FI93357C - 8-hydroxy-1-amino-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline - Google Patents
8-hydroxy-1-amino-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline Download PDFInfo
- Publication number
- FI93357C FI93357C FI904278A FI904278A FI93357C FI 93357 C FI93357 C FI 93357C FI 904278 A FI904278 A FI 904278A FI 904278 A FI904278 A FI 904278A FI 93357 C FI93357 C FI 93357C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- dihydro
- hydroxy
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
93357 8-hydroks±-l-amino-4-okso-l, 4-d±hydro-3-kinoli±ni johdannaisia93357 8-Hydroxy ± -1-amino-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline derivatives
Jakamalla erotettu FI-patenttihakemuksesta 87 3940 5Divided separated from the FI patent application 87 3940 5
Keksintö koskee uusia 8-hydroksi-l-amino-4-okso- 1,4-dihydro-3-kinoliinijohdannaisia, joilla on kaavaThe invention relates to novel 8-hydroxy-1-amino-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline derivatives of the formula
OO
10 v ^ I10 v ^ I
F C00HF C00H
<V> OH NHR2 15 jossa R1 on imidatsoli- tai 4-metyyli-l-piperatsiinirengas Ja R2 on alempi alkyyliradikaali.OH NHR2 wherein R1 is an imidazole or 4-methyl-1-piperazine ring and R2 is a lower alkyl radical.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välltuoteyhdisteinä valmistettaessa terapeuttisesti aktii-20 visia pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiinijohdannaisia, erityisesti 10-substituoitu-9-fluori-7-okso-2,3-di-hydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-kar-boksyylihappojohdannaisia, joilla on kaava .25 0 p cooh R1 (I) 30 0^ yNv ,The compounds of the invention are useful as intermediate compounds in the preparation of therapeutically active pyrido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine derivatives, especially 10-substituted-9-fluoro-7-oxo-2,3-di- hydro-7H-pyrido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylic acid derivatives of the formula .250 pcooh R1 (I) 30 0 ^ yNv,
^ R^ R
• · · · c e >.• · · · c e>.
• i ‘• i ‘
• < C• <C
jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja kaavan I mukaisten 35 yhdisteiden tai niiden suolojen hydraatteja ja solvaatte- 2 93357wherein R 1 and R 2 are as defined above and their pharmaceutically acceptable salts and hydrates and solvates of the compounds of formula I or their salts.
Ja, Jotka ovat käyttökelpoisia tehoaineina antibakteeri-sissa aineissa.And, which are useful as active ingredients in antibacterial agents.
Termi "alempi" tarkoittaa hiiliketjua, Joka edullisesti sisältää enintään 7 hiiliatomia.The term "lower" means a carbon chain, which preferably contains up to 7 carbon atoms.
5 Alempi alkyyliradikaali sisältää edullisesti 1-4 hiiliatomia Ja on erityisesti metyyli, etyyli, n-propyli, isopropyyll, n-butyyli tai vastaava.The lower alkyl radical preferably contains 1 to 4 carbon atoms and is especially methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or the like.
Uusia 10-substituoitu-9-fluori-7-okso-2,3-dihydro-pyrido[3,2,1-ij ]-l,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyyli-10 happojohdannaisia, Jotka ovat kaavan I mukaisia, sekä niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja Ja hydraatteja tai solvaatteja Ja näiden suoloja voidaan valmistaa saattamalla edellä mainittu kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan formaldehydin tai sen polymeerin tai asetaalin kanssa.Novel 10-substituted-9-fluoro-7-oxo-2,3-dihydropyrido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylic acid derivatives of the formula I , and pharmaceutically acceptable salts and hydrates or solvates thereof, and salts thereof can be prepared by reacting the above compound of formula V with formaldehyde or a polymer or acetal thereof.
15 Kaavan V mukainen välituoteyhdiste voidaan valmis taa esimerkiksi seuraavan reaktiokaavion a) tai b) mukaisesti.The intermediate compound of formula V can be prepared, for example, according to the following reaction scheme a) or b).
c · V ·. · • · m 3 93357 a) pelkistys HgCgOCH-C(COOCgHg)^ χ.Λγ^Νθ2 χ.Α^Λ.^c · V ·. · • · m 3 93357 a) reduction HgCgOCH-C (COOCgHg) ^ χ.Λγ ^ Νθ2 χ.Α ^ Λ. ^
OH OHOH OH
(A) (B) h5c2ooc cooc2h5(A) (B) h5c2ooc cooc2h5
Ny/ Δ 5 h.c2ooc cooc2h5 L· H U ΟΗ-suojaus F il , -** I II I] syklisomti T H X· ' * OH ] h (C) 0R’ (D)Ny / Δ 5 h.c2ooc cooc2h5 L · H U ΟΗ protection F il, - ** I II I] cyclomy T H X · '* OH] h (C) 0R' (D)
OHOH
COOC2H5 OCOOC2H5 O
1 T ] . . . P v^Ok/C00C2H5 aminointi ^ jj jj N-suo jaus ^ OR*1 T]. . . P v ^ Ok / C00C2H5 amination ^ jj jj N-protected ^ OR *
0R' NH0R 'NH
(E) NH2 (F)(E) NH2 (F)
OO
F ^^JL^COOC2H5 ,? TT 11 ii-i . 3.· F Jl . C00CoHc I || Il alkylomti 2 5 -* I l| l[ suojauksen I | X*^<V^N^ -,P-oisto > 0R' NHR" » |F ^^ JL ^ COOC2H5,? TT 11 ii-i. 3. · F Jl. C00CoHc I || Il alkylomti 2 5 - * I l | l [protection I | X * ^ <V ^ N ^ -, P-repeat> 0R 'NHR "» |
OR* N-ROR * N-R
(G) (H) R" *!Γ1^ 1 aminointi + * ; * ? I suojauksen poisto p C00H ^ 0(G) (H) R "*! Γ1 ^ 1 amination + *; *? I deprotection p C00H ^ 0
aminointi ^ COOHamination ^ COOH
x' —-Tr—> LH Ix '—-Tr—> LH I
I (HR ) 0H NHR2 R T I ,I (HR) 0H NHR2 R T I,
OH NHROH NHR
(Va) (V) 4 93357(Va) (V) 4 93357
p H5C2OOCn^COOC2H5 OHp H5C2OOCn ^ COOC2H5 OH
JT Π jj F COOC2H5 T h -> Λλν^JT Π jj F COOC2H5 T h -> Λλν ^
OH X' IOH X 'I
0H OH-suojaus (C) (J)0H OH protection (C) (J)
OHOH
p ___Jl .COOC-H,, 25 0 I 11 COOC_Hc , xSvA Fnv^nv/\/ 2 5 X' jP N aminointi^ jj jj 0R x' i N-suojaus^ OR' nh2 (F) 0 H C00CoHc f 25 0 L M M _ I COOC-H-.p ___Jl .COOC-H ,, 25 0 I 11 COOC_Hc, xSvA Fnv ^ nv / \ / 2 5 X 'jP N amination ^ jj jj 0R x' i N-protection ^ OR 'nh2 (F) 0 H C00CoHc f 25 0 LMM _ I COOC-H-.
x· ir ,,, . ^. 7f yr I I alkylointi^ I || || • I -~~T^ S suojauksen OR' NHR" X' poisto ^ OR' N-R2x · and ,,,. ^. 7f yr I I alkylation ^ I || || • I - ~~ T ^ S deprotection OR 'NHR "X' ^ OR 'N-R2
(G) I(G) I
(H) R" aminointi + suojauksen poisto(H) R "amination + deprotection
VV
o o c Fv/\/^s/C00S fV^/V C00h . —LL JJ aminointi i^s. JJs^ „ s x' ^ ^ l/]^ Ϊ OH NHR2 ,HR> R 0H NHR2 (Va) (V) 5 93357 joissa R1 ja R2 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, X' on vety Ja R' on suojaradikaali, kuten bentsyyli, metoksi-bentsyyli, metoksietoksimetyyli, tetrahydropyranyyli, al-lyyli, t-butyyli, t-butyylidimetyylisilyyli, asetyyli, 5 bentsoyyli ja vastaava ja R" on suojaradikaali, kuten for-myyli, asetyyli, trifluoriasetyyli, bentsoyyli, etoksikar-bonyyli, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, fenoksikarbonyy-li, bentsyylioksikarbonyyli, t-butoksikarbonyyli ja vastaava .o o c Fv / \ / ^ s / C00S fV ^ / V C00h. —LL JJ amination i ^ s. Where NH 1 R 2 H NHR 2 (Va) (V) 5 93357 wherein R 1 and R 2 are as defined above, X 'is hydrogen and R' is a protecting radical such as benzyl , methoxybenzyl, methoxyethoxymethyl, tetrahydropyranyl, allyl, t-butyl, t-butyldimethylsilyl, acetyl, benzoyl and the like and R "is a protecting radical such as formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, 2, 2,2-trichloroethoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like.
10 Kaavan V mukainen yhdiste on uusi yhdiste ja tämä yhdiste voidaan valmistaa edellä olevan reaktiokaavion a) tai b) mukaisesti, mukaan lukien viimeinen vaihe, jossa yhdiste (H) tai (Va) saatetaan reagoimaan kaavan HR1 mukaisen aminon kanssa, jolloin R1 on edellä määritelty.The compound of formula V is a novel compound and this compound can be prepared according to the above reaction scheme a) or b), including the final step of reacting the compound (H) or (Va) with an amino of formula HR1, wherein R1 is as defined above. .
15 Kaavan V mukaisten yhdisteiden reaktio formaldehy din tai sen polymeerin tai asetaalin kanssa voidaan haluttaessa suorittaa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetra-hydrofuraanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, dimetyy-liformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, N,N'-dimetyylipro-20 pyyliureassa, etikkahapossa ja vastaavissa. Voidaan myös käyttää kahden tai useamman liuottimen seoksia.The reaction of compounds of formula V with formaldehyde or a polymer or acetal thereof may, if desired, be carried out in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, chloroform, dimethylformamide, dimethylsulphoxide, N, N'-dimethylpropeacetylacetylurea. Mixtures of two or more solvents may also be used.
Reaktio voidaan tarpeen vaatiessa suorittaa happo-katalyytin, kuten etikkahapon, kloorivetyhapon, rikkihapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, pyridii- 25 ni-p-tolueenisulfonaatin, rauta(III)kloridin, sinkkiklori- din, klooridimetyylisilaanin, Nafion-H:n (perfluorattu hartsisulfonihappo; Aldrich Chemical Co., Inc.), Amberlyst 15:n (voimakkaan hapan, makroretikulaarinen hartsi; Aid-rich Chemical Co., Inc.) ja vastaavien läsnäollessa.The reaction can be carried out, if necessary, with an acid catalyst such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, pyridine-p-toluenesulfonate, ferric chloride, zinc chloride, chlorodimethylsilane, chlorodimethylsilane, resin sulfonic acid; Aldrich Chemical Co., Inc.), in the presence of Amberlyst 15 (a strongly acidic, macroreticular resin; Aid-rich Chemical Co., Inc.) and the like.
30 Reaktiolämpötlla voi vaihdella suhteellisen laajal- .,. la alueella. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa 20 - “·· 150 °C.The reaction temperature can vary relatively widely. la area. In general, the reaction is carried out at a temperature of 20 to 150 ° C.
Edullisessa tämän keksinnön mukaisessa toteutusmuodossa käytetään noin 1 moolia tai ylimäärää formaldehydiä 35 tai sen polymeeriä tai asetaalia moolia kohti kaavan V mukaista yhdistettä.In a preferred embodiment of this invention, about 1 mole or excess of formaldehyde 35 or a polymer or acetal thereof is used per mole of compound of formula V.
«. · «. · 6 93357«. · «. · 6 93357
Kaavan V mukaisista lähtöaineista voidaan esittää esimerkit 6-fluori-8-hydroksi-7-(1-imidatsolyy1i)-1-(metyy1iamino)- 4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappo ja 5 6-fluori-8-hydroksi-l-(metyyllamino)-7-( 4-metyyli-l-piper- atsinyyli )-4-okso-l, 4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappo.Examples of starting materials of formula V include 6-fluoro-8-hydroxy-7- (1-imidazolyl) -1- (methylamino) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid and 6-fluoro-8- hydroxy-1- (methylamino) -7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid.
Esimerkkejä yhdisteistä, joiden voidaan antaa reagoida kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, ovat formaldehydi, sen polymeerit, kuten paraformaldehydi, sen asetaalit, 10 kuten dimetoksimetaani ja vastaavat.Examples of compounds that can be reacted with a compound of formula V include formaldehyde, its polymers such as paraformaldehyde, its acetals such as dimethoxymethane and the like.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti sopivien suolojen tai mainittujen suolojen hydraattien tai solvaattien valmistus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla; esimerkiksi saattamalla kaavan 1 mukainen karbok-15 syylihappo reagoimaan ekvivalenttisen määrän kanssa ha luttua emästä tai päinvastoin, saattamalla kaavan I mukainen emäs reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa. Reaktio voidaan suorittaa mukavasti liuottimessa, kuten vedessä tai orgaanisessa liuottimessa (esim. etano-20 lissa, metanolissa, asetonissa ja vastaavissa). Lämpöti la, jossa suolanmuodostus suoritetaan, ei ole kriittinen. Suolanmuodostus suoritetaan yleensä huoneenlämmössä, mutta voidaan myös suorittaa lämpötiloissa hiukan yli ja alle huoneenlämmön, esimerkiksi alueella 0 - +50 °C.The preparation of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I or hydrates or solvates of said salts can be carried out in a manner known per se; for example by reacting a carboxylic acid of formula 1 with an equivalent amount of the desired base or vice versa, reacting a base of formula I with an organic or inorganic acid. The reaction may conveniently be carried out in a solvent such as water or an organic solvent (e.g. ethanol-20, methanol, acetone and the like). The temperature at which salt formation is performed is not critical. The salt formation is generally carried out at room temperature, but can also be carried out at temperatures slightly above and below room temperature, for example in the range 0 to + 50 ° C.
25 Esimerkkejä farmaseuttisesti sopivista hapoista, * ** joita voidaan käyttää, ovat kloorivety-, bromivety-, rik ki-, fosfori-, typpi-, muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-, fenyylietik-30 ka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksi-... bentsoe-, salisyyli-, aminosalisyyli-, nikotiini-, metaa- ··* nisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, bent- eeenisulfonl-, p-tolueenisulfoni-, glukoni-, glukuroni-, galakturoni-, asparagiini- ja glutamiinihappo; metioniini, 35 tryptofaani, lysiini, arglnlinl ja vastaavat.Examples of pharmaceutically acceptable acids * that may be used include hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfur, phosphorus, nitrogen, formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, , wine, lemon, ascorbine, maleic, hydroxymalein, phenylacetic acid, benzoic, 4-aminobenzoic, anthranilic, 4-hydroxy-benzoic, salicylic, aminosalicylic, nicotine -, meta- ·· * nisulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, gluconic, glucuronic, galacturonic, aspartic and glutamic acids; methionine, 35 tryptophan, lysine, arglnlinl and the like.
t · i · ··· 7 93357t · i · ··· 7 93357
Happoadditiosuolat voidaan muuttaa vapaaseen muotoon käsittelemällä emäksellä, kuten metallihydroksidilla, ammoniakilla ja vastaavilla.Acid addition salts can be converted to the free form by treatment with a base such as metal hydroxide, ammonia and the like.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden emäksiset suolat 5 voidaan valmistaa saattamalla kaavan 1 mukainen yhdiste reagoimaan metalliemäksen tai amiinin, kuten alkali- tai maa-alkallmetallihydroksldin tai orgaanisen amiinin kanssa. Esimerkkejä kationina käytetyistä metalleista ovat natrium, kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Eslmerk-10 kejä amiineista ovat dietanoliamiini, N,N-dibentsyyliety-leenidiamilnl, koliini, etyleenidiamlini ja vastaavat.The basic salts 5 of the compounds of formula I may be prepared by reacting a compound of formula 1 with a metal base or an amine such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide or an organic amine. Examples of the metals used as the cation include sodium, potassium, magnesium, calcium and the like. Examples of amines include diethanolamine, N, N-dibenzylethylenediamine, choline, ethylenediamine and the like.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat tai emäksiset suolat eroavat vastaavasta vapaasta muodosta tietyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten vesiliu-15 koisuudessa.The acid addition salts or basic salts of the compounds of formula I differ from the corresponding free form in certain physical properties, such as water solubility.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti sopivat suolat voivat esiintyä ei-solvatoituneina sekä solvaatteina, mukaan luettuna hydraattimuodot. Hyd-raatio voidaan saada aikaan automaattisesti valmistuspro-20 sessin kulun aikana tai se voi tapahtua vaiheittain tuloksena alunperin vedettömän tuotteen hygroskooppisista ominaisuuksista. Hydraatin kontrolloitua valmistusta varten täysin tai osittain vedetön tuote voidaan asettaa kosteaan ilmakehään (esim. noin lämpötilassa +10 - +40 °C). Solvaat-25 te ja farmaseuttisesti sopivien liuottimien kanssa, kuten • e ** *° etanolin kanssa, voidaan saada esim. kiteytyksen aikana.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts may exist in unsolvated as well as solvates, including hydrate forms. Hydration can be achieved automatically during the manufacturing process or can occur in stages as a result of the hygroscopic properties of the initially anhydrous product. For the controlled preparation of the hydrate, the completely or partially anhydrous product can be placed in a humid atmosphere (e.g. at a temperature of about +10 to +40 ° C). Solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as ethanol can be obtained, e.g., during crystallization.
Tietyillä keksinnön tarjoamilla yhdisteillä on asymmetriakeskuksla. Puhdas D-isomeeri, puhdas L-isomeeri sekä niiden seokset, mukaan luettuna raseemiset seokset, 30 sisältyvät myös keksintöön.Certain compounds provided by the invention have a center of asymmetry. The pure D-isomer, the pure L-isomer, and mixtures thereof, including racemic mixtures, are also included in the invention.
... Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden suoloilla, 1... hydraateilla ja soi vaateilla on laaja antibakteerinen vai kutus gram-positiivisia ja gram-negatiivisia organismeja sekä Mycoplasmaa vastaan ja niitä voidaan käyttää infek-35 tiosairauksien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Näiden keksin nön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden in vitro- ja in c · ··« 8 93357 vivo -antlbakteeriset aktiivisuudet; on esitetty seuraavassa: 1. In vitro -antlbakteeriset aktiivisuudet... The compounds of the formula I, their salts, 1 ... hydrates and ringing agents have a broad antibacterial activity against gram-positive and gram-negative organisms as well as Mycoplasma and can be used for the treatment and prevention of infectious diseases. The in vitro and in vivo antibacterial activities of these compounds of the invention; are shown below: 1. In vitro antibacterial activities
Kaavan I mukaisten edustavien pyrido[3,2,1-ij]-5 1,3,4-bentsoksadiatsiinijohdannaisten, niiden suolojen, hydraattien ja solvaattien antibakteerisia aktiivisuuksia in vitro tutkittiin standardikäytössä olevalla agarlaimen-nusmenetelmällä [katso: Chemotherapy, 22, (1974), 1126]. Niiden minimi-inhibiittorikonsentraatiot (MIC, yksikössä 10 pg/ml) on esitetty taulukossa 1 ja taulukossa 2. Tässä käytetyt yhdisteet valmistettiin vastaavissa esimerkeissä, kuten jäljempänä on mainittu.The in vitro antibacterial activities of the representative pyrido [3,2,1-ij] -5,3,4-benzoxadiazine derivatives of the formula I, their salts, hydrates and solvates were studied by a standard agar dilution method [see Chemotherapy, 22, (1974)]. , 1126]. Their minimum inhibitor concentrations (MIC, in 10 pg / ml) are shown in Table 1 and Table 2. The compounds used herein were prepared in the corresponding examples as mentioned below.
Taulukko 1 15Table 1 15
Aerobiset mikro-organismit Yhdiste esimerkistä _2_2 a)Aerobic microorganisms Compound from Example _2_2 a)
Gram-positiiviset bakteeritGram-positive bacteria
Bacillus subtllis PCI 219 0,20 0,05 20 Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1 0,39 0,39Bacillus subtllis PCI 219 0.20 0.05 20 Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1 0.39 0.39
Staphylococcus aureus NR 2855 0,78 0,20Staphylococcus aureus NR 2855 0.78 0.20
Staphylococcus aureus Smith 0,39 0,20Staphylococcus aureus Smith 0.39 0.20
Staphylococcus epidermidis IFO 12993 0,39 0,39Staphylococcus epidermidis IFO 12993 0.39 0.39
Staphylococcus epidermidis NR 2942 0,39 0,39 25 Enterococcus faecalis NR 2943 12,5 3,13 • < * **'c Alcaligenes faecalis IFO 13111 3,13 0,39Staphylococcus epidermidis NR 2942 0.39 0.39 25 Enterococcus faecalis NR 2943 12.5 3.13 • <* ** 'c Alcaligenes faecalis IFO 13111 3.13 0.39
Citrobacter freundii IFO 12681 0,10 0,013Citrobacter freundii IFO 12681 0.10 0.013
Enterobacter aerogenes NR 2945 0,10 0,013Enterobacter aerogenes NR 2945 0.10 0.013
Enterobacter cloacae NR 2946 0,05 0,025 30 Escherichia coli NIHJ JC-2 0,10 0,025 ... Escherichia coli NR 2630 0,0065 0,013 1.. Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602 0,39 0,10Enterobacter cloacae NR 2946 0.05 0.025 30 Escherichia coli NIHJ JC-2 0.10 0.025 ... Escherichia coli NR 2630 0.0065 0.013 1 .. Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602 0.39 0.10
Bordetella bronchiseptlca ATCC 4617 3,13 0,20Bordetella bronchiseptlca ATCC 4617 3.13 0.20
Proteus rettgeri ATCC 14505 1,56 0,20 35 Proteus vulgaris 0X19 ATCC 6898 0,013 0,013 ♦ • 4 9 93357Proteus rettgeri ATCC 14505 1.56 0.20 35 Proteus vulgaris 0X19 ATCC 6898 0.013 0.013 ♦ • 4 9 93357
Taulukko 1 (jatkuu)Table 1 (continued)
Pseudomonas aeruginosa A3 3,13 0,20Pseudomonas aeruginosa A3 3.13 0.20
Pseudomonas aeruginosa NR 2950 6,25 0,78 5 Pseudomonas stutzeri IFO 12695 0,0033 0,025Pseudomonas aeruginosa NR 2950 6,25 0,78 5 Pseudomonas stutzeri IFO 12695 0,0033 0,025
Serratla marcescens IFO 12648 0,78 0,10Serratla marcescens IFO 12648 0.78 0.10
Salmonella typhimurium IFO 12529 0,05 0,025 10 Taulukko 2Salmonella typhimurium IFO 12529 0.05 0.025 10 Table 2
Antibakteerlnen kirjoAntibacterial spectrum
Anaerobiset mikro-organismit MIC (pg/ml) _Yhdiste esim, nro 2a 15 Bacteroides fragilis ATCC 23745 0,78Anaerobic microorganisms MIC (pg / ml) Compound e.g. No. 2a Bacteroides fragilis ATCC 23745 0.78
Bacteroides fragilis NR 2579 3,13Bacteroides fragilis NR 2579 3.13
Bacteroides fragilis NR 2582 0,78Bacteroides fragilis NR 2582 0.78
Bacteroides fragilis NR 2583 0,39Bacteroides fragilis NR 2583 0.39
Bacteroides fragilis NR 2584 0,78 20 Bacteroides distasonis NR 2578 0,78Bacteroides fragilis NR 2584 0.78 Bacteroides distasonis NR 2578 0.78
Bacteroides thetalotaomicron NR 2588 1,56Bacteroides thetalotaomicron NR 2588 1.56
Bifidobacterium adolescentis ATCC 15703 0,39Bifidobacterium adolescentis ATCC 15703 0.39
Clostiridium botulinum NR 2611 0,10Clostiridium botulinum NR 2611 0.10
Clostridium perfringens NR 2612 0,39 25 Clostridium monlliforme ATCC 25546 0,78 * r : '·ι Fusobacterium varium ATCC 8501 12,5Clostridium perfringens NR 2612 0.39 25 Clostridium monlliforme ATCC 25546 0.78 * r: '· ι Fusobacterium varium ATCC 8501 12.5
Peptococcus prevotii ATCC 9321 1,56Peptococcus prevotii ATCC 9321 1.56
Peptococcus variabilis ATCC 14955 0,78Peptococcus variabilis ATCC 14955 0.78
Peptostreptococcus anaerobius NR 2743 0,39 30 Propionibacterium acnes ATCC 11828 0,78 »t ·Peptostreptococcus anaerobius NR 2743 0.39 30 Propionibacterium acnes ATCC 11828 0.78 »t ·
MycoplasmaMycoplasma
Mycoplasma homlnls NR 2952 0,10 35 _ t · ··« 10 93357 2. In vivo -terapeuttinen vaikutus Jäljempänä esitetyn esimerkin 2a) mukaisesti valmistettu jen pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-bentsoksadiatsiinijoh-dannaisten antibakteerisia aktiivisuuksia in vivo tutkit-5 tiin Escherichia coli ML4707:n, Pseudomonas aeruginosa 4au542:n ja Streptococcus pneumoniae 6-001:n aiheuttamaa kuolettavaa infektiota vastaan. ICR-hliret, jotka painoi-vat noin 20 g, tartutettiin vatsaontelon sisäisellä injektiolla vastaavalla bakteerisuspensiolla. Koeyhdiste annet-10 tiin oraalisesti 5 päivän aikana. Vastaava 50-%:isesti tehokas annos (EDS0/ mg/kg), joka suojaa 50 % eläimistä tartunnan aiheuttamalta kuolemalta, on esitetty taulukossa 3.Mycoplasma homlnls NR 2952 0.10 35 _ t · ·· «10 93357 2. In vivo therapeutic effect Pyrido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine derivatives prepared according to Example 2a) below The in vivo antibacterial activities of the compounds were tested against lethal infection with Escherichia coli ML4707, Pseudomonas aeruginosa 4au542 and Streptococcus pneumoniae 6-001. ICRs weighing about 20 g were infected by intraperitoneal injection with the corresponding bacterial suspension. The test compound was administered orally over 5 days. The corresponding 50% effective dose (EDS0 / mg / kg) that protects 50% of animals from infection death is shown in Table 3.
Taulukko 3 15Table 3 15
Antibakteeriset aktiivisuudet in vivo systeemistä infektiota vastaan hiirissä (ED^, mg/kg)Antibacterial activities in vivo against systemic infection in mice (ED 1, mg / kg)
Bakteeri 20 Escherichia Pseudomonas StreptococcusBacteria 20 Escherichia Pseudomonas Streptococcus
Yhdiste coli ML 4707 aeruginosa pneumoniae _4au5.4?_6-001_ _8tfij_P«Q«_P ifl.t_P»Q»_Compound coli ML 4707 aeruginosa pneumoniae _4au5.4? _6-001_ _8tfij_P «Q« _P ifl.t_P »Q» _
Esimerkki 25 2a) 0,06 0,11 13,4 10,3 • · * e t» • «o 3. Akuutti myrkyllisyys Jäljempänä esimerkeissä 2 ja 2a) saatujen yhdistei-30 den vastaavat LDS0-arvot ovat enemmän kuin 2 000 mg/kg.Example 25 2a) 0.06 0.11 13.4 10.3 • · * et »•« o 3. Acute toxicity The corresponding LDS0 values of the compounds obtained in Examples 2 and 2a) below are more than 2,000 mg / kg.
... Näiden yhdisteiden akuutti myrkyllisyys tutkittiin anta- ‘-It maila niitä oraalisesti ICR-hiirille.... The acute toxicity of these compounds was studied by administering them orally to ICR mice.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden suoloilla, hydraateilla ja solvaateilla on laaja antimikrobinen kirjo 35 gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita sekä a il 11 93357The compounds of formula I, their salts, hydrates and solvates have a broad antimicrobial spectrum of 35 gram-positive and gram-negative bacteria and a il 11 93357
Mycoplasmaa vastaan, jotka ovat resistenttejä erilaisille antibiooteille, kuten penisilliineille, kefalosporiineil-le, aminoglykosldeille, tetrasykliineille ja vastaaville.Against mycoplasma, which are resistant to various antibiotics such as penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, tetracyclines and the like.
Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden 5 suoloilla, hydraatellla ja solvaatellla on alhainen myrkyllisyys ja voimakas ja laaja antimikrobinen vaikutus. Yhdisteiden suojavaikutukset systeemisiin bakteeri-infektioihin hiirissä ovat suuremmat kuin synteettisillä anti-bakteerlsilla aineilla, jotka ovat kaupallisesti saatavis-10 sa. Siksi näitä yhdisteitä voidaan tehokkaasti käyttää hyväksi ehkäistäessä tai hoidettaessa gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien ja bakteeriperäisten mikro-organismien aiheuttamia sairauksia ihmisissä ja eläimissä.In addition, the compounds of formula I, their salts, hydrated and solvated have low toxicity and a strong and extensive antimicrobial effect. The protective effects of the compounds on systemic bacterial infections in mice are greater than with the commercially available synthetic antibacterial agents. Therefore, these compounds can be effectively utilized in the prevention or treatment of diseases caused by gram-positive and gram-negative bacteria and bacterial microorganisms in humans and animals.
Esimerkiksi seuraavien mikro-organismien tai seu-15 raavien mikro-organismien seosten aiheuttamia sairauksia voidaan hoitaa ja/tai ehkäistä: Staphylococcus, Streptococcus, Aerococcus, Enterococcus, Micrococcus, Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Peptococ-cus, Peptostreptococcus, Propionibacterlum, Escherichia, 20 Citrobacter, Campylobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Serratia, Salmonella, Shigella, Vibrio, Aeromonas, Haemophilus, Neisseria, Acinetobacter, Alcali-genes, Bordetella, Bacteroldes, Fusobacterium, Mycoplasma ja muut mikro-organismit.For example, diseases caused by the following microorganisms or mixtures of the following microorganisms can be treated and / or prevented: Staphylococcus, Streptococcus, Aerococcus, Enterococcus, Micrococcus, Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostoccus, Peptostoccus , 20 Citrobacter, Campylobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Serratia, Salmonella, Shigella, Vibrio, Aeromonas, Haemophilus, Neisseria, Acinetobacter, Alcaligenes, Bordetella, Bacteroldes, Fusobacterium, Mycoplasma and other microorganisms.
25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden suoloja, hyd- • '·“ raatteja ja solvaatteja voidaan antaa oraalisesti tai ei- oraalisesti ihmisille tai eläimille erilaisilla tavanomaisilla antomenetelmillä.The compounds of formula I, their salts, hydrates and solvates may be administered orally or non-orally to humans or animals by a variety of conventional methods of administration.
Lisäksi kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden suolo-30 ja, hydraatteja ja solvaatteja käytetään yksinään tai ... koostumuksina apuaineiden, nestemäisten laimennusaineiden, sideaineiden, liukastusainelden, humektanttien jne. kanssa, esimerkiksi yleisten lääketieteellisten koostumusten, kuten tablettien, rakeiden, sokeripäällysteisten tablet-35 tien, jauheen, kapseleiden, geelien, kuivasiirapin, siira- l « 12 93357 pin, ampullien, suspension, nesteen, emusIon, voiteiden, pastan, kreemin, peräpuikkojen ja vastaavien muodossa.In addition, the compounds of formula I, their salts and hydrates and solvates are used alone or ... as compositions with excipients, liquid diluents, binders, lubricants, humectants, etc., for example in general medical compositions such as tablets, granules, sugar-coated tablets. in the form of tea, powder, capsules, gels, dry syrup, syrup, ampoules, suspension, liquid, emulsion, ointments, paste, cream, suppositories and the like.
Edelleen voidaan käyttää liukenemista auttavia aineita, imeytymistä nopeuttavia aineita, pinta-aktiivisia 5 aineita ja vastaavia, sekä muita formulointiin tarvittavia lisäaineita, ts. mitä tahansa farmaseuttisesti sopivia muotoja.Furthermore, solubilizers, absorption accelerators, surfactants and the like, as well as other additives necessary for the formulation, i.e. any pharmaceutically acceptable forms, can be used.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden suoloja, hyd-raatteja ja solvaatteja voidaan käyttää yksinään tai seok-10 sena kahdesta tai useammasta erilaisesta yhdisteestä, ja yhdisteiden määrä on noin 0,1 - 99,5 %, edullisesti 0,5 -95 % perustuen koko lääketieteellisen koostumuksen painoon.The compounds of formula I, their salts, hydrates and solvates may be used alone or as a mixture of two or more different compounds, and the amount of the compounds is about 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 95% based on the total the weight of the medical composition.
Lääketieteellinen koostumus, joka voi sisältää kaa-15 van I mukaista yhdistettä, sen suolaa, hydraattia tai soivaa ttia, voidaan muodostaa kaavan I mukaisen yhdisteen yhdistelmänä tai niiden seoksena muiden tavanomaisten yhdisteiden kanssa, jotka ovat farmaseuttisesti vaikuttavia.A medical composition which may contain a compound of formula I, a salt, hydrate or ringing agent thereof may be formulated as a combination of a compound of formula I or a mixture thereof with other conventional compounds which are pharmaceutically active.
Kaavan I mukaisen uuden yhdisteen annostus poti-20 laalle päivässä voi vaihdella riippuen yksittäisestä henkilöstä, eläinlajista, niiden painosta ja hoidettavasta tilasta, mutta on yleensä alueella 0,5 - 500 mg päivässä painokiloa kohti, edullisesti noin 1 - 300 mg.The dosage of a novel compound of formula I per patient per day may vary depending on the individual, the species, their weight and the condition to be treated, but will generally be in the range of 0.5 to 500 mg per kg of body weight per day, preferably about 1 to 300 mg.
Isokinoliineja, joissa on fuusioitunut oksametylee-25 nirengas (ts. jotka muodostavat pyrido[l,2,3-de]-l,4-* c‘ bentsoksateiinijohdannaisia), tunnetaan esimerkiksi EP- hakemusjulkaisusta 47 005. Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat merkittävästi näistä yhdisteistä kuitenkin siinä, että niissä on kaksi vierekkäistä typpiatomia fuusioitu-30 neessa renkaassa, jolloin ne muodostavat pyrido[3,2,l-ij]-,..c 1,4-bentsoksadiatsiineja. Näillä yhdisteillä on, kuten edellä on osoitettu, erinomainen ja laaja aktibakteerinen aktiivisuus gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja sekä Mycoplasmaa vastaan.Isoquinolines with a fused oxamethylene ring (i.e. forming pyrido [1,2,3-de] -1,4'-c'benzoxate derivatives) are known, for example, from EP-A-47 005. The compounds of the formula I differ significantly from these. however, in that they have two adjacent nitrogen atoms in the fused ring to form pyrido [3,2,1-ij] -, .. 1,4-benzoxadiazines. These compounds, as shown above, have excellent and extensive active bacterial activity against gram-positive and gram-negative bacteria as well as Mycoplasma.
35 «. ·35 «. ·
VMVM
il 13 93357il 13 93357
Seuraavat esimerkit valaisevat kaavan V mukaisten välituotteiden valmistamista sekä niiden käyttöä vastaavien kaavan I mukaisten lopputuotteiden valmistamiseksi. Lähtöaineen valmistus 5 Viite-esimerkkiThe following examples illustrate the preparation of intermediates of formula V and their use in the preparation of the corresponding final products of formula I. Preparation of starting material 5 Reference example
Dietyyli-N- (3,4-dif luori-2-hydroksif enyyli ) aminome-tyleenimalonaatin valmistus a) Liuosta, jossa oli 2,3-difluori-6-nitrofenolla (500 mg) metanollssa (7 ml), hydrattiln 5 % Pd/C:n yllä 10 (60 mg) 6 tuntia. Reaktioseos suodatettiin typpivirrassa ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 414 g epäpuhdasta 2-amino-5,6-difluorifenolla.Preparation of diethyl N- (3,4-difluoro-2-hydroxyphenyl) aminomethylenemalonate a) A solution of 2,3-difluoro-6-nitrophenol (500 mg) in methanol (7 ml) was hydrated with 5% Pd. / C for 10 (60 mg) for 6 hours. The reaction mixture was filtered under a stream of nitrogen and the filtrate was evaporated to give 414 g of crude 2-amino-5,6-difluorophenol.
b) Edellä saadun amiinin (414 mg) ja dietyylietok-simetyleenimalonaatin (618 mg) seosta kuumennettiin 15 130 °C:ssa typpiatmosfäärissä 5 minuuttia. Saatua kiteistä jäännöstä trituroltlln etanolin kanssa ja suodatettiin, Jolloin saatiin 590 mg dietyyli-N-(3,4-difluori-2-hydrok-sifenyyli)aminometyleenimalonaattia; sp. 178 - 180 °C; MS m/z 315 (M*). Suorittamalla emäliuokselle silikageelipyl-20 väskromatografia käyttäen eluenttina CHCl3/asetonia (20:1) saatiin vielä 59 mg kiteitä.b) A mixture of the amine obtained above (414 mg) and diethylethoxymethylene malonate (618 mg) was heated at 130 ° C under nitrogen for 5 minutes. The resulting crystalline residue was triturated with ethanol and filtered to give 590 mg of diethyl N- (3,4-difluoro-2-hydroxyphenyl) aminomethylene malonate; mp. 178-180 ° C; MS m / z 315 (M < + >). Additional chromatography of the mother liquor on silica gel column-20 using CHCl 3 / acetone (20: 1) as eluent gave 59 mg of crystals.
Etyyli-8-bentsyylioksi-6,7-dlfluori-4-hydroksi-3-kinoliinikarboksylaatti (tapa 1) c) Seokseen, jossa oli dietyyli-N-(3,4-difluori-2- 25 hydroksi f enyyli )amlnometyylimalonaattia (80 mg) ja vede- r r töntä kaliumkarbonaattia (70 mg) kuivassa dime tyyli f orm-amidissa (1,5 ml), lisättiin bentsyyllbromidia (30 μΐ). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Liuottimen poiston jälkeen alipaineessa jäännös liuotettiin dlkloori-30 metaaniin ja sakka suodatettiin pois. Suodos pestiin ve-dellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kiteinen jäännös pestiin n-heksaanilla ja uu-delleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin dietyyli-N-(2-bentsyylioksi-3,4-dif luorifenyyli )aminometyylimalo-35 naatti (90 mg); sp. 87 °C; MS m/z 405 (M*).Ethyl 8-benzyloxy-6,7-difluoro-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylate (Method 1) c) To a mixture of diethyl N- (3,4-difluoro-2-hydroxyphenyl) aminomethyl malonate (80 mg) and anhydrous potassium carbonate (70 mg) in dry dimethylformamide (1.5 ml), benzyl bromide (30 μΐ) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloro-30 methane and the precipitate was filtered off. The filtrate was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue was washed with n-hexane and recrystallized from methanol to give diethyl N- (2-benzyloxy-3,4-difluorophenyl) aminomethyl malonate (90 mg); mp. 87 ° C; MS m / z 405 (M < + >).
14 93357 d) Edellä saadun malonaatln (280 mg) liuosta dife-nyylieetterissä (2,8 ml) kuumennettiin 250 °C:ssa 30 minuuttia typpiatmosfäärissä. Reaktioseoksen jäähdytyksen jälkeen reaktioväliaineessa syntynyt etanoli poistettiin 5 alipaineessa. Tummanruskealle liuokselle suoritettiin pyl-väs-silikageellkromatografia (10 g) eluoiden peräkkäin bentseenillä, dikloorimetaanilla ja dikloorimetaani/asetonilla (30:1). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin kiteinen jään-10 nös. Jäännös pestiin n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jolloin saatiin 90 mg etyyli-8-bentsyylioksi-6,7-difluori-4-hydroksi-3-kinoliinikarboksylaattia.Analyyttinen näyte; sp. 200 - 201 eC; MS m/z 359 (M*); valmistettiin uudelleenkiteyttämällä metanolista.14 93357 d) A solution of the malonate (280 mg) obtained above in diphenyl ether (2.8 ml) was heated at 250 ° C for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. After cooling the reaction mixture, the ethanol formed in the reaction medium was removed under reduced pressure. The dark brown solution was subjected to column silica gel chromatography (10 g) eluting sequentially with benzene, dichloromethane and dichloromethane / acetone (30: 1). The pure fractions were combined and the solvent was removed under reduced pressure to give a crystalline residue. The residue was washed with a mixture of n-hexane and ethyl acetate to give 90 mg of ethyl 8-benzyloxy-6,7-difluoro-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylate. Analytical sample; mp. 200-201 ° C; MS m / z 359 (M < + >); was prepared by recrystallization from methanol.
15 Etyyli-8-bentsyylioksi-6,7-di fluori-4-hydroksi-3- kinoliinikarboksylaatin valmistus (tapa 2)Preparation of ethyl 8-benzyloxy-6,7-difluoro-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylate (Method 2)
Etyyli-6,7-difluori-4,8-dihydroksi-3-kinoliinikarb-oksylaatin (300 mg) sekoitettuun liuokseen kuivassa dime-tyyliformamidissa (6 ml) lisättiin vedetöntä kaliumkarbo-20 naattia (308 mg) ja sitten bentsyylikloridia (145 μΐ).To a stirred solution of ethyl 6,7-difluoro-4,8-dihydroxy-3-quinolinecarboxylate (300 mg) in dry dimethylformamide (6 mL) was added anhydrous potassium carbonate (308 mg) followed by benzyl chloride (145 μΐ). .
Seosta sekotettlln 55 - 65 °C:ssa 11 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä (30 ml) ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin vedettömällä natrlumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös kromatografoltiin sllika-25 geelillä (7 g) käyttäen asetoni/kloroformia (1:20) eluent- m r * tina, jolloin saatiin 113 mg etyyli-8-bentsyylloksi-6,7- difluorl-4-hydroksl-3-klnoliinlkarboksylaattia; sp. 200 -201 °C; MS m/z 359 (M*), uudelleenkiteytyksen jälkeen metanolista.The mixture was stirred at 55-65 ° C for 11 hours. The reaction mixture was diluted with water (30 ml) and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (7 g) using acetone / chloroform (1:20) as eluent to give 113 mg of ethyl 8-benzyloxy-6,7-difluoro-4-hydroxy-3-chlorolinecarboxylate; mp. 200-201 ° C; MS m / z 359 (M +), after recrystallization from methanol.
30 Etyyli-8-bent8yylioksi-6,7-difluori-l-(formyylime- 3 tyyli amino) -4-okso-l, 4-dihydro-3-kinoliinikarboksy- laatin valmistus e) Kun etyyli-8-bentsyylioksi-6,7-difluori-4-hydr-oksi-3-kinoliinikarboksylaatin (410 mg) ja vedettömän ka- 35 liumkarbonaatin (315 mg) seosta kuivassa dimetyyliformami- sPreparation of ethyl 8-benzyloxy-6,7-difluoro-1- (formylmethylamino) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylate e) When ethyl 8-benzyloxy-6, A mixture of 7-difluoro-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylate (410 mg) and anhydrous potassium carbonate (315 mg) in dry dimethylformamide
WUWU
15 93357 dlssa (10 mg) oli sekoitettu huoneenlämmössä 3 tuntia, lisättiin 0-(2,4-dinitrofenyyli)hydroksyyllamllnla (260 mg). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä vielä 6,5 tuntia. Liuottimen poistamisen jälkeen alipaineessa lisättiin 5 jäännökseen vettä (12 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin kylmällä vedellä ja sitten eetterillä, jolloin saatiin 405 mg etyyli-l-amino-8-bentsyylioksi-6,7-difluori- 4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksylaattia. Analyytti-10 nen näyte; sp. 143 - 144 °C; MS m/z 374 (M*); valmistettiin uudelleenkiteyttämällä metanolista.After 93357 dls (10 mg) was stirred at room temperature for 3 hours, O- (2,4-dinitrophenyl) hydroxyl lamp (260 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature for another 6.5 hours. After removing the solvent under reduced pressure, water (12 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The precipitate was collected by filtration and washed with cold water and then ether to give 405 mg of ethyl 1-amino-8-benzyloxy-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylate. Analytical sample; mp. 143-144 ° C; MS m / z 374 (M < + >); was prepared by recrystallization from methanol.
f) 98 % muurahaishappoa (0,60 ml) lisättiin etikka-anhydridiin (1,51 ml) 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia, 50 °C:ssa 15 minuuttia ja jäähdytet-15 tiin sitten 0 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain edellä saadun amiinin (400 mg) liuos 98 % muurahaishapossa, Jolloin saatiin kiteinen jäännös, joka uudelleenkitey-tettiin etanolista, jolloin saatiin 410 mg etyyli-8-bents-yylioksi-6,7-difluori-1-(formyyliamino)-4-okso-l,4-dihyd-20 ro-3-kinoliinikarboksylaattia; sp. 188 - 190 °C; MS m/z 402 (M*).f) 98% formic acid (0.60 ml) was added to acetic anhydride (1.51 ml) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes, at 50 ° C for 15 minutes and then cooled to 0 ° C. To this solution was added dropwise a solution of the amine obtained above (400 mg) in 98% formic acid to give a crystalline residue which was recrystallized from ethanol to give 410 mg of ethyl 8-benzyloxy-6,7-difluoro-1- (formylamino). -4-oxo-1,4-dihydro-20-3-quinolinecarboxylate; mp. 188-190 ° C; MS m / z 402 (M < + >).
g) Edellä saadun formamidin (400 mg), vedettömän kaliumkarbonaatin (275 mg) ja vedettömän dimetyyliformami-din (17 ml) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1,5 tun- 25 tla. Metyylijodidia (0,19 ml) lisättiin seokseen ja se-’· * koittamista jatkettiin 2,5 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tllla ja konsentroitiin kuiviin alipaineessa. Jäännös ki-30 täytettiin etanolista, jolloin saatiin 335 mg etyyli-8-bentsyylioksi-6,7-difluori-1-(formyylimetyyliamino)-4-okso-l ,4-dihydro-3-kinoliinikarboksylaattia; sp. 180 - 181 °C; MS m/z 416 (M*).g) A mixture of the formamide obtained above (400 mg), anhydrous potassium carbonate (275 mg) and anhydrous dimethylformamide (17 ml) was stirred at room temperature for 1.5 hours. Methyl iodide (0.19 ml) was added to the mixture and stirring was continued for 2.5 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was partitioned between chloroform and water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. Residue ki-30 was taken up in ethanol to give 335 mg of ethyl 8-benzyloxy-6,7-difluoro-1- (formylmethylamino) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylate; mp. 180-181 ° C; MS m / z 416 (M < + >).
35 16 93357 6,7-difluori-8-hydroksl-l-(metyyliamino)-4-okso- 1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihapin valmistus h) Etyyli-8-bentsyylioksi-6,7-difluori-l-(formyyli-metyyliamino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksylaat- 5 tia (330 mg) hydrattiin 5 % Pd/C:n yllä (50 mg) kloroformissa (14 ml) 4 tuntia. Reaktioseos laimennettiin metano-lilla (14 ml) ja suodatettiin. Suodatinkakku pestiin klo-roformi/metanolilla (1:1). Yhdistetty suodos haihdutettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saa-10 tiin 239 mg etyyli-6,7-difluori-l-(formyylimetyyliamino)- 8-hydroksi-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksylaattia; sp. 221 - 225 °C (haj.); MS m/z 326 (M1).35 16 93357 Preparation of 6,7-difluoro-8-hydroxy-1- (methylamino) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid h) Ethyl 8-benzyloxy-6,7-difluoro-1- ( formylmethylamino) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylate (330 mg) was hydrogenated over 5% Pd / C (50 mg) in chloroform (14 mL) for 4 hours. The reaction mixture was diluted with methanol (14 mL) and filtered. The filter cake was washed with chloroform / methanol (1: 1). The combined filtrate was evaporated and the residue was recrystallized from ethanol to give 239 mg of ethyl 6,7-difluoro-1- (formylmethylamino) -8-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylate; mp. 221-225 ° C (dec.); MS m / z 326 (MH < + >).
i) Edellä olevan esterin (210 mg) ja 0,5 N natrium-hydroksidin (5,2 ml) seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 2 tun- 15 tia typpiatmosfäärissä. Reaktioseos tehtiin happamaksi etikkahapolla (0,16 ml). Erottunut sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 168 mg 6,7-difluori-8-hydroksi-l-(metyyliamino)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappoa. Analyytti-20 nen näyte; sp. 248 - 250 °C (haj.); MS m/z 270 (M1); valmistettiin uudelleenkiteyttämällä etanolista.i) A mixture of the above ester (210 mg) and 0.5 N sodium hydroxide (5.2 ml) was heated at 100 ° C for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was acidified with acetic acid (0.16 ml). The separated precipitate was filtered, washed with water and dried under reduced pressure to give 168 mg of 6,7-difluoro-8-hydroxy-1- (methylamino) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid. Analytical sample 20; mp. 248-250 ° C (dec.); MS m / z 270 (MH < + >); was prepared by recrystallization from ethanol.
Esimerkki 1 6-f luori-8-hydroksi-7- (1-imidatsolyyli )-1-(metyyli- * amino) -4-okso-l, 4-dihydro-3-kinoliinikarboksyyliha- 25 pon valmistus * 1 Karbonyylidi-imidatsolia (32 mg) lisättiin sekoi tettuun liuokseen, joka sisälsi viite-esimerkissä i) saatua 6,7-difluori-8-hydroksi-l-(metyyliamino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappoa (50 mg) kuivassa di-30 metyyliformamidissa (2 ml). Sekoittamista jatkettiin huoneenlämmössä 2 tuntia ja sitten 80 °C:ssa 5 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös suspendoitiin veteen ja pH säädettiin arvoon 5 etikkahapolla. Erottunut sakka suodatettiin ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 35 mg 35 6-fluori-8-hydroksi-7-(1-imidatsolyyli)-1-(metyyliamino)-Example 1 Preparation of 6-fluoro-8-hydroxy-7- (1-imidazolyl) -1- (methyl- * amino) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid * 1 Carbonyldiimidazole (32 mg) was added to a stirred solution of 6,7-difluoro-8-hydroxy-1- (methylamino) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid obtained in Reference Example i) (50 mg). in dry di-30 methylformamide (2 mL). Stirring was continued at room temperature for 2 hours and then at 80 ° C for 5 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was suspended in water and the pH was adjusted to 5 with acetic acid. The separated precipitate was filtered and washed with methanol to give 35 mg of 35-fluoro-8-hydroxy-7- (1-imidazolyl) -1- (methylamino) -
IIII
& l V& l V
17 93357 4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappoa vaaleankeltaisena jauheena; FAB-MS m/z 319 (MH1); 1NMR (d6DMSO) 6: 2,82 (3H, s), 7,10 (1H, d, J - 10,7 Hz), 7,61 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s) ja 15,33 (1H, 5 br.s).17,9357 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid as a pale yellow powder; FAB-MS m / z 319 (MH < + >); 1 NMR (d 6 DMSO) δ: 2.82 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.61 (1H, d), 7.75 (1H, d), δ .62 (1H, s), 8.92 (1H, s) and 15.33 (1H, 5 br.s).
Esimerkki 2 (käyttöesimerkki) 9-fluori-10- (1-imidatsolyyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-i j ] -1,3,4-bentsoksadiatsii-ni-6-karboksyylihapon valmistus 10 Esimerkissä 1 saadun 6-fluori-8-hydroksi-7-(1-imid- atsolyyli)-l-(metyyliamino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolii-nikarboksyylihapon (15 mg) suspensiota 35-%:isen formaliinin (1 ml) j a dioksaanin (1 ml) seoksessa kuumennettiin 100 - 110 °C:ssa 1,5 tuntia typpiatmosfäärissä. Liuotin 15 poistettiin alipaineessa ja kiteinen jäännös pestiin meta-nolilla, jolloin saatiin 15 mg 9-fluori-10-(1-imidatsolyy-li)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]- 1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappoa vaaleanpunaisena jauheena. Analyyttinen näyte; sp. >300 °C; FAB-MS 20 m/z 331 (MH1); valmistettiin uudelleenkiteyttämällä dime-tyyliformamldista ja eetteristä.Example 2 (Use Example) 9-Fluoro-10- (1-imidazolyl) -3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij] -1,3,4- Preparation of benzoxadiazine-6-carboxylic acid 10 The 6-fluoro-8-hydroxy-7- (1-imidazolyl) -1- (methylamino) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline obtained in Example 1 was prepared. a suspension of nicarboxylic acid (15 mg) in a mixture of 35% formalin (1 ml) and dioxane (1 ml) was heated at 100-110 ° C for 1.5 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent 15 was removed under reduced pressure, and the crystalline residue was washed with methanol to give 15 mg of 9-fluoro-10- (1-imidazolyl) -3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3, 2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylic acid as a pink powder. Analytical sample; mp. > 300 ° C; FAB-MS 20 m / z 331 (MH < + >); was prepared by recrystallization from dime-style formamide and ether.
Analogisella tavalla seuraava kaavan V mukainen lähtöyhdiste muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi tuotteeksi. Yksityiskohtaisemmin kaavan V mukaisten yhdis-25 teiden käyttöä selvitetään tämän hakemuksen kantahakemuk-‘ ‘ sessa, FI-patenttihakemuksessa 87 3940.In an analogous manner, the following starting compound of formula V is converted to the corresponding product of formula I. The use of compounds of formula V is described in more detail in the parent application of this application, FI patent application 87 3940.
2a) 6-fluori-8-hydroksi-l-(metyyliamino)-7-(4-metyyli-l- piperatsinyyli) -4-okso-l, 4-dihydro-3-kinoliinikarboksyyli-happo; hydrokloridi saatiin keltaisina kiteinä, FAB-MS m/z 30 350 (MH1~)-HC1. Tätä puhdistamatonta kiteistä ainetta käy tettiin suoraan puhdistamatta sitä edelleen 9-fluorl-3-metyyli-10-( 4-metyyli )-l-piperatsinyyli-7-okso-2,3-dihy-dro-H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karbok-syylihapon syklisointlin; vaaleankeltaiset kiteet, sp. 268 35 - 269 eC (haj.); MS m/z 362 (M1).2a) 6-fluoro-8-hydroxy-1- (methylamino) -7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid; the hydrochloride was obtained as yellow crystals, FAB-MS m / z 30,350 (MH +) -HCl. This crude crystalline material was used directly without further purification 9-fluoro-3-methyl-10- (4-methyl) -1-piperazinyl-7-oxo-2,3-dihydro-H-pyrido [3,2, 1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylic acid cyclization agent; pale yellow crystals, m.p. 268 35-269 ° C (dec.); MS m / z 362 (MH < + >).
* t. V* t. V
Claims (3)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP86112619 | 1986-09-12 | ||
EP86112619 | 1986-09-12 | ||
FI873940 | 1987-09-11 | ||
FI873940A FI86428C (en) | 1986-09-12 | 1987-09-11 | Process for the preparation of therapeutically active 10-substituted-9-fluoro-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido- / 3,2,1-ij / -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylic acid derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI904278A0 FI904278A0 (en) | 1990-08-30 |
FI93357B FI93357B (en) | 1994-12-15 |
FI93357C true FI93357C (en) | 1995-03-27 |
Family
ID=26102517
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI904279A FI88041C (en) | 1986-09-12 | 1990-08-30 | Pyrido / 3,2,1-ij / -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylic acid derivatives |
FI904278A FI93357C (en) | 1986-09-12 | 1990-08-30 | 8-hydroxy-1-amino-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI904279A FI88041C (en) | 1986-09-12 | 1990-08-30 | Pyrido / 3,2,1-ij / -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylic acid derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (2) | FI88041C (en) |
-
1990
- 1990-08-30 FI FI904279A patent/FI88041C/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-30 FI FI904278A patent/FI93357C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI93357B (en) | 1994-12-15 |
FI88041C (en) | 1993-03-25 |
FI904279A0 (en) | 1990-08-30 |
FI904278A0 (en) | 1990-08-30 |
FI88041B (en) | 1992-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4382892A (en) | Benzoxazine derivatives | |
US4801584A (en) | Pyrido(3,2,1-IJ)-1,3,4 benzoxadiazine derivatives | |
AU715341B2 (en) | Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8- diazabicyclo-(4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolin carboxylic acids and their derivatives | |
JP3046035B2 (en) | 5-alkylquinolone carboxylic acids | |
EP0107201A2 (en) | Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents | |
AU648669B2 (en) | 7-Isoindolinyl-quinolone- and -naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
US5457104A (en) | Quinolone- and naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
US4404207A (en) | Antimicrobial 8-substituted benzo [IJ]quinolizines | |
KR890000864B1 (en) | Process for preparing 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo1h,5h-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and its derivatives | |
PL175870B1 (en) | Derivatives of 5-amino 9-methyl-7-pyrolidine-quinoline-3-carboxylic acid, method of obtaining them, pharmaceutic agent containing such compounds and medical treatment method employing them | |
AU602534B2 (en) | Tricyclic compounds | |
US4051247A (en) | Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives | |
FI93357C (en) | 8-hydroxy-1-amino-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline | |
US4864023A (en) | Pyrido(3,2,1-IJ)-1,3,4-benzoxadiazine derivatives | |
SK37394A3 (en) | 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives | |
EP0079162B1 (en) | Derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine | |
US4380543A (en) | Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids | |
US4348521A (en) | Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof | |
CZ280594A3 (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments | |
US3985753A (en) | 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
US4499270A (en) | Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof | |
CA2168921C (en) | 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
JPH07300472A (en) | New quinolone carboxylic acid derivative and its preparation | |
KR890000863B1 (en) | Process for preparing quinaldine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |
|
MA | Patent expired |