FI94865C - Process for the preparation of pharmaceutically acceptable (7,17) -17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-yn-3-one in crystalline pure form - Google Patents
Process for the preparation of pharmaceutically acceptable (7,17) -17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-yn-3-one in crystalline pure form Download PDFInfo
- Publication number
- FI94865C FI94865C FI901328A FI901328A FI94865C FI 94865 C FI94865 C FI 94865C FI 901328 A FI901328 A FI 901328A FI 901328 A FI901328 A FI 901328A FI 94865 C FI94865 C FI 94865C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- crystalline
- pregn
- hydroxy
- methyl
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
1 948651 94865
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (7a,17a)-17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-yn-3-onin valmistamiseksi kiteisenä puhtaana muotona 5 Keksintö koskee menetelmää (7a,17a)-17-hydroksi-7- metyyli-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onin puhtaan kidemuodon valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutically acceptable (7a, 17a) -17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-yn-3-one in crystalline pure form. 17a) to prepare a pure crystalline form of -17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-yn-3-one.
Yhdiste (7a,17a)-17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-oni, jolla on rakennekaava 1 10Compound (7a, 17a) -17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-yn-3-one of structural formula 110
OHOH
^jJUcECH^ jJUcECH
XJkJ·· CHj 15 tunnetaan esimerkiksi US-patentista 3 340 279 ja US-pa-tentista 4 701 450. Näissä patenteissa kuvattu menetelmä johtaa yhdisteeseen, jolla on yhdistettyinä estrogeenisiä, progestageenisiä ja androgeenisiä ominaisuuksia. Tätä yh-20 distettä käytetään lääkkeissä, joilla on gonadomimeettis-tä, ovulaatiota inhiboivaa tai vastustuskykyä moduloivaa vaikutusta.XJkJ ·· CHj 15 is known, for example, from U.S. Patent 3,340,279 and U.S. Patent 4,701,450. The method described in these patents results in a compound having combined estrogenic, progestagenic and androgenic properties. This compound is used in drugs having gonadomimetic, ovulation inhibitory or resistance modulating activity.
Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan 1 mukainen yhdiste, joka on valmistettu yllä mainituissa patenteissa • · ♦. 25 kuvatun menetelmän mukaisesti, on polymorfinen ja koostuu kahdesta kiteisestä, puhtaasta muodosta.It has now surprisingly been found that a compound of formula 1 prepared in the above-mentioned patents • · ♦. 25 is polymorphic and consists of two crystalline, pure forms.
Polymorfisten yhdisteiden biologisen aktiivisuuden voidaan odottaa olevan vertailukelpoinen tai identtinen niiden kiteisten, puhtaiden muotojen biologisten aktiivi-30 suuksien kanssa, joista polymorfinen yhdiste koostuu. Kuitenkin, jos polymorfista yhdistettä käytetään lääkkeenä, käyttöön liittyy merkittäviä haittoja verrattuna siihen, että käytetään sen kiteisiä, puhtaita muotoja. Kiderakenteen erot voivat johtaa eroihin fysikaalis-kemiallisissa 35 parametreissä, kuten eroihin stabiilisuudessa, liukenemis- 2 94865 nopeudessa, sulamispisteessä, analyyttisissä tiedoissa tms. parametreissä, joihin polymorfisen yhdisteen kiderakenteet vaikuttavat usein voimakkaasti. Tämä kaikki on yhä ilmeisempää, koska käytännössä on mahdotonta valmistaa 5 jokaista polymorfisen yhdisteen erää täysin identtiseksi koostumuksen suhteen. Näiden eroavaisuuksien seurauksena polymorfisten yhdisteiden sisällyttämistä lääkkeisiin ei useinkaan pidetä toivottavana ja joskus vaaditaan, että käytetään vain polymorfisen yhdisteen yhtä kiteistä, puh-10 dasta komponenttia.The biological activity of the polymorphic compounds can be expected to be comparable or identical to the biological activities of the crystalline, pure forms of which the polymorphic compound is composed. However, if the polymorphic compound is used as a drug, there are significant disadvantages associated with its use compared to the use of its crystalline, pure forms. Differences in crystal structure can lead to differences in physicochemical parameters such as stability, dissolution rate, melting point, analytical data, and the like, which are often strongly influenced by the crystal structures of the polymorphic compound. All of this is becoming increasingly apparent because it is virtually impossible to make each batch of a polymorphic compound completely identical in composition. As a result of these differences, the inclusion of polymorphic compounds in drugs is often not considered desirable and it is sometimes required that only one crystalline, pure component of the polymorphic compound be used.
Tämän keksinnön tarkoituksena on näin ollen aikaansaada farmaseuttisessa koostumuksessa käytettävä kaavan 1 mukaisen yhdisteen kiteisesti puhdas muoto, joka on täysin tai käytännöllisesti katsoen täysin vapaa toisesta kitei-15 sestä muodosta.It is therefore an object of the present invention to provide a crystalline pure form of a compound of formula 1 for use in a pharmaceutical composition which is completely or substantially completely free of another crystalline form.
Termi "kiteisesti puhdas muoto, joka on käytännöl lisesti katsoen täysin vapaa toisesta kiteisestä muodosta" tarkoittaa muotoa, joka sisältää vähemmän kuin 10 % ja edullisesti vähemmän kuin 5 % toista kiteistä muotoa.The term "crystalline pure form which is substantially completely free of the second crystalline form" means a form containing less than 10% and preferably less than 5% of the second crystalline form.
20 Nyt on havaittu, että käyttämällä spesifisiä ki- teyttämistekniikoita, polymorfisesta yhdisteestä 1 voidaan saada kaksi kiteistä, puhdasta muotoa, joita merkitään tässä vastaavasti muodoksi I ja muodoksi II.It has now been found that using specific crystallization techniques, polymorphic compound 1 can be obtained in two crystalline, pure forms, which are referred to herein as Form I and Form II, respectively.
Lisäksi on havaittu, että muoto I on kemiallisesti > · :·. 25 arvioituna stabiilimpi kuin jo tunnettu polymorfinen yh diste 1. Tämä stabiilisuuden paraneminen johtaa merkittäviin etuihin muotoa I sisältävän farmaseuttisen tuotteen säilymisajan suhteen.In addition, it has been found that Form I is chemically> ·: ·. 25 more stable than the already known polymorphic compound 1. This improvement in stability leads to significant advantages in the shelf life of the Form I-containing pharmaceutical product.
Näin ollen keksintö koskee menetelmää farmaseutti-30 sesti käyttökelpoisen (7a,17a)-17-hydroksi-7-metyyli-19- • · - **- nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onin valmistamiseksi kitei sesti puhtaana muotona I, joka on täysin tai käytännöllisesti katsoen täysin vapaa toisesta kiteisestä muodosta.Accordingly, the invention relates to a process for the preparation of pharmaceutically acceptable (7α, 17α) -17-hydroxy-7-methyl-19 - [? - ** - nor-17-pregn-5 (10) -en-20-yn-3 to be crystalline in pure form I, which is completely or practically completely free of the second crystalline form.
Muotoa I sisältävällä farmaseuttisella koostumuk-3 5 sella on se etu, että sen valmistuksen toistettavuus pa- 3 94865 ranee ja että fysikaaliset tiedot ovat aina identtisiä hyväksyttävien rajojen puitteissa.The pharmaceutical composition containing Form I has the advantage that the reproducibility of its preparation is improved and that the physical data are always identical within acceptable limits.
Puhdas kiteinen muodon I mukainen yhdiste soveltuu menopaussi vai vojen hoitamiseen tai immuunijärjestelmän mo-5 duloimiseen sekä myös osteoporoosin ehkäisemiseen ja hoitoon.The pure crystalline compound of form I is suitable for the treatment of menopause or for modulating the immune system, as well as for the prevention and treatment of osteoporosis.
Keksinnön mukaisesti muoto I saadaan kiteyttämällä polymorfinen yhdiste 1 valikoidusta polaarisesta liuotti-mesta. Sopiva menettelytapa on polymorfinen yhdiste ase-10 toniin tai etanoliin, minkä jälkeen tämä liuos lisätään veteen. Toisaalta vesi voidaan myös lisätä polymorfisen yhdisteen asetoni- tai etanoliliuokseen. Muita sopivia liuottimia ovat esimerkiksi etyyliasetaatti, asetonitriili ja asetoni/heksaaniseokset. Metanolin ja veden seokset, 15 joista kiteytyy aina ainoastaan kahden kiteisen muodon seoksia, eivät ole sopivia.According to the invention, Form I is obtained by crystallization of polymorphic compound 1 from a selected polar solvent. A suitable procedure is a polymorphic compound in acetone or ethanol, after which this solution is added to water. On the other hand, water can also be added to an acetone or ethanol solution of the polymorphic compound. Other suitable solvents include, for example, ethyl acetate, acetonitrile and acetone / hexane mixtures. Mixtures of methanol and water, of which only mixtures of the two crystalline forms always crystallize, are not suitable.
Muoto II, jonka valmistus ei kuulu patenttivaatimusten piiriin, voidaan saada kiteyttämällä polymorfinen yhdiste valikoimasta poolittomia liuottimia, esimerkiksi 20 tolueenista tai heksaanista, johon on lisätty vähän etyyliasetaattia. Trikloorietyleeni on myös sopiva liuotin.Form II, the preparation of which is not covered by the claims, can be obtained by crystallizing the polymorphic compound from a selection of non-polar solvents, for example toluene or hexane to which a little ethyl acetate has been added. Trichlorethylene is also a suitable solvent.
Kiteyttämisnopeudella, johon vaikuttaa voimakkaimmin kiteyttämislämpötila, voi myös olla vaikutusta kitei-sesti, puhtaiden muotojen saamisessa. Täten vedettömästä ·. 25 asetonista saadaan yleensä hyviä tuloksia ainoastaan sil loin, kun kiteyttäminen suoritetaan suhteellisen alhaisessa lämpötilassa.The rate of crystallization, which is most strongly influenced by the crystallization temperature, can also have an effect on obtaining crystalline, pure forms. Thus anhydrous ·. 25 acetone generally gives good results only when crystallization is performed at a relatively low temperature.
Muodot I ja II voidaan helposti erottaa toisistaan. Kolme menetelmää ovat erityisen sopivia, so. pulveri-rönt-30 gensädediffraktio, infrapunatekniikat sekä kiinteän olo- * · *' muodon l3C-NMR-spektroskopia.Forms I and II can be easily distinguished from each other. Three methods are particularly suitable, i. powder X-ray diffraction, infrared techniques and solid state 13 C-NMR spectroscopy.
Pulveri-röntgensädediffraktiospektrit annetaan kuvioissa 1, 2 ja 3. Kuvio 1 esittää muodon I spektriä, kun taas kuvio 2 esittää muodon II spektriä. Erot ovat ilmei-35 siä. Muodolle I saadut kaksoishuiput ovat sille ominaisia.Powder X-ray diffraction spectra are given in Figures 1, 2 and 3. Figure 1 shows the Form I spectrum, while Figure 2 shows the Form II spectrum. The differences are obviously 35. The Double Peaks obtained for Form I are characteristic of it.
4 948654,94865
Kuviossa 3 on esitetty polymorfisen yhdisteen 1 spektri, joka poikkeaa selvästi muotojen I ja II spektreistä.Figure 3 shows the spectrum of polymorphic compound 1, which clearly differs from the spectra of Forms I and II.
Muotojen I ja II Fourier-muunnetut hajaheijastetut infrapunaspektrit (DRIFT) ovat kuviossa 4. Tässä ovat ha-5 väittävissä myös kahden muodon väliset selvät erot, huomiota herättävät muodon I kaksoishuiput välillä 3 000 ja 3 700 cm*1.The Fourier transform scattered infrared (DRIFT) spectra of Forms I and II are shown in Figure 4. Here, the clear differences between the two forms are also asserted here, the notable Form I Double peaks between 3,000 and 3,700 cm * 1.
Muotojen I ja II kiinteän olomuodon ,3C-NMR-spektrit on vastaavasti annettu kuvioissa 5 ja 6. Erot ovat ilmei-10 siä ja muodon I tapauksessa huippujen kahdentuminen on jälleen huomiota herättävää.The solid state, 3 C-NMR spectra of Forms I and II are given in Figures 5 and 6, respectively. The differences are evident and in the case of Form I the duplication of the peaks is again remarkable.
Nämä kolme yllämainittua tekniikkaa soveltuvat erityisen hyvin puhtaassa muodossa I olevan muodon II määrän ja puhtaassa muodossa II olevan muodon I määrän määrittä-15 miseen. Pulveri-röntgensädediffraktiotekniikan ollessa kyseessä kahta voimakkainta huippua (muodolle I 13,7 ja 17,4 astetta, kuvio 1; muodolle II 13,5 ja 17,4 astetta, kuvio II) verrataan keskenään, minkä jälkeen kummankin muodon määrä voidaan laskea kalibrointikäyrän avulla.These three techniques are particularly well suited for determining the amount of Form II in Pure Form I and the amount of Form I in Pure Form II. In the case of the powder X-ray diffraction technique, the two strongest peaks (13.7 and 17.4 degrees for Form I, Figure 1; 13.5 and 17.4 degrees for Form II, Figure II) are compared, after which the amount of each form can be calculated using a calibration curve.
20 DRIFT-spektroskopian avulla OH-venytystaajuuksia, jotka antavat muodon II ollessa kyseessä yhden absorptio-juovan ja muodon I ollessa kyseessä kaksoisabsorptiojuo-van, voidaan verrata keskenään ja pitoisuus voidaan määrittää taaskin kalibrointikäyrän avulla.By DRIFT spectroscopy, the OH stretching frequencies, which give a single absorption line in the case of Form II and a double absorption line in the case of Form I, can be compared and the concentration again determined by means of a calibration curve.
•« :·. 25 Pitoisuus voidaan määrittää hyvin tarkasti kiin teän olomuodon 13C-NMR-spektroskopian avulla huippujen integroinnilla.• «: ·. Concentration can be determined very accurately by solid state 13 C-NMR spectroscopy with peak integration.
Farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi kiteisestä puhdas muoto sekoitetaan sopivan farmaseuttisen kan-30 tajan kanssa ja annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuoli- • 4 sesti tai suun kautta, esimerkiksi suspensiona, voiteena, liuoksena tai emulsiona, tai kiinteässä farmaseuttisesti annettavassa muodossa, kuten tablettina, pillerinä, kapselina tai peräpuikkona.To prepare a pharmaceutical composition, the crystalline pure form is mixed with a suitable pharmaceutical carrier and administered parenterally or orally, for example as a suspension, ointment, solution or emulsion, or in a solid pharmaceutically acceptable form such as a tablet, pill, capsule or suppository.
35 Annosjärjestelyt ovat samanlaisia kuin yllämaini tuissa patenteissa on kuvattu. Päivittäinen annos 1 - 5 mg suun kautta on erityisen sopiva ihmiselle annettavaksi.35 Dosage regimens are similar to those described in the above patents. A daily dose of 1 to 5 mg orally is particularly suitable for human administration.
il lU.l llll IM U . .il lU.l llll IM U. .
94865 594865 5
Sellaisella farmaseuttisella koostumuksella, joka - sisältää kiteisesti puhdasta muotoa I, saavutetaan paljon parempi stabiilisuus, jolloin säilytysaika pitenee huomattavasti, vaikka varastointiolosuhteet muuttuisivatkin.With a pharmaceutical composition which - contains crystalline pure Form I, much better stability is achieved, whereby the storage time is considerably extended even if the storage conditions change.
5 Keksintöä havainnollistetaan seuraavien esimerkkien avulla.The invention is illustrated by the following examples.
Esimerkki 1 4,0 g polymorfista yhdistettä (7a,17a)-17-hydroksi- 7-metyyli-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-oni uudelleen-10 kiteytettiin typen läsnäollessa 20 ml:sta asetonia, johon oli lisätty hiven pyridiiniä. Toimenpiteen aikana lämpötila laskettiin hitaasti huoneenlämpötilasta -10 °C:seen. Kiteet suodatettiin pois lioksesta ja pestiin asetonilla -20 °C:ssa ja kuivattiin alipaineessa 40 - 45 °C:ssa.Example 1 4.0 g of the polymorphic compound (7a, 17a) -17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-yn-3-one was recrystallized in the presence of nitrogen. 20 ml of acetone to which a little pyridine had been added. During the procedure, the temperature was slowly lowered from room temperature to -10 ° C. The crystals were filtered off from the solution and washed with acetone at -20 ° C and dried under reduced pressure at 40-45 ° C.
15 Saanto oli 3,0 g muotoa I (puhtaus DRIFT:in mukaan 94 %, joka on laskettu suhteesta 3 410 cm'’/3 490 cm1), sp. 165 -170 °C.The yield was 3.0 g of Form I (purity according to DRIFT 94% calculated from 3,410 cm -1 '/ 3,490 cm -1), m.p. 165-170 ° C.
Esimerkki 2 1 kg polymorfista yhdistettä 1 liuotettiin 20 - 25° 20 C:ssa seokseen, jossa oli 23 1 asetonia ja 6 ml pyridiiniä. Liuos suodatettiin hiukkasvapaaksi ja suodatin pestiin kahdesti 1 1:11a asetonia. 15 - 20 °C:n lämpötilassa suodos kaadettiin niin nopeasti kuin mahdollista, typen läsnä ollessa, 25 l:aan hiukkasvapaata tislattua vettä, I ' i*. 25 johon muodon I kidealkiot oli lisätty. Suspensio jäähdy tettiin 0-5 °C:seen ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa yhden tunnin ajan. Kiteet suodatettiin pois liuoksesta, pestiin hiukkasvapaalla tislatulla vedellä ja kuivattiin alipaineessa 40 °C:ssa. Saanto oli 0,95 kg muotoa 30 I (puhtaus DRIFT:in mukaan 97,2 %).Example 2 1 kg of polymorphic compound 1 was dissolved at 20-25 ° C in a mixture of 23 l of acetone and 6 ml of pyridine. The solution was filtered free of particles and the filter was washed twice with 1 L of acetone. At a temperature of 15 to 20 ° C, the filtrate was poured as quickly as possible, in the presence of nitrogen, into 25 l of particle-free distilled water, I 'i *. 25 to which Form I crystal elements had been added. The suspension was cooled to 0-5 ° C and stirred at this temperature for one hour. The crystals were filtered off from the solution, washed with particle-free distilled water and dried under reduced pressure at 40 ° C. The yield was 0.95 kg of Form 30 L (purity according to DRIFT 97.2%).
» ·»·
Esimerkki 3Example 3
Esimerkissä 2 esitettyyn verrattavissa olevalla tavalla saatiin neljä erää muotoa I, joiden puhtaus oli vastaavasti 100 %, 95,2 %, 93,3 % ja 99,2 % (kaikki mää-35 ritetty DRIFT:in avulla).In a manner comparable to Example 2, four batches of Form I were obtained with 100%, 95.2%, 93.3% and 99.2% purity, respectively (all determined by DRIFT).
6 948656,94865
Esimerkki 4 2,3 kg polymorfista yhdistettä 1 liuotettiin seokseen, jossa oli 63 1 96 % etanolia ja 114 ml pyridiiniä. Sen jälkeen tämä seos kaadettiin niin nopeasti kuin mah-5 dollista, samalla sekoittaen hyvin, hiukkasvapaaseen liuokseen, jossa oli 53,5 1 vettä ja 268 ml pyridiiniä 18 - 20 °C:ssa ja johon oli lisätty muodon I kidealkiot.Example 4 2.3 kg of polymorphic compound 1 was dissolved in a mixture of 63 l of 96% ethanol and 114 ml of pyridine. This mixture was then poured as quickly as possible, while stirring well, into a particle-free solution of 53.5 l of water and 268 ml of pyridine at 18-20 ° C, to which Form I crystals had been added.
Huuhdeltiin 3 1:11a etanolia ja seosta sekoitettiin 15 min ajan 18 - 20 °C:ssa. Kiteet suodatettiin pois liuoksesta, 10 pestiin kahdesti seoksella, jossa oli 10 1 hiukkasvapaata tislattua vettä ja 2 ml pyridiiniä ja sen jälkeen kiteet pestiin kolme kertaa 18 1:11a hiukkasvapaata tislattua vettä 50 °C:ssa. Kiteet kuivattiin alipaineessa 40 °C:ssa. Saanto oli 2,1 kg muotoa I (puhtaus DRIFT:in mukaan 94,7 15 %) .The mixture was rinsed with 3 L of ethanol and the mixture was stirred for 15 min at 18-20 ° C. The crystals were filtered off from the solution, washed twice with a mixture of 10 l of particle-free distilled water and 2 ml of pyridine, and then the crystals were washed three times with 18 l of particle-free distilled water at 50 ° C. The crystals were dried under reduced pressure at 40 ° C. The yield was 2.1 kg of Form I (purity according to DRIFT 94.7 15%).
Esimerkki 5 (vertailuesimerkki) 5,0 g polymorfista yhdistettä 1 liuotettiin 40° C:ssa 50 ml:an etyyliasetaattia, johon oli lisätty hiven pyridiiniä. Noin 35 °C:ssa lisättiin 300 ml heksaania se-20 koittaen samalla voimakkaasti, minkä jälkeen seos jäähdy tettiin 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin vielä 30 min ajan. Kiteet suodatettiin pois liuoksesta ja pestiin heksaanilla 0 °C:ssa. Saanto oli 4,25 g muotoa II (puhtaus DRIFT:in mukaan 100 %).Example 5 (Comparative Example) 5.0 g of polymorphic compound 1 was dissolved at 40 ° C in 50 ml of ethyl acetate to which a little pyridine had been added. At about 35 ° C, 300 mL of hexane was added with vigorous stirring, after which the mixture was cooled to 0 ° C and stirred for an additional 30 min. The crystals were filtered off from the solution and washed with hexane at 0 ° C. The yield was 4.25 g of Form II (purity according to DRIFT 100%).
• 25 Esimerkki 6• 25 Example 6
Valmistettiin tabletti, jolla oli seuraavanlainen koostumus: muotoa I (saatu esimerkin 2 mukaisesti) 2,5 mg tärkkelys 10 mg 30 askorbyylipalmitaatti 0,2 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg laktoosia niin, että saadaan yhteensä 100 mgA tablet was prepared having the following composition: Form I (obtained according to Example 2) 2.5 mg starch 10 mg ascorbyl palmitate 0.2 mg magnesium stearate 0.5 mg lactose to give a total of 100 mg
Perusrakeet valmistettiin sekoittamalla laktoosi osan tärkkelystä kanssa. Loput tärkkelyksestä sekoitettiin 35 veteen suspensioksi ja lisättiin seokseen. Koko seos gra- 94865 7 nuloitiin ja kuivattiin. Nämä perusrakeet sekoitettiin as-korbyylipalmitaatin ja muodon I kanssa, seulottiin, sekoitettiin hyvin magnesiumstearaatin kanssa ja tabletoitiin sen jälkeen.The granules were prepared by mixing lactose with a portion of starch. The rest of the starch was mixed with 35 water as a suspension and added to the mixture. The whole mixture was granulated and dried. These base granules were mixed with as-corbyl palmitate and Form I, screened, mixed well with magnesium stearate and then tableted.
5 Esimerkki 75 Example 7
Valmistettiin tabletti, jolla on samanlainen koostumus kuin esimerkissä 6 sekoittaen ensin keskenään muoto X, 10 % laktoosista ja askorbyylipalmitaatti ja sekoittaen sen jälkeen tämä seos laktoosin, tärkkelyksen ja tärkke-10 lyssuspension kanssa. Seos kuivattiin, sekoitettiin hyvin magnesiumstearaatin kanssa ja tabletoitiin.A tablet having a composition similar to Example 6 was prepared by first mixing together Form X, 10% lactose and ascorbyl palmitate and then mixing this mixture with lactose, starch and starch lysate suspension. The mixture was dried, mixed well with magnesium stearate and tableted.
Esimerkki 8Example 8
Muotojen I ja II näytteistä määritettiin rakenteelliset tiedot Enraf-Nonius CAD-4 -diffraktometrillä käyt-15 täen CuKa:a. Rakenne määritettiin SHELXS86:n suorilla menetelmillä. Saatiin seuraavat tiedot:For Form I and II samples, structural data were determined on an Enraf-Nonius CAD-4 diffractometer using CuKa. The structure was determined by direct methods of SHELXS86. The following information was obtained:
Muoto IForm I
monokliininen P2j, a = 6,5298, b = 41,205, c = 6,6702 Ä, β = 101,526°, V = 1758 Ä3, Z = 4, Dx = 1,180 gem'3, μ = 5 20 cm1, F(000) = 680, huoneenlämpötila, R = 0,060 1831 heijastukselle, kun I> = 2,5σ(Ι). Symmetrinen yksikkö koostuu kahdesta itsenäisestä molekyylistä. Molekyylin 1 A-rengas on 2β,3α puoliksi tuolimainen ja molekyylin 2 A-rengas 2B, 3α puoliksi tuolimainen. Kummankin molekyylin B-renkaat * 25 omaksuvat 7α, 8B puoliksi tuolimaisen konformaation. Mo lemmat C-renkaat ovat hieman vääntyneitä tuoleja ja D-ren-kailla on vääntynyt 13B-kirjekuorikonformaatio.monoclinic P2j, a = 6.5298, b = 41.205, c = 6.6702 Å, β = 101.526 °, V = 1758 Å3, Z = 4, Dx = 1.180 gem'3, μ = 5 20 cm1, F (000 ) = 680, room temperature, R = 0.060 for 1831 reflection when I> = 2.5σ (Ι). A symmetric unit consists of two independent molecules. The A ring of molecule 1 is 2β, 3α semi-chair-like and the 2 A ring of molecule 2B, 3α is semi-chair-like. The B-rings * 25 of each molecule adopt a 7α, 8B semi-chair-like conformation. Both C-rings are slightly bent chairs and the D-rings have a bent 13B envelope configuration.
Muoto IIForm II
trikliininen Pl, a = 6,5242, b = 6,6773, c = 10,287 Ä, a = 30 87,05, β = 80,09, y = 79,17°, V = 434,7 Ä3, Z = 1, Dx = 1,194 gem'3, μ = 5,1 cm1, F(000) = 170, huoneenlämpötila, R = 0,066 1485 heijastukselle, kun I> = 2,5σ(Ι). A-ren-kaalla on 23,3a puoliksi tuolimainen ja B-renkaalla on 7a, 8β puoliksi tuolimainen konformaatio ja C-renkaat omaksu-35 vat hieman vääntyneen tuolikonformaation. D-renkaalla on vääntynyt 13B-kirjekuorikonformaatio.triclinic P1, a = 6.5242, b = 6.6773, c = 10.287 Å, a = 30 87.05, β = 80.09, y = 79.17 °, V = 434.7 Å, Z = 1 , Dx = 1.194 gem'3, μ = 5.1 cm1, F (000) = 170, room temperature, R = 0.066 for 1485 reflection when I> = 2.5σ (Ι). The A-ring has a half-chair-like conformation of 23,3a and the B-ring has a 7a, 8β semi-chair-like conformation, and the C-rings adopt a slightly twisted chair conformation. The D-ring has a distorted 13B envelope configuration.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL8900673 | 1989-03-18 | ||
NL8900673 | 1989-03-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI901328A0 FI901328A0 (en) | 1990-03-16 |
FI94865B FI94865B (en) | 1995-07-31 |
FI94865C true FI94865C (en) | 1995-11-10 |
Family
ID=19854317
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI901328A FI94865C (en) | 1989-03-18 | 1990-03-16 | Process for the preparation of pharmaceutically acceptable (7,17) -17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-yn-3-one in crystalline pure form |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5037817A (en) |
EP (1) | EP0389035B1 (en) |
JP (2) | JP3139709B2 (en) |
KR (1) | KR0183401B1 (en) |
AT (1) | ATE98490T1 (en) |
AU (1) | AU625083B2 (en) |
CA (1) | CA2011452C (en) |
DE (1) | DE69005165T2 (en) |
DK (1) | DK0389035T3 (en) |
ES (1) | ES2062292T3 (en) |
FI (1) | FI94865C (en) |
HK (1) | HK1002019A1 (en) |
IE (1) | IE63051B1 (en) |
MX (1) | MX9203787A (en) |
NZ (1) | NZ232946A (en) |
PT (1) | PT93488B (en) |
ZA (1) | ZA901674B (en) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0613687T3 (en) * | 1993-03-05 | 1999-12-06 | Akzo Nobel Nv | Use of pregnancy derivative for the treatment of tumors |
US6242434B1 (en) * | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
IL123984A (en) * | 1997-04-22 | 2004-09-27 | Akzo Nobel Nv | Pharmaceutical dosage units comprising tibolone and a pharmaceutically acceptable carrier |
TR200101083T2 (en) * | 1998-10-16 | 2001-08-21 | Akzo Nobel N.V. | High purity composition containing (7alfa, 17alfa) -17-hydroxy- 7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-in-3-one. |
US7045513B1 (en) | 1999-03-18 | 2006-05-16 | Genelabs Technologies, Inc. | DHEA composition and method |
RU2220727C2 (en) * | 1999-03-18 | 2004-01-10 | Дженелабс Текнолоджис, Инк. | Dehydroepiandrosterone-containing composition and methods for its making and application |
TWI265167B (en) * | 1999-11-29 | 2006-11-01 | Akzo Nobel Nv | 3-methylene steroid derivatives |
US20040229854A1 (en) * | 2000-11-28 | 2004-11-18 | Pieter Haan De | Immediate release dosage form for HRT |
AU2002347973A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-28 | Ivax Corporation | Novel tibolone formulations |
GB0125061D0 (en) * | 2001-10-18 | 2001-12-12 | Norton Healthcare Ltd | Pharmaceutical composition |
RU2004125594A (en) * | 2002-01-22 | 2005-03-10 | Акцо Нобель Н.В. (NL) | APPLICATION OF TIBOLON IN THE TREATMENT OF SYMPTOMS CONNECTED WITH THE ADMINISTRATION OF MEDICINES THAT PREVENT SYNTHESIS OF ENDOGENOUS ESTROGEN |
GB0304927D0 (en) | 2003-03-04 | 2003-04-09 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the production of tibolone |
CN1324041C (en) * | 2003-04-01 | 2007-07-04 | 上海迪赛诺医药科技开发有限公司 | Preparation method of tibolong crystal type I |
PL1499278T3 (en) * | 2003-05-23 | 2005-09-30 | Msd Oss Bv | Immediate-release pharmaceutical dosage form comprising polymorphous tibolone |
WO2006125453A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Newchem S.P.A. | Process for the preparation of pure crystalline tibolone |
EP1821571A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-22 | Oticon A/S | Loop antenna for in the ear audio device |
ITMI20130120A1 (en) * | 2013-01-25 | 2014-07-26 | Ind Chimica Srl | PROCESS FOR PREPARATION IN THE CRYSTAL FORM OF TIBOLONE, (7ALFA, 17ALFA) -17-HYDROSSI-7-METHYL-19-NORPREGN-5 (10) -EN-20-IN-3-ONE |
HUE055164T2 (en) | 2016-05-04 | 2021-11-29 | Novalon S A | Use of sugar-alcohols in tibolone compositions |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE665514A (en) * | 1964-06-16 | |||
US4933168A (en) * | 1975-05-27 | 1990-06-12 | Syntex Pharmaceuticals International Limited | Stable, crystalline flunisolide |
US4273710A (en) * | 1979-05-21 | 1981-06-16 | Syntex Corporation | Process for preparing flunisolide |
US4447426A (en) * | 1982-01-18 | 1984-05-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid monohydrates, formulations containing same and method |
US4391755A (en) * | 1982-01-18 | 1983-07-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid monohydrates, formulations containing same and method |
US4701450A (en) * | 1984-03-21 | 1987-10-20 | Akzo N.V. | Steroids for use as immunomodulators |
-
1990
- 1990-02-27 IE IE70990A patent/IE63051B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-05 CA CA002011452A patent/CA2011452C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-05 ZA ZA901674A patent/ZA901674B/en unknown
- 1990-03-12 EP EP90200574A patent/EP0389035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-12 DE DE90200574T patent/DE69005165T2/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-12 ES ES90200574T patent/ES2062292T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-12 DK DK90200574.3T patent/DK0389035T3/en active
- 1990-03-12 AT AT90200574T patent/ATE98490T1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 JP JP02063921A patent/JP3139709B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 US US07/494,089 patent/US5037817A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-16 FI FI901328A patent/FI94865C/en active IP Right Grant
- 1990-03-16 NZ NZ232946A patent/NZ232946A/en unknown
- 1990-03-16 AU AU51394/90A patent/AU625083B2/en not_active Expired
- 1990-03-16 PT PT93488A patent/PT93488B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-17 KR KR1019900003574A patent/KR0183401B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203787A patent/MX9203787A/en unknown
-
1998
- 1998-02-11 HK HK98101031A patent/HK1002019A1/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-17 JP JP2000316716A patent/JP2001139473A/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5037817A (en) | 1991-08-06 |
ES2062292T3 (en) | 1994-12-16 |
KR0183401B1 (en) | 1999-05-01 |
DE69005165D1 (en) | 1994-01-27 |
KR900013950A (en) | 1990-10-22 |
IE63051B1 (en) | 1995-03-22 |
PT93488B (en) | 1996-02-29 |
IE900709L (en) | 1990-09-18 |
ZA901674B (en) | 1990-12-28 |
DK0389035T3 (en) | 1994-02-14 |
CA2011452A1 (en) | 1990-09-18 |
AU5139490A (en) | 1990-09-20 |
FI901328A0 (en) | 1990-03-16 |
MX9203787A (en) | 1992-07-01 |
AU625083B2 (en) | 1992-07-02 |
EP0389035A1 (en) | 1990-09-26 |
NZ232946A (en) | 1991-08-27 |
JP2001139473A (en) | 2001-05-22 |
JPH0347195A (en) | 1991-02-28 |
ATE98490T1 (en) | 1994-01-15 |
EP0389035B1 (en) | 1993-12-15 |
CA2011452C (en) | 1999-05-25 |
HK1002019A1 (en) | 1998-07-24 |
FI94865B (en) | 1995-07-31 |
JP3139709B2 (en) | 2001-03-05 |
PT93488A (en) | 1990-11-07 |
DE69005165T2 (en) | 1994-05-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI94865C (en) | Process for the preparation of pharmaceutically acceptable (7,17) -17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-yn-3-one in crystalline pure form | |
NO339927B1 (en) | Morphine derivative crystals and process for their preparation | |
US6448421B1 (en) | Crystals of vitamin D derivatives and process for the preparation thereof | |
CA1055484A (en) | PRODUCTION OF 1.alpha.-HYDROXY VITAMIN D3 | |
EP1501859B1 (en) | 17a-FLUOROALKYL-11BETA-BENZALDOXIME-STEROIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID STEROIDS AND THE USE THEREOF IN THE PRODUCTION OF MEDICAMENTS | |
EP1226155B1 (en) | 18-nor-steroids as selectively active estrogens | |
Kádár et al. | Efficient synthesis of novel A-ring-substituted 1, 2, 3-triazolylcholestane derivatives via catalytic azide-alkyne cycloaddition | |
DE4132182A1 (en) | 11 (BETA) SUBSTITUTED 14, 17-ETHANOESTRATRIA, METHOD FOR PRODUCING THESE COMPOUNDS, AND THEIR USE FOR THE PRODUCTION OF MEDICINAL PRODUCTS | |
CA1265140A (en) | Indenopyrimidine derivatives | |
EP1594886B1 (en) | Antitumoral d-homoestra-1, 3, 5 (10)-trien-3-yl 2-substituted sulfamates | |
HU197925B (en) | Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same | |
EP1737880B1 (en) | 17alpha-fluoro-17beta-hydroximinomethyl steroids, a method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising said compounds | |
FR2757519A1 (en) | STEROIDS SUBSTITUTES IN POSITION 11, THEIR PREPARATION PROCESS, THEIR APPLICATION AS A MEDICINAL PRODUCT AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
DE19842123C1 (en) | 11beta-fluoro-7alpha- (14,14,15,15,15-pentafluoro-6-methyl-10-thia-6-azapentadecyl) estra-1,3,5 (10) - triene-3,17beta-diol as crystalline solvate | |
EP1418921B1 (en) | Anti-tumour 2-alkoxyestradiol sulfamates | |
US3629240A (en) | 17beta-(1-cycloalkenyl) oxy-2alpha 3alpha-epithio-5alpha-androstanes | |
JPH0741495A (en) | 14alpha-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate crystal and its production | |
HU181066B (en) | Process for preparing steroid -spiro-oxathiazolidine derivatives | |
SU1072447A1 (en) | A-nor-3-aza-chloroacetyl-5b-cholestane displaying antitumor activity | |
KR20240050699A (en) | Novel Polymorphic Form of 17alpha-estradiol and Preparing Method of the Same | |
Ramadas et al. | 2. A novel approach for the total synthesis of 12-thiaequilenin and its 3-deoxy analogue | |
FI84834C (en) | Process for the preparation of therapeutically useful steroid derivatives of the androstancer series | |
DE19954105A1 (en) | Treatment of estrogen deficiency-associated conditions, e.g. menopausal syndrome, osteoporosis, infertility or prostatic hypertrophy, using new or known gonatrienes having tissue-selective estrogenic activity | |
Singh et al. | 3. 7a-Aza-B-homo (7a, 7-d) tetrazole analogues of progesterone and testosterone | |
SE441450B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF TRANKILIZING COMPLEX |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: AKZO N.V. |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: N.V. ORGANON Free format text: N.V. ORGANON |