FR2471783A1

FR2471783A1 - Oral urolithiasis agent contg. alizarin - also contains magnesium oxide, di:sodium hydrogen phosphate and potassium di:hydrogen phosphate

Info

Publication number: FR2471783A1
Application number: FR7931002A
Authority: FR
Inventors: Rolf Madaus; Werner Stumpf
Original assignee: Dr Madaus GmbH and Co
Current assignee: Madaus Holding GmbH
Priority date: 1979-12-18
Filing date: 1979-12-18
Publication date: 1981-06-26
Also published as: FR2471783B1

Abstract

An oral urolithiasis agent (I) contains alizarin, esp. in amts. corresp. to a daily dose of 140-500 mg. (I) is esp. suitable for the therapy and prophylaxis of complaints caused by calcium oxalate stones. Alizarin inhibits stone formation and is well tolerated by the body, having no side effects except slight bronchospasms, which was considered negligible, in view of the difference between the doses given to the test animals and the doses recommended for humans. (I) promotes antiinflammatory processes in the treatment of urolithiasis. (I) pref. contains alizarin, magnesium oxide, disodium hydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate, esp. in amts. of 5-14%, 10-26%, 22-32% and 37-53% respectively.

Description

Médicament oral comprenant de l'alizarine
pour la prévention et le traitement de 1 'urolithiase
L' invention concerne un médicament oral convenant tout particulièrement à l'utilisation dans la thérapeutique et la prophylaxie des troubles provoqués par les- calculs constitués en totalité ou en partie par de l'oxalate de calcium
La chimiothérapie des troubles provoqués par les calculs à base d'oxalate se heurte à des difficultés considérables qui, jusqu a maintenant, n'ont pas pu être résolues de manière satisfaisante On connaît des mélanges à base de citrate et contenant du magnésium (demande de brevet publiée avant examen DE-OS 2.252.665) dont l'efficacité, toutefois, est discutée car le citrate contenu dans ces produits doit être métabolisé , quant à l'activité du composant magnésium de ces mélanges, elle reste obscure en raison de questions de solubilî < -é Les médicaments contenant comme substance active le succinimîde (brevet DE 2030932) ne se sont pas imposés jusqu ' a maintenant et les produits à base d'échangeurs de cations ne donnent pas des résultats sûrs dans le traitement et la Nophylaxie On a également envisagé d'utiliser des agents complexants du calcium, comme l'acide glucuronique, ou des composés du magnésium comme 1 'oxyde, le citrate, l'adipate et le nicotinate, en vue d'améliorer la solu-bilité de l'oxalate de calcium , on a aussi envisagé d'utiliser des extraits végétaux varies contenant entre autres de l'acide rubérythrique . Jusqu'à maintenant, aucune de ces differentes voies n'a conduit aux résultats recherchés
La demanderesse a maintenant constaté avec surprise que l'alizarine convenait en tant qu'agent pour le traitement des patients souffrant de calculs à base d'oxalate, car d'une part, elle exerce un net effet inhibiteur sur la formation des calculs et d'autre part elle est bien tolérée
Le médicament oral selon l'invention pour la prévention et le traitement de l'urolithiase se caractérise donc essentiellement en ce qu'il contient de l'alizarine, plus spécialement en quantité correspondant à des doses quotidiennes de 140 à 500 mg.Oral medicinal product comprising alizarin
for the prevention and treatment of urolithiasis
The invention relates to an oral medicament which is particularly suitable for use in the therapy and prophylaxis of disorders caused by calcu- lations made wholly or partly by calcium oxalate.
The chemotherapy of disorders caused by oxalate-based calculations faces considerable difficulties which, until now, have not been satisfactorily solved. Citrate-based and magnesium-containing mixtures are known ( patent published before examination DE-OS 2,252,665) whose effectiveness, however, is disputed because the citrate contained in these products must be metabolized, as to the activity of the magnesium component of these mixtures, it remains obscure because of questions The medicaments containing the succinimide as the active substance (DE 2030932) have not prevailed until now and the cation-exchange products do not give reliable results in the treatment and the Nophylaxis. also contemplated the use of calcium complexing agents, such as glucuronic acid, or magnesium compounds such as oxide, citrate, adipate and nicotine. In order to improve the solu-bility of calcium oxalate, it has also been envisaged to use various plant extracts containing inter alia rubérythic acid. So far, none of these different paths has led to the desired results
The Applicant has now surprisingly found that alizarin is suitable as an agent for the treatment of patients suffering from oxalate-based calculations because, on the one hand, it has a clear inhibitory effect on the formation of calculi and On the other hand, it is well tolerated
The oral drug according to the invention for the prevention and treatment of urolithiasis is therefore essentially characterized in that it contains alizarin, more especially in an amount corresponding to daily doses of 140 to 500 mg.

On a pu constater que l'administration de l'alizarine en tant que substance active essentielle dans le traitement de l'urilithiase conduisait à un succès marqué. Toutefois, on constate un effet particulièrement favorable avec des mélanges d'alizarine et de magnésie accompagnées de phosphate disodique et de phosphate monopotassique. Ces mélanges contiennent le phosphate monopotassique et le phosphate disodique de préférence dans des proportions relatives en poids de 5:3 (phosphate monopotassique/phosphate disodique). It has been found that the administration of alizarin as an essential active substance in the treatment of urilithiasis led to a marked success. However, a particularly favorable effect is observed with mixtures of alizarin and magnesia accompanied by disodium phosphate and monopotassium phosphate. These mixtures contain monopotassium phosphate and disodium phosphate, preferably in relative proportions by weight of 5: 3 (monopotassium phosphate / disodium phosphate).

Certes, on a déjà proposé de traiter les patients souffrant de calculs à base d'oxalate par des mélanges de phosphate-disodique et de phosphate monopotassique seuls et on a utilisé ces mélanges en thérapeutique. Mais les très fortes doses de phosphates considérées jusqu a maintenant comme nécessaires pour une thérapeutique appropriée ne conduisent qu'à des résultats partiels et provoquent dans une mesure considérable des effets secondaires genants tels que des diarrhées et des douleurs gastro-intestinales. Par contre, comme on le verra ci-après, l'alizarine est très bien tolérée et le mélange de substances actives combinées selon l'invention est également parfaitement toléré et d'une efficacité surprenante. Certainly, it has been proposed to treat patients suffering from oxalate-based calculations by mixtures of phosphate-disodium and monopotassium phosphate alone and these mixtures have been used therapeutically. But the very high doses of phosphates considered up to now as necessary for an appropriate therapy lead only to partial results and to a considerable extent provoke annoying side effects such as diarrhea and gastrointestinal pain. On the other hand, as will be seen below, alizarin is very well tolerated and the mixture of active substances combined according to the invention is also perfectly tolerated and surprisingly effective.

On a étudié en particulier des combinaisons de sub stances actives consistant en environ 5 à 14 % d'alizarine, 10 à 25 % de magnésie, 22 à 32 % de phosphate disodique et 37 à 53 % de phosphate monopotassique et tout spécialement un mélange à l'état d'unités de dosage contenant 35 mg d'alizarine, 65 mg de magnésie, 150 mg de phosphate disodique et 250 mg de phosphate monopotassique. In particular, combinations of active substances consisting of about 5 to 14% alizarin, 10 to 25% magnesia, 22 to 32% disodium phosphate and 37 to 53% monopotassium phosphate and especially the state of dosage units containing 35 mg alizarin, 65 mg magnesia, 150 mg disodium phosphate and 250 mg monopotassium phosphate.

Parmi les formes d'administration recommandées, outre les capsules de gélatine dure et les dragées, on citera en particulier les capsules de gélatine molle. Avec des posologies quotidiennes d'environ 15 à 90 mg/kg, et plus spécialement jusqu'à environ 60 mg/kg de poids corporel, on obtient de bons résultats avec la combinaison spéciale de substances actives selon l'invention. L'absorption commode de 3 x 2 unités par jour conduit, avec ces unités de dosage particulièrement appréciées, à des posologies quotidiennes spécialement adaptées de 43 mg/kg de poids corporel. Among the recommended forms of administration, besides hard gelatine capsules and dragees, mention will in particular be made of soft gelatine capsules. With daily dosages of about 15 to 90 mg / kg, and more particularly up to about 60 mg / kg of body weight, good results are obtained with the special combination of active substances according to the invention. The convenient absorption of 3 x 2 units per day leads, with these particularly preferred dosage units, to specially adapted daily dosages of 43 mg / kg body weight.

On a mis en évidence dans des essais de toxicité la remarquable tolerance aussi bien de l'alizarine elle-même que de la combinaison de substances actives particulièrement favorables aux proportions de mélange préférées
Une administration de l'alizarine en quantité d'lg/kg pour la souris et en quantité allant jusqu'à 400 mg/kg pour le rat a été tolérée sans symptômes. Les doses maximales du mélange de substances actives administrées, atteignant lOg/kg et 5 g/kg respectivement chez la souris et chez le rat, n'ont provoqué aucune intolérance.The remarkable tolerance of both alizarin itself and of the combination of active substances which are particularly favorable to the preferred mixing proportions has been demonstrated in toxicity tests.
Administration of alizarin in an amount of 1 g / kg for the mouse and up to 400 mg / kg for the rat was tolerated without symptoms. The maximum doses of the mixture of active substances administered, reaching lOg / kg and 5 g / kg respectively in the mouse and in the rat, caused no intolerance.

Pour l'étude de la toxicité chronique chez le rat, on a administré pendant une durée prolongée des posologies quotidiennes variées à deux groupes d'animaux d'expérience, selon le programme ci-après

For the chronic toxicity study in rats, various daily doses were administered for a prolonged period of time to two groups of experimental animals, according to the following schedule:

<tb> Durée <SEP> Posologie <SEP> quotidienne <SEP> Posologie <SEP> quota <SEP>
<tb> <SEP> pour <SEP> le <SEP> groupe <SEP> 1 <SEP> dienne <SEP> pour <SEP> le
<tb> <SEP> (mgAks) <SEP> rouge <SEP> 2 <SEP> m <SEP> k <SEP>
<tb> 1ère <SEP> à <SEP> 4ème <SEP> semaine <SEP> 200 <SEP> 600
<tb> 5ème <SEP> à <SEP> 8ème <SEP> semaine <SEP> 250 <SEP> 750
<tb> 9ème <SEP> à <SEP> 29ème <SEP> semaine <SEP> 300 <SEP> 1000
<tb>
On a constaté les résultats suivants : dans le groupe 1, une augmentation du poids des reins pour les femelles (en valeur absolue et en valeur relative par rapport au poids corporel).<tb> Duration <SEP> Dosage <SEP> daily <SEP> Dosage <SEP> quota <SEP>
<tb><SEP> for <SEP> the <SEP> group <SEP> 1 <SEP> dien <SEP> for <SEP> the
<tb><SEP> (mgAks) <SEP> red <SEP> 2 <SEP> m <SEP> k <SEP>
<tb> 1st <SEP> to <SEP> 4th <SEP> week <SEP> 200 <SEP> 600
<tb> 5th <SEP> to <SEP> 8th <SEP> week <SEP> 250 <SEP> 750
<tb> 9th <SEP> to <SEP> 29th <SEP> week <SEP> 300 <SEP> 1000
<Tb>
The following results were observed: in group 1, an increase of the weight of the kidneys for the females (in absolute value and in relative value compared to the body weight).

Pour les animaux du groupe 2, les poids des reins ont subi une augmentation notable, relative pour les animaux mâles, absolue et relative par rapport au poids corporel et par rapport au poids de la cervelle pour les animaux femelles
Toutefois, un examen histologique ultérieur des reins n'a donné aucune indication sur les causes éventuelles de ces augmentations de poids. On suppose qu'elles peuvent être attribuées à une hypertrophie générale du tissu parenchymateux des reins. Un examen histologique des corps de vertèbres lombaires n'a fait apparaitre aucune différence par rapport aux animaux témoins non traités.For group 2 animals, kidney weights were significantly increased, relative for male animals, absolute and relative to body weight and brain weight for female animals
However, subsequent histological examination of the kidneys gave no indication of the possible causes of these increases in weight. It is assumed that they can be attributed to a general hypertrophy of the parenchymal tissue of the kidneys. Histological examination of the lumbar vertebral bodies showed no difference from the untreated control animals.

Une étude de la toxicité chronique chez le chien, avec le même programme de dosage que pour les rats, a donné les résultats suivants : pour le groupe 1, le volume d'urine de 24 heures a légèrement augmenté et les concentrations de
Mg et Ca dans l'urine étaient un peu plus basses que chez les animaux témoins. Pour le groupe 2, la concentration en
Mg et Ca dans l'urine était plus faible, mais l'excrétion de ces ions, dans le volume d'urine de 24 heures qui avait augmenté, avait elle-meme augmenté. Les poids des reins étaient également nettement forts, chez le chien.A chronic toxicity study in dogs, with the same dosing schedule as for rats, gave the following results: for group 1, the 24-hour urine volume increased slightly and the
Mg and Ca in urine were a little lower than in control animals. For group 2, the concentration in
Mg and Ca in the urine were lower, but the excretion of these ions, in the 24-hour urine volume that had increased, had itself increased. The weights of the kidneys were also clearly strong in the dog.

A l'examen histologique des corps de vertèbres lombaires, on n'a constate' aucune différence par rapport aux animaux témoins. La même observation s'est appliquée aux examen s d'électrocardiographie. On histological examination of the lumbar vertebral bodies, there was no difference in comparison with the control animals. The same observation was applied to electrocardiography examinations.

Dans des études pharmacologiques générales effectuées sur la combinaison de substances actives selon l'invention aux proportions relatives préférées (c'est-à-dire à 7 % d'alizarine, 13 % de magnésie, 30 % de phosphate disodique et 50 % de phosphate monopotassique, en abrégé ci-après "AMDK") on a examiné les effets sur le système nerveux central, la musculature lisse, la fonction cardio-circulatoire, la respiration et les gaz du sang, la cholérèse et l'activité rénale, et également l'activité anti-inflammatoire. In general pharmacological studies carried out on the combination of active substances according to the invention with the preferred relative proportions (that is to say at 7% alizarin, 13% magnesia, 30% disodium phosphate and 50% phosphate monopotassic, abbreviated hereinafter as "AMDK") the effects on the central nervous system, smooth musculature, cardio-circulatory function, respiration and blood gases, choleresis and renal activity, and also anti-inflammatory activity.

1. Activité sur le système nerveux central.1. Activity on the central nervous system.

a) Crampes au pentétrazol.a) Pentetrazol cramps.

A des groupes de souris femelles de 20 à 24 g, on a administré respectivement 600 et 1.200 mg/kg d'AMDK par voie orale et 30 mn plus tard, par voie intrapéritonéale, le pentétrazol. Aux animaux témoins, à la place de 1'AMDK, on a administré le solvant. On a observé l'apparition de crampes dans un délai de 10 mn après l'administration du pentétrazol; les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ciapres. Groups of 20 to 24 g female mice were respectively administered 600 and 1200 mg / kg of AMDK orally and intraperitoneally pentetrazol 30 min later. To the control animals, in place of the AMDK, the solvent was administered. The onset of cramps was observed within 10 minutes after pentetrazol administration; the results obtained are reported in Table I below.

TABLEAU I
Influence de l'AMDK sur les crampes provoquées par le pentétrazol chez la souris

TABLE I
Influence of AMDK on pentetrazol-induced cramps in mice

<tb> <SEP> N <SEP> Dose <SEP> Crampes. <SEP> Activité <SEP> du <SEP> pentétrazol
<tb> <SEP> (mg/kg) <SEP> oui <SEP> non <SEP> (%)
<tb> <SEP> p.o. <SEP> N <SEP> N
<tb> <SEP> 20 <SEP> 600 <SEP> 14 <SEP> 6 <SEP> 70
<tb> <SEP> AMDK
<tb> 9 <SEP> 1200 <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 88
<tb> <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 16 <SEP> 4 <SEP> 80
<tb> Témoins
<tb> 9 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> 77
<tb>
Les résultats rapportés dans le tableau cidessus montrent que l'excitabilité du système nerveux central n'est modifié ni vers le haut ni vers le bas par 1'AMDK.<tb><SEP> N <SEP> Dose <SEP> Cramps. <SEP><SEP> activity of <SEP> pentetrazol
<tb><SEP> (mg / kg) <SEP> yes <SEP> no <SEP> (%)
<tb><SEP> in <SEP> N <SEP> N
<tb><SEP> 20 <SEP> 600 <SEP> 14 <SEP> 6 <SEP> 70
<tb><SEP> AMDK
<tb> 9 <SEP> 1200 <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 88
<tb><SEP> 20 <SEP> - <SEP> 16 <SEP> 4 <SEP> 80
<tb> Witnesses
<tb> 9 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> 77
<Tb>
The results reported in the table above show that the excitability of the central nervous system is not modified upwardly or downwardly by the AMDK.

b) Des examen approfondis de l'influence de 1'AMDK (600 mg/ kg, p.o.) sur le sommeil provoqué par l'hexobarbital (100 mg/kg) chez es souris n'ont fait pratiquement apparaltre aucun indice d'un effet sédatif de l'AMDK c) Dans le test d'analgésie par la méthode au jet brûlant chez les souris, des doses de respectivement 600 et 1200 mg/kg d'MT9K n'ont provoqué aucune modification notable par rapport aux animaux témoins et aucun phénomène concomitant 2 Effet sur l'activité qastro-intestinale. (b) In-depth examination of the influence of AMDK (600 mg / kg, po) on hexobarbital-induced sleep (100 mg / kg) in mice showed virtually no evidence of an effect. (c) In the hot-spray analgesic test in mice, doses of 600 and 1200 mg / kg of MT9K, respectively, did not cause any noticeable change compared with control animals and none concomitant phenomenon 2 Effect on qastro-intestinal activity.

Pour l'étude d'effets éventuels sur le système gastrointestinal, on a étudié la durée de passage dans ce système chez la souris Par rapport aux animaux témoins, on n'a constaté aucune influence,pour des doses respectives de 600 et 1200 mg/kg d'AMDK,sur la vitesse du passage. For the study of possible effects on the gastrointestinal system, we studied the duration of passage in this system in mice Compared with the control animals, no influence was found for doses of 600 and 1200 mg / kg of AMDK, on the speed of the passage.

On a en outre étudié la-motilité intestinale chez la souris : aux animaux d'expérience à jeûn, on a administré (p.o.) respectivement 600 mg/kg d'AMDK et 25 ml/kg de gomme adragante (pour les animaux du groupe témoin) ; 30 mn plus tard, on a administré 100 microgrammes/kg du médicament du commerce Doryl, en tant qu'agent stimulant la motilité immédiatement après, on a administré (p.o.) 50 ml/kg d'un mélange gomme adragante-Rouge Carmin. Encore 25 mn plus tard, on a sacrifié les animaux et on a mesuré respectivement la longueur de l'intestin du pylore-à l'anus et la longueur de la partie de l'intestin colorée au Rouge Carmin. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau II ci-après ils montrent que 1'AMDK n'influence pratiquement pas la motilité intestinale. Mice motility in mice was further investigated: fasting animals were administered (in) respectively 600 mg / kg of AMDK and 25 ml / kg of gum tragacanth (for control group animals). ); 30 minutes later, 100 micrograms / kg of the commercial drug Doryl was administered as a motility stimulating agent immediately thereafter, (p.o.) 50 ml / kg of a gum tragacanth-Carmine red mixture was administered. Another 25 minutes later, the animals were sacrificed and the length of the intestine of the pylorus was measured at the anus and the length of the portion of the intestine colored with Carmine Red. The results obtained are reported in Table II below, they show that AMDK does not substantially influence intestinal motility.

TABLEAU II
Motilité intestinale des souris mâles, (longueur de migration du colorant/longueur totale de l'in testin, %).

TABLE II
Intestinal motility of male mice, (dye migration length / total testin length,%).

: <SEP> Substance <SEP> N <SEP> Dose <SEP> Effet <SEP> (X) <SEP> Effet <SEP> par <SEP> rapport
<tb> aux <SEP> témoins <SEP> ( <SEP> X <SEP> ) <SEP>
<tb> AMDX <SEP> 10 <SEP> 600 <SEP> mg/kg <SEP> 66, <SEP> 63 <SEP> + <SEP> 19,61
<tb> <SEP> 12,82
<tb> Gomme <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> ml/kg <SEP> 63,12
<tb> <SEP> adragante <SEP> 8, <SEP> 7
<tb> 3. Acticn sur la fonction cardio-circulatoire, la resPiration
et les aaz du sanq.: <SEP> Substance <SEP> N <SEP> Dose <SEP> Effect <SEP> (X) <SEP> Effect <SEP> by <SEP> report
<tb> to <SEP> cookies <SEP>(<SEP> X <SEP>) <SEP>
<tb> AMDX <SEP> 10 <SEP> 600 <SEP> mg / kg <SEP> 66, <SEP> 63 <SEP> + <SEP> 19.61
<tb><SEP> 12.82
<tb> Gum <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> ml / kg <SEP> 63,12
<tb><SEP> tragacanth <SEP> 8, <SEP> 7
<tb> 3. Acticn on cardio-circulatory function, resPiration
and the sanq aaz.

On a analysé le déroulement des fonctions cardiocirculatoires et le comportement des gaz du sang chez le chien et le rat. On a mesuré le pouls, la courbe de pression dans le ventricule gauche, la courbe de pression dans l'oreillette droite, la courbe de pression dans l'artère femo- rale, la fréquence respiratoire, le volume respiratoire, les gaz du sang et le pH. La dose d'AMDK était de 600 mg/kg pour les chiens, de 300 et 600 mg/kg pour les rats. The course of cardiocirculatory functions and the behavior of blood gases in the dog and rat were analyzed. The pulse, the left ventricular pressure curve, the right atrial pressure curve, the femoral artery pressure curve, the respiratory rate, the respiratory volume, the blood gases, were measured. the pH. The dose of AMDK was 600 mg / kg for dogs, 300 and 600 mg / kg for rats.

Ni chez le rat ni chez le chien, on n'a constaté de variations notables des grandeurs mesurées ; par conséquent, on ne craint pas d'effets secondaires du mélange de substances actives selon l'invention sur le système cardio-circulatoire ni sur le système respiratoire. Neither in the rat nor in the dog were notable variations in the measured quantities; therefore, there is no fear of side effects of the mixture of active substances according to the invention on the cardio-circulatory system or on the respiratory system.

4. Effet sur la cholérèse.4. Effect on choleresis.

Pour avoir une idée du comportement à l'excrétion du mélange de substances actives selon l'invention, on a étudié l'influence de 1'AMDK sur la sécrétion de la bile par le foie chez les rats à des doses de 600 mg/kg. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau III ci-après : la sécrétion biliaire n'est pratiquement pa modifiée. To get an idea of the excretion behavior of the active substance mixture according to the invention, the influence of AMDK on the secretion of bile by the liver in rats at doses of 600 mg / kg was studied. . The results obtained are reported in Table III below: the biliary secretion is practically not modified.

TABLEAU III
Influence d'une dose intraduodénale de 600 mg/kg d'AMDK sur la production de bile chez le rat narcotine.

TABLE III
Influence of an intraduodenal dose of 600 mg / kg of AMDK on bile production in narcotin rats.

<SEP> N <SEP> Production <SEP> de <SEP> bile <SEP> ml/100 <SEP> g/30 <SEP> mn
<tb> <SEP> 10 <SEP> 0,22 <SEP> 0,014
<tb> (gomme <SEP> adragante) <SEP> 10 <SEP> 0,23 <SEP> <SEP> 0,012
<tb> Erreur moyenne.<SEP> N <SEP> Production <SEP> of <SEP> bile <SEP> ml / 100 <SEP> g / 30 <SEP> mn
<tb><SEP> 10 <SEP> 0.22 <SEP> 0.014
<tb>(SEP> tragacanth) <SEP> 10 <SEP> 0.23 <SEP><SEP> 0.012
<tb> Average error.

5. Action sur les reins.5. Action on the kidneys.

a) Etude de l'influence de 1'AMDK sur la diurèse, sur la
concentration et l'excrétion de Na+, K+, Cl et la créa
tinine chez le rat en état de veille.a) Study of the influence of the AMDK on diuresis, on the
concentration and excretion of Na +, K +, Cl and creatine
tinine in the rat in the waking state.

Après administration p.o. de 1'AMDK, les animaux en état de jeûne pendant la nuit précédente (16 heures) ont été placés dans des cages à diurèse dans lesquelles l'urine a été collectée dans son ensemble à l'aide d'entonnoirs. After p.o. administration of AMDK, fasting animals during the previous night (16 hours) were placed in diuresis cages in which the urine was collected as a whole with the aid of funnels.

Pendant ce temps, les animaux ont été maintenus dans une chambre climatisée à une température de 260C et une humidité relative de 60 %.During this time, the animals were kept in an air-conditioned chamber at a temperature of 260C and a relative humidity of 60%.

Après la fin de l'essai, on a déterminé dans l'urine totale de chacun des animaux les valeurs ci-après : diurèse (rapportée à 1 heure et 1 kg de poids corporel), con centra- tion en Na et K+ (au photomètre de flamme) et concentration en Cl (coulométrie). Pour la détermination de la créatinine, on a utilisé la "Biochemica-Test-Kombination" nO 15943 de la
Société Boehringer. A partir des concentrations et des volumes d'urine, on a calculé les quantités excrétées (cf.tableau IV). After the end of the test, the following values were determined in the total urine of each animal: diuresis (reported at 1 hour and 1 kg body weight), concentration in Na and K + (at flame photometer) and Cl concentration (coulometry). For the determination of creatinine, the "Biochemica-Test-Kombination" No. 15943 of the
Boehringer Company. From urine concentrations and volumes, excreted amounts were calculated (see Table IV).

b) Détermination de la diurèse, de la vitesse de filtration
glomérulaire (GFR), de la résorption partielle de liquide,
de la résorption partielle et des clearances pour Na
K+, C1, l'urée, l'acide p-amino-hippurique et le glucose.b) Determination of diuresis and filtration rate
glomerular (GFR), partial fluid resorption,
of partial resorption and clearances for Na
K +, C1, urea, p-amino-hippuric acid and glucose.

Ces déterminations ont été effectuées dans la diurèse du mannitol sur des rats males narcotisés (à jeûn) en 3 heures environ. These determinations were made in mannitol diuresis in male rats narcotized (fasted) in about 3 hours.

Lorsque la narcose est suffisamment profonde, on canule les deux uretères. Les injections intraveineuses et perfusions sont effectuées dans une veine jugulaire, les prélèvements de sang dans une artère carotide. La pré-injection d'inuline (50 mg/kg) est de PAH (20 mg/kg) est effectuée 20 mn avant le début de la perfusion. L'AMDK (800 mg/kg) est administré directement en aval du pylore, dans le duodénum, au moment du début de la perfusion. Aux animaux témoins, on administre de la même manière, par voie intra-duodénale, une suspension aqueuse de gomme adragante. Le volume de perfusion est de 0,2 ml/mn x animal. L'inuline est perfusée à une vitesse de 5 mg/kg x mn, le PAH à la vitesse de 0,2 mg/ kg x mn. Le milieu de perfusion est une solution de Ringer à 5 % de mannitol.A des délais d'une heure et 2 heures après le début de le perfusion, on récolte l'urine pendant 7 mn et pendant ce temps, on prélève environ 1 ml de sang dans la carotide. When the narcosis is deep enough, the two ureters can be cannulated. Intravenous injections and infusions are performed in a jugular vein, taking blood samples from a carotid artery. The pre-injection of inulin (50 mg / kg) is PAH (20 mg / kg) is performed 20 minutes before the start of the infusion. AMDK (800 mg / kg) is administered directly downstream of the pylorus, in the duodenum, at the time of the beginning of the infusion. In the control animals, an aqueous suspension of gum tragacanth is administered in the same way by an intru-duodenal route. The infusion volume is 0.2 ml / min x animal. Inulin is infused at a rate of 5 mg / kg x min, PAH at a rate of 0.2 mg / kg x min. The perfusion medium is a 5% mannitol Ringer's solution. At 1 hour and 2 hours after the start of the infusion, the urine is collected for 7 minutes and during this time approximately 1 ml is withdrawn. of blood in the carotid artery.

On ajoute de l'inuline au 14C (1 mC/392 mg), mélangée à de l'inuline inactive dans des proportions relatives de 1:100, en solution à 2 % dans les quantités nécessaires à la solution de pré-injection ou à la solution de perfusion. Inulin is added to 14C (1 mC / 392 mg), mixed with inactive inulin in relative proportions of 1: 100, in 2% solution in the amounts required for the pre-injection solution or the infusion solution.

La radio-activité est mesurée dans un compteur à scintillations de liquide.- Na+ et K sont déterminés au photomètre de flamme et Cl par coulométrie. Le dosage d'urée est réalisé à l'aide de l'appareil Biochemica Boehringer nO 15945, le PAH par la méthode de A.C. Bratton et E.K. Marshall Jr.The radioactivity is measured in a liquid scintillation counter. Na + and K are determined by flame photometer and C1 by coulometry. The urea assay is carried out using the Biochemica Boehringer apparatus No. 15945, the PAH by the method of A.C. Bratton and E.K. Marshall Jr.

(J. Biol. Chem. (Am) 128 (1939) 537). Le glucose a été déterminé par la méthode GOD-Perid (Biochemica Boehringer nO 15755). Les valeurs des résorptions partielles et des clearances sont des valeurs moyennes des deux périodes de récolte de l'urine et des prélèvements de sang simultanés. (J. Biol Chem (Am) 128 (1939) 537). Glucose was determined by the GOD-Perid method (Biochemica Boehringer No. 15755). Partial resorption and clearance values are mean values for both periods of urine collection and simultaneous blood sampling.

Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau IV ciaprès.The results obtained are reported in Table IV below.

TABLEAU IV
Essai de diurèse sur rats femelles (N = 10) pesant 200 à 250 g, après administration p.o. de 600 mg/kg d'AMDK.

TABLE IV
Diuresis test on female rats (N = 10) weighing 200 to 250 g, after administration in 600 mg / kg of AMDK.

Diurèse <SEP> (g <SEP> d'urine/ <SEP> AMDK <SEP> Témoins
<tb> h <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 2,03 <SEP> + <SEP> 0,38 <SEP> 2 <SEP> 26 <SEP> + <SEP> 0,48
<tb> Na+ <SEP>
<tb> <SEP> Concentration
<tb> <SEP> (millimoles/l) <SEP> 76,5 <SEP> + <SEP> 9,52 <SEP> 26,4 <SEP> 8,3
<tb> Excrétion
<tb> <SEP> (micromoles/h <SEP> x <SEP> kg) <SEP> i <SEP> 155,9 <SEP> + <SEP> 39,1 <SEP> 0 <SEP> 59,5 <SEP> + <SEP> 20,1
<tb> <SEP> K+
<tb> <SEP> Concentration
<tb> <SEP> (millimoles/l) <SEP> 176,4 <SEP> 40,9 <SEP> 101,6 <SEP> 22,4
<tb> Excrétion <SEP>
<tb> <SEP> (micromoles/h <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 1 <SEP> 348,6 <SEP> + <SEP> 47,6 <SEP> 6 <SEP> 234,6 <SEP> + <SEP> 93,7
<tb> <SEP> Cl- <SEP>
<tb> <SEP> Concentration <SEP>
<tb> <SEP> (millimoles/l) <SEP> 47,7 <SEP> + <SEP> 12,5
<tb> <SEP> Excrétion <SEP> <SEP> I <SEP>
<tb> <SEP> (micromoles/h <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 95,6 <SEP> + <SEP> 26,4 <SEP> 95,2 <SEP> + <SEP> 28,9
<tb> <SEP> Créatinine <SEP>
<tb> <SEP> Concentration
<tb> <SEP> (mg/100 <SEP> ml) <SEP> 122,3 <SEP> + <SEP> 40,7 <SEP> <SEP> 72,9 <SEP> + <SEP> 10,0
<tb> <SEP> Excrétion <SEP>
<tb> (mg/h <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 2,43 <SEP> 0,29 <SEP> <SEP> 1,64+ <SEP> 0,31
<tb> O Différence signifiante (α = 0,01). Diuresis <SEP> (g <SEP> Urine / <SEP> AMDK <SEP> Controls
<tb> h <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 2.03 <SEP> + <SEP> 0.38 <SEP> 2 <SEP> 26 <SEP> + <SEP> 0.48
<tb> Na + <SEP>
<tb><SEP> Concentration
<tb><SEP> (millimoles / l) <SEP> 76.5 <SEP> + <SEP> 9.52 <SEP> 26.4 <SEP> 8.3
<tb> Excretion
<tb><SEP> (micromoles / h <SEP> x <SEP> kg) <SEP> i <SEP> 155.9 <SEP> + <SEP> 39.1 <SEP> 0 <SEP> 59.5 <SEP> + <SEP> 20.1
<tb><SEP> K +
<tb><SEP> Concentration
<tb><SEP> (millimoles / l) <SEP> 176.4 <SEP> 40.9 <SEP> 101.6 <SEP> 22.4
<tb> Excretion <SEP>
<tb><SEP> (micromol / h <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 1 <SEP> 348.6 <SEP> + <SEP> 47.6 <SEP> 6 <SEP> 234.6 <SEP> + <SEP> 93.7
<tb><SEP> Cl- <SEP>
<tb><SEP> Concentration <SEP>
<tb><SEP> (millimoles / l) <SEP> 47.7 <SEP> + <SEP> 12.5
<tb><SEP> Excretion <SEP><SEP> I <SEP>
<tb><SEP> (micromoles / h <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 95.6 <SEP> + <SEP> 26.4 <SEP> 95.2 <SEP> + <SEP> 28, 9
<tb><SEP> Creatinine <SEP>
<tb><SEP> Concentration
<tb><SEP> (mg / 100 <SEP> ml) <SEP> 122.3 <SEP> + <SEP> 40.7 <SEP><SEP> 72.9 <SEP> + <SEP> 10.0
<tb><SEP> Excretion <SEP>
<tb> (mg / h <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 2.43 <SEP> 0.29 <SEP><SEP> 1.64+ <SEP> 0.31
<tb> O Significant difference (α = 0.01).

TABLEAU V
Essai de clearance sur rats mâles pesant 250 à 370 g (N = 20, témoins N = 20) après administration p.o. de 800 mg/kg.

TABLE V
Male rat clearance test weighing 250 to 370 g (N = 20, N = 20 controls) after po administration of 800 mg / kg.

<SEP> AMDK <SEP> Témoins
<tb> <SEP> Diurèse
<tb> <SEP> GFR, <SEP> ml/min <SEP> x <SEP> kg <SEP> 9,39 <SEP> + <SEP> 1,98 <SEP> 10,23 <SEP> + <SEP> 1,96
<tb> <SEP> Liquide <SEP> résorbé <SEP> (% <SEP> GFR) <SEP> 93,38 <SEP> + <SEP> 1,64 <SEP> 92,48 <SEP> + <SEP> 1,28
<tb> <SEP> résorbé <SEP> (% <SEP> du
<tb> <SEP> liquide <SEP> filtré) <SEP> 95,02 <SEP> + <SEP> 2,12 <SEP> 93,83 <SEP> + <SEP> 1,37
<tb> <SEP> Na <SEP>
<tb> <SEP> clearance
<tb> <SEP> (ml/min <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 0, <SEP> 456 <SEP> + <SEP> 0,187 <SEP> o <SEP> 632 <SEP> + <SEP> 0,137 <SEP>
<tb> <SEP> résorbé <SEP> (S <SEP> du
<tb> <SEP> liquide <SEP> filtré) <SEP> 39,35 <SEP> +15,24 <SEP> 53 <SEP> 44 <SEP> + <SEP> 6,21
<tb> <SEP> K <SEP> +
<tb> <SEP> clearance
<tb> <SEP> (ml/min <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 5,97 <SEP> + <SEP> 1,63 <SEP> 4,77 <SEP> + <SEP> 0,98
<tb> <SEP> résorbé <SEP> (x <SEP> du
<tb> <SEP> liquide <SEP> filtré) <SEP> 92,75 <SEP> + <SEP> 2,46 <SEP> 91,48 <SEP> + <SEP> 1,75
<tb> <SEP> Cl- <SEP> Cl
<tb> <SEP> clearance
<tb> (ml/min <SEP> x <SEP> (ml/min <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 0,664 <SEP> + <SEP> 0,212 <SEP> 0,872 <SEP> + <SEP> 0,226
<tb> <SEP> Urée, <SEP> clearance <SEP> (ml/min
<tb> <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 7,12 <SEP> + <SEP> 1,36 <SEP> 9,12 <SEP> + <SEP> 1,58
<tb> <SEP> excrété <SEP> (microgrammes
<tb> <SEP> /min <SEP> x <SEP> kg) <SEP> <SEP> 95,08 <SEP> <SEP> 23,73 <SEP> 84,45 <SEP> <SEP> 23,73 <SEP> 84,45 <SEP> 47,88 <SEP>
<tb> <SEP> PAH
<tb> <SEP> clearance
<tb> <SEP> ml/min <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 27,49 <SEP> 5,58 <SEP> 24,73 <SEP> 7,57
<tb>
Résultats des essais d'excrétion
a) Les animaux d'expérience excrètent une urine - dont la quantité n'a pas augmenté - qui, pour ce qui concerne la concentration et l'excrétion de Na;; K+ et la créatinine, se situe au-dessus de celle des témoins. Pour ce qui concerne les concentrations et l'excrétion plus fortes de Na et K elles se comprennent facilement: elles sont la conséquence du fait que le médicament lui-même a apporté des quantités considérables de ces deux ions. La plus forte concentration en créatinine de l'urine des animaux d'expérience est probablement une conséquence de la plus forte concentration totale de l'urine. Bien que celle-ci n'ait pas été mesurée, les plus fortes concentrations en Na+ et K+, avec une concentration en Cl non modifiée, indiquent une plus forte concentration totale. Celle-ci se répercute sur la concentration en crétinine.<SEP> AMDK <SEP> Witnesses
<tb><SEP> Diuresis
<tb><SEP> GFR, <SEQ> ml / min <SEP> x <SEP> kg <SEP> 9.39 <SEP> + <SEP> 1.98 <SEP> 10.23 <SEP> + <SEP > 1.96
<tb><SEP><SEP> Resorbate <SEP> (% <SEP> GFR) <SEP> 93.38 <SEP> + <SEP> 1.64 <SEP> 92.48 <SEP> + <SEP> 1.28
<tb><SEP> resorbed <SEP> (% <SEP> from
<tb><SEP> liquid <SEP> filtered) <SEP> 95.02 <SEP> + <SEP> 2.12 <SEP> 93.83 <SEP> + <SEP> 1.37
<tb><SEP> Na <SEP>
<tb><SEP> clearance
<tb><SEP> (ml / min <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 0, <SEQ> 456 <SEP> + <SEP> 0.187 <SEP> o <SEP> 632 <SEP> + <SEP > 0.137 <SEP>
<tb><SEP> resorbed <SEP> (S <SEP> from
<tb><SEP> liquid <SEP> filtered) <SEP> 39.35 <SEP> +15.24 <SEP> 53 <SEP> 44 <SEP> + <SEP> 6.21
<tb><SEP> K <SEP> +
<tb><SEP> clearance
<tb><SEP> (ml / min <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 5.97 <SEP> + <SEP> 1.63 <SEQ> 4.77 <SEP> + <SEP> 0, 98
<tb><SEP> resorbed <SEP> (x <SEP> from
<tb><SEP> liquid <SEP> filtered) <SEP> 92.75 <SEP> + <SEP> 2.46 <SEP> 91.48 <SEP> + <SEP> 1.75
<tb><SEP> Cl- <SEP> Cl
<tb><SEP> clearance
<tb> (ml / min <SEP> x <SEP> (ml / min <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 0.664 <SEP> + <SEP> 0.212 <SEQ> 0.872 <SEP> + <SEP> 0.226
<tb><SEP> Urea, <SEP> clearance <SEP> (ml / min)
<tb><SEP> x <SEP> kg) <SEP> 7.12 <SEP> + <SEP> 1.36 <SEP> 9.12 <SEP> + <SEA> 1.58
<tb><SEP> excreted <SEP> (micrograms)
<tb><SEP> / min <SEP> x <SEP> kg) <SEP><SEP> 95.08 <SEP><SEP> 23.73 <SE> 84.45 <SEP><SEP> 23.73 <SEP> 84.45 <SE> 47.88 <SEP>
<tb><SEP> PAH
<tb><SEP> clearance
<tb><SEP> ml / min <SEP> x <SEP> kg) <SEP> 27.49 <SEP> 5.58 <SEP> 24.73 <SEP> 7.57
<Tb>
Results of excretion tests
(a) The experimental animals excrete a urine - the amount of which has not increased - which, with regard to the concentration and excretion of Na; K + and creatinine, is above that of the controls. With regard to the higher concentrations and excretion of Na and K they are easily understood: they are the consequence of the fact that the drug itself has brought considerable quantities of these two ions. The highest creatinine concentration in the urine of experimental animals is probably a consequence of the highest total concentration of urine. Although this was not measured, the highest concentrations of Na + and K +, with an unmodified Cl concentration, indicate a higher total concentration. This has repercussions on the concentration of cretinine.

b) Pour aucun des facteurs mesurés, il n'existe de différences signifiantes entre le groupe d'expérience et le groupe témoin. En raison de la diurèse différente - due ellemême à la perfusion de mannitol -, et contrairement à ce qui s'est passé dans la série d'essais (a), les quantités apportées de Na+ et K+ ne modifient pas la concentration de l'urine. Par suite, et en raison de l'absence de différence entre le groupe des animaux d'expérience et le groupe des animaux témoins, on peut en conclure que les effets observés dans la série d'essais (a) sont exclusivement dûs à l'administration de 1'AMDK. b) For any of the measured factors, there are no significant differences between the experimental group and the control group. Due to the different diuresis - due to the mannitol infusion itself - and contrary to what happened in the test series (a), the amounts of Na + and K + do not change the concentration of the urine. As a result, and because of the absence of a difference between the group of experimental animals and the group of control animals, it can be concluded that the effects observed in the series of tests (a) are exclusively due to the administration of the AMDK.

En d'autres termes, dans une seule administration entérale, l'AMDK n'influence pas la fonction rénale. Les variations des concentrations et des excrétions de Na+ - et dans les conditions de l'essai de diurèse sur rats en état de veille sont des conséquences du fort apport de ces ions. In other words, in a single enteral administration, AMDK does not influence renal function. The variations in Na + - concentrations and excretions and under the conditions of the diuresis test on rats in the waking state are consequences of the strong contribution of these ions.

Elles ne peuvent pas etre attribuées à une influence sur la fonction rénale.They can not be attributed to an influence on renal function.

6. Activité anti-inflammatoire.6. Anti-inflammatory activity.

On a étudié une influence eventuelle sur les réactions inflammatoires par l'oedème à la viscarine-carragheenine de la patte du rat (groupe de 10 animaux dans chaque cas). La dose d'AMDK était de 600 mg/kg (p.o.). L'administration d'MADK a suivi de 2 heures l'administration des agents provoquant l'oedème. La mesure du développement de l'oedème a été faite 3, 5, 7 et 24 heures après avoir provoqué l'oedème. Les résultats ont été contrôlés dans le test F et dans le test t pour une égalité de la variance du groupe d'expérience et du groupe témoin ou pour une différence significative des valeurs moyennes des deux groupes. Dans le cas de différence des variances du groupe d'expérience et du groupe témoin, on a exploité pour l'évaluation le test t renforcé (selon SNEDECOR). Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau VI ci-après. Possible influence on inflammatory reactions by viscarine-carrageenin edema of the rat's paw (group of 10 animals in each case) was studied. The dose of AMDK was 600 mg / kg (p.o.). Administration of MADK followed for 2 hours the administration of agents causing edema. Measurement of development of edema was made 3, 5, 7 and 24 hours after causing edema. The results were checked in the F-test and in the t-test for an equality of the variance of the experimental group and the control group or for a significant difference in the mean values of the two groups. In the case of differences in the variances of the experimental group and the control group, the enhanced t test (according to SNEDECOR) was used for evaluation. The results obtained are reported in Table VI below.

TABLEAU VI

TABLE VI

<tb> Témoins <SEP> N <SEP> = <SEP> lo
<tb> Volume <SEP> de <SEP> l'oedème <SEP> x <SEP> (ml) <SEP> 79, <SEP> 4 <SEP> 80,776,5 <SEP> 25,2
<tb> <SEP> + <SEP> s <SEP> 12,9 <SEP> 12,1 <SEP> 13,1 <SEP> 10,6
<tb> AMDK <SEP> N <SEP> = <SEP> 10
<tb> Volume <SEP> de <SEP> l'oedème <SEP> x <SEP> (ml) <SEP> 71,5 <SEP> 71,9 <SEP> 68,9 <SEP> 24,2
<tb> <SEP> s <SEP> s <SEP> <SEP> 15,9 <SEP> 13,5 <SEP> 12,4 <SEP> 10,1
<tb> Inhibition <SEP> (z) <SEP> 9, <SEP> 95 <SEP> 10,9 <SEP> 9,93 <SEP> 3,97
<tb> Escinate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> N <SEP> = <SEP> 10 <SEP>
<tb> Volume <SEP> de <SEP> l'oedème <SEP> x <SEP> (ml) <SEP> 46,5 <SEP> 50,7 <SEP> 46,6 <SEP> 14,9
<tb> <SEP> + <SEP> s <SEP> 11,5 <SEP> 10,8 <SEP> 12,9 <SEP> 8,5
<tb> Inhibition <SEP> (z) <SEP> 41,4 <SEP> 37,2 <SEP> 39,1 <SEP> 40,9 <SEP>
<tb>
On constate que 1'AMDK provoque une légère inhibition du développement de l'oedème
Les résultats rapportés ci-dessus permettent de conclure au total que la combinaison de substances actives selon l'invention consistant en alizarine, magnésie, phosphate disodique et phosphate monopotassique n'a pas d'effet genant sur l'activité gastro-intestinale et qu'elle est excrétée principalement par les reins où elle exerce, par une influence combinée du système urinaire, une action remarquablement favorable, jamais atteinte antérieurement, cependant que l'effet plutôt inhibiteur à l'égard des processus inflammatoires est utile dans le cadre d'un traitementd'une urolithiase. <tb> Witnesses <SEP> N <SEP> = <SEP> lo
<tb> Volume <SEP> of <SEP> edema <SEP> x <SEP> (ml) <SEP> 79, <SEP> 4 <SEP> 80,776.5 <SEP> 25,2
<tb><SEP> + <SEP> s <SEP> 12.9 <SEP> 12.1 <SEP> 13.1 <SEP> 10.6
<tb> AMDK <SEP> N <SEP> = <SEP> 10
<tb> Volume <SEP> of <SEP> edema <SEP> x <SEP> (ml) <SEP> 71.5 <SEP> 71.9 <SEP> 68.9 <SEP> 24.2
<tb><SEP> s <SEP> s <SEP><SEP> 15.9 <SEP> 13.5 <SEP> 12.4 <SEP> 10.1
<tb> Inhibition <SEP> (z) <SEP> 9, <SEP> 95 <SEP> 10.9 <SEP> 9.93 <SEP> 3.97
<tb> Escinate <SEP> of <SEP> Sodium <SEP> N <SEP> = <SEP> 10 <SEP>
<tb> Volume <SEP> of <SEP> edema <SEP> x <SEP> (ml) <SEP> 46.5 <SEP> 50.7 <SEP> 46.6 <SEP> 14.9
<tb><SEP> + <SEP> s <SEP> 11.5 <SEP> 10.8 <SEP> 12.9 <SEP> 8.5
<tb> Inhibition <SEP> (z) <SEP> 41.4 <SEP> 37.2 <SEP> 39.1 <SEP> 40.9 <SEP>
<Tb>
It is found that AMDK causes a slight inhibition of the development of edema
The results reported above make it possible to conclude in total that the combination of active substances according to the invention consisting of alizarin, magnesia, disodium phosphate and monopotassium phosphate has no effect on the gastrointestinal activity and that it is excreted mainly by the kidneys where it exerts, by a combined influence of the urinary system, a remarkably favorable action, never reached previously, while the rather inhibitory effect with regard to the inflammatory processes is useful within the framework of a treatment of urolithiasis.

Pour résumer, on peut donc constater que le mélange de substances selon l'invention, et en particulier son constituant l'alizarine, s'avère extremement bien toléré dans l'essai de toxicité aiguë Dans aucun des tests réalisés, on n'a trouvé d'indices d'une éventuelle intolérance ou d'éventuels effets secondaires. Le seul effet secondaire très limité qui a pu etre constaté (un léger spasme des bronches)est probablement sans importance pratique, tenu compte de la différence considérable entre la posologie quotidienne recommandée pour les patients et les doses utilisées dans les essais sur les animaux d'expérience. In summary, it can therefore be seen that the mixture of substances according to the invention, and in particular its constituent alizarin, proves to be extremely well tolerated in the acute toxicity test. In none of the tests carried out has it been found that indications of possible intolerance or possible side effects. The only very limited side effect that could be observed (mild spasm of the bronchi) is probably of no practical importance, taking into account the considerable difference between the recommended daily dosage for patients and the doses used in animal tests. experience.

Ces résultats montrent clairement que le médicament selon l'invention peut etre administré sans inconvénient pendant des durées prolongées. These results clearly show that the drug according to the invention can be administered without inconvenience for prolonged periods.

Pour l'étude des effets thérapeutiques éventuels, on a d'abord soumis les composants individuels à des essais in vitro
On a ainsi constaté que
1) l'alizarine a un effet inhibiteur sur la cristallisation de l'oxalate de calcium,
2) en présence de sels de magnésium, il y a augmentation marquée de la solubilité de l'oxalate de calcium ; et
3) le mélange de phosphates stabilise d'une part le pH en égard à une excrétion accrue du citrate qui favorise la complexation du Ca dans l'urine et agit d'autre Part comme inhibiteur de croissance à l'égard de la cristallisation de l'oxalate de calcium.For the study of potential therapeutic effects, the individual components were first subjected to in vitro tests.
It has thus been found that
1) alizarin has an inhibiting effect on the crystallization of calcium oxalate,
2) in the presence of magnesium salts, there is a marked increase in the solubility of calcium oxalate; and
3) the phosphate mixture stabilizes firstly the pH with regard to an increased excretion of citrate which promotes the complexation of Ca in the urine and also acts as a growth inhibitor with respect to the crystallization of Ca calcium oxalate.

Résultats cliniques. Clinical results.

On a soumis 22 patients (formant des calculs d'oxalate) pendant 1 à 6 ans à une thérapeutique empêchant la formation de calculs au moyen de 3 x 2 capsules selon l'exemple 2 ci-après par jour, en moyenne. 18 patients étaient considérés comme des malades à récidive rapide des formations de calculs d'oxalate (formation d'au moins 4 nouveaux calculs par an) et les 4 autres patients récidivaient à raison de moins de 4 nouveaux calculs par an. 22 patients (forming oxalate stones) for 1 to 6 years were subjected to computational prevention therapy using 3 x 2 capsules according to Example 2 below per day, on average. Eighteen patients were considered fast-recurrence patients with oxalate stone formation (formation of at least four new stones per year) and the other four patients recurred with less than four new stones per year.

Dans tous les cas, on a empêché totalement les n9u- velles formations de calculs, aussi bien chez les patients souffrant également d'hypercalciurie que chez les patients n'en souffrant pas. La tolérance a été en général très bonne. In all cases, the new computations of stones have been completely prevented, both in patients suffering from hypercalciuria and in patients not suffering from hypercalciuria. Tolerance has generally been very good.

Une surveillance des patients par des contrôles usuels de laboratoire (formule sanguine, etc) n'a fait apparaltre aucune différence avec la normale.Monitoring of patients by standard laboratory tests (blood count, etc.) showed no difference with normal.

Dans les exemples qui suivent, on décrit la préparation de formes d'administration variées du médicament selon 1 'invention. In the examples which follow, the preparation of various forms of administration of the medicament according to the invention is described.

EXEMPLE 1
Préparation de capsules gélatine dure.EXAMPLE 1
Preparation of hard gelatin capsules.

Pour 1000 capsules de taille O, on utilise les poids de constituants ci-après alizarine : 35,0 g magnésie : 65,0 g phosphate disodique anhydre : 150,0 g phosphate monopotassique anhydre : 250,0 g carboxyméthylcellulose : 2,0 g stéarate de magnésium : 3,0 g
Méthode de préparation:
On dissout sous agitation la carboxyméthylcellulose dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène. On utilise la solution obtenue en quantité suffisante pour empater les substances actives-mélangées au préalable avec le plus grand soin.On presse la masse humide au travers d'un tamis en acier inoxydable V2A à ouverture de maille de 2 mm, puis on sèche à 40-50"C,
On fait passer les granulés secs sur un tamis en acier inoxydable V2A à ouverture de maille de 0,8 mm et on y mélange ensuite le stéarate de magnésium.For 1000 capsules of size O, the following weights of constituents are used: alizarin: 35.0 g magnesia: 65.0 g anhydrous disodium phosphate: 150.0 g anhydrous di-potassium phosphate: 250.0 g carboxymethylcellulose: 2.0 g magnesium stearate: 3.0 g
Method of preparation:
The carboxymethylcellulose is dissolved with stirring in a mixture of methanol and methylene chloride. The solution obtained is used in sufficient quantity to bathe the active substances-previously mixed with the greatest care. The wet mass is pressed through a V2A stainless steel screen with a 2 mm mesh opening, and then dried at room temperature. 40-50 "C.
The dry granules are passed through a 0.8 mm mesh stainless steel V2A mesh screen and the magnesium stearate is then mixed.

La masse finie est introduite, sur une machine à remplir les capsules, dans des capsules de gélatine dure nO O, en quantité de 505 mg par capsule. The finished mass is introduced, on a machine to fill the capsules, into hard gelatin capsules nO 0, in an amount of 505 mg per capsule.

EXEMPLE 2
Préparation de capsules de gélatine molle.EXAMPLE 2
Preparation of soft gelatin capsules.

Pour 1000 capsules de format 11 minime oblong, on utilise les poids de constituants ci-après: alizarine : 35,0 g magnésie : 65,0 g phosphate disodique anhydre : 150,0 g phosphate monopotassique anhydre : 250,0 g
Méthode de préparation
On broie les substances actives finement dans un broyeur à boulets.For 1000 capsules of 11 minute oblong format, the following weights of constituents are used: alizarin: 35.0 g magnesia: 65.0 g anhydrous disodium phosphate: 150.0 g anhydrous potassium phosphate: 250.0 g
Method of preparation
The active substances are finely ground in a ball mill.

On forme une pâte à partir du produit broyé et d'une quantité suffisante d'une huile inerte (par exemple de l'huile de paraffine fluide). A paste is formed from the ground product and a sufficient amount of an inert oil (eg, liquid paraffin oil).

La pâte est ensuite introduite sur un appareil d'encapsulage approprié dans des capsules de gélatine molle de format 11 minime oblong. The paste is then introduced onto a suitable encapsulant in soft gelatin capsules of small oblong format.

EXEMPLE 3
Préparation de drapées
Pour 1000 dragées, on utilise les poids de constituants ei-après : alizarine e 35,0 g magnésie : 65,0 g phosphate disodique anhydre : 150,0 g phosphate monopotassique anhydre : 250,0 g cellulose microcristalline: : 40,0 g carboxyméthylcellulose o - 5,0 g amidon de blé : 20,0 g silice à haute dispersion : 5,0 g stéarate de magnésium : 5,0 g
Méthode de préparation
Les substances actives sont finement broyées dans un broyeur à boulets, puis mélangées avec la cellulose microcristalline.EXAMPLE 3
Drapery preparation
The weight of the following constituents is used for 1000 tablets: alizarin e 35.0 g magnesia: 65.0 g disodium phosphate anhydrous: 150.0 g di-potassium phosphate anhydrous: 250.0 g microcrystalline cellulose: 40.0 g carboxymethylcellulose o - 5.0 g wheat starch: 20.0 g high dispersion silica: 5.0 g magnesium stearate: 5.0 g
Method of preparation
The active substances are finely ground in a ball mill, then mixed with microcrystalline cellulose.

Le liant (carboxyméthylcellulose) est dissous sous agitation dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène. On se sert ensuite de cette solution pour empâter le mélange pulvérulent préparé ci-dessus et on soumet à pré granulation au travers d'un tamis en acier inoxydable V2A à ouverture de maille de 2 mm. The binder (carboxymethylcellulose) is dissolved with stirring in a mixture of methanol and methylene chloride. This solution is then used to impregnate the powder mixture prepared above and is subjected to pre-granulation through a V2A stainless steel screen with a 2 mm mesh opening.

Après séchage à 40-50 C, on fait passer les granulés grossiers au travers d'un tamis à ouverture de maille de 1,Omm. After drying at 40-50 ° C, the coarse granules are passed through a screen with a mesh size of 1.0 mm.

On mélange ensuite les susdits adjuvants, amidon de blé, silice et stéarate de magnésium.The above adjuvants, wheat starch, silica and magnesium stearate are then mixed.

La masse finie est transformée sur une presse à comprimés en comprimés bombés sur les deux faces de 11 mm de diamètre pesant chacun 575 mg. The finished mass is converted on a tablet press into domed tablets on both sides of 11 mm diameter each weighing 575 mg.

Ces comprimés sont transformés en dragées pesant chacune 950 mg de manière connue en soi à l'aide de solutions de sucre contenant en général en suspension des adjuvants usuels tels que le carbonate de calcium, le bioxyde de titane et le talc. These tablets are converted into dragees each weighing 950 mg in a manner known per se using sugar solutions generally containing in suspension usual adjuvants such as calcium carbonate, titanium dioxide and talc.

Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisation et d'application qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, -toutes les variantes. It goes without saying, and as it follows already from the foregoing, the invention is not limited to those of its embodiments and applications which have been more especially considered; it embraces, on the contrary, all the variants.

Claims

1 Oral drug for the prevention and treatment of urolithiasis, characterized in that it mainland alizarin, particularly in amounts corresponding to daily doses of 140 to 500 mg

2. Medicament according to claim 1, characterized in that it contains a combination of active substances consisting of alizarin, magnesia, disodium phosphate and monopotassium phosphate, in particular in proportions of about 5 to 14% for alizarin, 10 to 26% for magnesia, 22 to 32% for disodium phosphate and 37 to 53% for monopotassium phosphate

Medicinal product according to claim 2, characterized in that it consists of dosage units containing 35 mg of alizarin, 65 mg of magnesia, 150 mg of disodium phosphate and 250 mg of monopotassium phosphate.