FR2463145A1

FR2463145A1 - Sedative and muscle relaxant thieno pyridazine(s) - prepd. from benzoyl thienaldehyde and hydrazine hydrate

Info

Publication number: FR2463145A1
Application number: FR7920213A
Authority: FR
Inventors: Robert Boigegrain; Jean-Pierre Maffrand
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1979-08-07
Filing date: 1979-08-07
Publication date: 1981-02-20
Also published as: FR2463145B1

Abstract

Thieno pyridazines of formula (I) and their salts, are new R1-3 are each H, halogen, lower alkyl or alkoxy, OH, NO2, or CF3. (I) are useful as sedative and muscle relaxants. (I) may be given orally, parenterally, or rectally at a unit dosage of 0.025-0.5g the daily dose being 0.025-1.0g.

Description

La présente invention est relative à de nouvelles thiéno(2,3-d)pyridazines, à un procédé pour leur préparation et à leur application en médecine humaine et vétérinaire. The present invention relates to novel thieno (2,3-d) pyridazines, to a process for their preparation and to their application in human and veterinary medicine.

Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule

dans laquelle R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome dthydrogène; un atome dthalogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro ou trifluorométhyle.The new compounds of the invention correspond to the formula

wherein R1, R2 and R3, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom; a halogen atom or a lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, nitro or trifluoromethyl group.

Par groupes l'alcoyle inférieurs et "alcoxy inférieurs, on entend ici des groupes ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et notamment de 1 à 4 atomes de carbone. By lower alkyl and lower alkoxy groups herein are meant groups having from 1 to 6 carbon atoms, and especially from 1 to 4 carbon atoms.

L'invention comprend aussi les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables des dérivés de formule (I). The invention also comprises the addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids of the derivatives of formula (I).

L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (I) précités, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule

dans laquelle R , R2 et R3 sont tels que définis pour la formule (I), avec de l'hydrate dthydrazine. The subject of the invention is also a process for the preparation of the derivatives of formula (I) above, characterized in that a compound of formula

wherein R, R2 and R3 are as defined for formula (I), with hydrazine hydrate.

On peut effectuer la réaction en utilisant un excès d'hydrate d'hydrazine comme solvant mais on peut aussi effectuer la réaction au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'étha- nol, en utilisant un excès(de 1,5 à 7 équivalents) d'hydrazine. I1 est préférable d'opérer à des températures comprises entre 600 et la température d'ébullition du solvant. The reaction can be carried out using an excess of hydrazine hydrate as a solvent but the reaction can also be carried out in an inert solvent such as a lower alkanol, for example ethanol, using an excess of (from 1.5 to 7 equivalents) of hydrazine. It is preferable to operate at temperatures between 600 and the boiling point of the solvent.

La préparation du dérivé de formule (V) dans lequel R1 = R2 = R3 = H a déjà été décrite par P.Arson,
A. Schonne et L. Christiaens dans Bull. Soc. Chim.The preparation of the derivative of formula (V) in which R 1 = R 2 = R 3 = H has already been described by P.Arson,
A. Schonne and L. Christiaens in Bull. Soc. Chim.

Belges 79, 575 (1970), mais ce dérivé et les autres dérivés de formule (V) peuvent également être préparés par le schéma réactionnel suivant

Belgian 79, 575 (1970), but this derivative and the other derivatives of formula (V) may also be prepared by the following reaction scheme

Le procédé ci-dessus consiste
a) à condenser le dérivé lithié de formule (II) avec un amide de formule (III) dans laquelle R
R2 et R3 ont les significations données pour la formule (I) et R est un groupe alcoyle inférieur, obtenant ainsi le composé de formule (IV);
b) on traite le composé de formule (IV) par un acide minéral ou organique ce qui fournit le cétoaldéhyde de formule (V).The process above consists
a) condensing the lithiated derivative of formula (II) with an amide of formula (III) in which R
R2 and R3 have the meanings given for formula (I) and R is a lower alkyl group, thereby obtaining the compound of formula (IV);
b) the compound of formula (IV) is treated with a mineral or organic acid which provides the ketoaldehyde of formula (V).

La première étape s'effectue à des températures comprises entre -20 et -300C, au sein d'un mélange d'éther ou de tétrahydrofuranne et d'hexane, le dérivé lithié (II) étant préparé selon S. GRONOWITZ,
B. GESTBLOM, B. MATHIASSON, Arkiv Kemi, 20, 407 (1963).The first step is carried out at temperatures between -20 and -300C, in a mixture of ether or tetrahydrofuran and hexane, the lithiated derivative (II) being prepared according to S. GRONOWITZ,
B. GESTBLOM, B. MATHIASSON, Arkiv Kemi, 20, 407 (1963).

Il n'est pas nécessaire de purifier le dérivé (IV) avant de le traiter à température ambiante par un acide minéral, tel que l acide chlorhydrique, ou par un acide organique tel que l'acide formique pur ou les acides acétique ou oxalique dilués. It is not necessary to purify the derivative (IV) before treating it at ambient temperature with a mineral acid, such as hydrochloric acid, or with an organic acid such as pure formic acid or dilute acetic or oxalic acids. .

Les composés de formule (I) dans lesquels
R1, R2 et/ou R3 représentent un groupe hydroxy peuvent être obtenus par réaction de l'acide bromhydrique sur le dérivé alcoxylé de formule (I) correspondant.Compounds of formula (I) in which
R1, R2 and / or R3 represent a hydroxy group can be obtained by reaction of hydrobromic acid on the corresponding alkoxylated derivative of formula (I).

Les sels d'addition avec des acides des composés de formule (I) peuvent être préparés par tout procédé classique approprié. The acid addition salts of the compounds of formula (I) may be prepared by any suitable conventional method.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention
Exemnle 1 : PréDaration de la nhény1-7 thiéno(2.3-d) pyridazine (formule I : R1--R2=R3--H); dérivé nO 1. The following nonlimiting examples illustrate the invention
Example 1: Preparation of n-phenylthieno (2.3-d) pyridazine (formula I: R1-R2 = R3-H); derivative No. 1.

a) PréParation du benzoyl-2 thiénaldéhyde-3
(formule V : R1=R2--R3=H)
A 40 g (0,256 mole) de thiénaldéhyde-3 ethylèneacétal dans 500 cm3d'éther anhydre, on ajoute sous azote, à température ambiante, 18 g (0,281 mole) de butyllithium dans l'hexane. La température s'élève à 350C et le milieu est gardé au reflux 1/2 heure après addition. Après refroidissement à - 20"C, on introduit 49,73 g (0,281 mole) de N,N-diéthylbenzamide dissous dans 50 cm3 d'éther. On laisse revenir à température ambiante et laisse agiter une nuit. Après addition d'eau, la phase organique est décantée, puis agitée fortement à température ambiante pendant une heure, en présence de 100 cm3 d'acide chlorhydrique.On décante à nouveau la phase organique, sèche sur sulfate de sodium, concentre ét distille sous vide l'huile résiduelle.a) Preparation of benzoyl-2-thienaldehyde-3
(formula V: R1 = R2 - R3 = H)
To 40 g (0.256 moles) of 3-thienaldehyde acetaldehyde in 500 cm3 of anhydrous ether, 18 g (0.281 moles) of butyllithium in hexane are added under nitrogen at room temperature. The temperature rises to 350C and the medium is kept refluxing 1/2 hour after addition. After cooling to -20 ° C., 49.73 g (0.281 mol) of N, N-diethylbenzamide dissolved in 50 cm3 of ether are introduced, allowed to warm to room temperature and stirred overnight. the organic phase is decanted, then stirred vigorously at room temperature for one hour, in the presence of 100 cm3 of hydrochloric acid. The organic phase is again decanted, dried over sodium sulphate, concentrated and the residual oil is distilled off under vacuum.

Cristaux jaunes; Ex, 1 = 140-1420C; F = 520C; rendement : 56 %.Yellow crystals; Ex, 1 = 140-1420C; F = 520C; yield: 56%.

b) Préparation du dérivé nO 1
A 12 g (0,055 mole) de benzoyl-2 thiénaldéhyde-3 dissous dans 500 cm3 d'éthanol on ajoute 3,6 g (0,072 mole) d'hydrate d'hydrazine. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures. Après évaporation du solvant, les cristaux obtenus sont recristallisés dans l'éther diisopropylique.b) Preparation of Derivative No. 1
12 g (0.055 mole) of benzoyl-2-thienaldehyde-3 dissolved in 500 cm3 of ethanol are added to 3.6 g (0.072 mole) of hydrazine hydrate. The reaction medium is refluxed for two hours. After evaporation of the solvent, the crystals obtained are recrystallized from diisopropyl ether.

Cristaux chamois, F = 1280C, rendement : 69 %.Chamois crystals, mp = 1280 ° C., yield: 69%.

Exemple 2 : Préparation de la (chloro-2 phényl)-7 thiéno(2*3-d)pyridazine (formule I : R1=R2=H ; R3=2-C!L) dérivé nO 2 a) Préparation du (chloro-2 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R1=R2=H ; R3=2-C1)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du chloro-2 N,N-diéthylbenzamide.EXAMPLE 2 Preparation of (2-chloro-phenyl) -thieno (2 * 3-d) pyridazine (formula I: R 1 = R 2 = H; R 3 = 2-C! L) derivative No. 2 a) Preparation of (chloro) -2-benzoyl) -2 thienaldehyde-3 (formula V: R1 = R2 = H; R3 = 2-C1)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part a) from 2-chloro-N, N-diethylbenzamide.

Cristaux jaunes, F = 880C (éther diisopropylique), rendement : 32 %. Yellow crystals, mp = 880C (diisopropyl ether), yield: 32%.

b) Préparation du dérivé nO 2
On le prépare selon le mode opératoire de ltexemple 1 (partie b) à partir du (chloro-2 benzoyl)-2 thiénal déhyde-3.b) Preparation of derivative 2
It is prepared according to the procedure of example 1 (part b) from (2-chloro-benzoyl) -2 thienaldehyde-3.

Cristaux chamois, F = 126 C (isopropanol), rendement : 34 . Chamois crystals, mp = 126 ° C (isopropanol), yield: 34.

Exemple 3 : PréParation de la (méthoxy-4 phényl)-7 thiéno(2,3-d)pyridazine (formule I : R1=R2--H, R3= 4-OCH3) dérivé n 3 a) Préparation du (méthoxy-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R1=R2-H R3= 4-OCH3)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir de N,N-diéthyl méthoxy-4 benzamide.EXAMPLE 3 Preparation of (4-methoxyphenyl) -7 thieno (2,3-d) pyridazine (formula I: R1 = R2-H, R3 = 4-OCH3) derivative No. 3 a) Preparation of (methoxy) 4-benzoyl) -2 thienaldehyde-3 (Formula V: R1 = R2-H R3 = 4-OCH3)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part a) from N, N-diethyl-4-methoxybenzamide.

Cristaux jaunes, F = 1000C (éther diisopropylique), rendement : 37 %.Yellow crystals, mp = 1000C (diisopropyl ether), yield: 37%.

b) Préparation du dérivé n 3
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir de (méthoxy-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.b) Preparation of derivative 3
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part b) from (4-methoxybenzoyl) -2-thienaldehyde-3.

Cristaux blanc cassez F = 1160C (isopropanol), rendement : 77 %.White crystals break F = 1160C (isopropanol), yield: 77%.

Exemple 4 : Préparation de la (nitro-4 phényl)-7
thiéno(2,3-d) pyridazine (formule I : R1=R2=H, R3=4-NO2) dérivé n 4 a) Préparation du (nitro-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3
(formule v : R1-R2-H RJ= 4-NO2)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl nitro-4 benzamide.Example 4 Preparation of (4-nitrophenyl) -7
thieno (2,3-d) pyridazine (formula I: R1 = R2 = H, R3 = 4-NO2) derivative No. 4 a) Preparation of (4-nitrobenzoyl) -2 thienaldehyde-3
(formula v: R1-R2-H RJ = 4-NO2)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part a) from N, N-diethyl nitro-4-benzamide.

Cristaux oranges, F = 1200C (éther diisopropylique), rendement : 21 %. Orange crystals, mp = 1200C (diisopropyl ether), yield: 21%.

b) Préparation du dérivé n 4
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir du (nitro-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.b) Preparation of derivative 4
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part b) from (4-nitrobenzoyl) -2 thienaldehyde-3.

Cristaux jaunes, F = 25O0C (acétonitrile-diméthylfor- mamide), rendement : 64 %. Yellow crystals, mp = 250 ° C (acetonitrile-dimethylformamide), yield: 64%.

Exemple 5 : Préparation de la (fluoro-2 phényl)-7 thiéno (2 ,3-d )pyridazine (formule I : R1=R2=H, R3=2-F) dérivé n 5 a) Préparation du (fluoro-2 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule v : RSR=H, R3=2-F)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl fluoro-2 benzamide.EXAMPLE 5 Preparation of (2-fluoro-phenyl) -thieno (2,3-d) pyridazine (formula I: R 1 = R 2 = H, R 3 = 2-F) derivative 5 a) Preparation of (fluoro-2) benzoyl) -2 thienaldehyde-3 (formula v: RSR = H, R3 = 2-F)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part a) from N, N-diethyl-2-fluorobenzamide.

Cristaux jaunes, w = 5O0C, Eb0,1= 132-136 , rendement : 53 %.Yellow crystals, w = 50 ° C., Eb0.1 = 132-136, yield: 53%.

b) Préparation du dérivé n 5
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir du (fluoro-2 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.b) Preparation of derivative 5
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part b) from (2-fluoro-benzoyl) -2-thienaldehyde-3.

Cristaux jaune clair, F = 128 C (isopropanol), rendement : 79 %. Light yellow crystals, mp = 128 ° C (isopropanol), yield: 79%.

Exemple 6 : Préparation de la p-toly1-7 thiéno(2.3-d) pyridazine (formule I : R1=R2=H, R3=4-CH3) dérivé n 6 a) Préparation du (méthyl-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R1=R2=H, R =4-CH3)
On le prépare selon le mode opératoire de ltexemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl méthyl-4 benzamide.Example 6 Preparation of p-tolyl-thieno (2.3-d) pyridazine (formula I: R1 = R2 = H, R3 = 4-CH3) derivative No. 6 a) Preparation of (4-methyl-benzoyl) -2 thienaldehyde -3 (formula V: R1 = R2 = H, R = 4-CH3)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part a) from N, N-diethyl methyl-4-benzamide.

Cristaux marrons : F = 6O0C (éther diisopropylique), rendement : 46 %.Brown crystals: mp = 60 ° C. (diisopropyl ether), yield: 46%.

b) Préparation du dérivé n 6
On le prépare selon le mode opératoire de ltexemple 1 (partie b) à partir du (méthyl-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3
Cristaux jaune clair : F = 114 C (éthanol-éther diisopropylique), rendement : 53 %. b) Preparation of Derivative No. 6
It is prepared according to the procedure of example 1 (part b) from (4-methyl-benzoyl) -2 thienaldehyde-3
Light yellow crystals: F = 114 ° C (ethanol-diisopropyl ether), yield: 53%.

Exemple 7 : Préparation de la (chloro-4 phény.l)-7 thiéno(2,3-d)pyridazine (formule I : R-R-H R =4-C1) dérivé n 7 a) Préparation du (chloro-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R=R=H, R3=4-C1)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du chloro-4 N,N-diéthylbenzamide. EXAMPLE 7 Preparation of (4-chlorophenyl) -7 thieno (2,3-d) pyridazine (formula I: RRH R = 4-C1) derivative No. 7 a) Preparation of (4-chlorobenzoyl) 2 thienaldehyde-3 (formula V: R = R = H, R3 = 4-C1)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part a) from 4-chloro-N, N-diethylbenzamide.

Cristaux marrons : F = 1150C (éther diisopropylique), rendement : 33 %.Brown crystals: F = 1150C (diisopropyl ether), yield: 33%.

b) Préparation du dérivé n 7
On le prépare selon le mode opératoire de 1'exemple 1 (partie b) à partir du (chloro-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3
Cristaux Jaune clair : F = 1680C (isopropanol), rendement : 61 %.b) Preparation of derivative 7
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part b) from (4-chloro-benzoyl) -2 thienaldehyde-3
Crystals Light yellow: F = 1680C (isopropanol), yield: 61%.

Exemple 8 : Préparation de la (triméthoxy-3,4,5 phényl )-7 thiéno (2. 3-d )pyridazine (formule I : R=R=R =3,4,5-OCH3) dérivé n 8 a) Préparation du (triméthoxy-3.4.9 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule v : R=R-R =3,4,5-OCH3)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl triméthoxy-3,4,5 benzamide.EXAMPLE 8 Preparation of (3,4,5-trimethoxyphenyl) thieno (2,3-d) pyridazine (formula I: R = R = R = 3,4,5-OCH3) derivative n 8 a) Preparation of (3,4,9-trimethoxy benzoyl) -2 thienaldehyde-3 (Formula V: R = RR = 3,4,5-OCH3)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part a) from N, N-diethyl 3,4,5-trimethoxybenzamide.

Cristaux beiges : F = 1360C (éther diisopropylique), rendement : 44 %.Beige crystals: F = 1360C (diisopropyl ether), yield: 44%.

b) Préparation du dérivé n 8
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir du (triméthoxy-3,4,5 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.b) Preparation of Derivative No. 8
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part b) from (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -2 thienaldehyde-3.

Cristaux jaunes : F = 1260C (isopropanol), rendement: 63 ruz
Exemple 9 : Préparation de la (méthoxy-3 phényl)-7 thiéno(2,3-d)pyridazine (formule I : R1=R2=H, R3= 3-OCH3) dérivé n 9 a) Préparation du (méthoxy-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R1--R2=H, R3=3-oCH3)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl méthoxy-3 benzamide.Yellow crystals: F = 1260C (isopropanol), yield: 63 ruz
Example 9 Preparation of (3-methoxy-phenyl) -thieno (2,3-d) pyridazine (formula I: R1 = R2 = H, R3 = 3-OCH3) derivative No. 9 a) Preparation of (methoxy-3) benzoyl) -2 thienaldehyde-3 (formula V: R1 - R2 = H, R3 = 3-oCH3)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part a) from N, N-diethyl-3-methoxybenzamide.

Cristaux marrons, F = 5O0C (éther diisopropylique) rendement : 44 %. Brown crystals, mp = 50 ° C. (diisopropyl ether) yield: 44%.

b) Préparation du dérivé 9
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir du (méthoxy-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.b) Preparation of the derivative 9
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part b) from (3-methoxybenzoyl) -2-thienaldehyde-3.

Cristaux blanc cassé : F = 90 C (éthanol), rendement: 52 %.Crystals off-white: F = 90 C (ethanol), yield: 52%.

Exemple 10 : Préparation de la m-tolyl-7 thiéno(2.3-d) pyridazine (formule I : R1=R2=H, R3= 3-CH3) dérivé n 10 a) Préparation du (méthyl-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R=R=H. R3= 3-CH3)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl méthyl-3 benzamide.EXAMPLE 10 Preparation of 7-m-tolylthieno (2.3-d) pyridazine (formula I: R1 = R2 = H, R3 = 3-CH3) derivative No. 10 a) Preparation of (3-methyl-benzoyl) -2 thienaldehyde -3 (formula V: R = R = H, R3 = 3-CH3)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part a) from N, N-diethyl-3-methyl-benzamide.

Huile brune : rendement : 41 %.Brown oil: yield: 41%.

b) Préparation du dérivé n 10
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir du (méthyl-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.b) Preparation of Derivative No. 10
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part b) from (3-methyl-benzoyl) -2-thienaldehyde-3.

Cristaux jaune clair : F = 130 C (éthanol-éther diisopropylique), rendement : 60 %.Light yellow crystals: F = 130 ° C (ethanol-diisopropyl ether), yield: 60%.

Exemple 11 : Préparation de la (trifluorométhvl-3 phényl )-7 thiéno(2.3-d)pyridazine (formule I : R1=R2=H, R3= 3-CF3) dérivé n 11 a) Préparation du (trifluorométhyl-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule V : R1=R2-H R3= 3-CF3)
On le prépare selon le mode opératoire de ltexemple 1 (partie a) à partir du N,N-diéthyl trifluorométhyl-3 benzamide.EXAMPLE 11 Preparation of (3-trifluoromethyl-phenyl) -7thieno (2.3-d) pyridazine (formula I: R1 = R2 = H, R3 = 3-CF3) derivative No. 11 a) Preparation of (3-trifluoromethylbenzoyl) -2 thienaldehyde-3 (formula V: R1 = R2-H R3 = 3-CF3)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part a) from N, N-diethyl trifluoromethyl-3-benzamide.

Huile jaune : rendement : 24 %.Yellow oil: yield: 24%.

b) Préparation du dérivé n Il
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie b) à partir du (trifluorométhyl-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.b) Preparation of derivative n
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part b) from (3-trifluoromethyl benzoyl) -2 thienaldehyde-3.

Cristaux crème : F = 129 C (éther diisopropylique), rendement : 45 %. Crystals cream: F = 129 ° C (diisopropyl ether), yield: 45%.

Exemple 12 : Préparation de la (hydroxy-4 phényl)-7 thiéno(2,3-d)pZridazine (formule I : R1=R2--H, R3 4-OH) dérivé nQ 12
On chauffe à reflux, pendant 6 heures, 7,4 g (0,03 mole) de (méthoxy-4 phényl)-7 thiéno(2,3-d) pyridazine dans 140 cm d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroidissement, le précipité formé est filtré, lavé à liteau, dissous dans de la soude 2 N, puis reprécipité par l'acide acétique. Après filtration, le produit est recristallisé dans un mélange méthanol-éthanol.Example 12 Preparation of (4-hydroxyphenyl) thieno (2,3-d) pZridazine (Formula I: R1 = R2-H, R3 4-OH) Derivative No. 12
7.4 g (0.03 mole) of 4- (4-methoxyphenyl) thieno (2,3-d) pyridazine are heated under reflux for 6 hours in 140 cm of 48% hydrobromic acid. After cooling, the precipitate formed is filtered, washed with water, dissolved in 2 N sodium hydroxide and then reprecipitated with acetic acid. After filtration, the product is recrystallized from a methanol-ethanol mixture.

Cristaux blanc cassé : F = 2600C, rendement : 54 %. Off-white crystals: F = 2600C, yield: 54%.

Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après montrent que les dérivés de formule (I), ainsi que leurs sels, son+ utilisables en thérapeutique humaine et vétérinavire, en raison de leur faible toxicité et de leurs propriétés sédative et myorelaxante. The results of the toxicological and pharmacological tests which are reported hereinafter show that the derivatives of formula (I), as well as their salts, its + usable in human therapy and veterinavire, because of their low toxicity and their sedative and myorelaxant properties.

L'invention a donc encore pour objet un médicament ayant notamment des activités sédative et myorelaxante, caractérisé en ce qutil contient, à titre de principe actif, un composé de formule (I) précité ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. The invention therefore also relates to a medicament having in particular sedative and myorelaxant activities, characterized in that it contains, as active ingredient, a compound of formula (I) above or an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid of this one.

I - ETUDE TOXICOLOGIQUE
Cette étude a porté sur la toxicité aiguë, la toxicité chronique, la toxicité subchronique, la toxicité retardée, la tolérance locale et générale et les effets tératogènes. Les essais ont mis en évidence la faible toxicité des dérivés de l'invention.I - TOXICOLOGICAL STUDY
This study focused on acute toxicity, chronic toxicity, subchronic toxicity, delayed toxicity, local and systemic tolerance, and teratogenic effects. The tests have demonstrated the low toxicity of the derivatives of the invention.

A titre indicatif, la DL 50/24h/kg de poids corporel déterminée chez la souris par la voie orale est supérieure à 400 mg pour tous les dérivés de formule (I). As an indication, the LD 50 / 24h / kg of body weight determined in mice by the oral route is greater than 400 mg for all the derivatives of formula (I).

En outre, tous ces dérivés bénéficient d'une excellente tolérance, ils ne provoquent aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les centrales biologiques effectués en cours d'expéri mentation, aucune anomalie dans les examens macroscopiques et microcospiques effectués en fin d'expérimentation. De plus, les dérivés de l'invention sont dépourvus d'action tératogène. In addition, all these derivatives have an excellent tolerance, they do not provoke any local or general reaction, no disturbance in the biological plants carried out during the experiment, no anomaly in the macroscopic and microcospic examinations carried out at the end of the experimentation. . In addition, the derivatives of the invention are devoid of teratogenic action.

II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE
L'étude des activités sédative et myorelaxante des composés de l'invention a été effectuée par différentes méthodes.II - PHARMACOLOGICAL STUDY
The study of the sedative and myorelaxant activities of the compounds of the invention was carried out by different methods.

a) Etude du comportement
Cette étude a été effectuée selon la méthode de Samuel IRWIN (Ph. D. animal and clinical Pharmacology Technics in Drug Evaluation). Les dérivés de l'invention sont administrés par tubage gastrique en une dose unique de 50 mg/kg à des souris. L'étude de leur comportement et de différents paramètres physiologiques (température, fréquence cardiaque et respiratoire) fait apparattre la nette action sédative de ces dérivés; on constate en effet chez tous les animaux une diminution de l'activité motrice, du tonus musculaire, de 11 état d'alerte et des réactions au bruit et à l'environnement.a) Study of the behavior
This study was conducted according to the method of Samuel IRWIN (PhD Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug Evaluation). The derivatives of the invention are administered by gastric tubing in a single dose of 50 mg / kg to mice. The study of their behavior and of various physiological parameters (temperature, heart rate and respiratory) shows the clear sedative action of these derivatives; indeed, in all animals there is a decrease in motor activity, muscle tone, state of alert and reactions to noise and the environment.

b) Action vis-à-vis des hypnotiques
Les composés de l'invention sont administrés par la voie orale, à différents lots de souris, à la dose de 100 mg/kg, trente minutes avant l'injection intrapéritonéale d'une dose infrahypnotique de pentobarbital sodique. On note le nombre d'animaux endormis, le temps d'endormissement et la durée du sommeil induit. Les résultats rassemblés dans le
Tableau I suivant font ressortir la nette action potentialisatrice des composés testés par rapport aux animaux témoins non traités. b) Action against hypnotics
The compounds of the invention are administered orally, to different batches of mice, at the dose of 100 mg / kg, thirty minutes before the intraperitoneal injection of an infra-hypnotic dose of pentobarbital sodium. The number of sleeping animals, the time of sleep and the duration of induced sleep are noted. The results gathered in the
Table I below show the clear potentiating action of test compounds compared to untreated control animals.

TABLEAU I

TABLE I

<tb> <SEP> Temps <SEP> moyen <SEP> Durée <SEP> moyenne
<tb> Dérivé <SEP> NO <SEP> d'aniiaux <SEP> d'endormis- <SEP> du
<tb> <SEP> endormis <SEP> sement <SEP> sommeil
<tb> <SEP> Témoin <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> 1 <SEP> 70 <SEP> 8 <SEP> mn <SEP> 40 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> mn
<tb> <SEP> 2 <SEP> 70- <SEP> 8 <SEP> mn <SEP> 55 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 55 <SEP> mn
<tb> <SEP> 3 <SEP> 80 <SEP> 9 <SEP> mn <SEP> 10 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 40 <SEP> mn
<tb> <SEP> 4 <SEP> 70 <SEP> 8 <SEP> mn <SEP> 25 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 38 <SEP> mn
<tb> <SEP> 5 <SEP> 80 <SEP> 7 <SEP> mn <SEP> 50 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 42 <SEP> mn
<tb> <SEP> 6 <SEP> 80 <SEP> 8 <SEP> mn <SEP> 05 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 58 <SEP> mn
<tb> <SEP> 7 <SEP> 70 <SEP> 9 <SEP> mn <SEP> 00 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 05 <SEP> mn
<tb> <SEP> 8 <SEP> 80 <SEP> 9 <SEP> mn <SEP> 10 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 50 <SEP> mn
<tb> <SEP> 9 <SEP> 80 <SEP> 8 <SEP> mn <SEP> 45 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 33 <SEP> mn
<tb> <SEP> 10 <SEP> 70 <SEP> 8 <SEP> ni <SEP> 30 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 38 <SEP> mn
<tb> <SEP> 11 <SEP> 80 <SEP> 8 <SEP> mn <SEP> 25 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 43 <SEP> mn
<tb> <SEP> 12 <SEP> 80 <SEP> 7 <SEP> mn <SEP> 35 <SEP> s <SEP> i <SEP> h <SEP> 50 <SEP> mn
<tb>
c) Test des 4 plaques (BOISSIER, SIMON et
ARON, Europ J. of Pharmacol. 4, 1968, 145-151)
Une souris, placée dans une enceinte contenant 4 plaques électrifiées, reçoit à chaque passage d'une plaque vers l'autre un stimulus électrique provoquant une fuite désordonnée.<tb><SEP> Average <SEP> Time <SEP> Average <SEP> Duration
<tb> Derived <SEP> NO <SEP> of <SEP> aniial <SEP> from
<tb><SEP> asleep <SEP> cessation <SEP> sleep
<tb><SEP> Witness <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb><SEP> 1 <SEP> 70 <SEP> 8 <SEP> mn <SEP> 40 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> mn
<tb><SEP> 2 <SEP> 70- <SEP> 8 <SEP> mn <SEP> 55 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 55 <SEP> mn
<tb><SEP> 3 <SEP> 80 <SEP> 9 <SEP> mn <SEP> 10 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 40 <SEP> mn
<tb><SEP> 4 <SEP> 70 <SEP> 8 <SEP> mn <SEP> 25 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 38 <SEP> mn
<tb><SEP> 5 <SEP> 80 <SEP> 7 <SEP> mn <SEP> 50 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 42 <SEP> mn
<tb><SEP> 6 <SEP> 80 <SEP> 8 <SEP> mn <SEP> 05 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 58 <SEP> mn
<tb><SEP> 7 <SEP> 70 <SEP> 9 <SEP> mn <SEP> 00 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 05 <SEP> mn
<tb><SEP> 8 <SEP> 80 <SEP> 9 <SEP> mn <SEP> 10 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 50 <SEP> mn
<tb><SEP> 9 <SEP> 80 <SEP> 8 <SEP> mn <SEP> 45 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 33 <SEP> mn
<tb><SEP> 10 <SEP> 70 <SEP> 8 <SEP> and <SEP> 30 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 38 <SEP> mn
<tb><SEP> 11 <SEP> 80 <SEP> 8 <SEP> mn <SEP> 25 <SEP> s <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 43 <SEP> mn
<tb><SEP> 12 <SEP> 80 <SEP> 7 <SEP> mn <SEP> 35 <SEP> s <SEP> i <SEP> h <SEP> 50 <SEP> mn
<Tb>
c) Test of 4 plates (BOISSIER, SIMON and
ARON, Europ J. of Pharmacol. 4, 1968, 145-151)
A mouse, placed in an enclosure containing 4 electrified plates, receives at each passage from one plate to the other an electrical stimulus causing a disordered leakage.

Au bout de n chocs électriques, la souris ne bouge plus. On considère que le degré de tranquillisation obtenue est proportionnel au nombre n de secousses électriques que la souris traitée aura reçu avant qu'elle ne s'immobilise dans un coin. On détermine ainsi qu'administrés à la voie orale, à la dose de 30 mg/kg, les dérivés de l'invention produisent, après 15, 45 et 90 minutes, un pourcentage d'accrdis- sement important du nombre de secousses n. After an electric shock, the mouse does not move. It is considered that the degree of tranquilization obtained is proportional to the number n of electric shocks that the treated mouse has received before it stops in a corner. It is thus determined that administered at the oral dose, at the dose of 30 mg / kg, the derivatives of the invention produce, after 15, 45 and 90 minutes, a significant percentage of acceleration of the number of shaking n.

Les résultats sont rassemblés dans le
Tableau II suivant
TABLEAU II

The results are gathered in the
Table II next
TABLE II

<tb> <SEP> Pourcentage <SEP> d'accroissement <SEP> de <SEP> n
<tb> <SEP> Dériva
<tb> <SEP> N <SEP> Après <SEP> 15 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 51 <SEP> 55 <SEP> ~~~~~~~~~~~~~.<SEP> 90 <SEP> <SEP> mn <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> 51 <SEP> 55 <SEP> 30
<tb> <SEP> 2 <SEP> 53 <SEP> 59 <SEP> 31
<tb> <SEP> 3 <SEP> 65 <SEP> 60 <SEP> 31
<tb> <SEP> 4 <SEP> 61 <SEP> 63 <SEP> 34
<tb> <SEP> 5 <SEP> 58 <SEP> 62 <SEP> 32
<tb> <SEP> 6 <SEP> 56 <SEP> 60 <SEP> 29
<tb> <SEP> 7 <SEP> 60 <SEP> 64 <SEP> 32
<tb> <SEP> 8 <SEP> 59 <SEP> 62 <SEP> 31
<tb> <SEP> 9 <SEP> 63 <SEP> 61 <SEP> 28
<tb> <SEP> 10 <SEP> 62 <SEP> 63 <SEP> 29
<tb> <SEP> 11 <SEP> 58 <SEP> 59 <SEP> 24
<tb> <SEP> 12 <SEP> 55 <SEP> 60 <SEP> 28
<tb>
Les résultats de ces études mettent en évidence la faible toxicité et les intéressantes-propriétés sédatives des dérivés de l'invention qui les rendent très utiles en thérapeutique-humaine et vétéri- naire.<tb><SEP> Percentage <SEP> of increase <SEP> of <SEP> n
<tb><SEP> Dériva
<tb><SEP> N <SEP> After <SEP> 15 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 51 <SEP> 55 <SEP> ~~~~~~~~~~~~~~~~~. <SEP> 90 <SEP><SEP> mn <SEP>
<tb><SEP> 1 <SEP> 51 <SEP> 55 <SEP> 30
<tb><SEP> 2 <SEP> 53 <SEP> 59 <SEP> 31
<tb><SEP> 3 <SEP> 65 <SEP> 60 <SEP> 31
<tb><SEP> 4 <SEP> 61 <SEP> 63 <SEP> 34
<tb><SEP> 5 <SEP> 58 <SEP> 62 <SEP> 32
<tb><SEP> 6 <SEP> 56 <SEP> 60 <SEP> 29
<tb><SEP> 7 <SEP> 60 <SE> 64 <SEP> 32
<tb><SEP> 8 <SEP> 59 <SEP> 62 <SEP> 31
<tb><SEP> 9 <SEP> 63 <SEP> 61 <SEP> 28
<tb><SEP> 10 <SEP> 62 <SEP> 63 <SEP> 29
<tb><SEP> 11 <SEP> 58 <SEP> 59 <SEP> 24
<tb><SEP> 12 <SEP> 55 <SEP> 60 <SEP> 28
<Tb>
The results of these studies demonstrate the low toxicity and interesting sedative properties of the derivatives of the invention which make them very useful in human and veterinary therapeutics.

Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes et sirop. I1 peut aussi être présenté, pour 11 administra- tion parentérale , sous forme de soluté injectable, et pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires. The drug of the invention may be presented, for oral administration, in the form of tablets, coated tablets, capsules, drops and syrup. It may also be presented for parenteral administration in the form of an injectable solution and for rectal administration in the form of suppositories.

Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,025 025 g à 0,500 500 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,025 g à 1,00 g de principe actif selon l'Age du patient et la gravité de 11 affection traitée. Each unit dose advantageously contains from 0.025 025 g to 0.500 500 g of active principle, the doses administered daily may vary from 0.025 g to 1.00 g of active ingredient according to the age of the patient and the severity of the condition treated.

On donnera ci-après à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. Some pharmaceutical formulations of the medicament of the invention will be given hereinafter as non-limiting examples.

1/ COMPRIMES dérivé n 2 ............. 0,050 g excipient : amidon de mais, stéarate de magnésium, méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, carboxyméthylcellulose calcique. 1 / COMPRIMES derivative n 2 ............. 0.050 g excipient: corn starch, magnesium stearate, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium.

2/ COMPRIMES DRAGEIFIES dérivé n 3 ............. 0,100 g excipient : saccharose, cellulose, stéarate de magnésium, colophane, gomme laque, gomme arabique, talc, gélatine officinale, cire blanche, erythrosine. 2 / DRESSED TABLETS derivative no. 3 ............. 0,100 g excipient: sucrose, cellulose, magnesium stearate, rosin, shellac, gum arabic, talc, officinal gelatin, white wax, erythrosine.

3/ CAPSULES dérivé n 5 ............. 0,100 100 g excipient : amidon de blé, talc, saccharose. 3 / CAPSULES derivative n 5 ............. 0.100 100 g excipient: wheat starch, talc, sucrose.

4/ AMPOULES INJECTABLES dérivé n 7 ............. 0,50 g excipient : solvant isotonique q.s.p. 2 ml
5/ SUPPOSITOIRES dérivé n ll ............ 0,125 g excipient : triglycérides semi-synthétiques.4 / INJECTABLE BULBS derivative no. 7 ............. 0.50 g excipient: isotonic solvent qs 2 ml
5 / SUPPOSITORIES derivative n ll ............ 0.125 g excipient: semi-synthetic triglycerides.

Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de l'invention et leur faible toxicité, ainsi que leurs intéressantes activités sédatives. The toxicological and pharmacological studies which have just been reported have demonstrated the good tolerance of the derivatives of the invention and their low toxicity, as well as their interesting sedative activities.

Le médicament de l'invention peut ainsi être prescrit avec profit, en tant que sédatif nerveux dans le traitement des symptames traduisant une excitabilité nerveuse exagérée, tels que l'émotivité, le nervosisme, l'anxiété, l'irritabilité, l'insomnie, migraine, céphalées, aréthisme cardiaque, troubles neuro-végétatifs de la ménaupose et troubles des hypertendus, et en médecine infantile dans les troubles de la première dentition l'instabilité motrice et caractérielle, l'agitation et les insomnies nerveuses de l'enfant. The drug of the invention can thus be advantageously prescribed as a nervous sedative in the treatment of symptoms expressing an exaggerated nervous excitability, such as emotivity, nervousness, anxiety, irritability, insomnia, migraine, headache, cardiac arethism, neuro-vegetative disorders of the menaupose and hypertensive disorders, and in infantile medicine in the disorders of the first dentition the motor and character instability, the agitation and the insomnia nerve of the child.

Claims

1. Compounds of formula

wherein R1, R2 and R3, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom; a halogen atom or a lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, nitro or trifluoromethyl group; and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a compound of formula

wherein R1, R2 and R3 are as defined in claim 1, with hydrazine hydrate.

3. Process according to claim 2, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an excess of hydrazine hydrate.

4. Process according to claim 2 or 3, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an inert solvent.

5. Process according to claim 2, characterized in that the compound of formula (V) is prepared by condensing a lithiated derivative of formula

with an amide of formula

wherein R1, R2 and R3 are as defined in claim 1 and R is lower alkyl, thereby obtaining a compound of formula

and treating the compound of formula (IV) above with an acid to obtain the compound of formula (V).

6. A medicament having, in particular, sedative and myorelaxant activities, characterized in that it contains, as active principle, a compound of formula (I) according to claim 1, or an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid of that -this.

7. Medicament according to claim 6, characterized in that the active ingredient is associated with a suitable vehicle for oral, parenteral or rectal administration.

8. Medicament according to claim 7, characterized in that it is presented in unit dose form each containing from 0.025 g to 0.500 g of active principle.