrée en quantités efficaces à un hôte primate humain ou non-humain soit capable d'induire la synthèse d'interféron à des niveaux antiviraux chez cet hôte. The object of the invention is also to provide an injectable preparation as described in the preceding aim, which, administered in effective amounts to a human or non-human primate host, is capable of inducing the synthesis of interferon at antiviral levels in this host.

les buts décrits ci-dessus et d'autres sont atteints conformément à l'invention en fournissant un complexe hydrophile, résistant aux nucléases, d'In.Cn à poids moléculaire élevé avec une poly-l-lysine ayant une masse moléculaire de 13 000 à 28 000 daltons et de la carboxyméthylcellulose. L'In.Cn entrant dans le complexe selon l'invention a une masse moléculaire de l'ordre d'environ 7 x 105 à environ 1 x 107 daltons. A des poids moléculaires de la poly-l-lysine supérieurs à 28 000 on ne peut obtenir l'interféron. the objects described above and others are achieved in accordance with the invention by providing a hydrophilic, nuclease-resistant complex of high molecular weight In.Cn with a poly-l-lysine having a molecular weight of 13,000 at 28,000 daltons and carboxymethylcellulose. The In.Cn entering the complex according to the invention has a molecular mass on the order of approximately 7 × 10 5 to approximately 1 × 10 7 daltons. Interferon cannot be obtained at molecular weights of poly-1-lysine greater than 28,000.

On prépare des préparations injectables nontoxiques et non-antigéniques du complexe selon l'inven tion en introduisant des solutions séparées de chacun des trois constituants du complexe dans un véhicule aqueux pharmaceutiquementacceptable, tel qu'une solution saline apyrogène, en mélangeant d'abord la solution de poly-llysine avec la solution de carboxyméthylcellulose, de préférence en versant lentement la première dans la seconde en agitant jusqu'à dissolution complète de tout précipité qui pourrait se former. Pour obtenir les meilleurs résultats possibles, on poursuit de préférence l'agitation pendant une durée suffisante pour réduire au minimum le trouble de la solution, ce qui demande généralement de 2 à 3 jours d'agitation.A la solution ainsi obtenue de complexe poly-l-lysine/carboxyméthylcellulose, on ajoute la solution d'In.Cn, en continuant à agiter de préférence pendant 2 à 3 jours pour obtenir la solution finale du complexe In.Cn/poly-l-lysine/carboxyméthylcellulose. La carboxyméthylcellulose qui est un matériau hydrophile chargé négativement aux pH neutres, constitue une partie essentielle du complexe, car sans elle l'In.Cn et la poly-l-lysine formeraient un précipité insoluble.En outre, l'ordre d'addition des constituants du complexe, indiqué ci-dessus, c'est-à-dire en premier lieu formation du complexe poly-llysine/carboxyméthylcellulose, puis addition à celui-ci de l'In.Cn afin d'obtenir le complexe final d'In.Cn/poly l-lysine/carboxyméthylcellulose, est déteiminant pour la préparation du complexe, car tout autre ordre d'addition conduirait à la formation d'un précipité insoluble. Nontoxic and non-antigenic injectable preparations of the complex according to the invention are prepared by introducing separate solutions of each of the three constituents of the complex into a pharmaceutically acceptable aqueous vehicle, such as a pyrogen-free saline solution, by first mixing the solution. of poly-llysine with the carboxymethylcellulose solution, preferably by slowly pouring the first into the second, stirring until complete dissolution of any precipitate which may form. To obtain the best possible results, stirring is preferably continued for a time sufficient to minimize the haze of the solution, which generally requires 2 to 3 days of stirring. l-lysine / carboxymethylcellulose, the In.Cn solution is added, preferably continuing to stir for 2 to 3 days to obtain the final solution of the In.Cn/poly-l-lysine/carboxymethylcellulose complex. Carboxymethylcellulose which is a hydrophilic material negatively charged at neutral pHs, constitutes an essential part of the complex, because without it In.Cn and poly-l-lysine would form an insoluble precipitate.In addition, the order of addition of constituents of the complex, indicated above, that is to say first of all formation of the poly-llysine / carboxymethylcellulose complex, then addition to it of In.Cn in order to obtain the final complex of In .Cn / poly l-lysine / carboxymethylcellulose, is deteiminant for the preparation of the complex, because any other order of addition would lead to the formation of an insoluble precipitate.

Bien qutil soit possible de faire varier considérablement les proportions d'In.Gn, de poly-l-lysine et de carboxyméthylcellulose pour préparer les complexes d'In. Although it is possible to vary the proportions of In.Gn, poly-l-lysine and carboxymethylcellulose considerably to prepare the complexes of In.

Cn hydrophiles, résistant auxnucléases, on réalise les préparations de complexe injectables selon l'invention de fanon qu'elles contiennent de préférence de 1 à 4 mg/ml d'In.Cn, de 0,75 à 3 mg/ml de poly-l-lysine et de 0,25 à 1 ffi en poids de carboxyméthylcellulose. Une préparation injectable convenant particulièrement bien est une solution saline contenant 2 mg/ml d'In.Cn, 1,5 mg/ml de poly-llysine et 0,5 % en poids de carboxyméthylcellulose. Cn hydrophilic, resistant to nucleases, the preparations of injectable complex according to the invention of baleen are carried out which they preferably contain from 1 to 4 mg / ml of In.Cn, from 0.75 to 3 mg / ml of poly- l-lysine and from 0.25 to 1 ffi by weight of carboxymethylcellulose. A particularly suitable injection preparation is a saline solution containing 2 mg / ml of In.Cn, 1.5 mg / ml of poly-llysine and 0.5% by weight of carboxymethylcellulose.

les complexes d'In.Cn selon l'invention s'avè rent entre 4 à 10 fois plus résistants à l' ydrolyse par la ribonucléase pancréatique et le sérum humain que l'in.  the In.Cn complexes according to the invention prove to be between 4 to 10 times more resistant to ydrolysis by pancreatic ribonuclease and human serum than in.

Cn originalmn complexé. Lorsqu'ils sont administrés par injection à des primates non-humains tels que des singes ou des chimpanzés à des doses suffisantes pour fournir environ de 1 à 5 mg d'In.Cn par kg de poids corporel, et à des humains à des doses suffisantes pour fournir environ de 0,3 à 2 mg et de préférence moins de 1 mg d'In.Gn par kg de poids corporel, les complexes selon l'invention sont non-toxiques et non-antigéniques et induisent la synthèse de l'interféron à des niveaux intéressants associés à des effets antiviraux.Par exemple, Lorsqu'ils sont administrés par injection aux doses indiquées ci-dessus, les complexes d'In.Cn selon l'invention protègent efficacement les primates, y compris on le pense les humains, contre les maladies virales telles que le virus de la fièvre jaune, la rage, l'hépatite et les encéphalites virales ; et protègent les primates non-humains contre le virus de la fièvre hémorragique du singe. L'injection se fait de préférence par voie intraveineuse ou intrarachidienne, le traitement étant administré de préférence tous les deux jours ou chaque jour, à une doses suffisante pour fournir environ 3 mg d'ln.On par kg de poids corporel dans le cas de primates non-humains et environ 0,5 mg d'In.Cn par kg de poids corporel dans le cas d'humains. Cn originalmn complexed. When given by injection to non-human primates such as monkeys or chimpanzees in doses sufficient to provide about 1 to 5 mg of In.Cn per kg of body weight, and to humans at doses sufficient to provide about 0.3 to 2 mg and preferably less than 1 mg of In.Gn per kg of body weight, the complexes according to the invention are non-toxic and non-antigenic and induce the synthesis of interferon at interesting levels associated with antiviral effects. For example, When administered by injection at the doses indicated above, the complexes of In.Cn according to the invention effectively protect primates, including it is thought humans, against viral diseases such as yellow fever virus, rabies, hepatitis and viral encephalitis; and protect non-human primates from the monkey hemorrhagic fever virus. The injection is preferably given by intravenous or intrarachideal route, the treatment being administered preferably every two days or every day, in a dose sufficient to provide approximately 3 mg of ln.On per kg of body weight in the case of non-human primates and approximately 0.5 mg In.Cn per kg bodyweight in the case of humans.

On s'attend à ce que les complexes d'In.Cn selon l'invention soient également efficaces, lorsqu'ils sont administrés par applications locales, pour traiter les primates humains et non-humains contre divers herpès viraux tels que la kérato-conjonctivite herpétique (par exemple, 1 à 2 gouttes de la préparation décrite ci-dessus dans chaque oeil toutes les 6 heures), l'herpès des organes génitaux et les plaies froides ; et lorsqu'ils sont administrés par inhalation, contre différentes maladies respiratoires à virus, telles que le rhume ordinaire et la grippe. It is expected that the In.Cn complexes of the invention will also be effective, when administered by topical applications, for treating human and non-human primates against various viral herpes such as keratoconjunctivitis herpes (for example, 1 to 2 drops of the preparation described above in each eye every 6 hours), herpes genitals and cold sores; and when administered by inhalation, against various respiratory virus diseases, such as the common cold and the flu.

les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Dans ces exemples, on prépare l'In.Cn à partir d'un mélange pratiquement équimo laire d'acide polyriboinosinique et d'acide pol;ribocyti- dylique, vendus tous les deux par la firme P-L Biochemicals. Ces deux matériaux ont des dimensions hétérogènesa avec des poids moléculaires supérieurs à 105. On les dissout à une concentration de 4 mg/ml dans NaCl à 0,85 . On chauffe les solutions à 300C et on verse l'acide polyriw bocytidylique dans l'acide polyriboinosinique en agitant constamment.On observe un déplacement hyposshromique d1en- viron 35 %, indiquant la formation d'une structure ar;a riée à double hélice. the following examples are given by way of illustration of the invention. In these examples, In.Cn is prepared from a practically equimolar mixture of polyriboinosinic acid and pol; ribocytidylic acid, both sold by the company P-L Biochemicals. These two materials have heterogeneous dimensionsa with molecular weights greater than 105. They are dissolved at a concentration of 4 mg / ml in 0.85 NaCl. The solutions are heated to 300 ° C. and polyriw bocytidylic acid is poured into polyriboinosinic acid, with constant stirring. A hyposshromic displacement of about 35% is observed, indicating the formation of a double helix structure.

EXEMPLE I
On prépare les solutions suivantes dans NaCl à 0,85 % apyrogène : (1) 500 ml d'In.Cn à 4 mg/ml ; (2) 250 ml de carboxyméthylcellulose à 2 % (7 HSP, haute viscosité) ; et (3) 250 ml de poly-l-lysine (poids moléculaire 22000) à 6 mg/ml. On verse lentement la solution de poly-l-lysine dans la solution de carboxyméthylcelluse, en agitant. On poursuit l'agitation pendant 2 jours pour redissoudre totalement le précipité formé. On verse la solution d'In.Cn dans la solution du complexe poly-llysine/carboxyméthylcellulose et on agite pendant 2 autres jours pour obtenir une préparation de complexe In.Cn/ poly-l-lysine/carboxyméthylcellulose.Cette préparation contient 2 mg/ml d'In.Cn, 1,5 mg/ml de poly-l-lysine et 0,5 % en poids de carboxyméthylcellulose la mesure dü taux d'accroissement de la densité optique à 260 m1A. par met de conclure que le complexe d'In.Cn ainsi prep.é est de 4 à 10 fois plus résistant à l'hydrolyse par le ribonucléase pancréatique et par le sérum humain que l'In.Cn original non-complexé.EXAMPLE I
The following solutions are prepared in 0.85% pyrogen-free NaCl: (1) 500 ml of In.Cn at 4 mg / ml; (2) 250 ml of 2% carboxymethylcellulose (7 HSP, high viscosity); and (3) 250 ml of poly-l-lysine (molecular weight 22000) at 6 mg / ml. The poly-l-lysine solution is slowly poured into the carboxymethylcellus solution, with stirring. Stirring is continued for 2 days to completely redissolve the precipitate formed. The solution of In.Cn is poured into the solution of the poly-llysine / carboxymethylcellulose complex and the mixture is stirred for another 2 days to obtain a preparation of In.Cn / poly-l-lysine / carboxymethylcellulose complex. This preparation contains 2 mg / ml of In.Cn, 1.5 mg / ml of poly-l-lysine and 0.5% by weight of carboxymethylcellulose measuring the rate of increase in optical density at 260 m1A. We conclude that the In.Cn complex thus prepared is 4 to 10 times more resistant to hydrolysis by pancreatic ribonuclease and by human serum than the original non-complexed In.Cn.

EXEMPLE II
A 4 chimpanzés et 25 singes Rhésus, on injecte par voie intraveineuse la préparation obtenue dans 1 e-em- ple I, en doses suffisantes pour fournir 3 mg/kg d'in. On.EXAMPLE II
In 4 chimpanzees and 25 Rhesus monkeys, the preparation obtained in e-premise I is injected intravenously, in sufficient doses to provide 3 mg / kg of in. We.

On mesure les niveaux d'interféron dans le sérum avant le traitement et 8, 24 et 48 heures après le traitement. Les résultats sont analogues à ceux obtenus au brevet principal.Interferon levels in serum are measured before treatment and 8, 24 and 48 hours after treatment. The results are similar to those obtained in the main patent.

On trouve des taux comparables d'interféron dans le liquide cérébrospinal lorsqu'on injecte la prépa ration par voie intrarachidienne chez des chimpanzés et des singes Rhésus. A ces taux, on ne constate aucune toxicité supplémentaire lorsqu'on administre la préparation par voie intraveineuse ou par voie intrarachidienne. Comparable levels of interferon are found in cerebrospinal fluid when intraspinal preparation is injected into chimpanzees and Rhesus monkeys. At these rates, no additional toxicity is seen when the preparation is administered intravenously or intraspinal.

EXEMPLE III
A 4 singes Rhésus, on injecte par voie intraveineuse la préparation obtenue dans l'exemple I, en dose suffisante pour fournir 3 mg/kg d'In.Cn, huit heures avant d'inoculer une dose léthale Du100 du virus de la fièvre hémorragique du singe, et on répète l'injection de la dose de préparation d'In.Cn plusieurs fois pendant lesdeux semaines suivantes. Des centaines de singes Rhésus nontraités, ayant reçu la même dose de virus, sont morts dans les sept à huit jours. Parmi les quatre singes traités, trois n'ont pas été atteints par le virus, le quatrième est devenu malade deux semaines plus tard et la maladie a disparu par un autre traitement supplémentaire. Cette expérience démontre que la préparation selon l'invention est capable d'induire la synthèse de l'interféron chez les primates à des niveaux suffisants pour lutter contre les virus attaquant les organes.EXAMPLE III
In 4 Rhesus monkeys, the preparation obtained in Example I is injected intravenously, in a dose sufficient to provide 3 mg / kg of In.Cn, eight hours before inoculating a lethal dose Du100 of the hemorrhagic fever virus of the monkey, and the injection of the preparation dose of In.Cn is repeated several times during the following two weeks. Hundreds of untreated Rhesus monkeys, having received the same dose of virus, died within seven to eight days. Of the four monkeys treated, three were unaffected by the virus, the fourth became sick two weeks later and the disease disappeared with further treatment. This experience demonstrates that the preparation according to the invention is capable of inducing the synthesis of interferon in primates at levels sufficient to fight against viruses attacking the organs.

De mêmes essais, répétés en utilisant le virus de la fièvre jaune, la rage, l'hépatite, et les encéphalites virales au lieu du virus de la fièvre hémorragique du singe, donnent des résultats comparables. Similar tests, repeated using the yellow fever virus, rabies, hepatitis, and viral encephalitis instead of the monkey hemorrhagic fever virus, give comparable results.

Un processus analogue est suivi pour traiter des humains contre le virus de la fièvre jaune, la rage, l'hépatite et les encéphalites virales, mais la dose de préparation de l'exemple I est réduite saune quantité suffisante d'environ 0,5 mg/kg d'In.Cn.  A similar process is followed to treat humans against yellow fever virus, rabies, hepatitis and viral encephalitis, but the preparation dose of Example I is reduced by a sufficient amount of about 0.5 mg / kg In.Cn.

Claims (12)

REVENDICATIONS 1.- Complexe hydrophile, résistant aux nucléases, d'acide polyriboinosinique-polyribocytidylique ayant une masse moléculaire relativement élevée, de poly-llysine ayant une masse moléculaire de 13000 à 28000 environ et de carboxyméthylcellulose. 1.- Hydrophilic, nuclease-resistant complex, of polyriboinosinic-polyribocytidylic acid having a relatively high molecular mass, of poly-llysine having a molecular mass of approximately 13,000 to 28,000 and of carboxymethylcellulose. 2.- Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit acide polyriboinosinique-polyribocytidylique a un poids moléculaire compris environ entre 7 x 105 et 107 daltons. 2.- Complex according to claim 1, characterized in that said polyriboinosinic-polyribocytidylic acid has a molecular weight of between approximately 7 x 105 and 107 daltons. 3.- Préparation injectable dans un véhicule aqueux pharmaceutiquement acceptable ayant notamment une activité d'induction de la synthèse d'interféron, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un complexe hydrophile, résistant aux nucléases, d'acide polyriboinosinique-polyribocytidylique ayant une masse moléculaire relativement élevée, de poly-l-lysine ayant une masse moléculaire de 13000 à 28000 environ et de carboxyméthylcellulose selon la revendication 1 ou 2. 3.- Preparation for injection into a pharmaceutically acceptable aqueous vehicle having in particular an activity of inducing the synthesis of interferon, characterized in that it contains, as active principle, a hydrophilic complex, resistant to nucleases, of polyriboinosinic acid- polyribocytidylic having a relatively high molecular weight, poly-l-lysine having a molecular weight of about 13,000 to 28,000 and the carboxymethylcellulose according to claim 1 or 2. 4.- Préparation selon la revendication 3 caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 4 mg/ml dudit acide polyriboinosinique-polyribocytidylique, 0,75 à 3 mg/ ml de ladite poly-l-lysine et 0,25 à 1% en poids de ladite carboxyméthylcellulose et notamment 2 mg/ml dudit acide polyriboinosinique-polyribocytidylique, 1,5 mg/ml de ladite poly-l-lysine et 0,5 % en poids de ladite carboxyméthylcellulose. 4.- Preparation according to claim 3 characterized in that it contains from 1 to 4 mg / ml of said polyriboinosinic-polyribocytidylic acid, 0.75 to 3 mg / ml of said poly-l-lysine and 0.25 to 1% by weight of said carboxymethylcellulose and in particular 2 mg / ml of said polyriboinosinic-polyribocytidylic acid, 1.5 mg / ml of said poly-l-lysine and 0.5% by weight of said carboxymethylcellulose. 5.- Préparation selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit véhicule est une solution saline. 5.- Preparation according to claim 3, characterized in that said vehicle is a saline solution. 6.- Procédé de préparation d'un complexe hydrophile, résistant aux nucléases, d'acide polyriboinosinique-polyribocytidylique ayant une masse moléculaire relativement élevée, de poly-l-lysine ayant une masse moléculaire de 13000 à 28000 environ et de carboxyméthylcellulose, caractérisé en ce qu'on mélange d'abord une solution aqueuse de poly-l-lysine ayant une masse moléculaire de 13000 à 28000 environ avec une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose en agitant de façon à former un complexe intermédiaire poly-l-lysine/carbLxyméthylcellu- lose, puis on ajoute à la solution aqueuse dudit complexe intermédiaire ainsi formée une solution aqueuse d'acide polyriboinosinique-polyribocytidylique ayant une masse moléculaire de 13 000 à 28 000 environ en agitant de façon à former le complexe final d'acide polyriboinosi nique-polyribocytidylique/poly-l-lysine/carboxyméthylcel- lulose. 6.- Process for the preparation of a hydrophilic complex, resistant to nucleases, of polyriboinosinic-polyribocytidylic acid having a relatively high molecular mass, of poly-l-lysine having a molecular mass of approximately 13,000 to 28,000 and of carboxymethylcellulose, characterized in first mixing an aqueous solution of poly-l-lysine with a molecular weight of approximately 13,000 to 28,000 with an aqueous solution of carboxymethylcellulose, stirring so as to form an intermediate poly-l-lysine / carbLxymethylcellulose complex , then an aqueous solution of said polyriboinosinic-polyribocytidylic acid having a molecular weight of approximately 13,000 to 28,000 is added to the aqueous solution of said intermediate complex thus formed. Stirring so as to form the final polyriboinosinic-polyribocytidylic acid complex. poly-l-lysine / carboxymethylcel-lulose. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit complexe intermédiaire est formé en versant lentement ladite solution aqueuse de poly-llysine dans la-dite solution aqueuse de carboxyméthylcellulose en agitant, et en poursuivant l'agitation suffisamment longtemps pour réduire au minimum le trouble de la solution aqueuse en résultant. 7.- A method according to claim 6, characterized in that said intermediate complex is formed by slowly pouring said aqueous solution of poly-llysine into the said aqueous solution of carboxymethylcellulose with stirring, and continuing stirring long enough to reduce the minimum haze of the resulting aqueous solution. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agitation de la-dite solution aqueuse de poly-l-lysine avec la-dite solution aqueuse de carboxyméthylcellulose est effectuée pendant une période d'en viron 2 à 3 jours.  8.- Method according to claim 7, characterized in that the stirring of the said aqueous solution of poly-l-lysine with the said aqueous solution of carboxymethylcellulose is carried out for a period of about 2 to 3 days. 9.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agitation de la-dite solution aqueuse du complexe intermédiaire avec la-dite solution aqueuse d'acide polyriboinosinique-polyribocytidylique est effectuée pendant une période d'environ 2 à 3 jours. 9.- Method according to claim 6, characterized in that the stirring of the said aqueous solution of the intermediate complex with the said aqueous solution of polyriboinosinic-polyribocytidylic acid is carried out for a period of approximately 2 to 3 days. 10.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les concentrations du-dit acide polyriboinosinique-polyribocytidylique, de la-dite poly-l-lysine et de la-dite carboxyméthylcellulose dans les solutions aqueuses respectives de départ, t les proportions relatives des-dites solutions aqueuses de départ sont choisies de façon à fournir dans la solution aqueuse résultante du-dit complexe final de 1 à 4 mg/ml du-dit acide polyriboinosinique-polyribocytidylique, 0,75 à 3 mg/ml de la-dite poly-l-lysine et 0,25 à 1 % en poids de la dite carboxyméthylcellulose. 10.- Method according to claim 6, characterized in that the concentrations of said polyriboinosinic-polyribocytidylic acid, of said poly-l-lysine and of said carboxymethylcellulose in the respective aqueous starting solutions, t the relative proportions said aqueous starting solutions are chosen so as to provide in the resulting aqueous solution said final complex of 1 to 4 mg / ml of said polyriboinosinic-polyribocytidylic acid, 0.75 to 3 mg / ml of said poly-l-lysine and 0.25 to 1% by weight of the said carboxymethylcellulose. 11.- Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que les-dites solutions aqueuses de départ sont toutes des solutions salines.  11.- Method according to claim 10, characterized in that the said aqueous starting solutions are all saline solutions. 13 - Composition therapeutique pour l'induction de la synthèse d'interféron chez un hôte primate, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un complexe hydrophile, résistant aux nucléases, d'acide polyriboinosinique-polyribocytidylique ayant une masse moléculaire relativement élevée, de poly-l- lysine ayant une masse moléculaire de 13 000 à 28 000 environ et de carboxyméthylcellulose. 13 - Therapeutic composition for the induction of interferon synthesis in a primate host, characterized in that it contains, as active principle, a hydrophilic complex, resistant to nucleases, of polyriboinosinic-polyribocytidylic acid having a relatively molecular mass high, poly-l-lysine having a molecular weight of about 13,000 to 28,000 and carboxymethylcellulose. 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les concentrations du-dit acide polyriboinosinique-polyribocytidylique, de la-dite poly-l-lysine et de la-dite carboxyméthylcellulose dans les solutions salines respectives de départ, et les proportions relatives des-dites solutions salines de départ sont choisies de façon à fournir dans la solution saline résultante du-dit complexe final 2 mg/ml du-dit acide polyriboinosinique-polyribocytidylique, 1,5 mg/ml de la-dite poly-l-lysine et 0,5% en poids de la-dite carboxyméthylcellulose 12 - Process according to claim 11, characterized in that the concentrations of said polyriboinosinic-polyribocytidylic acid, of said poly-l-lysine and of said carboxymethylcellulose in the respective starting saline solutions, and the relative proportions of said starting saline solutions are chosen so as to provide in the resulting saline solution of said final complex 2 mg / ml of said polyriboinosinic-polyribocytidylic acid, 1.5 mg / ml of said poly-l-lysine and 0.5% by weight of the so-called carboxymethylcellulose 14 - Composition thérapeutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que le-dit hôte est un primate nonhumain et la composition est formulée pour permettre l'administration tous les deux jours ou quotidiennement d'une dose suffisante du complexe pour fournir environ de 1 à 5 mg du-dit acide polyriboinosinique-polyribocytidylique par kg de poids corporel et notamment pour fournir environ 3 mg dudit acide polyriboinôsinique-polyribocytidylique par kg de poids corporel. 14 - Therapeutic composition according to claim 13, characterized in that the said host is a nonhuman primate and the composition is formulated to allow administration every two days or daily of a sufficient dose of the complex to provide approximately from 1 to 5 mg of said polyriboinosinic-polyribocytidylic acid per kg of body weight and in particular to provide approximately 3 mg of said polyriboinosinic-polyribocytidylic acid per kg of body weight. 15 - Composition thérapeutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que ledit hôte est un humain et la composition est formulée pour permettre l'administr.- tion tous les deux jours ou quotidiennement d'une dose suffisante du complexe pour fournir environ 0,3 à 2 mg dudit acide polyriboinosinique-polyribocytidylique par kg de poids corporel et notamment pour fournir environ moins de 1 mg dudit acide polyriboinosinique-polyribocytidylique par kg de poids corporel.  15 - Therapeutic composition according to claim 13, characterized in that said host is a human and the composition is formulated to allow administration.- tion every two days or daily of a sufficient dose of the complex to provide about 0.3 at 2 mg of said polyriboinosinic-polyribocytidylic acid per kg of body weight and in particular to provide approximately less than 1 mg of said polyriboinosinic-polyribocytidylic acid per kg of body weight.
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