FR2478640A1

FR2478640A1 - Antiinflammatory phenyl thieno pyridazinone(s) - prepd. by reaction of hydrazine hydrate and benzoyl thiophene carboxylic acid

Info

Publication number: FR2478640A1
Application number: FR8006475A
Authority: FR
Inventors: Robert Boigegrain; Jean-Pierre Maffrand
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1980-03-24
Filing date: 1980-03-24
Publication date: 1981-09-25
Also published as: FR2478640B1

Abstract

Thienopyridazinones of formula (I) and (II) are new (where R1-3 are each H, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, nitro, or trifluoromethyl). (I) are useful as antiinflammatories. The cpds. are prepd. by reaction of hydrazine hydrate with a keto acid of formula (III) or (IV). LD50 is greater than 450 mg/kg p.o. (mouse). The daily dosage is 0.010g-1.0 g given orally, parenterally, or rectally.

Description

La présente invention est relative à de nouvelles thiéno (2,3-d) pyridazinones, à leur procédé de préparation et à leur application en médecine humaine et vétérinaire. The present invention relates to novel thieno (2,3-d) pyridazinones, to their process of preparation and to their application in human and veterinary medicine.

Les nouveaux composés de l'invention répondent aux formules

dans lesquelles R1 R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène; un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroy, nitro ou trifluorométhyle.The new compounds of the invention correspond to the formulas

wherein R1 R2 and R3, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom; a halogen atom, a lower alkyl group, lower alkoxy, hydroyl, nitro or trifluoromethyl.

Par groupe alcoyle et alcoxy inférieurs on entend ici des groupes ayant de 1 à 6 atomes de carbone et en particulier de 1 à 4 atomes de carbone. By alkyl group and lower alkoxy is meant here groups having from 1 to 6 carbon atoms and in particular from 1 to 4 carbon atoms.

L'invention vise par ailleurs un procédé de préparation des dérivés de formule I ou II précitée, caractérisé en ce qu'on condense respectivement un céto-acide de formule III ou IV suivante

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, avec l'hydrate d'hydrazine.The invention furthermore relates to a process for the preparation of the derivatives of formula I or II mentioned above, characterized in that a keto acid of formula III or IV respectively is condensed respectively.

wherein R1, R2 and R3 are as defined above, with hydrazine hydrate.

Pour obtenir les composés dans lesquels Rî, R2 ou
R3 est un groupe hydroxy, on hydrolyse une fonction alcoxy inférieur d'un composé correspondant.To obtain the compounds in which R 1, R 2 or
R3 is a hydroxy group, a lower alkoxy function of a corresponding compound is hydrolyzed.

On effectue la réaction en utilisant un excès d'hydrate d'hydrazine dans un solvant inerte, tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol. The reaction is carried out using an excess of hydrazine hydrate in an inert solvent, such as a lower alkanol, for example ethanol.

I1 est préférable d'opérer à des températures comprises entre 600c et la température d'ébullition du solvant. It is preferable to operate at temperatures between 600 ° C. and the boiling point of the solvent.

La préparation du céto-acide de formule III peut être réalisée par deux voies différentes, à savoir par oxydation d'un céto-aldéhyde ou d'un alcool-aldéhyde. The preparation of the keto acid of formula III may be carried out by two different routes, namely by oxidation of a keto-aldehyde or an alcohol-aldehyde.

- Voie par le céto-aldéhyde de formule VIII tel
qu'obtenu par mise en oeuvre du procédé décrit
par Robert Boigegrain et Jean-Pierre Maffrand dans
la demande de brevet FR. 79/20 213, résumé dans
le schéma réactionnel ci-après

- Route with the keto-aldehyde of formula VIII such
obtained by implementing the described method
by Robert Boigegrain and Jean-Pierre Maffrand in
the FR patent application. 79/20 213, summarized in
the reaction scheme below

- Voie par l'alcool-aldéhyde de formule XI dont le schéma d'obtention est donné ci-dessous.

- Lane with the alcohol-aldehyde of formula XI whose production scheme is given below.

Dans cette dernière séquence réactionnelle, on condense le dérivé lithié(V) avec un aldéhyde de formule (IX) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment, obtenant ainsi le composé (x) dont le traitément par un acide minéral ou organique fournit l'alcool (XI). La première étape de cette séquence s 'ef- fectue à des températures comprises entre -20 et -300C, au sein d'un mélange d'éther ou de tétrahydrofuranne et d'hexane, le dérivé lithié(V) étant préparé selon S. Gronowitz, B. Gestblom et B. Mathiasson, Arkiv. Kemi., 1963, 20, 407. In this last reaction sequence, the lithiated derivative (V) is condensed with an aldehyde of formula (IX) in which R 1, R 2 and R 3 have the meanings given above, thus obtaining the compound (x) whose treatment with a mineral acid or organic provides alcohol (XI). The first step of this sequence is carried out at temperatures between -20 and -300 ° C, in a mixture of ether or tetrahydrofuran and hexane, the lithiated derivative (V) being prepared according to S. Gronowitz, B. Gestblom and B. Mathiasson, Arkiv. Kemi., 1963, 20, 407.

I1 n'est pas nécessaire de purifier le dérivé (X) avant de le traiter à la température ambiante par un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou un acide organique tel que l'acide formique pur ou les acides acétique ou oxalique dilués. It is not necessary to purify the derivative (X) before treating it at room temperature with a mineral acid, such as hydrochloric acid or an organic acid such as pure formic acid or dilute acetic or oxalic acids. .

L'oxydation du céto-aldéhyde de formule VIII ou de l'alcool-aldéhyde de formule XI, en vue de l'obtention du céto-acide de formule III est effectuée par traitement avec un excès de permanganate de potassium en solution dans un mélange acétone-eau à des températures comprises entre OOC et 300C. The oxidation of the keto-aldehyde of formula VIII or of the alcohol-aldehyde of formula XI, with a view to obtaining the keto acid of formula III, is carried out by treatment with an excess of potassium permanganate in solution in a mixture acetone-water at temperatures between OOC and 300C.

La préparation du céto-acide de formule IV peut également être réalisée par deux voies différentes. The preparation of the keto acid of formula IV can also be carried out by two different routes.

- la première consiste à condenser le dérivé lithié (XII) (dont la préparation a été décrite par L. Della Vecchia, I. Vlattas, J. Org. Chem. 1977, 42 (15), 2649) avec un aldéhyde de formule (lux), obtenant ainsi l'alcool (XIII) dont l'oxydation par du bichromate de potassium dans un système biphasique eau-chlorure de méthylène en présence d'un catalyseur de transfert de phase (hydrogénosulfate de tétrabutyl-ammonium) fournit la cétone (XIV). Celle-ci conduit au céto-acide (IV) par chauffage à reflux dans l'acide chlorhydrique 3N. Le schéma réactionnel ci-après illustre cette première voie.

the first consists in condensing the lithiated derivative (XII) (the preparation of which has been described by L. Della Vecchia, I. Vlattas, J. Org Chem 1977, 42 (15), 2649) with an aldehyde of formula ( lux), thus obtaining the alcohol (XIII) whose oxidation by potassium dichromate in a two-phase water-methylene chloride system in the presence of a phase transfer catalyst (tetrabutylammonium hydrogen sulphate) provides the ketone ( XIV). This leads to the keto acid (IV) by heating under reflux in 3N hydrochloric acid. The reaction scheme below illustrates this first route.

- la deuxième voie consiste à condenser le dérivé lithié (XV)(dont la préparation est décrite par S. Grono witz, Arkiv f. Kemi., 1954, 7, 361) avec un amide de formule (XVI) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations mentionnées précédemment et R est un groupe alcoyle inférieur, obtenant ainsi l'anion (XVII) dont le traitement in situ par du butyllithium fournit le sel (XVIII) qui par réaction avec du gaz carbonique, suivi d'une hydrolyse acide conduit à l'acide (IV). Le schéma réactionnel suivant illustre cette seconde voie.

the second route consists of condensing the lithiated derivative (XV) (the preparation of which is described by S. Grono witz, Arkiv F. Kemi, 1954, 7, 361) with an amide of formula (XVI) in which R1, R2 and R3 have the aforementioned meanings and R is a lower alkyl group, thereby obtaining the anion (XVII) whose in situ treatment with butyllithium provides the salt (XVIII) which by reaction with carbon dioxide, followed by hydrolysis acid leads to the acid (IV). The following reaction scheme illustrates this second route.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. The following nonlimiting examples illustrate the invention.

EXEMPLE 1
Préparation de la phénsl-7 5H-thiéno(2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=R =H) ; dérivé n 1 1) Préparation de l'acide benzoyl-2 thiophène carboxyli-
que-3 (formule III : R=R=R =H)
a) Par oxydation du benzoyl-2 thiénaldéhyde-3 (formule VIII : R=R=R =H)
A 21,1 g (0,0976 mole) de benzoyl-2 thiénaldéhyde-3 dans 500 cm3 d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 26,2 g (0,166 mole) de permanganate de potassium dans 650 em3 d'eau. L'agita tion est maintenue 4 heures à température ambiante. Le précipité de bioxyde de manganèse formé est filtre sur lit de talc. La solution acétonique est évaporée sous pression réduite. Le résidu est traité par de éther éthylique et une solution de soude 2N.On élimine la phase éthérée, acidifie la phase aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et concentre sous vide.EXAMPLE 1
Preparation of 7-phenyl-5H-thieno (2,3-d) pyridazin-4-one (formula I: R = R = R = H); derivative n 1 1) Preparation of benzoyl-2 thiophene carboxylic acid
that -3 (formula III: R = R = R = H)
a) By oxidation of benzoyl-2-thienaldehyde-3 (formula VIII: R = R = R = H)
To 21.1 g (0.0976 mol) of benzoyl-2-thienaldehyde-3 in 500 cm3 of acetone, a solution of 26.2 g (0.166 mol) of potassium permanganate is added dropwise at room temperature. potassium in 650 em3 of water. The stirring is maintained for 4 hours at room temperature. The precipitate of manganese dioxide formed is filtered on a bed of talc. The acetone solution is evaporated under reduced pressure. The residue is treated with ethyl ether and a 2N sodium hydroxide solution. The ether phase is eliminated, the aqueous phase is acidified with a 2N hydrochloric acid solution, extracted with methylene chloride, dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo.

Cristaux blancs, F = 112-114 C, rendement : 78 %.White crystals, mp 112-114 ° C, yield: 78%.

b) Par oxydation de l'(α-hydroxybenzyl)-2 thiénal déhyde -3 (formule -XI : R1=R2=R3=H)
A 7,75 g (0,05 mole) de thiénaldéhyde-3 éthylene- acétal dans 100 cm3 d'éther anhydre, on ajoute sous azote, à température ambiante, 29 cm3 d'une solution 1,9 N de butyllithium dans l'hexane. La température s'élève à 350C et le milieu est maintenu au reflux 1/2 heure après addition
Après refroidissement à -400C, on introduit 5,88 g (0,055 mole) de benzaldéhyde dissous dans 30 cm3 d'éther. On laisse revenir à température ambiante et laisse agiter une nuit.b) By oxidation of (α-hydroxybenzyl) -2 thienaldehyde -3 (formula -XI: R1 = R2 = R3 = H)
To 7.75 g (0.05 mole) of 3-thienaldehyde-ethylene acetal in 100 cm3 of anhydrous ether, 29 cm3 of a 1.9 N solution of butyllithium in hexane were added under nitrogen at room temperature. hexane. The temperature rises to 350C and the medium is maintained at reflux 1/2 hour after addition
After cooling to -400C, 5.88 g (0.055 mol) of benzaldehyde dissolved in 30 cm3 of ether are introduced. Let it warm to room temperature and let shake overnight.

Après addition d'eau, la phase organique est décantée, puis agitée fortement pendant une heure en présence de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 3N. On décante à nouveau la phase organique, sèche sur sulfate de sodium et concentre sous vide.After adding water, the organic phase is decanted and then stirred vigorously for one hour in the presence of 100 cm3 of 3N hydrochloric acid. The organic phase is decanted again, dried over sodium sulphate and concentrated under vacuum.

On obtient ainsi : l'(α-hydroxybenzyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule XI : R=R=R =H) Huile rouge, rendement: 67 . There is thus obtained: (α-hydroxybenzyl) -2-thienaldehyde-3 (formula XI: R = R = R = H) Red oil, yield: 67.

A 2 g (0,0092 mole) de ce dérivé dissous dans 50 cm3 d'acétone on additionne, goutte à goutte, en.main- tenant la température entre 30 et 400C, une solution de 4,34 g (0,0275 mole) de permanganate de potassium dans 60 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 3 heures à température ambiante. Le précipité de bioxyde de manganèse formé est filtré sur talc et le filtrat acétonique est évaporé sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'éther éthylique puis une solution de soude 2N. On élimine la phase éthérée, acidifie la phase aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et concentre sous vide. To 2 g (0.0092 mol) of this derivative dissolved in 50 cm3 of acetone is added dropwise, maintaining the temperature between 30 and 400 ° C, a solution of 4.34 g (0.0275 mol). ) of potassium permanganate in 60 cm3 of water. The reaction mixture is then stirred for 3 hours at room temperature. The precipitate of manganese dioxide formed is filtered on talc and the acetone filtrate is evaporated under reduced pressure. Ethyl ether is added to the residue, followed by a 2N sodium hydroxide solution. The ether phase is removed, the aqueous phase is acidified with a 2N hydrochloric acid solution, extracted with methylene chloride, dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo.

Cristaux blancs: F = 1l5-1170C (benzène-hexane), Rdt: 70%.White crystals: F = 11-15 ° C (benzene-hexane), Yield: 70%.

2) Préparation du dérivé n 1
On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution de 24,2 g (0,104 mole) d'acide benzoyl-2 thiophène carboxylique-3, 26,1 g (0,52 mole) d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol. Après refroidissement à température ambiante, le précipité blanc formé est filtré, lavé à l'éther diisopropylique puis recristallisé dans l'éthanol.2) Preparation of Derivative No. 1
A solution of 24.2 g (0.104 mole) of 2-benzoylthiophene-3-carboxylic acid, 26.1 g (0.52 mole) of hydrazine hydrate in 300 cm.sup.3 of stirring is refluxed for 3 hours. ethanol. After cooling to room temperature, the white precipitate formed is filtered off, washed with diisopropyl ether and then recrystallized from ethanol.

Cristaux blancs: F = 240-242 C, rendement: 87 ss
EXEMPLE 2
Péparation de la (méthoxy-4 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =4-OCH3) ; déive n 2 1) Préparation de l'acide (méth?xY-4 benzoyl)-2 thiophène
carboxylique-3 (formule III : R1--R2=H ; R3=4-oCH3)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie l-a) à partir du (méthoxy-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.White crystals: mp = 240-242 ° C, yield: 87 ss
EXAMPLE 2
Preparation of (4-methoxyphenyl) -5H-thieno (2,3-d) pyridazin-4-one (formula I: R = R = H; R = 4-OCH 3); deity n 2 1) Preparation of (methoxy-4 benzoyl) -2 thiophene acid
Carboxylic-3 (Formula III: R1-R2 = H; R3 = 4-OCH3)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part 1a) from (4-methoxybenzoyl) -2-thienaldehyde-3.

Cristaux jaunes, F = 1320C, rendement : 78 % 2) Préparation du dérivé n 2
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide (méthoxy-4 benzoyl)2 thiophène carboxylique-3.Yellow crystals, F = 1320C, yield: 78% 2) Preparation of derivative 2
It is prepared according to the procedure of Example 1 (Part 2) from (4-methoxybenzoyl) -2 thiophene-3-carboxylic acid.

Cristaux blancs, F = 253-255 C (diméthylformamide), Rdt : 76 %
EXEMPLE 3
Préparation de la (triméthoxy-3,4,5 phényl)-7 5H-thiéno (213-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=R =3,4,5,-OCH3) ; déivé n 3 1) Préparation de l'acide (triméthoxy-3,4?5 benzoyl)-2
thiophène carboxyligue -3 (formule III : R=R=R =3,4,5-OCH3)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie l-a) à partir du (triméthoxy-3,4,5 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.White crystals, mp = 253-255 ° C (dimethylformamide), yield: 76%
EXAMPLE 3
Preparation of (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5H-thieno (213-d) pyridazinone-4 (formula I: R = R = R = 3.4.5, -OCH3); deiveted n 3 1) Preparation of the acid (3,4-trimethoxy-benzoyl) -2
thiophene carboxylic acid -3 (formula III: R = R = R = 3,4,5-OCH3)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (part Ia) from (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -2 thienaldehyde-3.

Cristaux jaunes, F = 163-165 C, rendement : 68 %. Yellow crystals, mp = 163-165 ° C., yield: 68%.

2) Préparation du dérivé n 3
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie 2) à partir de l'acide (triméthoxy-3,4,5 benzoyl) -2 thiophène carboxylique-3.2) Preparation of derivative 3
It is prepared according to the procedure of Example 1 (Part 2) from (3,4-trimethoxy-benzoyl) -2-thiophene-3-carboxylic acid.

Cristaux blancs, F : 233-2350C (éthanol), rendement: 57 %
EXEMPLE 4
Préparation de la (méthoxy-3 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=R ; R3=3-OCH3) ; dérivé n 4 1) Préparation de l'acide (méthoxy-3 benzoyl)-2 thiophène carboxylique -3 (formule III ; R=R=R =H ; R =3-OCH3)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie l-a) à partir du (méthoxy-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.White crystals, F: 233-2350C (ethanol), yield: 57%
EXAMPLE 4
Preparation of (3-Methoxy-phenyl) -5H-thieno (2,3-d) pyridazin-4-one (formula I: R = R = R; R 3 = 3-OCH 3); derivative No. 4 1) Preparation of 3- (3-methoxybenzoyl) -thiophene carboxylic acid (formula III, R = R = R = H; R = 3-OCH 3)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (Part Ia) from (3-methoxybenzoyl) -2-thienaldehyde-3.

Huile brune, rendement : 88 %. Brown oil, yield: 88%.

2) Préparation du dérivé n 4
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide (méthoxy-3 benzoyl)-2 thiophène carboxylique -3.2) Preparation of derivative 4
It is prepared according to the procedure of Example 1 (Part 2) from (3-methoxybenzoyl) -2 thiophene-3-carboxylic acid.

Cristaux blancs, F = 190-1920C (isopropanol-éthanol), rendement : 54 %
EXEMPLE 5
Préparation de la m-tolyl-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =3-CH3) ; dérivé n 5 1) Préparation de l'acide (méthyl-3 benzoyl)-2 thiophène
carboxylique-3 (formule III : R1=R2=H ; R3=3-CH3)
On le prépare selon le mode opératoire de ltexem- ple 1 (partie l-a) à partir du (méthyl-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.White crystals, mp = 190-1920C (isopropanol-ethanol), yield: 54%
EXAMPLE 5
Preparation of 7-m-tolyl-5H-thieno (2,3-d) pyridazin-4-one (formula I: R = R = H; R = 3-CH 3); derivative n 1) Preparation of (3-methyl-benzoyl) -2 thiophene acid
carboxylic acid-3 (formula III: R1 = R2 = H; R3 = 3-CH3)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (Part Ia) from (3-methyl-benzoyl) -2-thienaldehyde-3.

Cristaux bruns, F = 113-115 C, rendement: 70 %.Brown crystals, mp 113-115 ° C, yield: 70%.

2) Préparation du dérivé n 5
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide (méthyl-3 benzoyl)-2 thiophène carboxylique-3.2) Preparation of derivative 5
It is prepared according to the procedure of Example 1 (Part 2) from (3-methyl-benzoyl) -2-thiophene-3-carboxylic acid.

Cristaux blancs, F = 229-2310C (méthanol), rendement: 58 . White crystals, mp = 229-2310C (methanol), yield: 58.

EXEMPTE 6
Préparation de la (chloro-4 phényl)-7 5H-thiéno(2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =4Cl) ; dérivé n 6 1) Préparation de l'acide (chloro-4 benzoyl)-2 thiophène
carboxylique-3 (formule III : R=R=H ; R 4-Cl)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 1-A) à partir du (chloro-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.EXEMPT 6
Preparation of (4-chlorophenyl) -5H-thieno (2,3-d) pyridazin-4-one (formula I: R = R = H; R = 4Cl); derivative n 6 1) Preparation of 4-chloro-benzoyl-2-thiophene acid
carboxylic acid-3 (formula III: R = R = H; R 4-Cl)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (Part 1-A) from (4-chloro-benzoyl) -2-thienaldehyde-3.

Cristaux jaunes, F = 155-157 C, rendement: 70 %.Yellow crystals, mp 155-157 ° C, yield: 70%.

2) Préparation du dérivé n 6
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide (chloro-4 benzoyl)-2 thiophène carboxylique-3.2) Preparation of Derivative No. 6
It is prepared according to the procedure of Example 1 (Part 2) from (4-chlorobenzoyl) -2-thiophene-3-carboxylic acid.

Cristaux jaune clair, F > 260 C (méthanol), rendement: 60%
EXEMPLE 7
Préparation de la (trifluorométhyl-3 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =3-CF3) ; dérivé n 7 1) Préparation de l'acide (trifluorométhyl-3 benzoyl)-2
thiophène carboxylique-3 (formule III : R=R=H ; R 3-CF3)
On le prépare selon le mode opératoire de ltexem-- ple 1 (partie 1-a) à partir du (trifluorométhyl-3 benzoyl)2 thiénaldehyde-3
Cristaux bruns, F = 99-1010C, rendement: 62 %.Light yellow crystals, F> 260 C (methanol), yield: 60%
EXAMPLE 7
Preparation of (3-trifluoromethyl-phenyl) -5H-thieno (2,3-d) pyridazin-4-one (formula I: R = R = H; R = 3-CF 3); derivative n 7 1) Preparation of the acid (3-trifluoromethylbenzoyl) -2
thiophene-3-carboxylic acid (formula III: R = R = H; R 3 -CF 3)
It is prepared according to the procedure of Example 1 (Part 1-a) from (3-trifluoromethylbenzoyl) -2 thienaldehyde-3
Brown crystals, mp 99-1010C, yield: 62%.

2) Préparation du dérivé n 9
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide 9trifluorométhyl-3 benzoyl)-2 thiophène carboxylique-3
Cristaux blancs, F = 254-2560C (éthanol), rendement: 75 %.2) Preparation of Derivative No. 9
It is prepared according to the procedure of Example 1 (Part 2) starting from 3-trifluoromethylbenzoyl) -2 thiophene-3-carboxylic acid.
White crystals, mp 254-25 ° C (ethanol), yield: 75%.

EXEMPLE 8
Préparation de la (hydroxy-4 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =4-OH) ; dérivé n 8
On chauffe à reflux pendant 6 heures, 5,8 g (0,0224 mole) de (méthoxy-4 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone- 4 dans 100 cm3 d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroi dissement, le précipité formé est Ilré, lavé à l'eau puis à 1'isopropanol et séché sous vide. Le produit obtenu est recristallisé dans le diméthylformamide.EXAMPLE 8
Preparation of (4-hydroxyphenyl) -5H-thieno (2,3-d) pyridazin-4-one (formula I: R = R = H; R = 4-OH); derivative n 8
5.8 g (0.0224 mol) of (4-methoxy-phenyl) -5H-thieno (2,3-d) pyridazinone-4 are refluxed for 6 hours in 100 cm 3 of 48% hydrobromic acid. . After cooling, the precipitate formed is washed, washed with water and then with isopropanol and dried under vacuum. The product obtained is recrystallized from dimethylformamide.

Cristaux blanc cassé, F > 260 C, rendement: 71 %.Crystals off-white, F> 260 C, yield: 71%.

EXEMPLE 9
Preparation de la phényl-4 6H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-7 (formule II : R=R=R =H) ; dérivé n 9 1) Préparation de l'acide benzoyl-3 thiophène carboxylique- 2 (formule IV : R=R=R =H)
a) Par oxydation de l'alcool α-[[(diméthyl-4,4 b2 oxazolinyl-2)-2 thiényl]-3] benzyîique (formule XIII : R=R=R =H)
A 10 g (0,055 mole) de diméthyl-4,4 [thiényl-2]
4 2 o x a z o 1 i n e d a n s 2 0 O cm3 d ' é t h e r anhydre, on ajoute sous azote, à -70 C, 35 cm3 d'une solu- tion 1,9 N de butyllithium dans l'hexane. On laisse revenir le milieu réactionnel à 0 C, et on agite pendant 1/2 heure à cette température. On refroidit ensuite à -400C et additionne goutte à goutte, 7 g (o,o66 mole) de benzaldéhyde dissous dans 20 cm3 d'éther anhydre.On laisse revenir à température ambiante, et agite une nuit. Après addition d'eau, la phase organique est décantée, extrait, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. L'huile résiduelle (formule XIII : R1=R2=R3--H), est purifiée par filtration sur lit de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 9/1.EXAMPLE 9
Preparation of 4-phenyl-6H-thieno (2,3-d) pyridazinone-7 (Formula II: R = R = R = H); derivative n 1) Preparation of 3-benzoylthiophene-2-carboxylic acid (formula IV: R = R = R = H)
a) By oxidation of the alcohol α- [[(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl) -2 thienyl] -3] benzyl (formula XIII: R = R = R = H)
To 10 g (0.055 mole) of 4,4-dimethyl-2-thienyl
In an anhydrous ether, under nitrogen, at -70 ° C., 35 cm3 of a 1.9N solution of butyllithium in hexane is added. The reaction medium is allowed to return to 0 ° C., and the mixture is stirred for 1/2 hour at this temperature. Then cooled to -400C and added dropwise, 7 g (o, 066 mole) of benzaldehyde dissolved in 20 cm3 of anhydrous ether. It is allowed to return to room temperature, and stirred overnight. After addition of water, the organic phase is decanted, extracted, dried over sodium sulfate and evaporated under vacuum. The residual oil (formula XIII: R1 = R2 = R3-H) is purified by filtration on a bed of silica eluting with a mixture of methylene chloride and ethyl acetate 9/1.

Huile jaune clair, rendement: 87 .Light yellow oil, yield: 87.

On additionne, goutte à goutte, à température am biante, une solution préalablement préparée, de 2,35 g (0,0079 mole) debichromate de potassium dans 50 cm3 d'acide sulfurique 9M., sur un mélange de 0,6 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et de 6 g (0,02 mole) de l'alcool α- [/ (diméthyl-t,4 A -2 oxazolinyl-2)-2 thiénylj -3:1 benzylique dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. Le milieu réactionnel est agité fortement pendant 15 minutes à température ambiante. La phase organique est décantée, puis lavée par une solution de carbonate de potassium à 5 %. La phase aqueuse est basifiée par de l'ammoniaque concentrée et extraite 3 fois à l'éther.Les extraits chlorométhyléniques et éthérés réunis, sont séchés sur sulfate de sodium puis évaporés sous pression réduite. On obtient la cétone de formule XIV (R1-R2-R3-H) sous forme d'une huile qui cristallise au grattage. A solution prepared in advance of 2.35 g (0.0079 mol) of potassium debichromate in 50 ml of 9M sulfuric acid is added dropwise at ambient temperature to a mixture of 0.6 g of dichloromethane. tetrabutylammonium hydrogen sulphate and 6 g (0.02 mol) of the alcohol α- [[2- (dimethyl-1,4,4-tert-oxazolin-2-yl) -2-thienyl] -1-benzyl] in 50 cm3 of sodium chloride. methylene. The reaction medium is stirred vigorously for 15 minutes at room temperature. The organic phase is decanted and then washed with a 5% potassium carbonate solution. The aqueous phase is basified with concentrated ammonia and extracted 3 times with ether. The combined chloromethylenic and ethereal extracts are dried over sodium sulphate and then evaporated under reduced pressure. The ketone of formula XIV (R1-R2-R3-H) is obtained in the form of an oil which crystallizes on scraping.

Cristaux blancs, F = 93-950C, rendement : 88 %.White crystals, mp = 93-950 ° C., yield: 88%.

- 9,4 g (0,0329 mole) de [(diméthyl-4,4 #2-oxa- zolinyl-2)-2 thiényl-3] phénylcétone dans 110 cm3 d'acide chlorhydrique 3N, sont portés au reflux pendant 20 heures. 9.4 g (0.0329 moles) of [2- (2-dimethyl-2-oxazolinyl) -2-thienyl] phenyl ketone in 110 cm 3 of 3N hydrochloric acid are refluxed for 20 minutes. hours.

Le précipité formé au refroidissement est filtré et disous dans du chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec; on obtient des cristaux(composé de formule IV : R=R=R =H) que l'on recristallise dans un mélange éthanol-eau.The precipitate formed on cooling is filtered and dissolved in methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated to dryness; crystals are obtained (compound of formula IV: R = R = R = H) which is recrystallized from an ethanol-water mixture.

Cristaux blancs, F = 157-1590C, rendement : 52 %.White crystals, mp = 157-1590C, yield: 52%.

b) Par lithiation du bromo-3 thiophène
A 13 cm3 d'une solution 1,9 N de butyllithium dans l'hexane, refroidie à -700C, on additionne sous azote, 4,07 g (0,025 mole) de bromo-3 thiophène dans 15 cm3 d'éther anhydre. Le milieu est agité à -70 C pendant 15 minutes. On additionne ensuite, à cette température, 4,42 g (0,025 mole) de N,N-diéthylbenzamide dilué dans 20 cm3 d'éther anhydre et on laisse revenir le milieu à la température ambiante pendant une heure. On refroidit de nouveau à -100C, puis on additionne 13 cm3 de la même solution de butyllithium dans l'hexane.Le mélange réaction nel est ensuite porté au reflux pendant 1 heure puis refroidi à -700C; on fait alors barboter pendant une heure un courant de gaz carbonique, préalablement séché par passage dans de l'acide sulfurique concentré.b) By lithiation of bromo-3 thiophene
To 13 cm3 of a 1.9 N solution of butyllithium in hexane, cooled to -700C, is added under nitrogen, 4.07 g (0.025 mol) of bromo-3 thiophene in 15 cm3 of anhydrous ether. The medium is stirred at -70 ° C. for 15 minutes. 4.22 g (0.025 mol) of N, N-diethylbenzamide diluted in 20 cm3 of anhydrous ether are then added at this temperature and the mixture is allowed to return to room temperature for one hour. It is cooled again to -100 ° C., and 13 cm 3 of the same solution of butyllithium in hexane are then added. The reaction mixture is then refluxed for 1 hour and then cooled to -700 ° C .; A stream of carbon dioxide, previously dried by passing through concentrated sulfuric acid, is then bubbled for one hour.

Le milieu, revenu à température ambiante est hydrolysé et extrait par 3X 100 cm3 de chlorure de méthylène. The medium, returned to room temperature is hydrolysed and extracted with 3X 100 cm3 of methylene chloride.

Les extraits chlorométhyléniques sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous vide; on obtient 3 g de cristaux bruns dont la recristallisation dans un mélange benzenehexane fournit 2,1 g de cristaux blancs, F = 157-l590C, rendement : 36 5s. The chloromethylenic extracts are dried over sodium sulphate and evaporated under vacuum; 3 g of brown crystals are obtained, the recrystallization from a benzene hexane mixture yielding 2.1 g of white crystals, mp = 157 ° -1590 ° C., yield: 36%.

2) Préparation du dérivé n 9
On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 9 g (0,038 mole) d'acide benzoyl-3 thiophène carboxylique-2 et 9,12 g (0,19 mole) d'hydrate d'hydrazine. Après refroidissement à température ambiante, le précipité blanc est filtré, lavé à l'éther diisopropylique, puis recristallisé dans le méthanol.2) Preparation of Derivative No. 9
A solution of 9 g (0.038 mol) of benzoyl-3-thiophene-2-carboxylic acid and 9.12 g (0.19 mol) of hydrazine hydrate is refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the white precipitate is filtered, washed with diisopropyl ether and then recrystallized from methanol.

Cristaux blancs, F = 233-2350C, rendement : 60 %.White crystals, mp = 233-2350C, yield: 60%.

EXEMPLE 10
Préparation de la tolyl-4 6H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-7 (formule II : R=R=H ; R =4-CH3) ; dérivé n 10 1) Préparation de l'acide (méthyl-4 benzoyl)-3 thiophène carboxylique-2
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 9 (partie l-b) à partir du bromo-3 thiophène et du
N,N-diéthyl méthyl-4 benzamide. EXAMPLE 10
Preparation of 4-tolyl-6H-thieno (2,3-d) pyridazinone-7 (Formula II: R = R = H; R = 4-CH 3); derivative No. 1) Preparation of 4-methyl-benzoyl-3-thiophene-2-carboxylic acid
It is prepared according to the procedure of Example 9 (Part 1b) from 3-bromo-thiophene and
N, N-diethyl-4-methylbenzamide.

Cristaux bruns, F = 147-1490C (benzène-hexane), Rdt: 32 .Brown crystals, mp = 147 ° -190 ° C. (benzene-hexane), yield: 32.

2) Préparation du dérivé n 10
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 (partie 2) à partir de l'acide (méthyl-4 benzoyl)-3 thiophène carboxylique-2.2) Preparation of Derivative No. 10
It is prepared according to the procedure of Example 9 (Part 2) from (4-methyl-benzoyl) -3 thiophene-2-carboxylic acid.

Cristaux blancs, F = 249-2510C (méthanol), rendement: 61 %.White crystals, mp = 249-25 ° C (methanol), yield: 61%.

EXEMPLE 11
Préparation de la (chloro-2 phényl)-4 6H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-7 (formule II : R=R=H ; R =2-Cl) ; dérivé n 11 1) Préparation de acide (chloro-2 benzoyl)-2 thiophène carboxylique -3
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 (partie 1-b) à partir du bromo-3 thiophène et du
N,N-diéthyl chloro-2 benzamide.EXAMPLE 11
Preparation of (2-chloro-phenyl) -4H-thieno (2,3-d) pyridazin-7-one (formula II: R = R = H; R = 2-Cl); derivative n 11 1) Preparation of 2-chloro-benzoyl-2-thiophene carboxylic acid -3
It is prepared according to the procedure of Example 9 (part 1-b) from 3-bromo-thiophene and the
N, N-diethyl-2-chlorobenzamide.

Huile brun foncé, rendement : 30 %. Dark brown oil, yield: 30%.

2) Préparation.du dérivé n 11
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 (partie 2) à partir de l'acide (chloro-2 benzoyl)4 thiophène carboxylique-3.2) Preparation of derivative 11
It is prepared according to the procedure of Example 9 (Part 2) from (2-chloro-benzoyl) -thiophene-3-carboxylic acid.

Cristaux crème, F = 230-232 C (méthanol), rendement: 79 .Crystals cream, mp = 230-232 ° C (methanol), yield: 79.

EXEMPLE 12
Préparation de la (méthoxy-4 phényl)-4 6H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-7 (formule II : R=R=H ; R -4-OCH3) ; dérivé n 12 1) Préparation de l'acide (méthoxy-4 benzoyl)-2 thiophène carboxylique -3
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 (partie 1-b) à partir du bromo-3 thiophène et du
N,N-diéthyl méthoxy-4 benzamide.EXAMPLE 12
Preparation of (4-methoxyphenyl) -4H-thieno (2,3-d) pyridazinone-7 (Formula II: R = R = H; R-O-OCH3); Derivative No. 12 1) Preparation of (4-methoxybenzoyl) -2 thiophene carboxylic acid -3
It is prepared according to the procedure of Example 9 (part 1-b) from 3-bromo-thiophene and the
N, N-diethyl-4-methoxybenzamide.

Cristaux brun clair, F = 140-1420C (benzène-hexane), rendement: 61 %.Light brown crystals, mp = 140-1420C (benzene-hexane), yield: 61%.

2) Préparation du dérivé n 12
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 9 (partie 2) à partir de l'acide (méthoxy-4 benzoyl)2 thiophène carboxylique-3.2) Preparation of Derivative No. 12
It is prepared according to the procedure of Example 9 (Part 2) from (4-methoxybenzoyl) -2-thiophene-3-carboxylic acid.

Cristaux blanc cassé, F > 260 C (diméthylformamide) Rdt: 65%
Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après ont mis en évidence, outre leur faible toxicité, les intéressantes propriétés anti-inflammatoires des composés de formule I ou Il. Crystals off-white, F> 260 C (dimethylformamide) Yield: 65%
The results of the toxicological and pharmacological tests which are reported below have demonstrated, in addition to their low toxicity, the interesting anti-inflammatory properties of the compounds of formula I or II.

L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant notamment des activités anti-inflammatoires, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une quantité efficace d'un dérivé de formule I ou II. The invention therefore also relates to a medicament having in particular anti-inflammatory activities, characterized in that it contains, as active ingredient, an effective amount of a derivative of formula I or II.

I - ETUDE TOXICOLOGIQUE
Les composés de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi la
DL50/24h/kg de poids corporel déterminée chez la souris, selon la méthode de Miller et Tainter, pour la voie orale, est supérieure à 450 mg pour tous les dérivés. En outre, les essais effectués sur la toxicité aigle, chronique, sub-chronique et retardée sur différentes espèces ani- males n'ont jamais mis en évidence de réaction locale ou générale, de perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués d'anomalie dans les examens microscopiques et macroscopiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimentation.I - TOXICOLOGICAL STUDY
The compounds of the invention have excellent tolerance and low toxicity. So the
LD50 / 24h / kg body weight determined in mice, according to the method of Miller and Tainter, for the oral route, is greater than 450 mg for all derivatives. In addition, tests on eagle, chronic, sub-chronic and delayed toxicity on different animal species have never revealed a local or general reaction, a disturbance in the regularly microscopic and macroscopic examinations in sacrificed and autopsied animals at the end of the experiment.

De plus,-l'étude de la descendance à la troisème génération chez le lapin n'a montré aucune action tératogène. In addition, the study of the progeny at the third generation in the rabbit showed no teratogenic action.

Il - ETUDE: PHARMACOLOGIQUE
Ellea porté sur l'action anti-inflammatoire
1) Méthode de l'oedème localisé provoqué par la carragénine
Une solution de carragénine (0,1 ml), à 1 p. 100, est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 50 mg par kg de poids corporel, du dérivé à tester, respectivement 1 heure avant, en même temps (temps 0) que lsin- jection de l'agent phlogogène, puis 1 heure et 2 heures et demie après.Les mesures qui sont effectuées à laide du micromètre de Roch aux temps 0; 1 heure, 2 heures, 3 heures et 5 heures après l'administration de la carragénine permettent de déterminer en fonction du temps le pourcentage d'activité anti-infiammatoire, par comparaison avec le lot témoin.Il - STUDY: PHARMACOLOGICAL
Ellea focused on the anti-inflammatory action
1) Method of localized edema caused by carrageenan
A solution of carrageenan (0.1 ml) at 1 p. 100, is injected into the metatarsal flexors of the right hind paw of the rat at time 0. The animals of the treated batch are furthermore, orally, 50 mg per kg of body weight, of the test derivative, respectively 1 hour before at the same time (time 0) as the injection of the phlogogenic agent, then 1 hour and 2.5 hours later. Measurements which are made using the Roch micrometer at times 0; 1 hour, 2 hours, 3 hours and 5 hours after the administration of carrageenan make it possible to determine as a function of time the percentage of anti-inflammatory activity, compared with the control group.

Les résultats sont consignés dans le tableau suivant.

The results are recorded in the following table.

<SEP> pourcentage <SEP> d'activité <SEP> anti-inflammatoire
<tb> <SEP> dérivé <SEP> n <SEP> 1ère. <SEP> heure <SEP> 2ème. <SEP> heure <SEP> 3ème. <SEP> heure <SEP> 5ème. <SEP> heure
<tb> <SEP> 1 <SEP> 36 <SEP> 43 <SEP> 46 <SEP> 51
<tb> <SEP> 2 <SEP> 38 <SEP> 45 <SEP> 50 <SEP> 54
<tb> <SEP> 3 <SEP> 35 <SEP> 40 <SEP> 44 <SEP> 51
<tb> <SEP> 4 <SEP> 38 <SEP> 44 <SEP> 49 <SEP> 54
<tb> <SEP> 5 <SEP> 40 <SEP> 45 <SEP> 49 <SEP> 53
<tb> <SEP> 6 <SEP> 37 <SEP> 44 <SEP> 47 <SEP> 52
<tb> <SEP> 7 <SEP> 37 <SEP> 43 <SEP> 46 <SEP> 50
<tb> 8 <SEP> 35 <SEP> 41 <SEP> 46 <SEP> 52
<tb> 9 <SEP> 38 <SEP> 44 <SEP> 45 <SEP> 53
<tb> <SEP> 10 <SEP> 42 <SEP> 47 <SEP> 49 <SEP> 55
<tb> <SEP> 11 <SEP> 36 <SEP> 43 <SEP> 51 <SEP> 52
<tb> <SEP> 12 <SEP> 39 <SEP> 45 <SEP> 48 <SEP> 53
<tb>
2) Méthode de l'oedème généralise a l'ovalbumine
Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 p. 100 est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 50 mg/kg du dérivé à tester une heure avant et en même temps que l'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est noté par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au témoin, en fonction du temps.<SEP> percentage <SEP> of activity <SEP> anti-inflammatory
<tb><SEP> derivative <SEP> n <SEP> 1st. <SEP> hour <SEP> 2nd. <SEP> hour <SEP> 3rd. <SEP> hour <SEP> 5th. <SEP> hour
<tb><SEP> 1 <SEP> 36 <SEP> 43 <SEP> 46 <SEP> 51
<tb><SEP> 2 <SEP> 38 <SEP> 45 <SEP> 50 <SEP> 54
<tb><SEP> 3 <SEP> 35 <SEP> 40 <SEP> 44 <SEP> 51
<tb><SEP> 4 <SEP> 38 <SEP> 44 <SEP> 49 <SEP> 54
<tb><SEP> 5 <SEP> 40 <SEP> 45 <SEP> 49 <SEP> 53
<tb><SEP> 6 <SEP> 37 <SEP> 44 <SEP> 47 <SEP> 52
<tb><SEP> 7 <SEP> 37 <SEP> 43 <SEP> 46 <SEP> 50
<tb> 8 <SEP> 35 <SEP> 41 <SEP> 46 <SEP> 52
<tb> 9 <SEP> 38 <SEP> 44 <SEP> 45 <SEP> 53
<tb><SEP> 10 <SEP> 42 <SEP> 47 <SEP> 49 <SEP> 55
<tb><SEP> 11 <SEP> 36 <SEP> 43 <SEP> 51 <SEP> 52
<tb><SEP> 12 <SEP> 39 <SEP> 45 <SEP> 48 <SEP> 53
<Tb>
2) Edema method generalized to ovalbumin
Simultaneous intraperitoneal injection of 1 ml of ovalbumin and 0.5 ml of an aqueous 1% Evans blue solution. 100 is performed on the rat. On the other hand, 50 mg / kg of the test compound are administered per os to the animals of the batch treated one hour before and at the same time as ovalbumin. The intensity of the phenomenon thus caused is noted by a number ranging from 1 to 5 following the progression of the inflammatory syndrome. The mean edematous intensity and the percentage decrease in edematous reaction with respect to the control are thus determined as a function of time.

Les pourcentages d'activité anti-inflammatoire obtenus à la deuxième heure et troisième heure après l'in- jection d'ovalbumine sont consignés dans le tableau suivant.

The percentages of anti-inflammatory activity obtained at the second hour and third hour after ovalbumin injection are recorded in the following table.

<SEP> dérivé <SEP> numéro <SEP> poucentage <SEP> d'activité <SEP> anti-inflammatoire
<tb> <SEP> 2eme. <SEP> heure <SEP> 3eme. <SEP> heure
<tb> 1 <SEP> 45 <SEP> 53
<tb> 2 <SEP> 41 <SEP> 50
<tb> <SEP> 3 <SEP> 46 <SEP> 53
<tb> <SEP> 5 <SEP> 45 <SEP> 52
<tb> <SEP> 6 <SEP> 47 <SEP> 53
<tb> <SEP> 7 <SEP> 44 <SEP> 52
<tb> <SEP> 8 <SEP> 46 <SEP> 55
<tb> <SEP> 9 <SEP> 42 <SEP> 50
<tb> <SEP> 10 <SEP> 43 <SEP> 52
<tb> <SEP> 11 <SEP> 46 <SEP> 54
<tb> <SEP> 12 <SEP> 45 <SEP> 54
<tb>
Les résultats de ces études mettent en évidence la très faible toxicité et les intéressantes propriétés antiinflammatoires des dérivés de l'invention qui les rendent très utiles en médecine humaine et vétérinaire. <SEP> derivative <SEP> number <SEP> percentage <SEP> of activity <SEP> anti-inflammatory
<tb><SEP> 2nd. <SEP> hour <SEP> 3rd. <SEP> hour
<tb> 1 <SEP> 45 <SEP> 53
<tb> 2 <SEP> 41 <SEP> 50
<tb><SEP> 3 <SEP> 46 <SEP> 53
<tb><SEP> 5 <SEP> 45 <SEP> 52
<tb><SEP> 6 <SEP> 47 <SEP> 53
<tb><SEP> 7 <SEP> 44 <SEP> 52
<tb><SEP> 8 <SEP> 46 <SEP> 55
<tb><SEP> 9 <SEP> 42 <SEP> 50
<tb><SEP> 10 <SEP> 43 <SEP> 52
<tb><SEP> 11 <SEP> 46 <SEP> 54
<tb><SEP> 12 <SEP> 45 <SEP> 54
<Tb>
The results of these studies demonstrate the very low toxicity and the interesting anti-inflammatory properties of the derivatives of the invention which make them very useful in human and veterinary medicine.

Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés > capsules gouttes et sirop. Il peut aussi être pésenté, pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable. The medicament of the invention may be presented, for oral administration, in the form of tablets, sugar-coated tablets, dropper capsules and syrup. It may also be presented for rectal administration, in the form of suppositories and for parenteral administration, in the form of an injectable solution.

Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,010 g à 0,250 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,010 g à 1,00 g de principe actif selon l'âge du patient et l'affection traitée. Each unit dose advantageously contains from 0.010 g to 0.250 g of active ingredient, the doses administered daily may vary from 0.010 g to 1.00 g of active ingredient according to the age of the patient and the condition treated.

On donnera, ci-après, à titre d'exemples non limi tatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. As a nonlimiting example, some pharmaceutical formulations of the medicament of the invention will be given hereinafter.

1 - COMPRIMES
Dérivé n 1 , 0,100 g
Excipient lactose, fécule de pomme de terre, stéarate de magnésium, talc.1 - TABLETS
Derivative n 1, 0.100 g
Excipient lactose, potato starch, magnesium stearate, talc.

2 - COMPRIMES DRAGEIFIES
Dérivé n 4 ...................0,125 g
Excipient : amidon de mais, stéarate de magnésium gomme laque blanche, gélatine, sucre officinal, talc, oxyde de titane, cire blanche.2 - DRESSED COMPRESSES
Derivative n 4 ................... 0.125 g
Excipient: corn starch, magnesium stearate white shellac, gelatin, officinal sugar, talc, titanium oxide, white wax.

3 - CAPSULES
Dérivé n 7 ...................0,150 g
Excipient : talc, amidon de mais, stéarate de magnésium.3 - CAPSULES
Derivative n 7 ................... 0.150 g
Excipient: talc, corn starch, magnesium stearate.

4 - AMPOULES INJECTABLES
Dérivé n 8 ...................0,100 g
Excipient : solvant isotonique q.s.p. 5 ml 5 - SUPPOSITOIRES
Dérivé n 10 ..................0,100 g
Excipent : triglycérides semi-synthétiques.4 - INJECTABLE BULBS
Derivative n 8 ................... 0.100 g
Excipient: isotonic solvent qs 5 ml 5 - SUPPOSITORIES
Derivative n 10 .................. 0.100 g
Excipent: semi-synthetic triglycerides.

Les études toxicologiques et pharmacologiques qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de l'invention ainsi que leurs intéressantes activités anti-inflammatoires. The toxicological and pharmacological studies which have just been reported have demonstrated the good tolerance of the derivatives of the invention as well as their interesting anti-inflammatory activities.

Le médicament de l'invention peut ainsi être administré avec profit dans le traitement de tous les états inflammatoires, quelle que soit leur étiologie: rhumatismes inflammatoires chroniques, rhumatismes dégénératirs, affections ab-articulaires, affections inflammatoires de la sphère oto-rhino-laryngologie en traumatologie et en chirurgie post-opératoire. The drug of the invention can thus be administered with advantage in the treatment of all inflammatory conditions, regardless of their etiology: chronic inflammatory rheumatism, degenerative rheumatism, ab-articular diseases, inflammatory diseases of the spinal oto-rhino-laryngology sphere. trauma and postoperative surgery.

Claims

1. Compounds having the following general formulas

wherein R1, R2 and R3, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom; a halogen atom; a lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, nitro or trifluoromethyl group,

2. Process for preparing compounds of formula

I or II according to claim 1, characterized in that a keto acid of the following formula III or IV is condensed in an inert solvent, respectively

wherein R1, R2 and R3 independently of one another are hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, nitro or trifluoromethyl, with hydrazine hydrate.

3. Process according to claim 2, characterized in that to obtain a compound in which R1, R2 or R3 represents a hydroxyl group, a corresponding lower alkoxy function is hydrolyzed.

4. Process according to claim 2, characterized in that the condensation reaction is carried out in the presence of an excess of hydrazine hydrate in a lower alkanol as a solvent.

Process according to Claim 2 or 4, characterized in that the condensation reaction is carried out at a temperature of from 600 ° C to the boiling point of the solvent.

6. Drug having in particular anti-inflammatory activities, characterized in that it contains as active ingredient a compound of formula I or II according to claim 1.

7. Medicament according to claim 6, characterized in that the active ingredient is associated with a suitable vehicle for oral, parenteral or rectal administration.

8. Medicament according to claim 6 or 7, characterized in that it is presented in unit dose form each containing from 0.010 to 0.2tu g of active ingredient.