FI92843C - New method for preparing optically active glycerol derivatives - Google Patents
New method for preparing optically active glycerol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- FI92843C FI92843C FI930842A FI930842A FI92843C FI 92843 C FI92843 C FI 92843C FI 930842 A FI930842 A FI 930842A FI 930842 A FI930842 A FI 930842A FI 92843 C FI92843 C FI 92843C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- alkenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/30—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with trihydroxylic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
9284392843
UUSI MENETELMÄ OPTISESTI AKTIIVISTEN GLYSEROLIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - NY METOD FÖR FRAMSTÄLLNING AV OPTISKT AKTIVA GLYCEROLDERIVATNEW METHOD FOR THE PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE GLYCEROL DERIVATIVES - NY METOD FÖR FRAMSTÄLLNING AV OPTISKT ACTIVE GLYCEROLDERIVAT
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä optisesti aktiivisten 1-monoasyyliglyseroli- tai 1,2-diasyyliglyseroli-johdannaisten valmistamiseksi.The invention relates to a new process for the preparation of optically active 1-monoacylglycerol or 1,2-diacylglycerol derivatives.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut optisesti 5 aktiiviset glyserolijohdannaiset ovat käyttökelpoisia lähtöaineina tärkeiden optisesti aktiivisten glyserofosfolipidien valmistuksessa. Nämä optisesti aktiiviset glyserolijohdannaiset ovat edelleen käyttökelpoisia lähtöaineina terapeuttisesti arvokkaiden 10 PAF-tekijoiden sekä β-salpaajien valmistamiseksi.The optically active glycerol derivatives prepared by the process of the invention are useful as starting materials for the preparation of important optically active glycerophospholipids. These optically active glycerol derivatives are still useful as starting materials for the preparation of therapeutically valuable PAF factors as well as β-blockers.
Fosfolipidit käsittävät laajan ryhmän yhdisteitä, joista tärkeimmät ovat L-fosfatidihapon johdannaisia, jotka ovat fosfoglyseridejä ja joita myös kutsutaan glyserofosf olipideiksi . L-fosfatidihapon kaava onPhospholipids comprise a wide group of compounds, the most important of which are derivatives of L-phosphatidic acid, which are phosphoglycerides and are also called glycerophospholipids. The formula for L-phosphatidic acid is
15 H2COOCR15 H2COOCR
R'COO^H ^ (A) n2l-o—I>-OH 0'R'COO ^ H ^ (A) n21-o-I> -OH 0 '
L-fosfatidihapon fosfaattiesterit, joilla on yleinen kaava 20 HOPhosphate esters of L-phosphatidic acid of general formula 20 HO
/\J/\ I <B> RO^ \|/ N0P0R" 1 0' R'0 25 jossa R ja R' ovat asyyliryhmiä ja R'' aminosubstituoitu alkyyliryhmä, ovat tärkeitä fosfolipidejä./ \ J / \ I <B> RO ^ \ | / N0P0R "1 0 'R'0 25 wherein R and R' are acyl groups and R '' is an amino-substituted alkyl group, are important phospholipids.
Glyserofosfolipidit esiintyvät luonnossa ja ne ovat tärkeitä komponentteja elävien organismien solujen 2 92843 membraaneissa. Glyserofosfolipidimolekyylit ovat amfipaattisia, eli niillä on pitkien hiilivetyketjujen muodostama lipofiilinen osa ja dipolaarisen, fosfaattiryhmän muodostama hydrofiilinen osa.Glycerophospholipids occur in nature and are important components in the 2,92843 membranes of cells in living organisms. Glycerophospholipid molecules are amphipathic, i.e., have a lipophilic moiety formed by long hydrocarbon chains and a hydrophilic moiety formed by a dipolar phosphate group.
5 Glyserofosfolipidit muodostavat tietyissä liuoksissa vesikkeleitä, joiden seinämä koostuu glyserofosfolipidien kaksoiskerroksesta siten, että molempien molekyyli-kerroksien lipofiiliset hiilivetyketjut suuntautuvat seinämän sisään, kun taas molekyylien hydrofiiliset ryhmät 10 suuntautuvat seinämän kumpaankin pintaan. Tällainen kaksoiskerros pystyy selektiivisesti säätämään erityyppisten aineiden läpimenoa seinämästä. Liposomit, joita käytetään esimerkiksi erityyppisten lääkeaineiden vapauttamisessa, koostuvat yhdestä tai useammasta 15 glyserofosfolipidien muodostamasta kaksoiskerroksesta.Glycerophospholipids form vesicles in certain solutions, the wall of which consists of a bilayer of glycerophospholipids such that the lipophilic hydrocarbon chains of both molecular layers extend into the wall, while the hydrophilic groups of the molecules extend to both surfaces of the wall. Such a double layer is able to selectively control the passage of different types of substances from the wall. The liposomes used, for example, to release different types of drugs consist of one or more bilayers of glycerophospholipids.
Jotta glyserofosfolipidi pystyy muodostamaan toivottuja kaksoiskerroksia on tärkeää, että molekyyli on siihen sopiva stereoisomeeri. Luonnossa esiintyvät glysero-fosfolipidit ovat juuri puhtaita stereoisomeerejä, eivät 20 rasemaatteja.In order for a glycerophospholipid to be able to form the desired bilayers, it is important that the molecule be a suitable stereoisomer. Naturally occurring glycerophospholipids are just pure stereoisomers, not racemates.
Eräs tärkeä luonnossa eli ihmisen basofiilisoluissa esiintyvä glyserofosfolipidi on verihiutaleita aktivoiva tekijä (PAF-tekijä, platelet-activating factor). Tämän yhdisteen (l-0-alkyyli-2(R)-asetyyli-sn-glysero-3-25 fosfokoliini) kaava onAn important glycerophospholipid found naturally in human basophils is platelet-activating factor (PAF). The formula of this compound (1-10-alkyl-2 (R) -acetyl-sn-glycero-3-25 phosphocholine) is
H OH O
Rcr \>-p-o-ch2ch2n+(Ch3)3Rcr \> - p-o-ch2ch2n + (Ch3) 3
CH3COOCH 3 COO
30 jossa R on 16 tai 18 hiiliatomia sisältävä suora alkyyliketju.30 wherein R is a straight alkyl chain containing 16 or 18 carbon atoms.
Tärkeimmät luonnosssa esiintyvät glyserofosfolipidi- tl 3 92843 tyyppiset fosfolipidit ovat lesitiinit ja niiden tärkeimmät lähteet ovat kananmunan keltuainen, naudan aivot, punaiset verisolut ja soijapavut. Lesitiinejä käytetään moniin erilaisiin tarkoituksiin, etupäässä elintarvikkeiden 5 emulgaattoreina. Luonnon lesitiinit ovat eri glyserofosfo-lipidien seoksia, joissa kaavan (B) mukaisessa yhdisteessä R on tyypillisesti tyydyttynyt C16 - C18-asyyli, R' on tyypillisesti tyydyttämätön C16 “ C20-a syyli ja R'' on koliini ryhmä CH2CH2N+ (CH3) 3.The main naturally occurring phospholipids of the glycerophospholipid type 3 92843 are lecithins and their main sources are egg yolk, bovine brain, red blood cells and soybeans. Lecithins are used for many different purposes, mainly as food emulsifiers. Natural lecithins are mixtures of different glycerophospholipids in which in the compound of formula (B) R is typically saturated C16 to C18 acyl, R 'is typically unsaturated C16 to C20-ayl and R' 'is the choline group CH2CH2N + (CH3) 3.
10 Lääkkeiden luovutukseen tarkoitettujen glyserofosfolipidien täytyy kuitenkin olla sekä kemiallisesti että optisesti puhtaita yhdisteitä, ei seoksia. Näihin tarkoituksiin tulevat ainoastaan synteettisesti valmistetut glyserofosf olipidit kysymykseen.10 However, glycerophospholipids for drug delivery must be both chemically and optically pure compounds, not mixtures. Only synthetically prepared glycerophospholipids are suitable for these purposes.
15 Synteettisesti valmistetut, glyserofosfolipidien puhtaat optisesti aktiiviset stereoisomeerit ovat tavallisesti monivaiheisten ja monimutkaisten prosessien tuloksia. Synteeseissä joudutaan käyttämään mm. monia erilaisia suojaryhmiä, jotta onnistutaan selektiivisesti valmistamaan 20 toivottuja johdannaisia ja jotta intermediaattina toimivan asyyliglyserolin isomeraatio voidaan estää. Glysero-fosfolipidisynteesien vaikeutena on nimenomaan puhtaan optisesti aktiivisen glyseroli johdannaisen valmistaminen ja glyserolijohdoksen optisen aktiivisuuden säilyttäminen 25 monivaiheisen synteesin aikana. On julkaistu 6 - 14- vaiheisia glyserofosfolipidien totaalisynteesejä, joissa lähtöaineina on käytetty D-mannitolia (1), L-seriiniä (2) tai allyylialkoholeja Sharplesin asymmetrista ·· epoksidaatiota soveltaen (3). Vaihtoehtona edellä 30 mainituille menetelmille on kirjallisuudessa esitetty myös prokiraalisten glyserolijohdannaisten entsymaattista stereoselektiivistä asylaatiota asyylidonoreita käyttäen, mutta optisesti aktiivisten stereoisomeerien puhtausprosentit, jotka riippuvat käytetystä entsyymistä ja • · · 35 liuotin-olosuhteista, ovat olleet suurimmillaan 96 % (4).Synthetically prepared, pure optically active stereoisomers of glycerophospholipids are usually the result of multi-step and complex processes. In the syntheses it is necessary to use e.g. many different protecting groups to selectively prepare the desired derivatives and to prevent isomerization of the intermediate acylglycerol. The difficulty with glycerol phospholipid syntheses is precisely the preparation of a pure optically active glycerol derivative and the maintenance of the optical activity of the glycerol derivative during the multi-step synthesis. Total 6- to 14-step syntheses of glycerophospholipids using D-mannitol (1), L-serine (2), or allyl alcohols using Sharples asymmetric ·· epoxidation (3) have been published. As an alternative to the above methods, enzymatic stereoselective acylation of prochiral glycerol derivatives using acyl donors has also been reported in the literature, but the purity percentages of optically active stereoisomers, depending on the enzyme used and solvent conditions, have been at most 96% (4%).
4 928434,92843
Tuoreimpien julkaisujen mukaan reaktiovaiheiden määrä on saatu vähennettyä viiteen, mutta näissä synteeseissä on joko käytetty kallista, puhdasta optisesti aktiivista lähtöainetta (5), tai lähtöaine on syntetisoitu 5 monivaiheisessa reaktiossa (6).According to recent publications, the number of reaction steps has been reduced to five, but these syntheses have either used an expensive, pure optically active starting material (5), or the starting material has been synthesized in 5 multi-step reactions (6).
Julkaisuissa (9), (16) ja (23) - (26) kuvataan 2-0-bentsyyli-1,3-propaanidiolin entsymaattista asylointia. Entsyymin katalysoiman stereospesifisen asylaatioreaktion kulkuun vaikuttavat monet tekijät kuten entsyymikanta, 10 substraattimolekyyli, asyylidonori, liuotin, lämpötila, veden määrä reaktiossa ja sekoitusnopeus. Kirjallisuudesta voidaan huomata, että jokaisessa entsyymin katalysoimaa stereospesifistä reaktiota kuvaavassa artikkelissa on jouduttu tekemään huomattava määrä kokeiluja ennen kuin 15 optimaaliset olosuhteet on löydetty. Siksi 2-0-bentsyyli- 1,3-propaanidiolin asylaatio-olosuhteita ei voida suoraan adoptoida? reaktion enantioselektiivisyys saattaa olla esim. juuri päinvastainen. Raseemisen 3-O-bentsyyli-l,2-propaanidiolin käyttö fosfolipidisynteesissä prokiraaliseen 20 2-0-bentsyyli-l,3-propaanidioliin verrattuna on monella tavoin parempi vaihtoehto, koska 1) fosfolipidien synteesiin saadaan vähemmän vaiheita, 2) voidaan valmistaa fosfolipidien molempia stereoisomeereja, sekä symmetrisellä että epäsymmetrisellä rasvahappokoostumuksella ja 3) 3-0-25 bentsyyli-1,2-propaanidioli on huomattavasti helpommin saatavissa ja merkittävästi halvempi reagenssi kuin vastaava 2-0-bentsyyli-l,2-propaanidioli.(9), (16) and (23) to (26) describe the enzymatic acylation of 2-O-benzyl-1,3-propanediol. The course of the stereospecific acylation reaction catalyzed by the enzyme is influenced by many factors such as the enzyme strain, the substrate molecule, the acyl donor, the solvent, the temperature, the amount of water in the reaction, and the stirring rate. It can be seen from the literature that in each article describing the stereospecific reaction catalyzed by the enzyme, a considerable number of experiments have had to be performed before the optimal conditions have been found. Therefore, the acylation conditions of 2-O-benzyl-1,3-propanediol cannot be directly adopted? the enantioselectivity of the reaction may be, for example, just the opposite. The use of racemic 3-O-benzyl-1,2-propanediol in phospholipid synthesis compared to prochiral 2-O-benzyl-1,3-propanediol is in many ways a better alternative because 1) fewer steps are obtained in the synthesis of phospholipids, 2) both stereoisomers of phospholipids can be prepared , with both a symmetrical and asymmetric fatty acid composition, and 3) 3-O-25 benzyl-1,2-propanediol is a much more readily available and significantly cheaper reagent than the corresponding 2-O-benzyl-1,2-propanediol.
Tämän keksinnön tarkoituksena on poistaa edellä esitetty •i 30 ongelma ja aikaansaada uusi optisesti aktiivisten glyserolifosfolipidien synteesimenetelmä, jolla ei ole edellä esitettyjä epäkohtia.The object of the present invention is to eliminate the above-mentioned problem and to provide a new process for the synthesis of optically active glycerol phospholipids which does not have the above-mentioned drawbacks.
Keksinnön kohteena on menetelmä optisesti aktiivisten 1-monoasyyliglyseroli- tai 1,2-diasyyliglyserolijohdannaisten * · k 11 5 92843 valmistamiseksi/ joiden yleinen kaava onThe invention relates to a process for the preparation of optically active 1-monoacylglycerol or 1,2-diacylglycerol derivatives * · k 11 5 92843 / having the general formula
Rl-<?-cr X \}-X (I) HCj ^R1 - <? - cr X \} - X (I) HCl ^
5 S /\/\ · /\A5 S / \ / \ · / \ A
Rj-C-O^ X, 0-X tai Rj-C-O^ Λ, Ό-Χ a ^-c-r2 R2-|-0^ (Ha) (Hb) 10 jossa X on helposti poistettava suojausryhmä Y tai vety, jolloin suojausryhmä Y voi olla substituoimaton tai substituoitu bentsyyli tai trityyli tai silyyliryhmä Si(R)3, jossa R-substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ovat alkyyli- tai aryyliryhmiä; Rj ja R2, jotka voivat ·.; 15 olla samanlaisia tai erilaisia, ovat Cj - C28-alkyyli, C2 -C28-alkenyyli tai -alkynyyliryhmä tai samalla sekä alkenyyli- että alkynyyliryhmä, jossa kaksois- tai kolmoissidosten määrä voi olla yksi tai useita. Keksinnön mukaan saatetaan kaavan (V) mukainen raseeminen yhdiste 20 olT^^y^^OY (V)R 1 -CO 2 X, O-X or R 1 -CO 2 Λ, Ό-Χ a ^ -c-r 2 R 2 - | -O 2 (Ha) (Hb) 10 wherein X is an easily removable protecting group Y or hydrogen, wherein the protecting group Y may be unsubstituted or substituted benzyl or trityl or a silyl group Si (R) 3, wherein the R substituents may be the same or different and are alkyl or aryl groups; R 1 and R 2, which may · .; 15 may be the same or different, are a C 1 -C 28 alkyl, a C 2 -C 28 alkenyl or alkynyl group or at the same time both an alkenyl and an alkynyl group, in which the number of double or triple bonds may be one or more. According to the invention, a racemic compound of formula (V) is obtained.
OHOH
katalyyttinä toimivan lipaasientsyymin läsnäollessa reagoimaan anhydridin RjCOOOCRj tai yhdisteen (III) kanssa, jonka kaava on RlCOOR3 (III), jossa Rj on sama kuin 25 aikaisemmin ja R3 on vinyyli-, trifluoroetyyli- tai isopropenyyliryhmä, joko a) kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on suojausryhmä Y ja joka yhdiste eristetään reaktioseoksesta ja joka mahdollisesti vaihtoehtoisesti 30 i) vedytetään suojausryhmän Y poistamiseksi, tai ii) esteröidään hapon R2C00H kanssa, jossa R2 on sama 92843 6 kuin aikaisemmin ja voi olla samanlainen kuin R1 tai erilainen, jolloin saadaan kaavan (Ha) tai (Ilb) mukainen yhdiste, jossa X on suojausryhmä Y, josta yhdisteestä haluttaessa poistetaan suojausryhmä Y 5 vedyttämällä, tai b) kaavan (Ila) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on suojausryhmä Y ja R2 = Rj, jonka jälkeen saatu yhdiste mahdollisesti vedytetään katalyyttisesti suojausryhmän Y 10 poistamiseksi.in the presence of a lipase enzyme acting as a catalyst to react with the anhydride RjCOOOCRj or a compound of formula (III) of formula R1COOR3 (III), wherein Rj is the same as before and R3 is a vinyl, trifluoroethyl or isopropenyl group, either a) to a compound of formula (I), wherein X is a protecting group Y and which compound is isolated from the reaction mixture and optionally i) optionally hydrogenated to remove the protecting group Y, or ii) esterified with an acid R 2 C 10 H wherein R 2 is the same as before and may be the same as or different from R 1 to give the formula A compound of formula (IIa) or (IIb) wherein X is a protecting group Y, which is optionally deprotected by hydrogenation, or b) a compound of formula (IIa) wherein X is a protecting group Y and R 2 = R 2, followed by optionally catalytically hydrogenated to remove the protecting group Y 10.
Sopivia substituentteja bentsyyli- tai trityylisuojausryhmissä ovat esimerkiksi alempi alkyyli, alempi alkoksi tai nitroryhmä.Suitable substituents on benzyl or trityl protecting groups include, for example, lower alkyl, lower alkoxy or nitro.
Suojausryhmä on edullisesti bentsyyli ja lipaasientsyymi 15 lipaasi PS tai lipaasi AK.The protecting group is preferably benzyl and the lipase enzyme lipase PS or lipase AK.
Yllä mainituissa kaavoissa (I) ja (II) X on edullisesti .· bentsyyli ja Rx ja R2 samanlaisia ryhmiä.In the above formulas (I) and (II), X is preferably · benzyl and Rx and R2 are similar groups.
Yllä mainitun kaavan (I) piiristä on ennestään tunnettu yhdiste, jossa Rj on C15H31-alkyyli tai C17-alkenyyliryhmä.Within the scope of the above formula (I) is a previously known compound in which R 1 is a C 15 H 31 alkyl or C 17 alkenyl group.
20 Kirjallisuudessa (16) on maininta optisesti aktiivisesta 1-stearoyyli-3-bentsyylioksi-2-propanolista, mutta sen « stereokemiaa ei ole spesifioitu. Kaavan (II) mukaisista yhdisteistä on tunnettu sellaisia, joissa R1 tai R2 on suora Ci5H3i-alkyyli tai suora C17H35-alkyyli.The literature (16) mentions optically active 1-stearoyl-3-benzyloxy-2-propanol, but its stereochemistry is not specified. Compounds of formula (II) are known in which R 1 or R 2 is direct C 15 H 31 alkyl or direct C 17 H 35 alkyl.
25 Kaavojen (I) ja (II) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia lähtöaineita arvokkaiden kaavan (IV) * mukaisten glyserofosfolipidi-yhdisteidenThe compounds of formulas (I) and (II) are useful starting materials for the preparation of valuable glycerophospholipid compounds of formula (IV) *.
IIII
7 928437 92843
H OH O
η,χ/λΨ^ν>-1-ο-«, lIV) 5 O-C-R; o valmistamiseksi, jossa Rj ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat edullisesti C14 - C25-alkyyli, C14 - C25-alkenyyli tai -alkynyyliryhmä tai samalla 10 sekä alkenyyli- että alkynyyliryhmä, jossa kaksois- tai kolmoissidosten määrä voi olla yksi tai useita, ja R4 on -CH2CH2N+(CH3)3, -CH2CH2N+H3 tai -CH2-CH(OH)-CH2(OH) . Kaavan (Ha) tai (Hb) mukainen yhdisteη, χ / λΨ ^ ν> -1-ο- «, lIV) 5 O-C-R; o wherein R 1 and R 2, which may be the same or different, are preferably a C 14 to C 25 alkyl, C 14 to C 25 alkenyl or alkynyl group, or both an alkenyl and an alkynyl group, wherein the number of double or triple bonds may be one or several, and R 4 is -CH 2 CH 2 N + (CH 3) 3, -CH 2 CH 2 N + H 3, or -CH 2 -CH (OH) -CH 2 (OH). A compound of formula (IIa) or (Hb)
15 ^0-X tai Rx-C-o' t>-X15 ^ 0-X or Rx-C-o 't> -X
ii ^-C-R2 R2-j?-crii--C-R2 R2-j? -cr
O OO O
(Ha) (Hb) jossa Rj ja R2 ovat kuten edellä saatetaan reagoimaan jonkin 20 fosforireagenssin, kuten fosforioksikloridin tai 2-kloori- 2-oksi-l,3,2-dioksafosfolaanin kanssa, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste.(Ha) (Hb) wherein R 1 and R 2 are as above reacted with a phosphorus reagent such as phosphorus oxychloride or 2-chloro-2-oxy-1,3,2-dioxaphospholane to give a compound of formula (IV).
Liposomivalmistukseen sopivat parhaiten sellaiset glyserofosfolipidit, joissa R3 ja R2 ovat samanlaisia ja 25 sisältävät 14 - 25 hiiliatomia.Glycerophospholipids in which R3 and R2 are similar and contain 14 to 25 carbon atoms are best suited for liposome preparation.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavojen (I) tai (II) mukaisen glyserolijohdoksen valmistamiseksi käytetty lähtöaine, kaavan (V) mukainen raseeminen yhdiste 8 92843The starting material used in the process of the invention for the preparation of the glycerol derivative of the formulas (I) or (II), the racemic compound of the formula (V) 8 92843
/\A/ \ A
OH T OY (V)OH T OY (V)
OHOH
voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvatulla yksivaiheisella menetelmällä (7). Saanto on noin 80 %.can be prepared by a one-step method described in the literature (7). The yield is about 80%.
5 Asyylidonoreina voidaan käyttää sopivan karboksyylihapon vinyyli-, trifluorietyyli- tai isopropenyyli johdoksia. Vinyyli- ja trifluorietyylistearaattien valmistus on kuvattu viitteissä (8) ja vastaavasti (9), ja saannot ovat vastaavasti 60 % ja 83 %. Happoanhydridi on myös sopiva 10 asyylidonori (20). Lipaasi-entsyymin katalysoimassa esterifikaatiossa on asyyli-donoreina kokeiltu vain vinyyli- ja trifluorietyyli-stearaattia ja näistä vinyylijohdannainen antoi toistettavampia tuloksia. Reaktioajat ja käytetyn entsyymin määrä ovat riippuvaisia 15 asyylidonorin luonteesta ja ne on optimoitava kulloisessakin tapauksessa erikseen.As acyl donors, vinyl, trifluoroethyl or isopropenyl derivatives of a suitable carboxylic acid can be used. The preparation of vinyl and trifluoroethyl stearates is described in references (8) and (9), respectively, and the yields are 60% and 83%, respectively. The acid anhydride is also a suitable acyl donor (20). In lipipase-catalyzed esterification, only vinyl and trifluoroethyl stearate have been tested as acyl donors, and of these, the vinyl derivative gave more reproducible results. Reaction times and the amount of enzyme used depend on the nature of the acyl donor and must be optimized on a case-by-case basis.
J Raseemiselle diolille suoritetaan lipaasientsyymin katalysoima enantioselektiivinen asylaatio ns. perättäisen 20 resoluution (10) periaatteella, jolloin tuotteeksi saadaan joko optisesti puhdasta 1-asyloitua 3-bentsyylioksi-2-propanolia tai 1,2-diasetyloitua 3-bentsyylioksipropaania reaktioajasta riippuen.J The racemic diol is subjected to lipase enzyme-catalyzed enantioselective acylation by so-called by the principle of 20 successive resolutions (10) to give either optically pure 1-acylated 3-benzyloxy-2-propanol or 1,2-diacetylated 3-benzyloxypropane depending on the reaction time.
Perättäisessä resoluutiossa toteutetaan enantio-25 selektiivisen reaktion ja kineettisen resoluution synergian ideaa. Menetelmä pohjautuu premisseihin, joiden mukaan suoritetut reaktiot ovat irreversiibelejä ja lopputuotteen inhibitiota ei tapahdu. Jokaisesta ko. entsymaattisesta transformaatiosta on syytä saada ensin kineettinen 30 yleiskuva, jotta halutun kiraalisen lopputuotteen kemiallinen saanto ja optinen puhtaus voidaan optimoida. Biokatalyyttisen asylaation kinetiikkaan vaikuttavat mm. käytetyn entsyymin eräkohtainen aktiivisuus ja määrä.The idea of a synergy of enantio-25 selective reaction and kinetic resolution is implemented in sequential resolution. The method is based on the premise that the reactions performed are irreversible and no inhibition of the final product occurs. For each an kinetic overview of the enzymatic transformation should be obtained first in order to optimize the chemical yield and optical purity of the desired chiral final product. The kinetics of biocatalytic acylation are affected by e.g. batch activity and amount of enzyme used.
Lipaasientsyymin katalysoima kaavan (V) mukaisen raseemisenA lipase-catalyzed racemic reaction of formula (V)
IIII
9 92843 yhdisteen reaktio edellä mainittujen reagenssien R^OOORj tai RJC00R3 kanssa tuottaa optisesti puhdasta 1,2-diasyloitua kaavan (Ha) mukaista johdannaista tai optisesti puhdasta 1-monoasyloitua kaavan (I) mukaista 5 johdannaista reaktioajasta riippuen. Monostearyloitu tuote muodostuu ensimmäisessä vaiheessa melko epäselektiivisesti. Varsinainen resoluutio tapahtuu toisessa asylaatio-vaiheessa, jolloin (S)-monostearyloitu enantiomeeri reagoi distearyloiduksi tuotteeksi huomattavasti nopeammin kuin 10 (R)-muoto.Reaction of 9,92843 with the aforementioned reagents R 10 OOR 3 or R 10 CO 3 yields an optically pure 1,2-diacylated derivative of formula (IIa) or an optically pure 1-monoacylated derivative of formula (I) depending on the reaction time. The monostearylated product is formed rather non-selectively in the first stage. The actual resolution takes place in the second acylation step, in which the (S) -monostearylated enantiomer reacts to the distearylated product considerably faster than the 10 (R) form.
Tämän keksinnön mukaisesti syntetisoidulla intermediaatilla (Ha) voidaan helposti valmistaa symmetrisen rasvahappo-koostumuksen omaava fosfolipidejä. Epäsymmetrisen rasvahappoköostumuksen omaavia (R)— tai (S)-fosfolipidejä 15 voidaan syntetisoida lähtien liikkeelle yhdisteestä (I). Asyloimalla intermediaatin (I) 2-asema kemiallisesti suoraan halutulla rasvahapolla sinänsä tunnetulla menetelmällä (13) päästään tunnettujen vaiheiden (14), (15) jälkeen (S)-fosfolipideihin. Suorittamalla intermediaatille 20 (I) Mitsunobu-tyyppinen inversio asylaatio (17) käyttäen haluttua rasvahappoa ja täydentämällä synteesi tunnetuilla menetelmillä (14), (15), voidaan valmistaa (R)-fosfolipide jä, joissa on siis epäsymmetrinen rasvahappo-koostumus .The phospholipids having a symmetrical fatty acid composition can be easily prepared with the intermediate (IIa) synthesized according to the present invention. (R) - or (S) -phospholipids having an asymmetric fatty acid composition can be synthesized starting from compound (I). By acylation of the 2-position of intermediate (I) directly with the desired fatty acid by a method known per se (13), (S) -phospholipids are obtained after known steps (14), (15). By performing Mitsunobu-type inversion acylation (17) on intermediate 20 (I) using the desired fatty acid and supplementing the synthesis by known methods (14), (15), (R) -phospholipids having thus an asymmetric fatty acid composition can be prepared.
« 25 Keksintö kuvataan seuraavassa konkreettisesti esimerkkien avulla, mutta se ei rajoitu niihin.The invention is concretely described below by way of examples, but is not limited thereto.
Esimerkki 1Example 1
Optisesti aktiivinen (R)-l-stearoyyli-3-bentsyylioksi-2-propanoli ja optisesti aktiivinen (S)-l,2-distearoyyli-3-30 bentsyylioksipropaani Näitä yhdisteitä valmistettiin entsymaattisesti katalysoidulla paikka- ja stereoselektiivisellä asylaatiolla. Käynnistettiin kaksi reaktiota, joista toinen pysäytettiin, kun olosuhteet olivat optimaalisia 10 92843 enantiomeerisesti puhtaan monostearyloidun glyserolijodannaisen osalta. Toinen reaktio pysäytettiin, kun olosuhteet olivat optimaalisia enantiomeerisesti puhtaan distearyloidun glyserolijohdannaisen suhteen.Optically active (R) -1-stearoyl-3-benzyloxy-2-propanol and optically active (S) -1,2-distearoyl-3-30 benzyloxypropane These compounds were prepared by enzymatically catalyzed site and stereoselective acylation. Two reactions were initiated, one of which was stopped when conditions were optimal for 10,92843 enantiomerically pure monostearylated glycerol iodine. The second reaction was stopped when the conditions were optimal for the enantiomerically pure distearylated glycerol derivative.
5 Käytetty analyysi pohjautui monostearyloidun bentsyyliglyserolin optisesti aktiivisten isomeerien havaitsemiseen käyttämällä kiraalista HPLCstä (Chiralcel OD, heksaani/2-propanoli = 95/5, 0.9 ml/min, 254 nm).The analysis used was based on the detection of optically active isomers of monostearylated benzylglycerol using chiral HPLC (Chiralcel OD, hexane / 2-propanol = 95/5, 0.9 ml / min, 254 nm).
Reaktioastia kuivattiin liekillä argonkaasun alla.The reaction vessel was flame dried under argon.
10 Liuotettiin 50 mg (0.275 mmol) (±)-3-bentsyylioksi-l,2-propaanidiolia kuivaan di-isopropyylieetteriin (2.5 ml, liuotin kuivattu molekyyliseulan avulla). Lisättiin 196 mg (0.632 mmol) vinyylistearaattia. Reaktio käynnistettiin lisäämällä kirkkaaseen liuokseen 50 mg lipaasia (Lipase 15 Amano PS, Pseudomonas cepatia). Suspensiota ravisteltiin huoneenlämmössä (22°C) ja 400 rpm:ssä useamman tunnin ajan, ja reaktion etenemistä seurattiin kiraalisen HPLCsn avulla. Enantiomeerisesti puhtaan monostearyloidun bentsyyliglyserolin eristys tehtiin 505 minuutin reaktioajan jälkeen 20 ja enantiomeerisesti puhtaan distearyloidun bentsyyliglyserolin eristys tehtiin toisesta reaktioastiasta 385 minuutin reaktioajan jälkeen.50 mg (0.275 mmol) of (±) -3-benzyloxy-1,2-propanediol were dissolved in dry diisopropyl ether (2.5 ml, solvent dried by molecular sieve). 196 mg (0.632 mmol) of vinyl stearate were added. The reaction was started by adding 50 mg of lipase (Lipase 15 Amano PS, Pseudomonas cepatia) to the clear solution. The suspension was shaken at room temperature (22 ° C) and 400 rpm for several hours, and the progress of the reaction was monitored by chiral HPLC. Isolation of enantiomerically pure monostearylated benzylglycerol was performed after a reaction time of 505 minutes and isolation of enantiomerically pure distearylated benzylglycerol was performed from a second reaction vessel after a reaction time of 385 minutes.
Kun reaktio oli viety tarpeeksi pitkälle poistettiin ·’ entsyymi suodattamalla ja liuotin haihdutettiin 25 pyöröhaihduttajalla. Ylimäärä vinyylistearaattia erotettiin mono- ja vastaavasti distearyloiduista bentsyyli-glyseroleista flash-kromatografisesti (19) silikageeli-pylväässä (25 g silikageeliä). Reaktioseoksesta, josta haluttiin eristää optisesti puhdasta (S)-1,2-distearoyyli-30 3-bentsyylioksipropaania eluoitiin tuote 5 % etyyliasetaatti/heksaani-liuoksella, jolloin distearyloidun tuotteen saanto oli 81.9 mg (42 %). lH NMR- ja GC-MS-analyysien tulokset vastasivat kirjallisuudessa esitettyjä (3), (16). Yhdisteen optinen puhtaus määritettiin JH NMR- ja 35 polarometristen tulosten jälkeen. NMR-analyysiä varten yhdisteestä poistettiin bentsyylisuojausryhmä kuten tl 11 92843 esimerkissä 3, jonka jälkeen siitä muodostettiin Mosherin esterijohdannainen kuten kirjallisuudessa (3) on kuvattu. lH NMR (400 MHz, CHC13): ee >95 %,· [cx]D + 4.61° ± 0.05 (CHC13) .After the reaction was sufficiently advanced, the enzyme was removed by filtration and the solvent was evaporated on a rotary evaporator. Excess vinyl stearate was separated from mono- and distearylated benzylglycerols, respectively, by flash chromatography (19) on a silica gel column (25 g of silica gel). From the reaction mixture from which it was desired to isolate optically pure (S) -1,2-distearoyl-3,3-benzyloxypropane, the product was eluted with 5% ethyl acetate / hexane to give a yield of distearylated product of 81.9 mg (42%). The results of 1 H NMR and GC-MS analyzes corresponded to those reported in the literature (3), (16). The optical purity of the compound was determined after 1 H NMR and 35 polarometric results. For NMR analysis, the compound was deprotected as tl 11,92843 in Example 3, followed by formation of a Mosher ester derivative as described in literature (3). 1 H NMR (400 MHz, CHCl 3): ε> 95%, · [α] D + 4.61 ° ± 0.05 (CHCl 3).
5 Reaktioseoksesta, josta haluttiin eristää optisesti puhdas (R)-l-stearoyyli-3-bentsyylioksi-2-propanoli, eluoitiin tuote 20 % etyyliasetaatti/heksaani-liuoksella, jolloin monostearyloidun tuotteen saanto oli 50.8 mg (41 %). *H NMR-ja GC-MS-analyyseillä todettiin yhdisteen rakenne.From the reaction mixture from which it was desired to isolate optically pure (R) -1-stearoyl-3-benzyloxy-2-propanol, the product was eluted with 20% ethyl acetate / hexane to give a monostearylated product yield of 50.8 mg (41%). The structure of the compound was determined by 1 H NMR and GC-MS analyzes.
10 *H NMR (400 MHz, CHCI3): 6(m, 5 H, C6H5) f 4.56(s, 2 H, 0-CH2-Ph) , 4.17(m, 2 H, CH2-OCO), 4.04 (m, 1 H, CH(OH)), 3.53 (m, 2 H, CH2-0-CH2Ph), 2.48 (s, 1 H, OH), 2.32(t, 2 H, CH2CO), 1.60 (m, 2 H, CH2(CH2)14), 1.25(m, 14 H, CH2), 0.88 15 (t, 3 H, CH3) .10 H NMR (400 MHz, CHCl 3): δ (m, 5 H, C 6 H 5) δ 4.56 (s, 2 H, O-CH 2 -Ph), 4.17 (m, 2 H, CH 2 -OCO), 4.04 (m , 1H, CH (OH)), 3.53 (m, 2 H, CH 2 -O-CH 2 Ph), 2.48 (s, 1H, OH), 2.32 (t, 2 H, CH 2 CO), 1.60 (m, 2 H , CH 2 (CH 2) 14), 1.25 (m, 14 H, CH 2), 0.88 (t, 3 H, CH 3).
MS (EI+): m/z 520 (M+), 505(M - CH3), 429(M - CH2-Ph), 413(M - 0-CH2-Ph), 399 (M - CH2-0-CH2-Ph), 324 (M - (0-CH2-Ph ja 0-TMS)), 91(-CH2-Ph), 73(TMS).MS (EI +): m / z 520 (M +), 505 (M - CH 3 - Ph), 429 (M - CH 2 -Ph), 413 (M - O-CH 2 -Ph), 399 (M - CH 2 -O-CH 2 -). Ph), 324 (M - (O-CH 2 -Ph and O-TMS)), 91 (-CH 2 -Ph), 73 (TMS).
Tuotteen optinen puhtaus analysoitiin kromatografisesti 20 kiraalista HPLC-analyysiä käyttäen sekä optisen kiertokulman määrityksellä. HPLC (Chiralcel OD, 5 % 2-propanoli/hek-saani, 0.9 ml/min, 254 nm): ee > 95 %; [a]D -1.54° ± 0.08 (CHCI3).The optical purity of the product was analyzed chromatographically using 20 chiral HPLC analysis as well as by determining the optical rotation angle. HPLC (Chiralcel OD, 5% 2-propanol / hexane, 0.9 ml / min, 254 nm): ee> 95%; [α] D -1.54 ° ± 0.08 (CHCl 3).
Reaktioseos, joka sisälsi vinyylistearaattia sekä mono- ja 25 distearyloituja bentsyyliglyseroleja voitiin jatkokäsitellä myös kiteyttämällä tuotteet erilleen toisistaan.The reaction mixture containing vinyl stearate and mono- and distearylated benzylglycerols could also be further processed by crystallizing the products apart.
Liuottamalla seos 2.5 ml isopropyyliasetaattia ja 0.6 ml absoluuttista etanolia ja jäähdyttämällä liuos -18°C:ssa yli yön voitiin eristää kiteytynyt distearyloitu 30 bentsyyliglyseroli 95 % puhtaana, 85 % saanto. Tämä kiteytysmetodi soveltuu siis vain kun halutaan eristää di-tuotetta jatkoreaktioita varten. Sopivia kiteytys-olosuhteita vastaavasti monotuotteen selektiiviseen kiteyttämiseen ei onnistuttu luomaan.By dissolving the mixture in 2.5 ml of isopropyl acetate and 0.6 ml of absolute ethanol and cooling the solution at -18 ° C overnight, crystallized distearylated benzylglycerol could be isolated in 95% pure, 85% yield. Thus, this crystallization method is only suitable when it is desired to isolate the di-product for further reactions. Correspondingly, suitable crystallization conditions for the selective crystallization of the monoproduct could not be established.
12 9284312,92843
Esimerkki 2Example 2
Optisesti aktiivinen (R)-l,2-distearoyyli-3-bentsyylioksi-propaani 5 Käytettiin lähtöaineena esimerkissä 1 saatua optisesti aktiivista (R)-l-stearoyyli-3-bentsyylioksi-2-propanolia, jota stearyloitiin kemiallisesti (R)-l,2-distearoyyli-3-bentsyylioksipropaaniksi seuraavasti: Lisättiin steariinihappoa (32.2 mg, 0.139 mmol) 5 mlsssa 10 dikloorimetaania argon-atmosfäärissä dikloorimetaani-liuokseen (5 ml), joka sisälsi 50.8 mg (0.139 mmol) optisesti aktiivista (R)-1-stearoyy1i-3-bentsyy1ioksi- 2 -propanolia 0°C:ssa sekoittaen. Reaktio käynnistettiin lisäämällä dikloorimetaaniliuos (5 ml), joka sisälsi 60.7 15 mg (0.361 mmol) disykloheksyylikarbodiimidia ja 12.5 mg (0.125 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta sekoitettiin 5 minuutin ajan 0°C:ssa, jonka jälkeen se lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 2.5 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin 20 pois. Saanto oli 89.3 mg, 90 %. Raakatuote kiteytettiin isopropyyliasetaatti (75 %)-etanoli (25 %)-liuoksesta -18°C:ssa. *H NMR- ja GC-MS-analyysien tulokset vastasivat edellä eristetyn distearyloidun tuotteen analyysejä.Optically active (R) -1,2-distearoyl-3-benzyloxy-propane The starting material was the optically active (R) -1-stearoyl-3-benzyloxy-2-propanol obtained in Example 1, which was chemically stearylated with (R) -1, To 2-distearoyl-3-benzyloxypropane as follows: Stearic acid (32.2 mg, 0.139 mmol) in 5 mL of dichloromethane under argon was added to a solution of dichloromethane (5 mL) containing 50.8 mg (0.139 mmol) of optically active (R) -1-stearoyl. -3-benzyloxy-2-propanol at 0 ° C with stirring. The reaction was initiated by the addition of a dichloromethane solution (5 mL) containing 60.75 mg (0.361 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and 12.5 mg (0.125 mmol) of 4-dimethylaminopyridine. The mixture was stirred for 5 minutes at 0 ° C, then warmed to room temperature and stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was filtered and the solvent was evaporated off. The yield was 89.3 mg, 90%. The crude product was crystallized from a solution of isopropyl acetate (75%) in ethanol (25%) at -18 ° C. The results of 1 H NMR and GC-MS analyzes corresponded to the analyzes of the distearylated product isolated above.
[a]D -4.85° ± 0.10 (CHC13) .[α] D -4.85 ° ± 0.10 (CHCl 3).
25 Esimerkki 325 Example 3
Optisesti aktiivinen (S)-l,2-distearoyyli-3-propanoliOptically active (S) -1,2-distearoyl-3-propanol
Esimerkin 1 tai 2 mukaisesti valmistetusta optisesti aktiivisesta (S)- tai (R)-1,2-distearoyyli-3-bentsyyli-oksipropaanista poistettiin bentsyyliryhmä vedyttämällä.The benzyl group of the optically active (S) - or (R) -1,2-distearoyl-3-benzyloxypropane prepared according to Example 1 or 2 was removed by hydrogenation.
30 Laitteesta poistettiin huolellisesti ilma ennen reaktion käynnistämistä. Liuos, joka sisälsi 81.9 mg (0.115 mmol) optisesti aktiivista (S)-1,2-distearoyyli-3-bentsyylioksi-propaania 25 ml:ssa tetrahydrofuraania (vedetön) vedytettiin palladium-katalysaattorin läsnäollessa (13 mg, 11 13 92843 10% Pd/C) huoneenlämmössä (1 atm). Kun vedyn absorptio oli täydellinen 90 minuutin reaktioajan jälkeen suspensio suodatettiin ja katalysaattori pestiin dietyylieetterillä. yhdistetyt orgaaniset fraktiot väkevöitiin vakuumissa.30 The apparatus was carefully deaerated before starting the reaction. A solution of 81.9 mg (0.115 mmol) of optically active (S) -1,2-distearoyl-3-benzyloxypropane in 25 ml of tetrahydrofuran (anhydrous) was hydrogenated in the presence of a palladium catalyst (13 mg, 11 13 92843 10% Pd / C) at room temperature (1 atm). When the hydrogen absorption was complete after a reaction time of 90 minutes, the suspension was filtered and the catalyst was washed with diethyl ether. the combined organic fractions were concentrated in vacuo.
5 Raakatuote kiteytettiin kloroformi (0.9 ml)-petroolieetteri (2.7 ml)-liuoksesta -18°C;ssa. Saanto 64.7 mg (79 %). Kiteyttämällä puhdistetusta (S)-l,2-distearoyyli-3-propanolista valmistettiin Mosherin esterijohdannainen kirjallisuuden (3) mukaisesti, ja *H NMR-spektrin sekä 10 optisen kiertokulman perusteella määritettiin vedytetyn välituotteen optinen puhtaus. *H NMR (400 MHz, CHC13): ee > 95 %; [a]D -2.65° ± 0.11, (CHC13), ee > 95 % , kirjall. (3), (16), (18).The crude product was crystallized from a solution of chloroform (0.9 ml) in petroleum ether (2.7 ml) at -18 ° C. Yield 64.7 mg (79%). By crystallization from purified (S) -1,2-distearoyl-3-propanol, a Mosher ester derivative was prepared according to the literature (3), and the optical purity of the hydrogenated intermediate was determined from the 1 H NMR spectrum and the optical rotation angle. 1 H NMR (400 MHz, CHCl 3): ε> 95%; [α] D -2.65 ° ± 0.11, (CHCl 3), ee> 95%, in writing. (3), (16), (18).
Esimerkki 4 15 1,2-distearoyyli-sn-glysero-3-£osfokoliiniExample 4 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
Liuos, joka sisälsi 11.3 mg (0.112 mmol) trietyyliamiinia absol. bentseenissä (0.1 ml) lisättiin tiputtamalla liuokseen, joka sisälsi edellä valmistettua optisesti aktiivista (S)-l,2-distearoyyli-3-propanolia (64.7 mg, 20 0.104 mmol) ja 2-kloori-2-oksi-l,3,2-dioksafosfolaania (15.5 mg, 0.123 mmol) bentseenissä (0.6 ml) 0 - 5°C:ssa sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin huoneenlämmössä yli yön, jonka jälkeen seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Raakatuote liuotettiin 15 ml saan 25 dietyylieetteriä ja tuote kiteytettiin -18°C:ssa. Eristetty tuote liuotettiin asetoniin (10 ml) ja se siirrettiin jäähdytettyyn paineastiaan. Suljettuun paineastiaan lisättiin trimetyyliamiini (vedetön, 0.3 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 24 h 65°C:ssa. Jäähdytyksen 30 jälkeen erottunut valkoinen sakka suodatettiin ja pestiin dietyylieetterillä. Plash-kromatografisen puhdistuksen (silikageelipylväs, eluenttina ensin CHCl3-CH3OH = 3/2, sitten CHC13-CH30H-H20 * 65/25/4) jälkeen eristettiin tuotetta 58 mg (monohydraatti, 70% saanto). *H NMR-analyysin 35 tulokset vastasivat kirjallisuudessa (5), (21) esitettyjä.A solution of 11.3 mg (0.112 mmol) of triethylamine abs. in benzene (0.1 mL) was added dropwise to a solution of the above prepared optically active (S) -1,2-distearoyl-3-propanol (64.7 mg, 20.104 mmol) and 2-chloro-2-oxy-1,2,2 -dioxaphospholane (15.5 mg, 0.123 mmol) in benzene (0.6 mL) at 0-5 ° C with stirring. Stirring was continued at room temperature overnight, after which the mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was dissolved in 15 ml of diethyl ether and the product was crystallized at -18 ° C. The isolated product was dissolved in acetone (10 mL) and transferred to a cooled pressure vessel. To a sealed pressure vessel was added trimethylamine (anhydrous, 0.3 mL) and the reaction mixture was stirred at 65 ° C for 24 h. After cooling, the separated white precipitate was filtered and washed with diethyl ether. After flash chromatographic purification (silica gel column, eluent first CHCl 3 -CH 3 OH = 3/2, then CHCl 3 -CH 3 OH-H 2 O * 65/25/4), the product 58 mg (monohydrate, 70% yield) was isolated. The results of 1 H NMR analysis 35 corresponded to those reported in literature (5), (21).
14 9284314 92843
Yhdisteen optinen puhtaus määritettiin optisen kiertokulman avulla. [a]D +6.5° ± 0.4 (CHCI3-CH3OH = 1/1).The optical purity of the compound was determined by the optical rotation angle. [α] D + 6.5 ° ± 0.4 (CHCl 3 -CH 3 OH = 1/1).
Kirjallisuudessa on lukuisa määrä erisuuruisia kiertokulmia optiselle puhtaalle 1,2-distearoyyli-sn-glysero-3-5 fosfokoliinille (CHC13-CH30H = 1/1), esim. [a]Q + 6.95° (5), 6.80° (Sigma Chemical Co.), + 6.4°(22).There are a number of different angles of rotation in the literature for optically pure 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-5 phosphocholine (CHCl 3 -CH 3 OH = 1/1), e.g. [α] D + 6.95 ° (5), 6.80 ° (Sigma Chemical Co.), + 6.4 ° (22).
Seuraavalla sivulla on esitetty kaavio yllä olevissa esimerkeissä kuvatusta menetelmästä ja sen avulla saatujen intermediaattien reaktioista optisesti aktiivisiksi 10 fosfolipideiksi.The following page shows a diagram of the method described in the above examples and the reactions of the intermediates obtained therefrom to optically active phospholipids.
Il 15 92843Il 15 92843
Kirjallisuusviitteet 1. Eibl, H. Chem. Phys. Lipids 1980, 26, 405 2. Lok, C.M.; Ward, J.P.; van Dorp, D.A. Chem. Phys. Lipids 1976, 16, 115 5 3. Burgos, C.E., Ayer, D.E.; Johnson, R.A. J. Org. Chem.References 1. Eibl, H. Chem. Phys. Lipids 1980, 26, 405 2. Lok, C.M .; Ward, J.P .; van Dorp, D.A. Chem. Phys. Lipids 1976, 16, 115 5 3. Burgos, C.E., Ayer, D.E .; Johnson, R.A. J. Org. Chem.
1987, 52, 4973 4. Wang, Y.F.; Lalonde, J.L.; Momongan, M.; Bergbreiter, D.E.; Wong, C.H. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7200 10 5. Ali, S.; Bittman, R. J. Org. Chem. 1988, 53, 5547 6. Baba, N.; Yoneda, K.; Tahara, S.; Iwasa, J.; Kaneko, T.; Matsuo, M. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 1281 7. Fairbourne, A.; Gibson, G.P.; Stevens, D.W. J. Chem.1987, 52, 4973 4. Wang, Y.F .; Lalonde, J.L .; Momongan, M .; Bergbreiter, D.E .; Wong, C.H. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7200 10 5. Ali, S .; Bittman, R. J. Org. Chem. 1988, 53, 5547 6. Baba, N .; Yoneda, K .; Tahara, S .; Iwasa, J .; Kaneko, T .; Matsuo, M. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 1281 7. Fairbourne, A .; Gibson, G.P .; Stevens, D.W. J. Chem.
Soc. 1931, 445 15 8. Swern, D.; Jordan, E.F. Organic Synthesis; Wiley: NewSoc. 1931, 445 15 8. Swern, D .; Jordan, E.F. Organic Synthesis; Wiley: New
York, 1963; Coll. Vol. IV, s. 977 - 980 ' 9. Baba, N.; Tahara, S.; Yoneda, K.; Iwasa, J. ChemistryYork, 1963; Coll. Vol. IV, pp. 977 - 980 '9. Baba, N .; Tahara, S .; Yoneda, K .; Iwasa, J. Chemistry
Express, 1991, 6, 423 10. Guo, Z.W.; Wu, S.H.; Chen, C.S.; Girdaukas, G.; Sih, 20 C.J. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4942 11. Howe, R.; Shanks, R.G. Nature, 1966, 210, 1336 12. Demopoulos, C.A.; Pinhard, R.N.; Hanahan, D.J. J. Biol. Chem. 1979, 254, 9355 13. Delfino, J.M.; Schreiber, S.L.; Richards, F.M.Express, 1991, 6, 423 10. Guo, Z.W .; Wu, S.H .; Chen, C.S .; Girdaukas, G .; Sih, 20 C.J. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4942 11. Howe, R .; Shanks, R.G. Nature, 1966, 210, 1336 12. Demopoulos, C.A .; Pinhard, R.N .; Hanahan, D.J. J. Biol. Chem. 1979, 254, 9355 13. Delfino, J.M .; Schreiber, S.L .; Richards, F.M.
25 Tetrahedron Lett., 1987, 28, 2327 92845 16 14. Phuong, N.H.; Thung, N.T.; Chabriev, P. C.R. Acad. Se. Paris, Serie C, 1976, 283, 229 15. Miyazaki, H.; Ohkawa, N.; Nakamura, N.; Ito, T.; Sada, T.; Oshima, T.; Koike, H. Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 5 2379 16. Ioannou, V.; Dodd, G.; Golding, B. Synthesis 1979, 939 17. Mitsunobu, 0 Synthesis 1981, 1 18. Sowden, J.C.; Fisher, H.O.L. J. Am. Chem. Soc. 1941, 10 63, 3244 19. Still, W.C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43(14), 2923 20. Bosetti, A.; Bianchi, D.; Cesti, P.; Golini, P.;25 Tetrahedron Lett., 1987, 28, 2327 92845 16 14. Phuong, N.H .; Thung, N.T .; Chabriev, P. C.R. Acad. It. Paris, Serie C, 1976, 283, 229 15. Miyazaki, H .; Ohkawa, N .; Nakamura, N .; Ito, T .; Sada, T .; Oshima, T .; Koike, H. Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 5 2379 16. Ioannou, V .; Dodd, G .; Golding, B. Synthesis 1979, 939 17. Mitsunobu, 0 Synthesis 1981, 1 18. Sowden, J.C .; Fisher, H.O.L. J. Am. Chem. Soc. 1941, 10 63, 3244 19. Still, W.C .; Kahn, M .; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43 (14), 2923 20. Bosetti, A .; Bianchi, D .; Cesti, P .; Golini, P .;
Spezia, S. J. Chem. Soc. Perkin Transl. 1992, 2395 15 21. Laube, T; Kurreck, H. J. Labell. Comp. Radiopharm.Spezia, S. J. Chem. Soc. Perkin Transl. 1992, 2395 15 21. Laube, T; Kurreck, H. J. Labell. Comp. Radiopharm.
1983, 20(1), 111 22. Patel, K.M.; Morrisett, J.D.; Sparrow, J.T. J. Lipid .: Res. 1979, 20, 674 23. Baba et ai., Indian Journal of Chemistry 31B (1992), 20 824 - 827 24. Ghisalba et ai., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 110 (1991), I 263 - 264 25. Wang et ai., J. Org. Chem. 53 (1988), 3127 - 3129 26. Murata et. ai, Chem. Pharm. Bull. 37 (1989), 2670 - 25 26721983, 20 (1), 111 22. Patel, K.M .; Morrisett, J.D .; Sparrow, J.T. J. Lipid.: Res. 1979, 20, 674 23. Baba et al., Indian Journal of Chemistry 31B (1992), 20 824-827 24. Ghisalba et al., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 110 (1991), I 263-264 25. Wang et al., J. Org. Chem. 53 (1988), 3127-3129 26. Murata et. ai, Chem. Pharm. Bull. 37 (1989), 2670-25672
IIII
Claims (2)
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI930842A FI92843C (en) | 1993-02-25 | 1993-02-25 | New method for preparing optically active glycerol derivatives |
AU61100/94A AU6110094A (en) | 1993-02-25 | 1994-02-18 | A novel method for the preparation of optically active compounds as well as novel end products |
PCT/FI1994/000066 WO1994019309A1 (en) | 1993-02-25 | 1994-02-18 | A novel method for the preparation of optically active compounds as well as novel end products |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI930842 | 1993-02-25 | ||
FI930842A FI92843C (en) | 1993-02-25 | 1993-02-25 | New method for preparing optically active glycerol derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI930842A0 FI930842A0 (en) | 1993-02-25 |
FI92843B FI92843B (en) | 1994-09-30 |
FI92843C true FI92843C (en) | 1995-01-10 |
Family
ID=8537462
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI930842A FI92843C (en) | 1993-02-25 | 1993-02-25 | New method for preparing optically active glycerol derivatives |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU6110094A (en) |
FI (1) | FI92843C (en) |
WO (1) | WO1994019309A1 (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6133291A (en) * | 1998-10-16 | 2000-10-17 | Schering Corporation | N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-H3 agonists or antagonists |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3624703A1 (en) * | 1986-07-22 | 1988-01-28 | Hoechst Ag | CHIRAL SYNTHESIS BLOCKS MADE OF PROCHIRAL GLYCERINE |
-
1993
- 1993-02-25 FI FI930842A patent/FI92843C/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-18 AU AU61100/94A patent/AU6110094A/en not_active Abandoned
- 1994-02-18 WO PCT/FI1994/000066 patent/WO1994019309A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU6110094A (en) | 1994-09-14 |
FI930842A0 (en) | 1993-02-25 |
FI92843B (en) | 1994-09-30 |
WO1994019309A1 (en) | 1994-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2843606B2 (en) | Enantio- and regio-selective synthesis of organic compounds using enol esters as irreversible acyl transfer reagents | |
Ladner et al. | Lipase-catalyzed hydrolysis as a route to esters of chiral epoxy alcohols | |
Novotny et al. | Synthesis and structure-activity relationships of skin ceramides | |
Laumen et al. | Preparative-scale chemo-enzymatic synthesis of optically pure D-myo-inositol-1-phosphate | |
WO2016028845A1 (en) | Synthesis of non-ionic surfactants from 5-hydroxymethyl-2-furfural, furan-2,5-dimethanol and bis-2,5-dihydroxymethyltetrahydrofurans | |
Fodran et al. | Catalytic synthesis of enantiopure mixed diacylglycerols–synthesis of a major M. tuberculosis phospholipid and platelet activating factor | |
Forró et al. | Preparation of (1R, 8S)-and (1S, 8R)-9-azabicyclo [6.2. 0] dec-4-en-10-one: Potential starting compounds for the synthesis of anatoxin-a | |
US5902738A (en) | Enzymatic acylation | |
KR20210021371A (en) | Method for preparing sphingosine/sphingoid base | |
EP1805316B1 (en) | Process for the preparation of the enantiomeric forms of cis-3-hydroxycyclohexane carboxylic acid derivatives employing hydrolases | |
Neri et al. | New routes to chiral Evans auxiliaries by enzymatic desymmetrisation and resolution strategies | |
Żymańczyk-Duda et al. | Enantioselective reduction of diethyl 2-oxoalkylphosphonates by baker's yeast | |
EP2360160A1 (en) | Intermediates and their use for producing benzoxazine derivative | |
EP2089400B1 (en) | Method for preparing acetyl,docosahexaenoyl-glycerophosphocholine and use thereof for the delivery of polyunsaturated fatty acids | |
FI92843C (en) | New method for preparing optically active glycerol derivatives | |
Vilcheze et al. | An efficient asymmetric synthesis of diacylglycerols. | |
Chênevert et al. | Chemoenzymatic formal synthesis of (S)-(−)-phosphonotrixin | |
JP3780218B2 (en) | Novel chiral copper catalyst and method for producing N-acylated amino acid derivative using the same | |
Lemaire et al. | Enzymatic resolution of a 1, 2-cyclic sulphite glycerol derivative | |
Chênevert et al. | Enzymatic desymmetrization of meso (anti-anti)-2, 4-dimethyl-1, 3, 5-pentanetriol | |
De Raadt et al. | Chiral auxiliaries as docking/protecting groups in biohydroxylation: the hydroxylation of enantiopure spirooxazolidines derived from cyclopentanone using Beauveria bassiana ATCC 7159 | |
Komisarski et al. | Practical highly enantioselective synthesis of (R)-and (S)-(E)-4-hydroxynon-2-enal | |
Yosef et al. | Preparation and reactions of optically active cyanohydrins using the (R)-hydroxynitrile lyase from Prunus amygdalus | |
KR20100035897A (en) | METHOD FOR PREPARING RACEMIC OR OPICALLY ACTIVE α-PHOSPHATIDYLCHOLINE DERIVATIVES | |
WO2009142184A1 (en) | Method of producing bicyclo[3.1.0]hexane derivative using enzyme |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed |