FI95911B - Process for the preparation of therapeutically useful N- alkenylbenzo[b]thieno-[3,2-b]oxazin-2,4-diones - Google Patents
Process for the preparation of therapeutically useful N- alkenylbenzo[b]thieno-[3,2-b]oxazin-2,4-diones Download PDFInfo
- Publication number
- FI95911B FI95911B FI914681A FI914681A FI95911B FI 95911 B FI95911 B FI 95911B FI 914681 A FI914681 A FI 914681A FI 914681 A FI914681 A FI 914681A FI 95911 B FI95911 B FI 95911B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- prodrugs
- thieno
- alkenylbenzo
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
9591195911
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-alkenyyli-bentso[b]tieno-[3,2-b]oksatsiini-2,4-dionien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää määrättyjen 3- hydroksibentsotiofeenien esirohdoksien valmistamiseksi, joissa on 2-enamidosivuketju. Erityisemmin se kohdistuu N-alkenyyli-3-hydroksibentso[b]tiofeeni-3-karboksiamidien syklisten esirohdoksien valmistamiseen, joilla on syklo-10 oksygenaasia ja 5-lipoksygenaasia ehkäisevää vaikutusta.This invention relates to a process for the preparation of certain prodrugs of 3-hydroxybenzothiophenes having a 2-enamido side chain. More particularly, it is directed to the preparation of cyclic prodrugs of N-alkenyl-3-hydroxybenzo [b] thiophene-3-carboxamides having cyclo-10 oxygenase and 5-lipoxygenase inhibitory activity.
US-patentti 4 760 086, julkaistu 26. heinäkuuta, 1988, esittää lukuisia N-alkenyyli-3-hydroksibentso[b]-tiofeeni-3-karboksiamideja, joilla on kaava (I) ,xiU.S. Patent 4,760,086, issued July 26, 1988, discloses numerous N-alkenyl-3-hydroxybenzo [b] thiophene-3-carboxamides of formula (I), xi
15 jL15 jL
XvX-X -OR 1 . .XvX-X -OR 1. .
». ; \». ; \
20 R20 R
jossa jokainen symboleista Χχ-Χ4, H ja Rx-R4 on yleisesti määriteltynä vety, alempi alkyyli, aryyli, heteroaryyli, alempi sykloalkyyli, bentsyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli, joista jokainen voi olla substituoitu eri-25 laisilla substituenteilla.wherein each of Χχ-Χ4, H and Rx-R4 is generally defined as hydrogen, lower alkyl, aryl, heteroaryl, lower cycloalkyl, benzyl, lower alkenyl or lower alkynyl, each of which may be substituted with various substituents.
Mainittujen yhdisteiden esitetään olevan tehokkaita syklooksygenaasin ja 5-lipoksygenaasin ehkäisyaineita ja sen vuoksi arvokkaita käsiteltäessä tulehduksia, kiputiloja, kuumetta ja muita prostaglandiinin ja/tai leuka-30 trieenien välittämiä sairauksia.Said compounds are shown to be effective inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase and therefore valuable in the treatment of inflammation, pain, fever and other diseases mediated by prostaglandin and / or jaw-30 trienes.
US-patentissa 4 656 265, julkaistu 7. huhtikuuta 1987, esittää ei-steroidaalisten, anti-inflammatoristen oksikaamien syklisiä esirohdoksia. Mainituissa esirohdok-sissa on kantana olevat oksokaamit muutettu kemiallisesti 35 niin, että ne muodostavat kondensoidun 1,3-oksatsiiniren- 2 95911 gasjärjestelmän, joka in vivo, hajoaa palauttaen kantayh-disteen entiselleen.U.S. Patent 4,656,265, issued April 7, 1987, discloses cyclic prodrugs of non-steroidal, anti-inflammatory oxicams. In said prodrugs, the parent oxocams are chemically modified to form a condensed 1,3-oxazine-2 95911 gas system which decomposes in vivo to restore the parent compound.
Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan (II) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-alkenyylibentso-5 [b]tieno[3,2-b]oksatsiini-2,4-dionien valmistamiseksi, crKl0nfT'° z'·® "" jotka ovat edellä esitetyn kaavan (I) mukaisten yhdisteiden syklisiä esirohdoksia, joissa jokainen symboleista R, 15 R1 ja R4 on vety.This invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful N-alkenylbenzo-5 [b] thieno [3,2-b] oxazine-2,4-diones of formula (II) which are as defined above. cyclic prodrugs of the compounds of formula (I) wherein each of R, R 1 and R 4 is hydrogen.
Substituentit fenyyli ja tienyyli kaksoissidoksessa voivat olla tyyppiä, syn, anti tai molempien seos. Niinpä kaavassa (II) esitetään ko. substituentit kiinnittyneinä kaksoissidokseen aaltoviivoilla. Tämän esityksen tarkoi-20 tuksena on kuvata kaavan (II) mukaisten yhdisteiden kaikkia isomeerisiä muotoja. Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden yksityisiä isomeerejä voidaan valmistaa lähtemällä vaaditun kaavan (I) mukaisen reaktantin sopivasta isomeeristä. Vaihtoehtoisesti voidaan isomeerit erottaa niiden 25 seoksista tunnetuilla menetelmillä, kuten kromatografi-alla.The substituents phenyl and thienyl in the double bond may be of the type syn, anti or a mixture of both. Thus, formula (II) shows the substituents attached to the double bond by wavy lines. The purpose of this disclosure is to describe all isomeric forms of the compounds of formula (II). Individual isomers of the compounds of formula (II) may be prepared starting from the appropriate isomer of the required reactant of formula (I). Alternatively, the isomers can be separated from their mixtures by known methods, such as chromatography.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, päinvastoin kuin kaavan (I) mukaiset kantayhdisteet, eivät ole enolihappoja ja senvuoksi ne aiheuttavat vähemmän mahan ärsytystä kuin 30 kantayhdisteet. Kaavan (II) mukaiset yhdisteet vapauttavat, niiden nisäkkäälle, ihminen mukaanluettuna, antamisen jälkeen, kantayhdisteen jonkin aineenvaihduntaprosessin avulla.The compounds of formula (II), in contrast to the parent compounds of formula (I), are not enolic acids and therefore cause less gastric irritation than the parent compounds. After administration to a mammal, including a human, the compounds of formula (II) release the parent compound by some metabolic process.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kaa-35 van II mukaiset yhdisteet eroavat siinä määrin rakenteel- • 3 95911 taan sekä kaavan I mukaisista lähtöyhdisteistä, joita tunnetaan EP-hakemusjulkaisusta 160 408, että myös yhdisteistä, joita tunnetaan patenttijulkaisuista US-4 656 265 ja FI-89 208, ettei näiden tekniikan tason mukaisten yhdis-5 teiden rakenteen pohjalta voitu pitää itsestään selvänä, että myös kaavan II mukaisilla yhdisteillä olisi samantyyppisiä terapeuttisia ominaisuuksia.The compounds of formula II prepared by the process of the invention differ in their structure from the starting compounds of formula I known from EP-A-160 408 and also from the compounds known from U.S. Pat. No. 4,656,265 and FI-89. 208, based on the structure of these prior art compounds, it could not be taken for granted that the compounds of formula II would also have the same type of therapeutic properties.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka 10 soveltuvat annettaviksi nisäkkäälle, ihminen mukaanluettuna, jolloin mainitut koostumukset sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta sekä syklo-oksygenaa-sia ja/tai 5-lipoksygenaasia ehkäisevän määrän kaavan (II) mukaista yhdistettä; sekä menetelmässä sairausten käsitte-15 lemiseksi, jotka saavat alkunsa biologisista välittäjistä, joita muodostuu syklo-oksygenaasin ja/tai 5-lipoksygenaa-sin katalysoimien reaktioiden johdosta nisäkkään kehossa, jonka menetelmän mukaan annetaan tällaisen käsittelyn tarpeessa olevalle nisäkkäälle syklo-oksygenaasia ja/tai 5-20 lipoksygenaasia ehkäisevä määrä kaavan (II) mukaista yhdistettä.The compounds of this invention may be used in pharmaceutical compositions suitable for administration to a mammal, including a human, said compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a cyclooxygenase and / or 5-lipoxygenase inhibiting amount of a compound of formula (II); and in a method of treating diseases arising from biological mediators formed by cyclooxygenase and / or 5-lipoxygenase-catalyzed reactions in a mammalian body, the method comprising administering to the mammal in need of such treatment cyclooxygenase and / or 5- 20 lipoxygenase inhibiting amount of a compound of formula (II).
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä valmistetaan rea-goittamalla kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa jokainen symboleista R, Rl ja R4 on vety, syklisoimisaineena käy-25 tetyn fosgeenin kanssa reaktiolle inertissä liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa lämpötilassa, joka on välillä -70 °C - +50 °C.Compounds of formula (II) are prepared by reacting a compound of formula (I) wherein each of R, R 1 and R 4 is hydrogen with phosgene used as a cyclizing agent in a reaction inert solvent in the presence of an acid scavenger at a temperature between -70 ° C - + 50 ° C.
Sopivia, reaktiolle inerttejä liuottimia, so. liuottimia, jotka eivät reagoi reaktanttien tai tuotteiden 30 kanssa sillä tavalla, että ne vähentävät toivotun tuotteen saantoa, ovat halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleeniklo-ridi, kloroformi, hiilitetrakloridit ja 1,2-dikloorietaa-ni; eetterit, kuten etyyli- tai isopropyylieetteri, diok-saani ja tetrahydrofuraani; asykliset hiilivedyt, kuten 35 pentaani, heksaani ja heptaani; aromaattiset hiilivedyt, 4 95911 kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; sykliset hiilivedyt, kuten syklopentaani ja sykloheksaani; etyyliasetaatti, dimetyyliformamidi, asetonitriili ja dimetyylisulfoksidi. Edullisia liuottimia ovat metyleenikloridi, etyyli-5 eetteri, tetrahydrofuraani ja etyyliasetaatti.Suitable reaction-inert solvents, i. solvents which do not react with the reactants or products in such a way as to reduce the yield of the desired product include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachlorides and 1,2-dichloroethane; ethers such as ethyl or isopropyl ether, dioxane and tetrahydrofuran; acyclic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; aromatic hydrocarbons, 4,959,111 such as benzene, toluene and xylene; cyclic hydrocarbons such as cyclopentane and cyclohexane; ethyl acetate, dimethylformamide, acetonitrile and dimethyl sulfoxide. Preferred solvents are methylene chloride, ethyl ether, tetrahydrofuran and ethyl acetate.
Voidaan luonnollisesti käyttää muitakin syklisoi-misaineita kuin fosgeenia. Tyypillisiä tällaisia aineita ovat ne, joilla on kaava Y-C0C1, jossa Y on (C^)alkoksi, fenoksi, bentsyylioksi tai trikloorimetoksi. Fosgeeni on 10 kuitenkin suositeltu syklisoimisaine.Naturally, cyclizing agents other than phosgene can be used. Typical such substances are those of the formula Y-COCl, where Y is (C 1-4) alkoxy, phenoxy, benzyloxy or trichloromethoxy. However, phosgene is the preferred cyclizing agent.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäväksi sopivia happoa sitovia aineita ovat ne emäksiset yhdisteet, jotka sitovat reaktiossa muodostuneen kloorivedyn, mutta eivät muodosta ei-toivottua sivutuotetta Y-COCl-rea-15 gentin tai kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kanssa käytetyissä olosuhteissa. Esimerkkejä sopivista happoa sitovista aineista ovat tertiääriset amiinit, kuten trialkyyli-amiinit, joissa on 3 - 30 hiiliatomia, dialkyyliaryyli-amiinit ja alkyylidiaryyliamiinit, joissa on 8 - 30 hiili-20 atomia, aralkyylidialkyyliamiinit, joissa on 9 - 30 hiili-atomia, N-alkyyliheterosykliset amiinit, joissa on 6 - 25 hiiliatomia; alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaa-tit tai -bikarbonaatit, sekä maa-alkalimetallioksidit tai -hydrokloridit. Erityisen edullisia happoa sitovia ai-25 neita ovat natriumbikarbonaatti, kalsiumkarbonaatti, kal-siumoksidi, Ν,Ν-dimetyylianiliinl, N-metyylimorfOliini ja N-metyylipiperidiini. Edullisin on erityisesti trietyyli-amiini.Suitable acid scavengers for use in the process of the invention include those basic compounds which scavenge the hydrogen chloride formed in the reaction but do not form an undesired by-product under the conditions used with the Y-COCl-rea-Gent or the compounds of formula (I). Examples of suitable acid scavengers are tertiary amines such as trialkylamines having 3 to 30 carbon atoms, dialkylarylamines and alkyldiarylamines having 8 to 30 carbon atoms, aralkyldialkylamines having 9 to 30 carbon atoms, N- alkyl heterocyclic amines having from 6 to 25 carbon atoms; alkali metal or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates, and alkaline earth metal oxides or hydrochlorides. Particularly preferred acid-binding agents are sodium bicarbonate, calcium carbonate, calcium oxide, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine and N-methylpiperidine. Most preferred is triethylamine.
Teoriassa tarvitaan syklisoimisainetta Y-COC1 ja 30 kaavan (I) mukaista lähtöyhdistettä ekvimolaarissa määrissä kaavan (II) mukaisten toivottujen, kyseisten yhdisteiden muodostamiseksi. Käytännössä käytetään kuitenkin yleensä ylimäärin syklisoimisainetta tarkoituksella taata reaktion tapahtuminen täydellisesti ja minimoida ei-toi-35 voitujen sivutuotteiden muodostuminen. Tyypillisesti käy- 5 95911 tetään hyvin tuloksin molaarista ylimäärää, joka on noin 1-10 kertainen.In theory, a cyclizing agent Y-COCl and 30 starting compounds of formula (I) are required in equimolar amounts to form the desired compounds of formula (II). In practice, however, an excess of cyclizing agent is generally used in order to ensure that the reaction takes place completely and to minimize the formation of inactive by-products. Typically, a molar excess of about 1-10 times is used with good results.
Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa joka on välillä noin -70 °C - +50 °C. Suositeltu lämpötilaväli 5 on -30 °C - 30 °C. Edullinen lämpötilaväli on -10 °C -25 °C, jolloin väli 0 °C - 25 °C on erityisen edullinen alue.The reaction can be carried out at a temperature between about -70 ° C and + 50 ° C. The recommended temperature range is -30 ° C to 30 ° C. The preferred temperature range is -10 ° C to -25 ° C, with a range of 0 ° C to 25 ° C being a particularly preferred range.
Reaktio tapahtuu yleensä täydellisesti vähemmässä kuin 4 tunnissa ja tuotteet erotetaan ja puhdistetaan 10 tämän alan ammattimiesten tuntemilla standardimenetelmillä.The reaction is generally complete in less than 4 hours and the products are separated and purified by standard methods known to those skilled in the art.
Kaavan (I) mukaisia lähtöaineita on saatavissa US-patentissa 4 706 086 esitetyillä menetelmillä. Syklisoi-misaineita on kaupallisesti saatavina samoin kuin happoa 15 sitovia aineita.The starting materials of formula (I) are obtainable by the methods disclosed in U.S. Patent 4,706,086. Cyclizing agents are commercially available as well as acid scavengers.
Tämän keksinnön mukaisia syklisiä esirohdoksia arvioidaan niiden anti-inflammatorisen aktiviteetin osalta tunnettujen menetelmien mukaan antamalla oraalisesti ker-rannaisannoksia mallikokeissa, joita ovat esim. rotan ja-20 lan turpoamiskoe, apuaineen aiheuttama niveltulehduskoe rotalla tai fenyylibentsokinonin aiheuttama vääntelehti-miskoe hiirellä, kuten on esitetty US-patentissa 4 760 086 ja muulla kirjallisuudessa: katso esim. C.A. Winter'in julkaisu "Progress in Drug Research", jonka on toimittanut . 25 E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, voi. 10, 1966, sivut • · 139 - 192.The cyclic prodrugs of this invention are evaluated for their anti-inflammatory activity according to known methods by oral administration of multiple doses in model experiments, e.g. in U.S. Patent 4,760,086 and other literature: see, e.g., CA. Winter's publication "Progress in Drug Research", edited by. 25 E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, vol. 10, 1966, pages • · 139 - 192.
Verrattaessa kaavan (I) mukaisten kantayhdisteiden kanssa todettiin kaavan (II) mukaisten uusien esirohdos-ten omaavan huomattavasti pienentyneen kyvyn ehkäistä 30 prostaglandiini-synteesiä arakidonihaposta kokeissa, jotka . suoritettiin T.J. Carty’n ja muiden menetelmän muunnoksen avulla, Prostaglandins, 19, 51-59 (1980). Muunnetussa menetelmässä käytetään rotan basofiilisten leukeemisten solujen (RBL-1) viljelmiä, jotka on valmistettu Jakschik'in 35 ja muiden menetelmän avulla, ibid, 16, 733 (1978), hiiren « « . · · 6 95911 sidekudosemosoluviljelmien (MC5-5) ja kaniinin nivelvoide-soluviljelmien sijasta. Tällöin itse keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat suhteellisen inaktiivisia anti-inflammatorisina aineina, mutta ne aikaansaavat aktiivi-5 sen, anti-inflammatorisen yhdisteen in vivo tapahtuneen hydrolyysin johdosta. Koska yhdiste (II) ei ole enolihappo ja tiedetään, että hydrolyysi tapahtuu sen jälkeen kun esirohdos poistuu mahalaukusta, se vähentää huomattavasti mahan ärsytystä, jonka aiheuttaa kanta-aineiden, enolisten 10 oksikaamien antaminen suun kautta.Compared with the parent compounds of formula (I), the new prodrugs of formula (II) were found to have a markedly reduced ability to inhibit prostaglandin synthesis from arachidonic acid in experiments which. was performed by T.J. Using a method modification by Carty et al., Prostaglandins, 19, 51-59 (1980). The modified method uses cultures of rat basophilic leukemic cells (RBL-1) prepared by the method of Jakschik 35 et al., Ibid, 16, 733 (1978), mouse ««. · · 6 95911 instead of connective tissue cell cultures (MC5-5) and rabbit synovial cell cultures. In this case, the compounds according to the invention themselves are relatively inactive as anti-inflammatory agents, but they provide an active anti-inflammatory compound due to in vivo hydrolysis. Since compound (II) is not enolic acid and it is known that hydrolysis occurs after the prodrug leaves the stomach, it significantly reduces the gastric irritation caused by oral administration of the carriers, enol oxicams.
Molaariselta pohjalta laskettuna annetaan kyseisiä esirohdoksia yleensä samoissa määrin ja yhtä usein kuin kantayhdisteitä, joista ne on johdettu. Kyseisten yhdisteiden ei-enolinen luonne sallii yleensä suurempia sie-15 dettyjä annoksia, jos tällaista suurempaa annostusta tarvitaan tulehduksen hillitsemiseen.Calculated on a molar basis, these prodrugs are generally administered in the same amount and frequency as the parent compounds from which they are derived. The non-enol nature of these compounds generally allows for higher tolerable doses if such a higher dosage is required to control inflammation.
Keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä annetaan yleensä joko oraalisesti, parenteraalisesti tai paikallisesti annoksina, jotka ovat välillä noin 0,01 mg - 150 mg 20 kehon painokiloa kohti, vaikkakin vaihteluja voi tarpeen mukaan tapahtua riippuen hoidettavan henkilön painosta ja sairaustilasta sekä valitusta erityisestä lääkkeenantota-vasta. Kuitenkin annostustaso, joka on välillä noin 0,5 mg - noin 7,5 g potilasta kohti päivässä, on toivotta-25 vimmin käytetty määrä. Vaihteluja voi kuitenkin tapahtua riippuen käsiteltävän eläimen lajista ja sen yksilöllisestä reaktiosta mainittuun lääkkeeseen nähden, samoin kuin farmaseuttisen valmisteen tyypistä sekä ajanjaksosta ja aikavälistä, joiden puitteissa tällainen lääke annetaan.The compounds of the invention will generally be administered either orally, parenterally or topically in doses ranging from about 0.01 mg to 150 mg per kilogram of body weight, although variations may occur depending on the weight and condition of the subject being treated and the particular route of administration chosen. However, a dosage level that is in the range of about 0.5 mg to about 7.5 g per patient per day is desirably the most widely used amount. However, variations may occur depending on the species of animal being treated and its individual response to said drug, as well as the type of pharmaceutical preparation and the period and time interval within which such drug is administered.
30 Joissakin tapauksissa voi edellä mainitun alueen alarajan alapuolella oleva annostusmäärä olla sopivampi, kun taas toisissa tapauksissa voidaan käyttää vielä suurempia annoksia ilman haitallisia sivuvaikutuksia, edellyttäen, että tällaiset suuremmat annosmäärät jaetaan ensiksi 35 useiksi pienemmiksi annoksiksi niiden antamiseksi päivän mittaan.30 In some cases, dosages below the lower limit of the above range may be more appropriate, while in other cases even higher doses may be used without adverse side effects, provided that such higher dosages are first divided into several smaller doses for administration throughout the day.
7 959117 95911
Kyseisistä esirohdoksista valmistetaan valmisteita myös samalla tavalla ja niitä annetaan samoilla menetelmillä kuin US-patentissa 4 760 086 esitettyjä kantayhdis-teitä. Lääkkeen edullinen antotapa on oraalinen, jolloin 5 saadaan erityistä etua kyseisten yhdisteiden ei-enolimai-sesta luonteesta.These prodrugs are also formulated in the same manner and administered by the same methods as the parent compounds disclosed in U.S. Patent 4,760,086. The preferred route of administration is oral, with particular advantage over the non-enolimic nature of the compounds in question.
Lääkkeen oraalista antamista varten voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia apuaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsium-10 fosfaattia, yhdessä erilaisten, hajottavien aineiden, kuten tärkkelyksen ja edullisesti peruna- tai tapiokatärkke-lyksen, algiinihapon ja määrättyjen kompleksisten silikaattien kanssa yhdessä sitovien aineiden, kuten polyvi-nyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja arabikumin 15 kanssa. Lisäksi voiteluaineet, kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin käyttökelpoisia tabletoimistarkoituksiin. Vastaavantyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täytteinä pehmeissä ja kovissa täytetyissä gelatiinikapseleissa; edul-20 lisiä aineita tässä yhteydessä olisivat myös laktoosi ja maitosokeri samoin kuin suurimolekyylipainoiset polyety-leeniglykolit. Jos lääkkeen oraalista antamista varten toivotaan vesipitoisia suspensioita ja/tai elikseerejä, voidaan niissä olevaan oleelliseen aktiiviseen aineosaan 25 yhdistää erilaisia makeuttavia tai maustavia aineita, vär- * « jäävää ainetta tai väriaineita ja mikäli niin halutaan, myöskin emulgoivia ja/tai suspendoivia aineita, yhdessä sellaisten laimennusaineiden, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyserolin ja näiden erilaisten yhdistel-30 mien kanssa.For oral administration, tablets containing various excipients such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate may be used in combination with various disintegrants such as starch and preferably potato or tapioca starch, alginic acid and certain complex silicates. such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. Additionally, lubricating agents such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often very useful for tabletting purposes. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules; preferred substances in this connection would also be lactose and milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, various sweetening or flavoring agents, coloring agents or coloring agents and, if desired, emulsifying and / or suspending agents may be added to the essential active ingredient therein, together with such with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerol and various combinations thereof.
Lääkkeen parentaraalista antamista varten voidaan käyttää liuoksia joko seesami- tai maapähkinöljyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa, samoin kuin edellä lueteltujen vastaavien vesiliukoisten alkalimetalli- tai 35 maa-alkalimetalliusuolojen steriilejä vesiliuoksia. Täi- 1 »· « 8 95911 laisten vesiliuosten tulee olla sopivasti puskuroituja tarvittaessa ja nestemäinen laimennusaine tulee ensiksi saattaa isotoniseksi käyttämällä riittävästi keittosuolaa tai glukoosia. Nämä erityisliuokset ovat erikoisen sopivia 5 ruiskeen antamiseksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti ja ihonalaisesti. Edellä mainittuja yhdisteitä on lisäksi mahdollista antaa myös paikallisesti ja tämä voidaan edullisesti suorittaa käyttämällä kermoja, salvoja, hyytelöitä, tahtaita, voiteita ja vastaavia farmaseuttisen stan-10 dardikäytännön mukaisesti.For parenteral administration, solutions in either sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol may be employed, as well as sterile aqueous solutions of the corresponding water-soluble alkali metal or alkaline earth metal salts listed above. Aqueous solutions of 1 »·« 8 95911 should be suitably buffered if necessary and the liquid diluent first rendered isotonic with sufficient saline or glucose. These special solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular and subcutaneous administration. In addition, the above-mentioned compounds can also be administered topically, and this can be advantageously carried out using creams, ointments, jellies, ointments, creams and the like in accordance with standard pharmaceutical practice.
Tätä keksintöä valaistaan vielä lähemmin seuraa-vien esimerkkien avulla, jotka eivät ole tarkoitetut rajoittamaan keksinnön piiriä. Sitävastoin on täysin selvää, että voidaan turvautua keksinnön erilaisiin muihin suori-15 tusmuotoihin, muunnoksiin ja ekvivalentteihin, jotka ovat alan ammattimiesten helposti pääteltävissä, poikkeamatta esillä olevan keksinnön ideasta ja/tai oheisten patenttivaatimusten puitteissa.The present invention is further illustrated by the following examples, which are not intended to limit the scope of the invention. On the contrary, it will be readily apparent that various other embodiments, modifications, and equivalents of the invention may be practiced which will be readily apparent to those skilled in the art without departing from the spirit and / or scope of the present invention.
Esimerkki 1 20 N- [2-fenyyli-2-( 2-tienyyli )etenyyli] -5-trif luorimetyyli- bentso[b]tieno[3,2-b]oksatsiini-2,4-dioni 3-hydroksi-5-trifluorimetyyli-N-[2—(2-tienyyli)-2-fenyylietenyyli]bentso[b]tiofeeni-2-karboksiamidia (0,2 g, 0,448 mmol) liuotettiin 30 ml:aan kuivaa metylee-•# 25 nikloridia ja jäähdytettiin 0 °C:seen typpikaasun alaisena.Example 1 N- [2-phenyl-2- (2-thienyl) ethenyl] -5-trifluoromethylbenzo [b] thieno [3,2-b] oxazine-2,4-dione 3-hydroxy-5- Trifluoromethyl-N- [2- (2-thienyl) -2-phenylethenyl] benzo [b] thiophene-2-carboxamide (0.2 g, 0.448 mmol) was dissolved in 30 mL of dry methylene chloride and cooled to 0 mL. ° C under nitrogen gas.
Trietyyliamiinia (0,156 ml, 1,12 mmol) lisättiin ja reak-tioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa useita minuutteja. Tämän jälkeen kuplitettiin joukkoon ylimäärin fosgeenikaasua. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa noin yhden tunnin ajan, 30 jonka jälkeen se lämmitettiin huoneen lämpötilaan, jona ajankohtana TLC-analyysi [CH2Cl2/heksaani (2:l)seos] osoitti lähtöaineen lähes täydellisen kulumisen ja yhden ainoan polaarisemman tuotteen muodostumisen. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 2 tuntia, jonka jäl-35 keen sitä lämmitettiin varovaisesti ylimääräisen fosgeenin • 9 95911 poistamiseksi. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml) ja pestiin 2N HClrlla (2 x 100 ml), vedellä (1 x 100 ml), kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04). Etyyliasetaattiuutoksen konsentroiminen tyhjössä 5 antoi kaikkiaan 210 mg tummankeltaisenruskeata öljyä, joka puhdistettiin käyttäen piihappogeelipylvästä (CH2C12), jolloin saatiin 0,17 g vaaleanrusketa vaahtomaista kiinteätä ainetta. Uudelleenkiteytys tolueeni/heksaani-seoksesta antoi oranssinruskeata kiteistä ainetta, sp. 208 - 210 °C, 10 joka käsitti isomeerien seosta: tarkka massasoektri M+ = 471.0225 laskettuna kaavalle C23H1203NS2F3 471.0212.Triethylamine (0.156 mL, 1.12 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C for several minutes. Excess phosgene gas was then bubbled into the mass. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for about one hour, after which it was warmed to room temperature, at which time TLC analysis [CH 2 Cl 2 / hexane (2: 1)] showed almost complete consumption of starting material and formation of a single, more polar product. The reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 2 hours, after which it was gently warmed to remove excess phosgene. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) and washed with 2N HCl (2 x 100 mL), water (1 x 100 mL), brine and dried (Na 2 SO 4). Concentration of the ethyl acetate extract in vacuo gave a total of 210 mg of a dark yellow-brown oil which was purified using a silica gel column (CH 2 Cl 2) to give 0.17 g of a light brown foamy solid. Recrystallization from toluene / hexane gave an orange-brown crystalline solid, m.p. 208-210 ° C, comprising a mixture of isomers: exact mass spectrum M + = 471.0225 calculated for C23H1203NS2F3 471.0212.
IR GKBr 1700 ja 1780 cm'1.IR GKBr 1700 and 1780 cm-1.
Esimerkki 2Example 2
Esimerkin 1 tuotteen isomeerisiä muotoja 15 Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, mutta reaktant- teina käytettiin yksityisiä isomeerejä, jotka on identifioitu esimerkin 1 mukaisen lähtöaineen isomeereiksi A ja B. Isomeeri A-tuote suli välillä 180 - 182 °C; isomeeri B-tuo-te välillä 219 - 221 °C.Isomeric Forms of the Product of Example 1 The procedure of Example 1 was repeated, but the individual isomers identified as isomers A and B of the starting material of Example 1 were used as reactants. Isomer A The product melted at 180-182 ° C; isomer B product between 219 and 221 ° C.
I I « · «I I «·«
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8901424 | 1989-04-06 | ||
PCT/US1989/001424 WO1990011763A1 (en) | 1989-04-06 | 1989-04-06 | N-ALKENYLBENZO[b]THIENO[3,2-b]OXAZIN-2,4-DIONES |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI914681A0 FI914681A0 (en) | 1991-10-04 |
FI95911B true FI95911B (en) | 1995-12-29 |
FI95911C FI95911C (en) | 1996-04-10 |
Family
ID=1341337
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI914681A FI95911C (en) | 1989-04-06 | 1991-10-04 | Process for the preparation of therapeutically useful N-alkenylbenzo / b / thieno / 3,2-b / oxazine-2,4-dione |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI95911C (en) |
-
1991
- 1991-10-04 FI FI914681A patent/FI95911C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI95911C (en) | 1996-04-10 |
FI914681A0 (en) | 1991-10-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4107310A (en) | Quinoline-3-carboxamides | |
KR101136434B1 (en) | Nitrooxyderivatives of fluvastatin, pravastatin cerivastatin, atorvastatin and rosuvastatin as cholesterol-reducing agents with improved anti-inflammatory, antithrombotic and antiplatelet activity | |
FI89267C (en) | Process for the preparation of therapeutically active 4,5-dihydrooxazoles | |
NZ203317A (en) | 2,3-diaryl-5-halo-thiophene derivatives;pharmaceutical compositions | |
FI95911B (en) | Process for the preparation of therapeutically useful N- alkenylbenzo[b]thieno-[3,2-b]oxazin-2,4-diones | |
US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
US4656265A (en) | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams | |
US5217968A (en) | N-alkylbenzo(b)thieno [3,2-b]oxazin-2,4-diones | |
GB1598628A (en) | Guanidine derivatives | |
LU85780A1 (en) | NOVEL ENOLIC ESTERS PRECURSOR OF DRUGS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM | |
US4187316A (en) | Substituted 1,5-cyclohexadiene carboxylic acid derivatives | |
EP1201664B1 (en) | Benzimidazole compounds and drugs containing the same | |
EP0180500A1 (en) | Thieno and furo[2,3-c]pyrrole derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
FI68622B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV INDOLAETTIKSYRADERIVAT | |
FI60712C (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 6- (M (6-HALOGENICOTINOYLAMINO) PHENYL) -ELLER 6- (M- (6-HALOGENISONICOTINOYLAMINO) PHENYL) -2,3,5,6-TETRAHYDROIMIDAZIA- (2,1-B) MASKMEDEL | |
KR920008823B1 (en) | Diazabicycloalkane derivatives | |
EP0284069B1 (en) | Benzopyranopyridineacetic acid ester compounds and their pharmaceutical uses | |
US5084469A (en) | New substituted benzothiazolinones | |
JPH04221386A (en) | Novel derivative of 4h-pyrrolo(1,2-a)- thieno(2,3-f)(1,4)diazepine, preparation thereof, and pharmaceutical composition containing same | |
US4532137A (en) | 2-Thiazolamine derivatives, process for preparing same, and pharmaceutical compositions comprising same | |
FR2581996A1 (en) | NOVEL 6-SUBSTITUTED 6H-DIBENZO (B, D) THIOPYRANES DERIVATIVES USEFULLY IMMUNOMODULATORS AND ANTIVIRALS AND THEIR PREPARATION | |
CS198277B2 (en) | Method of producing derivatives of 1-aziridine carboxylic acid esters | |
US3316258A (en) | 4-oxo-5-morpholino and phthalimido benzothiophenes | |
FR2498603A1 (en) | Spiro iso:benzofuran and iso:benzothiophene derivs. - with anticonvulsant and analgesic activities | |
FR2659080A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF PYRIDYLSULFONYLUREE AND PYRIDYLSULFONYLTHIOUREE, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MA | Patent expired |