FI80679C - TRANS- () -1- (ALKYL ELLER ALLYL) -6-OXO-7-ALCOXYCARBONYLDEKAHYDROKINOLINER SOM AER ANVAENDBARA SOM MELLAN PRODUKTER VID FRAMSTAELLNING AV SOM DOPAMINAGONISTER ANVAENDBARA PYRIMIDO / 4,5-G. - Google Patents
TRANS- () -1- (ALKYL ELLER ALLYL) -6-OXO-7-ALCOXYCARBONYLDEKAHYDROKINOLINER SOM AER ANVAENDBARA SOM MELLAN PRODUKTER VID FRAMSTAELLNING AV SOM DOPAMINAGONISTER ANVAENDBARA PYRIMIDO / 4,5-G. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80679C FI80679C FI882658A FI882658A FI80679C FI 80679 C FI80679 C FI 80679C FI 882658 A FI882658 A FI 882658A FI 882658 A FI882658 A FI 882658A FI 80679 C FI80679 C FI 80679C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- som
- trans
- anvaendbara
- allyl
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 806791 80679
Trans-(+)-l-(alkyyli tai allyyli)-6-okso-7-alkoksikarbonyy-lidekahydrokinoliinit, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina dopamiiniagonisteina käyttökelpoisten pyrimido-[4,5-g]kinoliinien valmistuksessa 5Trans - (+) - 1- (alkyl or allyl) -6-oxo-7-alkoxycarbonyldecahydroquinolines useful as intermediates in the preparation of pyrimido [4,5-g] quinolines useful as dopamine agonists 5
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 84 3282 Tämä keksintö liittyy uusien pyrimido[4,5-g]kino-liinijohdannaisten valmistukseen, jotka on todettu tehok-10 käiksi D-l ja D-2 dopamiiniagonisteiksi.This invention relates to the preparation of novel pyrimido [4,5-g] quinoline derivatives which have been found to be potent D-1 and D-2 dopamine agonists.
Keksinnön kohteena ovat trans-(+)-1-(alkyyli tai allyyli) -6-okso-7-alkoksikarbonyylidekahydrokinoliinit, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina dopamiiniagonisteina käyttökelpoisten pyrimido[4,5-g]kinoliinien valmis-15 tuksessa, ja joilla on kaava VaThe invention relates to trans - (+) - 1- (alkyl or allyl) -6-oxo-7-alkoxycarbonyldecahydroquinolines useful as intermediates in the preparation of pyrimido [4,5-g] quinolines useful as dopamine agonists and having the formula Va
~ OO~ OO
R IR I
20 R9 jossa R9 on Cx _3-alkyyli tai allyyli ja R12 on C3 _ 3 -alk-oksi, ja niiden happoadditiosuolat.R9 wherein R9 is C1-3 alkyl or allyl and R12 is C3-3 alkoxy, and their acid addition salts.
Näkemys, jonka mukaan erilaiset kehonkudokset si-25 sältävät kahdenlaisia dopamiinireseptorien agonisteja, mm. lergotriili ja pergolidi, jotka molemmat ovat ergoliineja, sekä LY141865 (US-patentti 4 198 415), joka on ergoliinin osarakenne. Nämä D-2 agonistit on havaittu käyttökelpoisiksi Parkinsonin taudin hoidossa ja tautitilojen, esim. 30 maidonvuodon hoidossa, jossa kierrossa on liikaa prolaktiinia. LY141865:n eli trans-(+)-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH(ja 2H)-pyratsolo[3,4-g]ki-noliinin on myös havaittu vähentävän verenpainetta nisäkkäissä ilman, että esiintyy asennosta riippuvaa matalaa 35 verenpainetta. Tämä verenpainetta alentava vaikutus kat- 2 80679 sotaan olevan vain trans-(+)-rasemaatin toisella stereo-isomeerillä, eli 4aR,8aR-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH(ja 2H)-pyratsolo[3,4-g]kinoliinilla.The view that various body tissues contain two types of dopamine receptor agonists, e.g. lergotril and pergolide, both of which are ergolines, and LY141865 (U.S. Patent 4,198,415), which is a substructure of ergoline. These D-2 agonists have been found to be useful in the treatment of Parkinson's disease and in the treatment of disease states, e.g., 30 milk leaks in which there is excessive prolactin in the circulation. LY141865, i.e. trans - (+) - 5-n-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H (and 2H) -pyrazolo [3,4-g] Nolin has also been found to reduce blood pressure in mammals in the absence of posture-dependent low blood pressure. This antihypertensive effect was found only in the second stereoisomer of the trans - (+) - racemate, i.e. 4aR, 8aR-5-n-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9- octahydro-1H (and 2H) -pyrazolo [3,4-g] quinoline.
Kantahakemus (FI-kuulutusjulkaisu 78 091) koskee 5 menetelmää trans-(+)-2,4,6-sallitulla tavalla substituoi-tu-5,5a,6,7,8,9,9a-10-oktohydropyrimido[4,5-g]kinoliinien valmistamiseksi, joilla on kaava IThe main application (FI publication 78 091) relates to 5 methods of trans - (+) - 2,4,6-permitted substitution-5,5a, 6,7,8,9,9a-10-octohydropyrimido [4,5 -g] for the preparation of quinolines of formula I
R1-10 J9a oR1-10 J9a o
R2 IR2 I
R RR R
jossa R on Cx 3-alkyyli tai allyyli, 15 R2 on H, CH3 tai Cl, R1 on NH2 , NHR3 tai NR4 R5 , jolloin R3 on metyyli, etyyli, n-propyyli tai R6-CO, jossa R6 on Cx_3-alkyyli tai fenyy-li, ja R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta metyyli, etyyli tai n-propyyli, 20 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi.wherein R is C 1-3 alkyl or allyl, R 2 is H, CH 3 or Cl, R 1 is NH 2, NHR 3 or NR 4 R 5, wherein R 3 is methyl, ethyl, n-propyl or R 6 -CO, wherein R 6 is C 1-3 alkyl or phenyl, and R 4 and R 5 are independently methyl, ethyl or n-propyl, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Tässä patenttihakemuksessa käytetyt sanonnat merkitsevät seuraavaa: Sanonta "Cx_3-alkyyli" tarkoittaa metyyliä, etyyliä, n-propyyliä ja isopropyyliä. Sanonta 25 "C1 _3-alkoksi" tarkoittaa metoksia, etoksia, n-propoksia ja isopropoksia.The terms used in this patent application have the following meanings: The term "C 1-3 alkyl" means methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl. The phrase "C 1-3 alkoxy" means methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy.
Yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hap-poadditiosuoloilla tarkoitetaan suoloja, jotka on johdettu myrkyttömistä epäorgaanisista hapoista, kuten kloorivety-30 haposta, typpihaposta, fosforihaposta, rikkihaposta, bro-mivetyhaposta, jodivetyhaposta, fosforihapokkeesta ja vastaavista, ja suoloja, jotka on johdettu myrkyttömistä orgaanisista hapoista, kuten alifaattisista mono- ja dikar-boksyylihapoista, fenyylisubstituoiduista alkaanihapoista, 35 hydroksialkaani- ja alkanidihapoista, aromaattisista ha- 3 80679 poista ja alifaattisista ja aromaattisista sulfonihapois-ta. Siten tällaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat sulfaatti, pyrosulfaatti, bisulfaatti, sulfiitti, bi-sulfiitti, nitraatti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, dive-5 tyfosfaatti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, bro-midi, jodidi, asetaatti, propionaatti, kaprylaatti, akry-laatti, formiaatti, isobutyraatti, kapraatti, heptanoaat-ti, propiolaatti, oksalaatti, malonaatti, sukkinaatti, suberaatti, sebasaatti, fumaraatti, maleaatti, mandelaat-10 ti, butyyli-1,4-dioaatti, heksyyli-1,6-dioaatti, bentso-aatti, klooribentsoaatti, metyylibentsoaatti, dinitrobent-soaatti, hydroksibentsoaatti, metoksibentsoaatti, ftalaat-ti, tereftalaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfo-naatti, klooribentseenisulfonaatti, ksyleenisulfonaatti, 15 fenyyliasetaatti, fenyylipropionaatti, fenyylibutyraatti, sitraatti, laktaatti, β-hydroksibutyraatti, glykoaatti, malaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, propaanisulfo-naatti, naftaleeni-l-sulfonaatti, naftaleeni-2-sulfonaatti ja vastaavat suolat.By pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds are meant salts derived from non-toxic inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, organic acid, phosphoric acid and the like, and the like, and the like. mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic and alkanedioic acids, aromatic acids and aliphatic and aromatic sulfonic acids. Thus, such pharmaceutically acceptable salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dive-5 phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, propionate, iodide, acetate, acetate. , formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate-10thi, butyl 1,4-dioate, hexyl-1,6-dioate, benzoate benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobent-benzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, acetate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonic, sulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, 15 phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, β-hydroxybutyrate, glycoates, malate, tartrate , methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate and the like salts.
20 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kaksi asymmet ristä hiiliatomia (optista keskusta) 5a- ja 9-asemassa, joten ko. yhdisteet voivat olla neljänä stereoisomeerinä, jotka muodostavat kaksi raseemista paria. Näitä kutsutaan trans-(+)-rasemaatiksi ja cis-(+)-rasemaatiksi. Trans-ra-25 semaatti muodostuu trans-(-)-stereoisomeeristä (5aR,9aR-stereoisomeeri, kaava II, ja trans-(+)-(5aS,9aS)-stereo-isomeeristä, kaava Ha h ~ΐ TT) n N) t nf HlThe compounds of formula I have two asymmetric carbon atoms (optical center) in the 5a and 9 positions, so that the compounds may exist as four stereoisomers forming two racemic pairs. These are called trans - (+) - racemate and cis - (+) - racemate. The trans-ra-25 formate consists of the trans - (-) stereoisomer (5aR, 9aR stereoisomer, formula II, and the trans - (+) - (5aS, 9aS) stereoisomer, formula Ha h ~ ΐ TT) n N ) t nf Hl
R R RR R R
(II) (Ha) 4 80679 joissa R, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä. Nämä kaavan II mukaiset trans-(-)-(5aR,9aR)-stereoisomeerit ovat aktiivisia dopamiinin D-2 agonisteja. Kaavan Ha mukaiset trans-( + )-(5aS,9aS)-stereoisomeerit ovat aktiivisia 5 dopamiinin D-l agonisteja. Koska trans-(+)-D-l-agonistit ovat annostuspohjalta katsottuna vähemmän aktiivisia kuin trans-(-)-D-2-agonistit, käytetään pääasiassa trans-(+)-rasemaatteja (II + Ha) niiden sisältämän aktiivisen trans-(-)-stereoisomeerin vuoksi.(II) (Ha) 4 80679 wherein R, R1 and R2 are as defined above. These trans - (-) - (5aR, 9aR) stereoisomers of formula II are active dopamine D-2 agonists. The trans- (+) - (5aS, 9aS) -stereoisomers of formula IIa are active dopamine D-1 agonists. Because trans - (+) - D1 agonists are less active than trans - (-) - D-2 agonists on a dose basis, trans - (+) - racemates (II + Ha) are mainly used for the active trans - (-) due to the stereoisomer.
10 Kaavojen I, II ja Ha mukaisia yhdisteitä käytetään lääkeaineina joko vapaana emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana.The compounds of formulas I, II and Ha are used as medicaments either as the free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet ovat dopamiinin D-2 agonisteja, joilta puuttuu lähes täysin muu agonisti-15 tai antagonistic salpaus)vaikutus. Dopamiinin D-2 agonis-teina yhdisteet ovat käyttökelpoisia Parkinsonin oireiston hoidossa, seksuaalisten toimintahäiriöiden hoidossa, masennuslääkkeinä, anksiolyytteinä, kohonnutta verenpainetta potevien nisäkkäiden verenpainelääkkeinä ja prolaktiinin 20 erittymistä estävinä lääkkeinä. Siten kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää kohonneen verenpaineen, masennustilojen, ahdistustilojen, Parkinsonin taudin, seksuaalisten toimintahäiriöiden ja tautitilojen hoidossa, joille on ominaista prolaktiinin liikaerittyminen, esim. 25 maidonvuodon ja häiriintyneen imettämisen hoidossa.The compounds of formulas I and II are dopamine D-2 agonists with almost no other agonist-15 or antagonistic blocking effect. As dopamine D-2 agonists, the compounds are useful in the treatment of Parkinson's syndrome, in the treatment of sexual dysfunction, as antidepressants, anxiolytics, as antihypertensives in hypertensive mammals, and as inhibitors of prolactin secretion. Thus, the compounds of formulas I and II may be used in the treatment of hypertension, depressive disorders, anxiety disorders, Parkinson's disease, sexual dysfunction and conditions characterized by hyperactivation of prolactin, e.g. in the treatment of milk leakage and impaired lactation.
Kaavan Ha mukaiset yhdisteet ovat dopamiini D-l agonisteja. Stimuloituna D-l agonistilla dopamiinin D-l-reseptoreille on ominaista syklisen AMP:n erittymisen kasvu. D-2 agonistit inhiboibat tämän ilmiön. Stoof ja Keba-30 bian käsittelevät näitä D-l agonistivaikutuksia julkaisussaan Nature, 294 (1981) ja Brain Res., 250 (1982), s. 263. Kaavan Ha mukaiset yhdisteet ovat potentiaalisesti käyttökelpoisia munuaisten vasodilaattoreita, ja siten niitä voidaan käyttää kohoneen verenpaineen hoidossa.The compounds of formula IIa are dopamine D-1 agonists. Stimulated with a D-1 agonist, dopamine D-1 receptors are characterized by increased secretion of cyclic AMP. D-2 agonists inhibit this phenomenon. Stoof and Keba-30 bian discuss these D-1 agonist effects in Nature, 294 (1981) and Brain Res., 250 (1982), p. 263. The compounds of formula IIa are potentially useful as renal vasodilators and thus can be used in the treatment of hypertension.
Il 5 80679Il 5 80679
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan FI-kuulutusjul-kaisun 78 091 mukaan valmistaa esimerkiksi siten, että ha-logenoidaan 4-OH-yhdiste, jolla on kaava If 5 'f Y j i 1 M i ifAccording to FI publication 78 091, the compounds of the formula I can be prepared, for example, by halogenating a 4-OH compound of the formula If 5 'f Y j i 1 M i if
OH ROH R
10 jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on Cl.10 wherein R and R 1 are as defined in formula I, to give a compound of formula I wherein R 2 is Cl.
Keksinnön kohteena olevat kaavan Va mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.The compounds of formula Va which are the subject of the invention are useful as intermediates in the preparation of compounds of formula I.
15 Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuk seen voidaan käyttää seuraavaa synteesitietä:The following synthetic route can be used to prepare certain compounds of formula I:
Synteesitiesynthetic route
20 1 ^NH20 1 ^ NH
~ Tl + R-C -» 0=cA λ J "NH2 R12 | (VI) R9 25 (Va) T| (IaM)~ Tl + R-C - »0 = cA λ J" NH2 R12 | (VI) R9 25 (Va) T | (IaM)
Rlla R9 1 2 3 4 5 6 jolloin R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, R9 ja R12 mer 2 kitsevät samaa kuin kaavassa Va ja R11 “ on OH. Rengassul- 3 kemisreaktion aikana esteriryhmä R12 korvautuu ryhmällä 4 OH ja saadaan 4-OH-johdannainen. Sitten tämä OH-johdannai- 5 nen halogenoidaan ja saadaan kaavan I mukainen yhdiste, 6 jossa R2 on Cl. Sopivia halogenointiaineita ovat P0C13 ja 6 80679 S0C12 . Tavallisesti reaktio suoritetaan palautusjäähdytys-lämpötilassa. Valinnaisesti voi mukana olla eetteriliuo-tin.R 1a is R 9 1 2 3 4 5 6 wherein R 1 is as defined in formula I, R 9 and R 12 are as defined in formula Va and R 11 is OH. During the ring closure reaction, the ester group R12 is replaced by 4 OH and a 4-OH derivative is obtained. This OH derivative is then halogenated to give a compound of formula I wherein R 2 is Cl. Suitable halogenating agents are POCl 3 and 6 80679 SOCl 2. The reaction is usually carried out at reflux temperature. Optionally, an ether solvent may be present.
Edellä esitetyssä synteesitiessä käytettävät kaavan 5 Va mukaiset lähtöaineet valmistetaan seuraavasti:The starting materials of formula 5 Va used in the above synthetic route are prepared as follows:
Ketonin, jolla on kaava XA ketone of formula X
°tX)° TX)
10 I10 I
RR
jossa R on C3_3-alkyyli tai allyyli, 7-hiileen liitetään metalli litiumamidilla, esim. litiumdi-isopropyyliamidilla {Lin[CH(CH3 )2] }, jolloin muodostuu enolaattianioni. Sitten 15 tämä anioni saatetaan reagoimaan asetyylikloridin tai di-alkyylikarbonaatin kanssa kaavan Va mukaiseksi yhdisteeksi . Sitten nämä kaavan Va mukaiset yhdisteet muutetaan halutuksi kaavan I mukaiseksi pyrimidiiniksi, joka puhdistetaan.wherein R is C 3-3 alkyl or allyl, the metal is attached to the 7-carbon with a lithium amide, e.g. lithium diisopropylamide {Lin [CH (CH 3) 2]}, to form the enolate anion. This anion is then reacted with acetyl chloride or di-alkyl carbonate to give a compound of formula Va. These compounds of formula Va are then converted to the desired pyrimidine of formula I, which is purified.
20 Kaavan X mukaiset ketonit, joissa R on C2.3-alkyyKetones of formula X wherein R is C 2-3 alkyl
li, valmistetaan mieluiten menettelyllä, jossa 6-alkoksi-kinoliini, jolla on kaava XIli, is preferably prepared by a process wherein 6-alkoxy-quinoline of formula XI
25 L· XI25 L · XI
jossa R13 on C3 _ 3 -alkoksi, kvaternoidaan C2 _ 3 -alkyylihalo-genidilla ja kvaternoitu suola pelkistetään N-C3_3-alkyy-30 li-6-alkoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliiniksi, jolla on kaava Xia I !L J XIa R14 35wherein R 13 is C 3-3 alkoxy, quaternized with a C 2-3 alkyl halide and the quaternized salt is reduced to N-C 3-3 alkyl-C 1-6 alkoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline of formula Xia I! LJ XIa R14 35
IIII
7 80679 jossa R1 4 on (^ _ 3-alkyyli ja R13 merkitsee samaa kuin edellä. Ko. Cx_3-alkyyliryhmä säilyy koskemattomana kahdessa seuraavassa pelkistysvaiheessa: Birch-pelkistys ja sitä seuraava pelkistys natriumsyanoboorihydridillä tai 5 -boorihydridillä; ja saadaan lopuksi kaavan XII mukainen oktahydrokinoliini7 80679 wherein R 14 is (C 1-3 alkyl and R 13 is as defined above. The C 1-3 alkyl group remains intact in the following two reduction steps: Birch reduction followed by reduction with sodium cyanoborohydride or 5-borohydride; and finally an octahole of formula XII is obtained)
^ N ' XII^ N 'XII
ίο | R14 jossa R13 ja R14 merkitsevät samaa kuin edellä. Käsittelemällä hapolla tästä enolieetteristä saadaan yhdiste X (jossa R on C3_3-alkyyli).ίο | R14 wherein R13 and R14 are as defined above. Treatment with an acid from this enol ether gives compound X (wherein R is C3-3 alkyl).
15 Vaihtoehtoinen tapa ketonin X valmistamiseksi, kun R on C3_3-alkyyli, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 198 415.An alternative method for preparing ketone X when R is C3-3 alkyl is described in U.S. Patent 4,198,415.
Kuten edellä olevasta voi päätellä, säilyy kaavan X ryhmä R koskemattomana synteesimenettelyn aikana. NiinpäAs can be deduced from the above, the group R of formula X remains intact during the synthetic procedure. So
20 haluttaessa korvata jokin alkyyliryhmä toisella alkyylillä tai allyylillä, on käytettävä epäsuoria synteesiteitä. Jos esim. kaavassa X ryhmä R on metyyli tai n-propyyli, saadaan reaktiossa syaanibromidin kanssa 1-syaani-6-oksodeka-hydrokinoliini, jolla on kaava XVIf it is desired to replace one alkyl group with another alkyl or allyl, indirect synthetic routes must be used. For example, if the group R in formula X is methyl or n-propyl, the reaction with cyanogen bromide gives 1-cyano-6-oxodeca-hydroquinoline of formula XV
"CO"C/O
L15 30 jossa R15 on syaani. Hydrolysoimalla syaaniryhmä saadaan sekundäärinen amiini, jolla on kaava XV, jossa R15 on H. Samalla tavoin saadaan antamalla yhdisteen, jolla on kaava X, jossa R on etyyli, reagoida etyylikloroformiaatin kanssa välituote, jolla on kaava XV, jossa R15 on C2H5-0-C0, 8 80679 joka voidaan hydrolysoida vastaavaksi kaavan XV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R15 on H.L15 30 where R15 is cyano. Hydrolysis of the cyano group affords a secondary amine of formula XV wherein R 15 is H. Similarly, reacting a compound of formula X wherein R is ethyl with an ethyl chloroformate intermediate of formula XV wherein R 15 is C 2 H 5 -O-CO , 80809 which can be hydrolysed to the corresponding compound of formula XV wherein R15 is H.
Sitten sekundäärinen amiini, jolla on kaava XV, jossa R15 on H, voidaan alkyloida selektiivisesti samalla 5 tai eri alkyyliryhmällä tai voidaan allyloida, jos halutaan rengastypessä oleva allyyliryhmä. Tässä synteesissä voidaan käyttää äärimmäisen reaktiokykyisiä allyylihaloge-nideja, jolloin viime kädessä saadaan yhdiste, jolla on kaava X, jossa R on allyyli.The secondary amine of formula XV wherein R 15 is H may then be selectively alkylated with the same or a different alkyl group or may be allylated if an allyl group on the ring nitrogen is desired. Extremely reactive allyl halides can be used in this synthesis to ultimately provide a compound of formula X wherein R is allyl.
10 Edellä kuvatuilla menetelmillä voidaan saada suolo ja. Näin saatu suola voidaan helposti muuttaa vastaavaksi vapaaksi emäkseksi liuottamalla suola veteen ja lisäämällä sitten ylimäärä emäksen (esim. NaOH tai Na2C03) vesiliuosta. Emäsliuokseen liukenematon vapaa emäs saostuu ja uute-15 taan veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena. Sitten orgaaninen uute eristetään ja kuivataan. Tämän jälkeen lisätään liuos, joka sisältää yhden ekvivalentin toista, myrkytöntä happoa, ja muodostunut suola eristetään suodattamalla tai haihduttamalla liuotin.By the methods described above, salt and. The salt thus obtained can be easily converted into the corresponding free base by dissolving the salt in water and then adding an excess of an aqueous solution of the base (e.g. NaOH or Na 2 CO 3). The free base insoluble in the base solution precipitates and is extracted as a water-immiscible organic solvent. The organic extract is then isolated and dried. A solution containing one equivalent of the second, non-toxic acid is then added and the salt formed is isolated by filtration or evaporation of the solvent.
20 Vaihtoehtoisesti kuivatusta orgaanisesta uutteesta poistetaan liuotin ja jäljelle jää vapaa emäs. Tämä voidaan liuottaa sopivaan liuottimeen ja myrkytön happo lisätään liuokseen. Suositeltava suola on HCl-suola, joka voidaan valmistaa esim. lisäämällä ekvivalenttimäärä vetyklo-25 ridin etanoliliuosta vapaan emäksen etanoliliuokseen, jonka jälkeen etanoli haihdutetaan ja jäljelle jäänyt suola kiteytetään uudelleen. Haluttaessa disuola, kuten dihydro-kloridisuola voidaan vapaan emäksen liuokseen johtaa HC1-kaasua kyllästymiseen saakka ja disuola eristää kuten 30 edellä.Alternatively, the solvent is removed from the dried organic extract and the free base remains. This can be dissolved in a suitable solvent and non-toxic acid is added to the solution. The preferred salt is the HCl salt, which can be prepared, e.g., by adding an equivalent amount of an ethanolic solution of hydrogen chloride to an ethanolic solution of the free base, after which the ethanol is evaporated and the remaining salt is recrystallized. If desired, a disalt salt such as the dihydrochloride salt can be introduced into the free base solution until HCl gas is saturated and the disalt salt is isolated as above.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä.The following examples illustrate this invention.
Esimerkki 1 kuvaa kaavan Va mukaisen yhdisteen valmistusta, esimerkki 2 kaavan If mukaisen yhdisteen valmistusta ja esimerkki 3 kaavan I mukaisen yhdisteen valmis-35 tusta.Example 1 illustrates the preparation of a compound of formula Va, Example 2 the preparation of a compound of formula If and Example 3 the preparation of a compound of formula I.
Il 9 80679Il 9 80679
Esimerkki 1Example 1
Trans-(±)-l-n-propyyli-6-okso-7-etoksikarbonyyli- dekahydrokinoliinin valmistusPreparation of trans- (±) -1-n-propyl-6-oxo-7-ethoxycarbonyldecahydroquinoline
Suspensio, jossa oli 790 g natriumhydridiä (55 % 5 mineraaliöljyssä), lisättiin 50 ml pyörökolviin ja mineraaliöljy poistettiin kolmella heksaanipesulla. Jäljelle jäänyt kiinteä natriumhydridi suspendoitiin 8 ml:aan THF:a ja lisättiin 1,45 ml (1,41 g) dietyylikarbonaattia sekä 1 tippa vedetöntä etanolia. Muodostunut liuos kuumennet-10 tiin palautuslämpötilaan ja lisättiin 5 minuutin aikana 1,1 g trans-(+)-l-n-propyyli-6-oksodekahydrokinoliinia 5 mlrssa THF:a. Muodostunutta seosta kuumennettiin palautus-lämpötilassa yön yli. Tällöin TLC osoitti, että jäljellä ei enää ollut lähtöainetta ja oli muodostunut uusi, hi-15 taammin liikkuva täplä.A suspension of 790 g of sodium hydride (55% in mineral oil) was added to a 50 ml round bottom flask and the mineral oil was removed by three hexane washes. The remaining solid sodium hydride was suspended in 8 ml of THF and 1.45 ml (1.41 g) of diethyl carbonate and 1 drop of anhydrous ethanol were added. The resulting solution was heated to reflux and 1.1 g of trans - (+) - 1-n-propyl-6-oxodecahydroquinoline in 5 ml of THF was added over 5 minutes. The resulting mixture was heated at reflux overnight. At this time, TLC indicated that no starting material remained and a new, hi-15 rearward moving spot had formed.
Reaktioseos kaadettiin veteen ja vesikerroksen pH-arvoksi tuli n. 14. Emäksinen kerros uutettiin metyleeni-kloridilla. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon n. 9 ja emäksinen kerros uutettiin uudelleen metyleenikloridilla. 20 Metyleenikloridiuutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet kuivattiin, niistä poistettiin liuotin ja saatiin 1,56 g keltaista öljyä, joka oli edellä kuvatussa reaktiossa muodostunut trans-(+ )-l-n-propyyli-6-okso-7-etoksikarbonyyli-dekahydrokinoliini.The reaction mixture was poured into water, and the pH of the aqueous layer became about 14. The basic layer was extracted with methylene chloride. The pH of the aqueous layer was adjusted to about 9 and the basic layer was re-extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts were combined and the combined extracts dried, the solvent removed to give 1.56 g of a yellow oil which was the trans - (+) - 1-n-propyl-6-oxo-7-ethoxycarbonyl-decahydroquinoline formed in the reaction described above.
25 Jäännös kromatografoitiin Woelm-silikalla (100- 200 mesh'iä) eluoiden eetterin ja heksaanin l:l-seoksella, jossa oli hiven 14-n ammoniumhydroksidivesiliuosta. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja saatiin lopuksi 880 mg (saanto 55 %) keltaista öljyä. NMR:n mukaan 30 ketoesteri oli enolimuodossa, jonka rakenne on seuraava: xo iThe residue was chromatographed on Woelm silica (100-200 mesh) eluting with a 1: 1 mixture of ether and hexane with a little 14 N aqueous ammonium hydroxide. Fractions containing the desired product were combined to give 880 mg (55% yield) of a yellow oil. According to NMR, the ketoester was in the enol form with the following structure: xo i
35 0C 0HC I35 0C 0HC I
"C3«7 10 80679"C3« 7 10 80679
Yhdisteen NMR-spektri oli seuraava: NMR (CDCI3 ): 12,20 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7, 2H), 3,20- 1,10 (m, 16H), 1,36 (t, J = 7, 3H), 0,95 (t, J = 3H). Esimerkki 2 5 Trans-(+)-2-amino-4-hydroksi-6-n-propyyli- 5, 5a, 6,7,8,9,9a, 10-oktahydropyrimido[4,5-g3kinolii-nin valmistusThe NMR spectrum of the compound was as follows: NMR (CDCl 3): 12.20 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2H), 3.20-1.10 (m, 16H), 1.36 (t, J = 7.3H), 0.95 (t, J = 3H). Example 2 Preparation of Trans - (+) - 2-amino-4-hydroxy-6-n-propyl-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-octahydropyrimido [4,5-g] quinoline
Valmistettiin reaktioseos 2,0 g:sta trans-(+)-l-n-propyyli-6-okso-7-etoksikarbonyylidekahydrokinoliinia 10 (valmistettu esimerkissä 1), 20 ml:sta vedetöntä etanolia ja 0,67 g:sta guanidiinikarbonaattia. Reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen yön yli typpisuojassa. Muodostunut valkoinen sakka eristettiin suodattamalla ja suoda-tuskakku pestiin etanolilla ja kuivattiin; saanto 1,36 g. 15 Suodatuskakku liuotettiin 52 ml:aan 0,1-n kloorivetyhapon vesiliuosta.A reaction mixture was prepared from 2.0 g of trans - (+) - 1-n-propyl-6-oxo-7-ethoxycarbonyldecahydroquinoline 10 (prepared in Example 1), 20 ml of anhydrous ethanol and 0.67 g of guanidine carbonate. The reaction mixture was heated under reflux overnight under nitrogen. The white precipitate formed was isolated by filtration and the filter cake was washed with ethanol and dried; yield 1.36 g. The filter cake was dissolved in 52 ml of 0.1 N aqueous hydrochloric acid.
Hapan seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Kiinteä jäännös liuotettiin kiehuvaan metano-liin. Metanoliliuos suodatettiin ja näin valmistettu 20 trans-(+)-2-amino-4-hydroksi-6-n-propyyli-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-oktahydropyrimido[4,5-g]kinoliinihydro-kloridi kiteytettiin ja saatiin 0,79 g tuotetta. Vapaan emäksen fysikaaliset tunnusarvot olivat seuraavat: massaspektri: molekyyli-ioni kohdassa 262.The acidic mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The solid residue was dissolved in boiling methanol. The methanol solution was filtered and the trans - (+) - 2-amino-4-hydroxy-6-n-propyl-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-octahydropyrimido [4,5-g] thus prepared was prepared. quinoline hydrochloride was crystallized to give 0.79 g of product. The physical characteristics of the free base were as follows: mass spectrum: molecular ion at 262.
25 Analyysi; laskettu: C 64,09 H 8,45 N 21,36 saatu: C 64,18 H 8,51 N 21,13.25 Analysis; calculated: C 64.09 H 8.45 N 21.36 found: C 64.18 H 8.51 N 21.13.
Esimerkki 3Example 3
Trans-(+)-2-amino-4-kloori-6-n-propyyli-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-oktahydropyrimido[4, 5-g]kinolii-30 nin valmistusPreparation of trans - (+) - 2-amino-4-chloro-6-n-propyl-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-octahydropyrimido [4,5-g] quinolin-30
Esimerkissä 2 saatua 4-hydroksituotetta ja 4 ml fosforioksikloridia kuumennettiin palautuslämpötilassa. Reaktioseos, joka sisälsi edellä kuvatussa reaktiossa muodostunutta trans-(+)-2-amino-4-kloori-6-n-propyyli-The 4-hydroxy product obtained in Example 2 and 4 ml of phosphorus oxychloride were heated to reflux. The reaction mixture containing the trans - (+) - 2-amino-4-chloro-6-n-propylate formed in the reaction described above
IIII
11 80679 5,5a,6,7,8,9,9a,I0-oktahydropyrimido[4,5-g]kinoliinia, kaadettiin jäihin ja muodostunut vesiseos tehtiin emäksiseksi. Emäksinen seos suodatettiin ja liukenematta jäänyt aines (30 mg) liuotettiin 0,1-n kloorivetyhapon vesiliuok-5 seen.11 80679 5.5a, 6,7,8,9,9a, 10-octahydropyrimido [4,5-g] quinoline, was poured onto ice and the resulting aqueous mixture was basified. The basic mixture was filtered and the insoluble matter (30 mg) was dissolved in 0.1 N aqueous hydrochloric acid.
Näin valmistettu hydrokloridisuola kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 13,6 g trans-(+)-2-amino- 4-kloori-6-n-propyyli-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahydropyrimi-do[4,5-g]kinoliinihydrokloridia, jonka fysikaaliset tun-10 nusarvot olivat seuraavat: massaspektri: molekyyli-ioni kohdassa 280, pienempi piikki kohdassa 282.The hydrochloride salt thus prepared was recrystallized from ethanol to give 13.6 g of trans - (+) - 2-amino-4-chloro-6-n-propyl-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-octahydropyrimidine. do [4,5-g] quinoline hydrochloride having the following physical characteristics: mass spectrum: molecular ion at position 280, minor peak at position 282.
Analyysi; laskettu: C 53,00 H 6,99 N 17,66 saatu: C 53,15 H 6,92 N 17,17.Analysis; calculated: C 53.00 H 6.99 N 17.66 found: C 53.15 H 6.92 N 17.17.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53551983A | 1983-09-26 | 1983-09-26 | |
US06/535,503 US4501890A (en) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines |
US53550383 | 1983-09-26 | ||
US06/535,474 US4521421A (en) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | Treatment of sexual dysfunction |
US53551983 | 1983-09-26 | ||
US53547483 | 1983-09-26 | ||
US57512684 | 1984-01-30 | ||
US06/575,126 US4528290A (en) | 1984-01-30 | 1984-01-30 | Stimulating dopamine D-1 receptors |
US60609184A | 1984-05-02 | 1984-05-02 | |
US60609184 | 1984-05-02 | ||
FI843282 | 1984-08-20 | ||
FI843282A FI78091C (en) | 1983-09-26 | 1984-08-20 | ANALOGIFICATE FARING FOR THE PREPARATION OF SAUSOM DOPAMINOAGONISTER ANVAENDBARA PYRIMIDO / 4,5-G / KINOLINDERIVAT. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI882658A FI882658A (en) | 1988-06-06 |
FI882658A0 FI882658A0 (en) | 1988-06-06 |
FI80679B FI80679B (en) | 1990-03-30 |
FI80679C true FI80679C (en) | 1990-07-10 |
Family
ID=27545949
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI882658A FI80679C (en) | 1983-09-26 | 1988-06-06 | TRANS- () -1- (ALKYL ELLER ALLYL) -6-OXO-7-ALCOXYCARBONYLDEKAHYDROKINOLINER SOM AER ANVAENDBARA SOM MELLAN PRODUKTER VID FRAMSTAELLNING AV SOM DOPAMINAGONISTER ANVAENDBARA PYRIMIDO / 4,5-G. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI80679C (en) |
-
1988
- 1988-06-06 FI FI882658A patent/FI80679C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI882658A (en) | 1988-06-06 |
FI882658A0 (en) | 1988-06-06 |
FI80679B (en) | 1990-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI65247C (en) | TRANSMISSION OF THERAPEUTIC AVERAGE THERAPEUTIC ANALYZLE TRANS-4,4A, 5,6,7,8,8A, 9-1H (OCH 2H) -OCTAHYDROPYRAZOLO (3,4-G) QUINOLINER | |
FI78296C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA 2-SUBSTITUERADE 4-AMINO-6,7-DIMETOXIKINOLINDERIVAT. | |
JPH0528236B2 (en) | ||
SK70498A3 (en) | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2- -quinolinone derivatives | |
US4501890A (en) | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines | |
KR870001159B1 (en) | Process for preparing pyrazole-ring alkylated pyrazoloquinolines | |
EP0160502B1 (en) | Improvements in and relating to octahydrothiazolo[4,5-g]quinolines | |
Hardtmann et al. | Synthesis and biological evaluation of some 10-substituted 2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-5 (10H)-ones, a new class of bronchodilators | |
FI77456B (en) | PROCEDURE FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA 3- / 2- / 4- (2-METHOXIPHENYL) -1-PIPERAZINYL / EECL / -2,4- (1H, 3H) -KINAZOLINDIONDERIVAT. | |
FI80679C (en) | TRANS- () -1- (ALKYL ELLER ALLYL) -6-OXO-7-ALCOXYCARBONYLDEKAHYDROKINOLINER SOM AER ANVAENDBARA SOM MELLAN PRODUKTER VID FRAMSTAELLNING AV SOM DOPAMINAGONISTER ANVAENDBARA PYRIMIDO / 4,5-G. | |
US5932728A (en) | Pharmaceutically active tricyclic amines | |
FI78091C (en) | ANALOGIFICATE FARING FOR THE PREPARATION OF SAUSOM DOPAMINOAGONISTER ANVAENDBARA PYRIMIDO / 4,5-G / KINOLINDERIVAT. | |
KR880001430B1 (en) | Octahydro-oxazolo (4,5-g) quinoling derivatives | |
US4640924A (en) | Thienoquinolizines and their use as α2 -adrenoceptor antagonists | |
KR20210082975A (en) | Dihydrofuran derivative and synthesis method of the same and use of the same | |
US4681881A (en) | 5-alkoxy-pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
DD247898A5 (en) | NEW HETEROAROMATIC AMINE DERIVATIVES, MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
SU1205771A3 (en) | Method of producing quinazoline derivatives or theire salts with bases | |
US3974165A (en) | Hypotensive agents | |
KR880001454B1 (en) | Pyrmido (4,5-g) quinoline derivatives | |
US4599339A (en) | Use of pyrimido[4,5-g]quinolines in treating parkinsonism | |
FI94760C (en) | Process for the preparation of therapeutically useful pyrrolo / 2,3-b / indolketone derivatives | |
CA1234112A (en) | Pyrimido(4,5-g)quinolines and intermediates | |
US4622398A (en) | Dialkylaminotetrahydroquinazoline | |
KR810001652B1 (en) | Process for preparing pyrimido(6,1-a)isoquinolin-2-one derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |