FI81762C - Munstycke avsett foer dosaerosol foer effektivering av baergasens foergasning. - Google Patents

Description

1 81762

Annosaerosolia varten tarkoitettu suutin ponnekaasun kaasuun-tumisen tehostamiseksi - Munstycke avsett för dosaerosol för effektivering av bärgasens förgasning

Esillä olevan keksinnön kohteena on annosaerosolia varten tarkoitettu suutin ponnekaasun kaasuuntumisen tehostamiseksi, siirtämällä ennen suihkeen purkautumista ponnekaasuun ja/tai sen sisältämään suihkutettavaan aineeseen lämpöä.

Mitä erilaisimpia aineita suihkutetaan ponnekaasuun sekoitettuna teollisuudessa suurmittakaavassa sekä kotitalouksissa erilaisina aerosolivalmisteina. Aine voi olla ponnekaasuun liuenneena, siihen suspensioksi sekoitettuna tai aine ja ponnekaasu voivat olla peräisin eri säiliöistä sekoittuen juuri ennen annostelua tai sen aikana. Annostus tapahtuu avattavan venttiilin kautta, joka voidaan tehdä toimimaan kunkin tarkoituksen mukaisesti, se voi olla jatkuvatoiminen tai se voi vapauttaa kerrallaan vain tietyn määrän suihkutettavaa ainetta; tämä on annosventtii1i. Suihkutettava aine purkautuu lopullisesti suuttimesta, jonka ominaisuudet suihkutettavan aineen ominaisuuksien kanssa määräävät suihkeen ominaisuudet.

Suihkeen purkautuessa paineenalaisesta aerosolipu1losta osa ponneaineesta kaasuuntuu välittömästi heti venttiili- ja suutinkanaviin päästyään. Tällöin purkautuvan aineen lämpötila laskee voimakkaasti. Lämmön siirtymistä tapahtuu tällöin 1ämpimämmästä aineesta kylmempään, eli venttiili- ja suutin-rakenteista purkautuvaan suihkeeseen. Siksi suuttimesta ulos purkautuvan suihkeen ponnekaasusta välittömästi kaasuuntuvan ponnekaasun osuus on aina suurempi kuin ponnekaasun lämpö-kapasiteettiin ja höyrystymislämpöön perustuvat teoreettiset laskelmat osoittavat.

Jakuvatoimisissa aerosoleissa lämmön siirtymisen aiheuttama efekti on pieni, koska rakenteiden oma lämpösisältö on suhteel- 2 81762 lisen pieni purkautuvan suihkeen massaan nähden ja tavanomaisten rakennemateriaalien 1ämmönjohtokyky on huono. On tunnettua tehostaa lämmön siirtymistä purkautuvaan aineeseen lämittä-mällä rakenteita esim. sähköllä.

Annosaeroso1ien kohdalla tilanne on toinen. Näissä laitteissa purkautuvan ponnekaasun määrä on esim. 25 - 100 mikrolitraa.

Jos venttii1i/suutinrakenteet ovat hyvin lämpöä johtavaa ainetta, lämmön siirtyminen purkautuvaan annokseen on erittäin merk i ttävää.

DE-patenttiju1kaisussa 27 11 060 on esitetty törmäykseen perustuva 1ämmönvaihdin, joskin myös mainitaan lämmön siirtoa tapahtuvan purkauskanavissa, erityisesti jos kanaviston sisäpinta on rosoinen. Törmäyksessä kontakti purkautuvan aineen ja kontaktipinnan välillä on erittäin hyvä, mutta törmäyskohdan lämpö-sisältö tulee nopeasti käytetyksi eikä lisälämpöä johdu riittävän nopeasti törmäyskohtaan. Vastaava törmäykseen perustuva lämmönvaihdin on myös tunnettu, koska tavanomainen yhdellä purkausreiällä varustettu venttiilin keilatappi on sellainen. Kalorimetrisissä mittauksissamme olemme havainneet tällaisen ruostumattomasta teräksestä valmistetun keilatapin lisäävän inha1aatioaeroso1 in ponnekaasun kaasuuntumista muutamia prosentteja vastaavaan muoviseen verrattuna.

Keksinnön mukaisessa laitteessa teho perustuu riittävään kontaktipintaan sekä rakennemateriaalin riittävään määrään eli 1ämpösisältöön ja 1ämmönjohtokykyyn.

Seuraavassa puhutaan annosventtii1i11ä varustetusta inhalaa-tiokäyttöön tarkoitetusta aerosolista eli inhalaatioaeroso-1i sta.

Inhalaatioaerosoleissa käytetään annosventtii1iä, joka yleensä vapauttaa 20 - 50 μΐ suihkutettavaa ainetta, joka on ponne-

II

3 81762 kaasun ja lääkeaineen välistä suspensiota tai liuosta. Annos purkautuu annosventtii1istä suuttimeen. Suuttimen tarkoitus on saada aikaan sumute, jossa mahdollisimman suuri osa sen sisältämistä pisaroista tai hiukkasista on kooltaan 1 - 5 pm siinä vaiheessa, kun sumute inhaloidaan keuhkoihin. Nykykäsityksen mukaan vain tätä kokoluokkaa olevat partikkelit voivat tunkeutua vaikutuskohtaansa pieniin keuhkoputkiin asti. Käytössä olevissa inhalaatioaerosoleissa ponnekaasun paine on yleensä 350 - 450 kPa ja suurin on yksinkertainen muovisuutin.

I nha1aatioaeroso1i on astman hoidossa tärkein lääkemuoto, vaikka yleisesti tiedetään annoksesta menevän vaikutuskoh-taansa vain n. 10 %. Suuonteloon jää n. 80 %, minkä selitetään johtuvan pääasiassa siitä, että suuttimesta purkautuvien hiukkasten/pisaroiden koko on liian suuri.

Kirjallisuudessa on esitetty, että tavanomaisen inhalaatio-aerosolin suuttimesta purkautuva sumute sisältää pääosin lääkeainetta sisältäviä höyrystymättömiä ponnekassupisaroita, jotka ovat kooltaan huomattavasti suurempia kuin 5 pm. On myös esitetty, että suuttimesta purkaantuessaan vain 14 - 20 % ponnekaasusta on höyrystynyt. Edelleen on esitetty, että tähän höyrystymiseen tarvittu lämpö on peräisin ponnekaasun omasta lämpösisällöstä, eikä lämmön siirtymistä rakenteista ponnekaasuun ehdi purkauksen aikana tapahtua.

Ponnekaasun höyrystymistä ennen inhalointia on voitu tehostaa lisäämällä höyrystymisaikaa. Suihkuttamatta annos erilliseen höyrystymiskammioon (ns. spacer) ponnekaasu saadaan tehokkaasti höyrystymään ja enemmän lääkettä keuhkoihin. Tällaiset laitteet ovat yleisesti kliinisessä käytössä.

Nyt on havaittu, että suuttimen toimintaa voidaan huomattavasti tehostaa siirtämällä ponnekaasuun ja/tai suihkutettavaan aineeseen lämpöä ennen tämän purkautumista suuttimesta.

4 81762

Keksinnön mukainen suutin tehostaa esimerkiksi inhalaatio-aerosolin suihkeen ponnekaasun höyrystymistä purkaushetke11ä moninkertaisesti tavanomaiseen suuttimeen verrattuna. Tällöin ponnekaasuvapaiden, oikeaa hiukkaskokoa olevien lääkehiuk-kasten määrä vastaavasti lisääntyy ja keuhkoihin voidaan inhaloida vastaavasti enemmän lääkettä. Tämä tapahtuu sekä suspensioon että liuokseen perustuvassa inhalaatioaeroso1issa. Koska vastaavasti suuonteloon jäävä lääkkeen määrä vähenee, on odotettavissa tätä kautta aiheutuvien sivuvaikutusten väheneminen .

Inhalaatioaerosoliin liitettynä keksinnön mukainen suutin parantaa lääkkeen tehoa ja vähentää sivuvaikutuksia. Se voidaan myös liittää kiinteänä ns. spaceriin. Lisäksi se voidaan soveltaa kaikkiin sellaisiin tapauksiin, jossa aktiiviainetta kuljettavan kanto- tai ponnekaasun höyrystymistä halutaan tehostaa. Keksinnön mukaisen suuttimen tehoa voidaan edelleen parantaa ulkoisella lämmityksellä.

Keksinnön mukaiselle suuttimelle on tunnusomaista se, että suuttimessa, joka on hyvin 1ämpöäjohtavaa ainetta, on purkaus-kanavajärjestelmä, jonka sisäseinämät muodostavat suuttimen ja ponnekaasun välisen kosketuspinnan lämmön siirtämiseksi ponnekaasuun .

Keksinnön mukainen suutin on valmistettu hyvin 1ämpöäjohtavasta aineesta, kuten metallista, ja ponnekaasun ja metallin kontaktipinta on riittävän suuri merkittävän lämmmön siirtymisen mahdollistamiseksi. Annosventtii1in ja suuttimen purkautumis-aukkojen suuruutta säätämällä suihkeen purkausaika voidaan säätää optimiksi empiirisesti. Laukaistaessa venttiilin annos-kammiosta annos purkautuu suuttimen sisälle. Koska tällöin tapahtuu osittainen kaasuuntuminen, tapahtuu suuttimen sisällä voimakas lämpötilan lasku. Tämä mahdollistaa lämmön merkittävän siirtymisen metallista ponnekaasuun.

Il 5 81762

Keksinnön muut tuntomerkit selviävät jäljempänä esitettävistä patenttivaatimuksista. Keksintöä selitetään tarkemmin viittaamalla oheisiin piirustuksiin, joista kuva 1 esittää tunnetun suuttimen ja kolmen keksinnön mukaisen suuttimen läpileikkauksia, kuva 2 esittää kuvan 1 mukaisten suuttimen tehoarvoja, kuva 3 esittää vielä joitakin keksinnön mukaisia suutinsovel-lutuksia, ja kuva 4 esittää käyrinä eri suuttimien vertailukoetulokset.

Kuvissa 1 ja 3 on esitetty keksinnön mukaisen suuttimen joitakin periaatteellisia rakenteita. Kuva la esittää tavanomaisen suuttimen pituussuuntaisia läpileikkauksia. Kuvassa 1b, c ja d on esitetty suutin, jossa on keskeinen syöttökanava 3, joka on yhteydessä aerosolisäi1iön venttiiliin suuttimessa olevan syvennyksen 2 kautta. Syöttökanava 3 kulkee suuttimen keskiosassa sen yläosasta alaosaan ja tätä kanavaa 3 ympäröi suuttimen pohjasta ylöspäin ulottuva rengasmainen tila 4, joka pohjassa on yhteydessä syöttökanavaan 3. Rengastilan 4 yläosassa on suuttimen seinämän läpimenevä purkausaukko 5. Kuvassa 1 esitetyt vaihtoehdot b, c ja d kuvaavat kaikki tätä sovellutusta kuitenkin eri mitoituksilla. Kuvassa esitetyllä kanava-järjestelmällä saadaan 1ämmönvaihtopinta-a1 aa suurennettua.

Kuvassa 3 on esitetty vielä lisävaihtoehtoja, joissa yhdessä on yksi rengasti la lisää kuvaan 1 verrattuna. Purkausaukko 5 on sijoitettu ulomman rengastilan alaosaan. Keskimmäisessä vaihtoehdossa on suuttimen syöttökanava, joka jatkuu mutkitte1 evänä kanavana 6. Näin saadaan myöskin tässä tapauksessa lämmönvaih-topinta-alaa suurennettua. Kolmannessa vaihtoehdossa kuvassa 3 6 81762 on esitetty rakenne, jossa syöttökanava jatkuu spiraalimaisena kanavana 7, joka päättyy purkausaukkoon.

Nämä esitetyt sovellutukset ovat ainoastaan esimerkkejä keksinnön mukaisesta suuttimen sove11utukista. On luonnollista, että suutin ja erityisesti sen kanavajärjeste1yt voidaan toteuttaa ratkaisulla, jotka poikkeavat nyt esitetyistä.

Lämmönvaihdinsuuttimen höyrystysteho tavanomaiseen muovisuut-timeen verrattuna todistettiin kahdella menetelmällä:

Menetelmä 1

Mitattiin kaasuuntumattoman ponnekaasun suhteellinen määrä suihkeissa. Suihke suunnattiin n. 2 cm etäisyydelle n. 7 cm läpimittaiseen kuparilevyyn. Vain nestemäiset ponnekaasupi-sarat törmäävät levyyn, jolta saavat tarvitsemansa höyrystymislämmön. Termovastuksen sähkönjohtokyvyn muutos kertoo lämmön aleneman, joka otetaan piirturille. Mitä korkeampi piikki, sitä suurempi lämpötilan lasku ja sitä enemmän höyrystymätöntä ponnekaasua. Kokeissa käytetettiin viittä erilaista suutinta (kuva 1): tavanomaista muovisuutintä sekä samanlaista kuparista suutinta (a) ja kolmea erikokoista lämmönvaihdinsuu-tina (b, c, d). Aeroso1isäi1iö oli varustettu 50 tai 25 μΐ annosventtii1i11ä.

Tulokset

Kuvasta 2 nähdään, että lämmönvaihdinsuuttimet ovat selvästi parempia kuin muovisuutin tai tämänkaltainen kuparisuutin. Lämmönvaihdinsuuttimen höyrystämiskyky paranee kuparin määrän lisääntyessä. Koska lämmönvaihdinsuuttimet höyrystävät tehokkaammin 50 μΐ annoksen kuin muovisuutin 25 μΐ annoksen, höyrystävät lämmönvaihdinsuuttimet yli 50 % 50 μΐ annoksesta. Jos

II

7 81762 käytetään 25 μΐ annostilavuutta, höyrystää 1ämmönvaihdinsuutin tällöin käytännössä kaiken ponnekaasun.

Menetelmä 2

Mitattiin kahdesta erikokoisesta spacerista ulos saatu lääkemäärä (hyötyosuus) a-muovisuuttime 11 a sekä 1ämmönvaihdinsuut-timella c. Mittauksissa käytettiin laitetta, joka fraktioi 1ääkehiukkaset koon mukaan (Andersen 1 AFTM Cascade Impactor). Fraktiot analysoitiin HPLC-meneteImä11ä. Tällöin voitiin laskea myös hiukkasten keskimääräinen koko (MMAD = mass median aerodynamic diameter). Suuttimen lämmönvaihtokyvyn paraneminen korreloi hyötyosuuden paranemiseen.

_Taulukko_

Hyötyosuus-% _annoksesta_MMAD um

Spacer 1 suutin a-muovi_20.0_2.32

Spacer 1 suutin c_54.2_2.21 : Spacer 2 suutin a-muovi_37.9_2.54

Spacer 2 suutin c_79.5_2.37

Spacer 1 = 88 cm3

Spacer 2 = 250 cm3

Tulokset

Taulukon tuloksista nähdään, että 1ämmönvaihdinsuutin c paransi hyötysouuden molemmilla spacereilla n. kaksinkertaiseksi muovi-suuttimeen a verrattuna, sekä pienensi jonkin verran keskimääräistä hiukkaskokoa, mikä myös on positiivinen tulos. Koska hyötyosuus on suhteessa keuhkoihin menevään lääkemäärään, on : vastaavasti odotettavissa tehon paraneminen sekä suuhun jäävän lääkemäärän ja tätä kautta aiheutuvien sivuvaikutusten väheneminen.

e 81762

Keksinnön mukainen laite voidaan soveltaa suoraan inhalaatio-aerosolin suuttimeksi. Se voidaan myös liittää kiinteänä spaceriin, jolloin tämän käsite 1tävyys paranee ja koko saadaan huomattavasti pienemmäksi aikaisempiin ratkaisuihin verrattuna. Tässä käsitelty lämmönvaihdinsuutin on rakenteeltaan kompakti, tehokas ja sarjatuotantoon sopiva. Muut tunnetut lämmönvaihdinrakenteet antavat kuitenkin vastaavat tulokset, edellyttäen, että virtaus suuttimen sisällä on järjestetty niin, että lääkkeen tarttuvuus suuttimen sisälle estyy. Eräitä tällaisia rakenteita on esitetty kuvassa 3.

Edellä esitetyissä sovellutuksissa on huomattava, että venttiilin ollessa auki suuttimesta on avoin yhteys suihkutettavaa ainetta sisältävään säiliöön. Siten suuttimen sisäinen paine ei voi olla suurempi kuin säiliön sisäinen paine, mutta purkautuvassa suihkeessa aineen lämpösisältö on suurempi kuin tavanomaista suutinta käytettäessä.

Vertai 1ukoe

Vertailukokeissa verrattiin annosaerosolien suihkeen kaasuun-tumattoman ponnekaasun määrää. Mittaukset suoritettiin kalorimetrillä, jonka mittause1ementti asetetaan 1, 2, 3 ja 4 cm:n päähän suutinaukosta. °C on suorassa suhteessa kasuuntumat-toman ponnekaasun määrään, eli mitä pienempi °C on sitä paremin ponnekaasu on kaasuuntunut.

Vertailussa käytettiin kuvan 1a mukaista muovista tai metallista suutinta sekä kuvan 1b mukaista suutinta. Kuvan 4 käyristä ilmenee, että muovikaralla varustettu suutin antoi huonomman tuloksen, metallikara antoi hiukan paremman tuloksen sekä keksinnön mukainen suutin on selvästi vertailusuuttimista tehokkain.

Il

Claims (3)

9 81762

1. Annosaerosolia varten tarkoitettu suutin ponnekaasun kaasuuntuminen tehostamiseksi, siirtämällä ennen suihkeen purkautumista ponnekaasuun ja/tai sen sisältämään suihkutettavaan aineeseen lämpöä, tunnettu siitä, että suuttimessa, joka on hyvin lämpöäjohtavaa ainetta, on purkauskanavajärjestelmä, jonka sisäseinämät muodostavat suuttimen ja ponnekaasun välisen kosketuspinnan lämmön siirtämiseksi ponnekaasuun.

2. Patenttivaatimukksen 1 mukainen suutin (1), jossa on syöt-tökanava (3) joka on yhteydessä aerosolisäi1iön venttiiliin, tunnettu siitä, että syöttökanava (3) jatkuu yhtenä tai useampana toistensa kanssa yhteydessä olevana rengasti lana (4), mutkittelevänä (6), spiraalimaisena (7) tai vastaavanlaisena kanavana tai näiden yhdistelmänä, jossa kanavassa on purkaus-aukko (5).

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen suutin, tunnettu siitä, että suuttimessa ja/tai sen ja suihkutettavaa ainetta annostelevan venttiilin välissä on tila ponnekaasun kaasuuntumista tai osittaista kaasuuntumista varten. 10 81 762