FI80596B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN MOT MEKANISKA BELASTNINGAR STABILISERAD VATTENHALTIG INSULINBEREDNING OCH ANVAENDNING AV ETT FYSIOLOGISKT GODTAGBART FORTJOCKNINGSMEDEL OCH EN AKTIV SUBSTANS FOER STABILHATING AV VAT - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN MOT MEKANISKA BELASTNINGAR STABILISERAD VATTENHALTIG INSULINBEREDNING OCH ANVAENDNING AV ETT FYSIOLOGISKT GODTAGBART FORTJOCKNINGSMEDEL OCH EN AKTIV SUBSTANS FOER STABILHATING AV VAT Download PDFInfo
- Publication number
- FI80596B FI80596B FI852273A FI852273A FI80596B FI 80596 B FI80596 B FI 80596B FI 852273 A FI852273 A FI 852273A FI 852273 A FI852273 A FI 852273A FI 80596 B FI80596 B FI 80596B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- insulin
- preparation
- och
- preparations
- weight
- Prior art date
Links
- 0 CC(*)I[N+]([O-])I Chemical compound CC(*)I[N+]([O-])I 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
1 805961 80596
Menetelmä mekaanisia rasituksia vastaan stabiloidun vesipitoisen insuliinivalmisteen valmistamiseksi ja fysiologisesti hyväksyttävän paksuntimen ja pinta-aktiivisen aineen käyttö vesipitoisten insuliinivalmisteiden stabilointiin 5Process for the preparation of an aqueous insulin preparation stabilized against mechanical stress and use of a physiologically acceptable thickener and surfactant for the stabilization of aqueous insulin preparations 5
Keksinnön kohteena on uudenlaisten insuliinivalmisteiden valmistus, jotka ovat stabiloituja mekaanisia rasituksia vastaan. Edullisesti näillä valmisteilla on hidastettu vaikutus. Valmisteet sopivat erityisesti käytettä-10 viksi automaattisissa annostuslaitteissa, ja niitä voidaan käyttää erityisesti sokeritaudin, Diabetes Mellitus, hoitoon.The invention relates to the preparation of novel insulin preparations which are stabilized against mechanical stresses. Preferably, these preparations have a delayed effect. The preparations are particularly suitable for use in automatic dosing devices and can be used in particular for the treatment of diabetes mellitus, Diabetes Mellitus.
On yleisesti tunnettua, että ruoansulatuskanavan ulkopuoliselle korvaushoidolle insuliinilla asetetaan eri-15 tyisiä vaatimuksia. Näitä ovat erityisesti kysymys hidastetusta farmakokinetiikasta, joka tekee mahdolliseksi mukauttaa diabeetikko yhteen tai joihinkin harvoihin ruiskeisiin päivässä. Tällaisen kestovaikutuksen saavuttamiseksi on olemassa joitakin kliinisesti luotettavia peri-20 aatteita, niiden joukossa sinkin tai protamiinisulfaatin käyttö kestoapuaineina.It is well known that there are specific requirements for non-gastrointestinal replacement therapy with insulin. These include, in particular, the issue of delayed pharmacokinetics, which makes it possible to adapt a diabetic to one or a few injections a day. To achieve such a lasting effect, there are some clinically reliable principles, including the use of zinc or protamine sulfate as long-acting excipients.
Nämä tunnetut kestoperiaatteet perustuvat fysiologisessa pH-arvossa vaikealiukoisessa muodossa olevan insuliinin, esim. 2-sinkki-kiteen muodossa olevan insuliinin 25 hitaan uudelleenliukenemisen fysikaaliseen vaikutukseen.These known durability principles are based on the physical effect of the slow redissolution of insulin at a physiological pH in a sparingly soluble form, e.g. insulin in the form of a 2-zinc crystal.
Jos valmisteella jo tällöin on neutraali pH, mikä kemiallisen pysyvyyden kannalta pitkän varastoinnin aikana on eduksi, niin nämä valmisteet ovat suspensioita, jotka ennen annostusta täytyy hyvin huolellisesti ravistella homo-30 geeniseksi virheannostusten välttämiseksi.If the preparation already has a neutral pH, which is advantageous from the point of view of chemical stability during long storage, then these preparations are suspensions which must be very carefully shaken to homogeneous before dosing to avoid misdosing.
Tähän asti tunnetuilla insuliinin kestovalmisteilla on lisäksi hyvin spesifiset vaikutusprofiilit, joita voidaan muutella ainoastaan tietyissä rajoissa lisäämällä liuennutta insuliinia. Aina on tosin olemassa potilaita, 35 joille vaihtoehtoiset vaikutusprofiilit, esim. sellaiset, 2 80596 jotka asettuvat vähän hitaammin suunnilleen saman verran pidemmällä vaikutuksella, ovat toivottavia. Jos lääkärillä on tällaisia valmisteita käytettävissä, niin hän voi mukautua diabeetikon ominaistottumuksiin ja erikoisuuksiin.In addition, hitherto known insulin durations have very specific action profiles which can only be modified within certain limits by the addition of dissolved insulin. However, there are always patients 35 for whom alternative effect profiles, e.g., 2,80596 that settle a little slower with approximately the same duration of effect, are desirable. If a physician has such preparations available, then he can adapt to the characteristics and specialties of the diabetic.
5 Jos sensijaan potilaalta vaadittaisiin hänen tottumustensa muuttamista, niin tämä toisi mukanaan potilas-"mukautumisen" ongelman, joka viimekädessä vaikuttaa olennaisesti hoitotulokseen.5 If, on the other hand, the patient were required to change his habits, this would bring with it a problem of patient "adaptation", which would ultimately have a significant effect on the outcome of treatment.
Kraegen et ai. selostavat julkaisussa Brit. Med. J. 10 3, 1975, 464-466 korkeintaan 3,5 %:n Haemaccel'in lisäyk sen stabiloivaa vaikutusta hyvin laimeisiin insuliini-liuoksiin (0,04 I.U./ml), jolloin mm. insuliinin adsorptio varastoastiaan ja letkujärjestelmään infuusiosysteemissä estyy.Kraegen et al. describe in Brit. Med. J. 10 3, 1975, 464-466 the stabilizing effect of the addition of up to 3.5% Haemaccel on very dilute insulin solutions (0.04 I.U./ml), e.g. adsorption of insulin to the reservoir and tubing in the infusion system is prevented.
15 Nyt on havaittu, että kun vesipitoisten insuliini- valmisteiden viskositeetti 4 °C:ssa on vähintäin 1,75 mPa*s ja insuliinipitoisuus yli 1 I.U./ml, ja enintään noin 1500 I.U./mol niiden stabiilisuutta mekaanisia rasituksia vastaan voidaan yllättävästi parantaa siten, että 20 vesipitoiseen insuliinivalmisteeseen, jossa insuliini on ihmisinsuliinia, nisäkäsinsuliinia, modifioitua insuliinia tai ihmisen proinsuliinia, lisätään enemmän kuin 1 pai-no-%, edullisesti 2-20 paino-% fysiologisesti hyväksyttävää paksunninta, joka on kollageeni tai sen johdannainen, 25 polysakkaridi tai polysakkaridijohdannainen tai polyvinyy-lipyrrolidoni, yhdessä 0,002-20 paino-%:n kanssa fysiologisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta, ja valmisteen pH säädetään alueelle 2,5-8,5, edullisesti alueelle 6-8. Näillä valmisteilla on myös muita parantuneita omi-30 naisuuksia, mitä esim. vaikutusprofiiliin tulee. Keksinnön mukaisesti valmistetut insuliinivalmisteet sopivat käytettäviksi erityisesti peristaltiikkapumpuissa. Nämä valmisteet ovat erityisen hyvin stabiloituja mekaanista rasitusta vastaan erityisesti korotetussa lämpötilassa, esim. 35 ravisteltaessa ja pumppausliikkeissä.It has now been found that when aqueous insulin preparations have a viscosity of at least 1.75 mPa * s and an insulin concentration of more than 1 IU / ml at 4 ° C and a maximum of about 1500 IU / mol, their stability against mechanical stress can surprisingly be improved by: that more than 1% by weight, preferably 2-20% by weight of a physiologically acceptable thickener which is collagen or a derivative thereof, a polysaccharide or a polysaccharide is added to an aqueous insulin preparation in which the insulin is human insulin, mammalian insulin, modified insulin or human proinsulin or polyvinyl lipyrrolidone, together with 0.002 to 20% by weight of a physiologically acceptable surfactant, and the pH of the preparation is adjusted to 2.5 to 8.5, preferably to 6 to 8. These products also have other improved properties, such as the effect profile. The insulin preparations according to the invention are particularly suitable for use in peristaltic pumps. These preparations are particularly well stabilized against mechanical stress, especially at elevated temperatures, e.g. during shaking and pumping movements.
3 805963 80596
Insuliinivalmisteiden stabiilisuuskysymys on jo ennestään ollut valkea ongelma. Siten on tunnettua, että liuotetut proteiinit, kuten insuliini adsorboituvat rajapinnoille (näihin kuuluu myös vesipitoisen liuoksen ja 5 ilman välinen rajapinta) (C.W.N. Cumber ja A.E. Alexander Trans. Faraday Soc. 46 (1950) 235). Seurauksena tästä adsorptiosta rajapinnoilla havaitaan erilaisia sekundaari-reaktioita, joista yleensä yhteisesti käytetään käsitettä "denaturoituminen". Tällöin tapahtuu adsorboitujen prote-10 iinimolekyylien muodonmuutos (tertiääri- ja/tai sekundaa- rirakenteen muutos). Tällöin voi tapahtua adsorboitujen molekyylien kasautumista liukoisiksi tai liukenemattomiksi polymeerisiksi muodoiksi. Pyörteisyys, jota esiintyy vietäessä insuliiniliuoksia ahtaiden kanavien läpi, näyttää 15 myös edistävän insuliinin denaturoitumista.The issue of the stability of insulin products has already been a white problem. Thus, it is known that dissolved proteins such as insulin adsorb to interfaces (these also include the interface between aqueous solution and air) (C.W.N. Cumber and A.E. Alexander Trans. Faraday Soc. 46 (1950) 235). As a result of this adsorption, various secondary reactions are observed at the interfaces, of which the term "denaturation" is generally commonly used. This results in a deformation of the adsorbed protein-10 molecules (change in tertiary and / or secondary structure). This can lead to the accumulation of adsorbed molecules into soluble or insoluble polymeric forms. The turbulence that occurs when insulin solutions are passed through narrow channels also appears to promote insulin denaturation.
Pääesteeksi jatkuvien infuusiolaitteiden kliinisen käytön edelleenkehittelyssä on osoittautunut insuliinin taipumus saostua kaupallisista liuoksista ja siten tukkia mekaanisia osia ja huoltoteitä. Edelleen on olemassa pyr-20 kimys pienentää näiden laitteiden kokoa implantoitavien systeemien aikaansaamiseksi, jolloin syntyy väkevämpien, stabiilien insuliiniliuosten tarve, mikä vuorostaan tekee edellä mainitut ongelmat vieläkin painavammiksi.The main obstacle to the further development of the clinical use of continuous infusion devices has been the tendency of insulin to precipitate from commercial solutions and thus clog mechanical parts and service paths. Furthermore, there is an attempt to reduce the size of these devices to provide implantable systems, creating the need for more concentrated, stable insulin solutions, which in turn makes the aforementioned problems even more severe.
Insuliiniliuosten fysikaalisen stabiilisuuden kysy-25 myksestä on keskusteltu erityisesti automaattisten annos-tuslaitteiden kehittämisestä lähtien. On yleisesti tunnettua, että tällaisissa laitteissa täytyy käyttää erikois-stabiloituja insuliineja. Insuliinien riittämättömän fysikaalisen stabilisuuden yhteydessä ei ole puhe ainoastaan 30 vähentyneestä biologisesta vaikutuksesta, vaan nykyisin myös makrofagien stimuloitumisen kautta seerumissa tapahtuvasta amyloidi-A-proteiinin muodostumisprosessista, joka voi johtaa amyloidoosiin eri elimissä (Brownlee at ai., Lancet (1984), 411-413). Näiden ongelmien ratkaisemiseksi 35 on tehty jo joukko ehdotuksia: 4 80596The issue of the physical stability of insulin solutions has been discussed in particular since the development of automatic dosing devices. It is well known that special-stabilized insulins must be used in such devices. Inadequate physical stability of insulins not only refers to a reduced biological effect, but also now to the process of serum amyloid A protein formation through macrophage stimulation, which can lead to amyloidosis in various organs (Brownlee et al., Lancet (1984), 411-413). . A number of proposals have already been made to address these problems 35: 4 80596
Julkaisusta DE-A 29 17 535 tunnetaan vesipitoisia insuliiniliuoksia, jotka suojaksi denaturoitumista vastaan sisältävät pinta-aktiivista ainetta, jolla on yleinen kaava IDE-A 29 17 535 discloses aqueous insulin solutions which contain a surfactant of the general formula I for protection against denaturation.
5 Ra5 Ra
. I. I
RbO—( -CH2-CH-0- )p--R° (I) jossa Ra on vety, metyyli tai etyyli, p on luku 2-80, edullisesti 8-45, ja Rb ja Rc ovat samanlaisia tai erilaisia ja 10 merkitsevät vetyä, alkyylialkoholiradikaaleja, joissa on 1-20 C-atomia, karboksyylihappotähteitä, joissa on 2-20 C-atomia, alkyylifenoliradikaaleja, joiden alkyyliketjussa on 1-10 C-atomia, tai alkyyliamiiniradikaaleja, joissa on 1-20 C-atomia, homopolymeerinä, lohkopolymeerinä tai seka-15 polymeerinä pitoisuutena 2-200 mg/1.RbO- (-CH2-CH-O-) p -R ° (I) wherein Ra is hydrogen, methyl or ethyl, p is a number from 2 to 80, preferably from 8 to 45, and Rb and Rc are the same or different and denote hydrogen, alkyl alcohol radicals having 1 to 20 carbon atoms, carboxylic acid radicals having 2 to 20 carbon atoms, alkylphenol radicals having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl chain or alkylamine radicals having 1 to 20 carbon atoms as homopolymer , as a block polymer or a blended polymer at a concentration of 2-200 mg / l.
EP-hakemusjulkaisussa EP-A 18 609 selostetaan denaturoitumista vastaan kestäviä insuliinin ja lukuisten muiden proteiinien vesipitoisia liuoksia, joille on tunnusomaista, että ne sisältävät pinta-aktiivista ainetta, jol-20 la on ketjunmuotoinen perusrakenne, jonka jäsenet sisältävät vuorottain järjestäytyneinä heikosti hydrofobisia ja heikosti hydrofiilejä alueita.EP-A 18 609 discloses aqueous solutions of insulin and numerous other proteins resistant to denaturation, characterized in that they contain a surfactant having a chain-shaped basic structure, the members of which alternately contain weakly hydrophobic and weakly hydrophilic areas.
Julkaisussa W0-A 83/00288 kuvataan stabiileja vesipitoisia insuliinivalmisteita käytettäviksi insuliinian-25 nostuslaitteissa; näiden valmisteiden pH-arvo on 6,5-9 ja ne sisältävät korkeintaan 1000 ppm polyoksietyleenialkyy-lieetteriä, jolla on kaava R7-0-[CH2-CH2-0]B-H (II), jossa R7 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön (C8-C15)-alkyyliryhmä ja m on kokonaisluku 2-25.WO-A 83/00288 describes stable aqueous insulin preparations for use in insulin-25 lifting devices; these preparations have a pH of 6,5 to 9 and contain not more than 1 000 ppm of polyoxyethylene alkyl ether of the formula R7-O- [CH2-CH2-O] BH (II) in which R7 is saturated or unsaturated (C8-C15 ) alkyl group and m is an integer from 2 to 25.
30 Julkaisusta DE-A 3 240 177 tunnetaan lopuksi fysiFinally, DE-A 3 240 177 discloses a physique
kaalisesti stabiloituja insuliiniliuoksia, joille on tunnusomaista, .että ne sisältävät stabiloivia määriä fos-folipidiä, jolla on kaava IIIchemically stabilized insulin solutions, characterized in that they contain stabilizing amounts of a phospholipid of formula III
IIII
35 5 80596 H-CH-OR435 5 80596 H-CH-OR4
CH-OR5 OCH-OR5 O
1 ^ H-CH-O-P -OR6 (III)1 H-CH-O-P -OR 6 (III)
5 OH5 OH
jossa R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, alkyylikarbonyyli, alkenyylikarbonyyli, alkadienyylikarbonyyli, alkatrienyylikarbonyyli tai alka-10 tetraenyylikarbonyyli, sillä ehdolla, että R4 ja R5 eivät samanaikaisesti ole vety, ja jossa R6 on hydrofiilinen ryhmä.wherein R 4 and R 5, which may be the same or different, are hydrogen, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkadienylcarbonyl, alkatrienylcarbonyl or alk-tetraenylcarbonyl, provided that R 4 and R 5 are not simultaneously hydrogen, and wherein R 6 is a hydrophilic group.
Nämä pinta-aktiiviset stabiloimisaineet ovat erittäin tehokkaita sikäli, että ne selvästi lisäävät insulii-15 niliuosten tärytyskestävyyttä. Epäilemättä täryttämisellä on olennaisen negatiivinen vaikutus insuliiniin annostus-laitteissa.These surfactant stabilizers are very effective in that they clearly increase the vibration resistance of insulin-15 solutions. Undoubtedly, vibration has a substantially negative effect on insulin in dosing devices.
Nyt on kuitenkin käynyt ilmi, että erityisesti pe-ristaltiikkapumpuissa elastomeeri-pumppuletkun puristus 20 ja/tai leikkausvaikutukset, jollaisia esiintyy monissa pumppausperiaatteissa, heikentävät vielä lisää insuliinin stabiilisuutta. Tällä tavalla voi erilaisten tähän asti tunnettujen stabiloimisaineiden lisäämisestä huolimatta tapahtua insuliinin saostumista pumppuletkuissa tai ka-25 tetreissa.However, it has now been found that, especially in peristaltic pumps, the compression of the elastomeric pump tubing 20 and / or the shear effects such as are present in many pumping principles further impair the stability of the insulin. In this way, despite the addition of various hitherto known stabilizers, insulin precipitation can occur in the pump hoses or catheters.
"Insuliineilla" tarkoitetaan tässä samoin kuin jatkossa yhtenäisiä tuotteita tai useampien insuliinien seosia eikä tällöin ainoastaan ihmisinsuliinia tai eläinperäisiä insuliineja, kuten nisäkäsinsuliinia (esi-30 merkiksi naudasta tai siasta); niillä tarkoitetaan myös insuliineja laajemmassa mielessä, ts. modifioituja insuliineja, kuten des-PheB1-insuliineja (vrt. esim. DE-pa-tenttijulkaisu 2 005 658, EP-hakemusjulkaisu 46 979) tai B-ketjun C-pääteryhmästä emäksisesti modifioituja in-35 suliineja (kuten insuliini-B31-Arg-OH tai insuliini-B31- 6 80596As used herein and hereinafter, "insulins" means homogeneous products or mixtures of several insulins, and not just human insulin or insulins of animal origin, such as mammalian insulin (for example, bovine or porcine); they also mean insulins in a broader sense, i.e. modified insulins such as des-PheB1 insulins (cf. e.g. DE-A-2 005 658, EP-A-46 979) or B-chain C-terminally base-modified in-35 sulins (such as insulin B31-Arg-OH or insulin B31-6 80596
Arg-Arg-OH, jotka on esitetty DE-patenttihakemuksissa P 3 326 472.4, P 3 327 709.5, P 3 333 640.7, P 3 334 407.8) sekä ihmis- ja muita proinsuliineja tai proinsuliinianalogeja (vrt. esim. DE-A 3 232 036) sekä 5 alkali- ja ammoniumsuoloja.Arg-Arg-OH, which are disclosed in DE patent applications P 3 326 472.4, P 3 327 709.5, P 3 333 640.7, P 3 334 407.8) as well as human and other proinsulins or proinsulin analogues (cf. e.g. DE-A 3 232 036) and 5 alkali and ammonium salts.
Myös useampia näistä insuliineista voi olla seoksena. Insuliiniväkevyys voi liukoisuudesta riippuen olla jopa 1500 I.U./ml, edullisesti se on välillä 5 - n. 1000 I.U./ml. Kestomuodoissa voi yhden tai useamman insuliinin 10 mielivaltainen osa olla muista riippumatta kulloinkin liuenneena, amorfisena ja/tai kiteisenä muotona.Several of these insulins may also be in admixture. Depending on the solubility, the insulin concentration can be up to 1500 I.U./ml, preferably between 5 and about 1000 I.U./ml. In sustained release form, the arbitrary portion of one or more insulins 10 may be independently dissolved, amorphous, and / or crystalline.
Paksuntimina (joita nimitetään myös hyytelöimisai-neiksi) tulevat kysymykseen kollageeni ja sen johdannaiset, kuten gelatiini, oksipolygelatiini (Gelifundol,R), 15 modifioitu nestemäinen gelatiini (Physiog6l<R), gelatiinin osittaishydrolysaatit, jotka voivat olla myös silloitettuja esim. di-isosyanaateilla (Polygeline, Haemaccel(R)), tai polysakkaridit ja niiden johdannaiset, esim. dekstraa-nit, levaanit ja hydroksietyylitärkkelykset, tai myös po-20 lyvinyylipyrrolidoni. Osaa mainituista yhdisteistä voidaan käyttää myös kolloidisissa plasmakorvikkeissa.Suitable thickeners (also called gelling agents) are collagen and its derivatives, such as gelatin, oxypygegolatin (Gelifundol, R), modified liquid gelatin (Physiogll <R), partial hydrolysates of gelatin, which can also be crosslinked with e.g. Polygeline, Haemaccel (R)), or polysaccharides and their derivatives, e.g. dextrans, levans and hydroxyethyl starches, or also polyvinylpyrrolidone. Some of said compounds can also be used in colloidal plasma substitutes.
Paksuntimet saavat aikaan sen, että insuliinival-miste on alhaisissa lämpötiloissa, esim. 4 °C:ssa, lievästi sakeahko neste tai sakea neste tai on hydrogeelinä. 25 Keksinnön mukaisten valmisteiden viskositeetti, mitattuna 4 °C:ssa, on edullisesti vähintään 2 mPA*s ja erityisesti vähintään 2,5 mPa·s. Geelit nesteytyvät osaksi jo huoneen lämpötilassa tai kehon lämpötilan lähellä olevissa lämpötiloissa.Thickeners cause the insulin preparation to be at a slight temperature, e.g. 4 ° C, a slightly finer liquid or a thick liquid or as a hydrogel. The viscosity of the preparations according to the invention, measured at 4 ° C, is preferably at least 2 mPA * s and in particular at least 2.5 mPa · s. The gels are partially liquefied already at room temperature or at temperatures close to body temperature.
30 Keksinnön mukaisesti valmistetut valmisteet, joilla on hyvä fysikaalinen stabiilisuus, sisältävät enemmän kuin 1 paino-%, erityisesti 2-20 paino-% paksunninta.Preparations according to the invention with good physical stability contain more than 1% by weight, in particular 2-20% by weight, of a thickener.
Kun paksuntimen osuus on riittävän suuri, on kaikille valmisteille yhteistä, että ne ovat varastoimisolo-35 suhteissa kiinteässä muodossa ovat hydrogeelinä. Tämä on 7 80596 fysikaalisen stabiilisuuden kannalta etu, koska oligomee-rien muodostuminen ja denaturoituminen tunnetusti kiihtyvät voimakkaasti liikkuttamisen vaikutuksesta, eikä niitä siis nestemäisiä insuliinivalmisteita käsiteltäessä voida 5 varmasti sulkea pois. Varastoiminen geelimuodossa voi olla eduksi myös sen tähden, että tämä muoto säilyy varastoitaessa olennaisesti homogeenisempana kuin liuos tai suspensio. Esimerkiksi sedimentoituneissa kidesuspensiois-sa pitkään varastoitaessa on täysin ajateltavissa, että 10 muodostuu suhteellisen pysyviä kideyhtymiä, joita ei sen jälkeen voida helposti ravistella homogeeniseksi suspensioksi, niin että saattaa esiintyä annostusvirheitä. Jos kidesuspensio sen sijaan on homogeenisena geeliin "jäädytettynä", niin insuliinimolekyylit voivat vain hi-15 taasti diffundoitua astian seinään tai neste/ilma-rajapin- nalle, ja tällaiset ilmiöt ovat poissuljettuja. Lisäksi ovat liikkumiset ja pyörteet geelin sisällä käsittelyn aikana huomattavasti vähentyneet. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla valmisteilla on sen tähden erityisen hyvä 20 varastointikestävyys.When the proportion of thickener is large enough, it is common for all preparations to have a hydrogel in storage conditions in solid form. This is an advantage in terms of physical stability, since the formation and denaturation of oligomers are known to be strongly accelerated by agitation and thus cannot be ruled out with certainty when handling liquid insulin preparations. Storage in gel form may also be advantageous because this form remains substantially more homogeneous during storage than the solution or suspension. For example, in long-term storage in sedimented crystal suspensions, it is entirely conceivable that relatively stable crystal clusters are formed which cannot then be easily shaken to a homogeneous suspension, so that dosing errors may occur. If, on the other hand, the crystal suspension is homogeneous "frozen" in the gel, then the insulin molecules can only diffuse hi-15 to the vessel wall or to the liquid / air interface, and such phenomena are excluded. In addition, the movements and vortices within the gel during treatment are significantly reduced. The preparations according to the invention therefore have a particularly good storage stability.
Ennen käyttöä geelit, kuten tavallisesti myös tavanomaiset insuliinit, saatetaan huoneen ja kehon lämpötilojen väliseen lämpötilaan, jolloin ne nesteytyvät, mutta niillä on siitä huolimatta tavanomaisiin insuliiniliuok-25 siin verrattuna suurentunut viskositeetti. Normaalisti suspensiot eivät silloin sedimentoidu, niin että epähomo-geenisyyttä ja annostusvirheitä ei voi esiintyä niin helposti; epähomogeenisyysongelmaa ei tietenkään ole olemassa selvillä geelivalmisteilla. Kaikissa tapauksissa voidaan 30 käyttää tavallisia injektointivälineitä.Prior to use, the gels, like conventional insulins, are brought to a temperature between room and body temperature to liquefy, but nevertheless have an increased viscosity compared to conventional insulin solutions. Normally, the suspensions do not then sediment, so that inhomogeneity and dosing errors cannot occur so easily; of course, there is no problem of inhomogeneity with obvious gel preparations. In all cases, ordinary injecting equipment can be used.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen geelien lisääntynyttä fysikaalista stabiilisuutta on olemassa jokin verran vielä myös kehon lämpötilassa, siis nestemäisessä tilassa. Jos tällaisia liuoksia kuormitetaan lämpömekaani-35 sesti pyörityskokeessa 37 °C:ssa, niin havaitaan n. 3 - 5 8 80596 kertainen suhteellinen stabiilisuus verrattuan tavanomaisiin insuliiniliuoksiin, jotka eivät sisällä pak-sunninta.The increased physical stability of the gels prepared according to the invention still exists to some extent also at body temperature, i.e. in the liquid state. If such solutions are subjected to thermomechanical loading in a rotation test at 37 ° C, a relative stability of about 3 to 5 8 80596 is observed compared to conventional insulin solutions which do not contain a thickener.
Keksinnön mukaisesti valmistetut insuliinivalmis-5 teet sisältävät pinta-aktiivisena aineena edullisesti julkaisusta EP-A 18 609 tunnettua pinta-aktiivista ainetta, jolla on ketjunmuotoinen perusrakenne, jonka jäsenet ovat heikosti hydrofobisella ja heikosti hydrofiilillä alueella vuorottaisessa järjestyksessä, erityisesti polymeeri ja 10 homopolymeeri, sekapolymeeri tai lohkopolymeraatti, jolla on kaava R2Y-Xn-R3 (IV), 15 jossa Xn on n jäsentä sisältävä ketju, jolla on kaava -CHiR1 J-CHiR1 )-0- (V) tai -CH( R1)-O- (VI) 20 missä tahansa järjestyksessä ja n = 2-80, edullisesti 8-45, Y on -0- tai -NH- ja R1 on H, -CH3 tai -C2H5, jolloin radikaalit R1 voivat olla samanlaisia tai erilaisia, jolloin kuitenkin vähintään puolessa ketjun jäsenistä X on -CH3 tai -C2H5, ja jossa R2 ja R3 ovat toisistaan riippumat-25 ta H tai orgaaninen tähde. R2 ja R3 merkitsevät edullisesti alkyyliä, jossa on 1-20 C-atomia, karboksialkyyliä, jossa on 2-20 C-atomia tai alkyylifenyyliä, jossa on 1-10 alkyy-li-C-atomia; R2 on kuitenkin, ainoastaan alkyyli, jossa on 1-20 C-atomia, jos Y on -NH-. R2 ja/tai R3 voivat olla myös 30 moniarvoisia ja sitoutuneina kolmella tai useammalla po-lyalkoksiketjulla -Xn- haarautuneiksi tuotteiksi. Nämä yhdisteet ovat tehokkaita jo pitoisuuksina 2-200 mg/1.The insulin preparations according to the invention preferably contain as surfactant a surfactant known from EP-A 18 609 having a chain-shaped basic structure, the members of which are in a weakly hydrophobic and weakly hydrophilic region in alternating order, in particular a polymer and a homopolymer, a copolymer or a block polymer of the formula R2Y-Xn-R3 (IV), wherein Xn is an n-membered chain of the formula -CHiR1 J-CHiR1) -O- (V) or -CH (R1) -O- (VI) In any order and n = 2-80, preferably 8-45, Y is -O- or -NH- and R 1 is H, -CH 3 or -C 2 H 5, wherein the radicals R 1 may be the same or different, however, in at least half of the chain of the members X is -CH 3 or -C 2 H 5, and wherein R 2 and R 3 are independently H or an organic residue. R 2 and R 3 preferably represent alkyl having 1 to 20 carbon atoms, carboxyalkyl having 2 to 20 carbon atoms or alkylphenyl having 1 to 10 alkyl-C atoms; However, R 2 is, only, alkyl having 1 to 20 carbon atoms if Y is -NH-. R 2 and / or R 3 may also be polyvalent and linked by three or more polyalkoxy chains to -Xn- branched products. These compounds are already effective at concentrations of 2-200 mg / l.
Pinta-aktiivisina aineina voidaan edelleen käyttää julkaisusta DE-A 3 240 177 tunnettuja fosfolipidejä, joil-35 la on edellä mainittu kaava III, jossa R4 ja R5 tarkoit- 9 80596 tavat samaa kuin kaavan yhteydessä on esitetty ja sisältävät kumpikin 8-22, edullisesti n. 12-22 C-atomia. Näiden yhdisteiden väkevyys on yleensä 1-20, edullisesti 1-10 ja erityisesti 2,5-7,5 paino-%. Esimerkkejä tällaisista hyd-5 roftileistä ryhmistä ovat 2-(trimetyyliammonium)etyyli, 2- aminoetyyli, 2-karboksi-2-aminoetyyli, 2,3-dihydroksipro-pyyli tai 2,3,4,5,6-pentahydroksisykloheksyyli.Phospholipids known from DE-A 3 240 177 can also be used as surfactants, which have the abovementioned formula III, in which R4 and R5 have the same meanings as given in connection with the formula and each contain from 8 to 22, preferably about 12-22 C atoms. The concentration of these compounds is generally from 1 to 20, preferably from 1 to 10 and in particular from 2.5 to 7.5% by weight. Examples of such hydrophilic groups are 2- (trimethylammonium) ethyl, 2-aminoethyl, 2-carboxy-2-aminoethyl, 2,3-dihydroxypropyl or 2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl.
Edullisia ovat yhdisteet, joissa R4 ja R5 kumpikin on alkyylikarbonyyli. Edelleen ovat edullisia yhdisteet, 10 joissa R6 on 2-(trimetyyliammonium)etyyli, jolloin tällaiset yhdisteet tunnetaan lesitiineinä, sekä sellaiset yhdisteet, joissa R4 ja R5 kumpikin on alkyylikarbonyyli, jossa on n. 8-16 C-atomia tai n. 12-16 C-atomia ja joissa R6 on 2-(trimetyyliammonium)etyyli, erityisesti yhdisteet, 15 joissa R4 ja R5 kumpikin on oktanoyyli.Preferred are compounds wherein R 4 and R 5 are each alkylcarbonyl. Further preferred are compounds wherein R 6 is 2- (trimethylammonium) ethyl, such compounds being known as lecithins, and compounds wherein R 4 and R 5 are each alkylcarbonyl having about 8-16 C atoms or about 12-16 C and R6 is 2- (trimethylammonium) ethyl, especially compounds wherein R4 and R5 are each octanoyl.
Edelleen tulevat pinta-aktiivisina aineina kysymykseen julkaisusta DE-A 2 917 535 ja WO-A 83/00288 tunnetut polyoksialkyleeniyhdisteet, esim. yhdisteet, joilla on edellä mainittu kaava II, jossa R7 on alkyyli, jossa on 20 8-15 C-atomia, tai vastaava olefiininen ryhmä ja m on ko konaisluku 2-25. Näitä yhdisteitä käytetään yleensä 2 -200 mg/1. R7 on edullisesti (C12 tai C13)-alkyyli, m on edullisesti 4-23, erityisesti 6-15.Further suitable surfactants are the polyoxyalkylene compounds known from DE-A 2 917 535 and WO-A 83/00288, e.g. the compounds of the abovementioned formula II in which R7 is alkyl having 8 to 15 carbon atoms, or an equivalent olefinic group and m is an integer from 2 to 25. These compounds are generally used in an amount of 2 to 200 mg / l. R 7 is preferably (C 12 or C 13) -alkyl, m is preferably 4-23, especially 6-15.
Kaikki keksinnön mukaisesti valmistetut valmisteet 25 voidaan periaatteessa valmistaa liuenneesta tai amorfisesta tai kiteisestä insuliinista (kirkkaat tai sameat geelit). Niiden pH-arvo on välillä 2,5-8,5, erityisesti kuitenkin 6-8, ne sisältävät edullisesti sopivaa isotoniseksi tekevää ainetta, sopivaa säilytysainetta ja mahdollisesti 30 sopivaa puskuria, esim. jäljempänä mainittuja. Tehoaine on edullisesti liuenneena.All preparations 25 according to the invention can in principle be prepared from dissolved or amorphous or crystalline insulin (clear or cloudy gels). They have a pH of between 2.5 and 8.5, in particular, however, 6-8, they preferably contain a suitable isotonizing agent, a suitable preservative and optionally 30 suitable buffers, e.g. those mentioned below. The active ingredient is preferably dissolved.
On myös mahdollista vahvistaa kestovaikutusta lisäämällä valmisteisiin sopivia apuaineita, joilla on hidastava vaikutus, kuten esimerkiksi lisäämällä sopivia 35 määriä sinkkiä, Surfenia (kauppanimi, valmistaja Hoechst 10 80596 AG), globiinia tai protamiinisulfaattia. Lisätty sinkki-määrä voi tällöin olla korkeintaan 100 pg Zn2Vl00 in-suliiniyksikköä; edullisesti se on yli 35 ja useimmiten alle 50 pg Zn2+/100 insuliiniyksikköä. Protamiinimäärä voi 5 olla esim. välillä 0,28 mg - 0,6 mg 100 yksikköä kohti (laskettuna protamiinisulfaatista). Tällä tavalla voidaan valmistaa tähän asti puuttuneita, erityisen pitkään vaikuttavia valmisteita, joiden käyttö on kiinnostavaa, koska insuliiniannostuslaitteilla tapahtuvaa hoitoa koskevien 10 uudempien tietojen mukaan juuri perusmäärä insuliinia näyttää terapeuttisesti edullisesta.It is also possible to enhance the long-term effect by adding suitable excipients with a retarding effect to the preparations, such as by adding suitable amounts of zinc, Surfen (trade name, manufactured by Hoechst 10 80596 AG), globin or protamine sulphate. The amount of zinc added can then be at most 100 pg of Zn2Vl00 insulin units; preferably it is more than 35 and most often less than 50 pg Zn 2+ / 100 insulin units. The amount of protamine may be, for example, between 0.28 mg and 0.6 mg per 100 units (based on protamine sulphate). In this way, hitherto missing, particularly long-acting preparations can be prepared, the use of which is of interest because, according to more recent data on treatment with insulin delivery devices, it is the basic amount of insulin that appears to be therapeutically advantageous.
Fysiologisesti vaarattomaksi ja insuliinien kanssa yhteensopivaksi kantoaineeksi sopii steriili vesipitoinen liuos, joka tehdään veren suhteen isotoniseksi tavallisel-15 la tavalla esim. glyserolilla, keittosuolalla, glukoosilla ja sen ohella vielä sisältää yhtä tai useampaa tavallisista säilytysaineista, esim. fenolia, m-kresolia, benyylial-koholia tai p-hydroksibentsoehappoesteriä. Kantoaine voi lisäksi sisältää puskurlainetta, esim. natriumasetaattia, 20 natriumsitraattia, natriumfosfaattia, tris(hydroksimetyy- li)aminometaania. pH:n säätämiseen käytetään laimennettuja happoja (tyypillisesti HC1) tai emäksiä (tyypillisesti NaOH).Suitable physiologically innocuous and insulin-compatible carriers are sterile aqueous solutions which are rendered isotonic with blood in the usual manner, e.g. with glycerol, saline, glucose and in addition contain one or more of the usual preservatives, e.g. phenol, m-cresol, alcohol or p-hydroxybenzoic acid ester. The carrier may further comprise a buffer, e.g. sodium acetate, sodium citrate, sodium phosphate, tris (hydroxymethyl) aminomethane. Diluted acids (typically HCl) or bases (typically NaOH) are used to adjust the pH.
Keksinnön mukaisesti valmistetuille valmisteille on 25 ominaista erityinen stabiilisuus ja - ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti annettuina - hidastunut vaikutus.The preparations according to the invention are characterized by a special stability and, when administered subcutaneously or intramuscularly, a delayed action.
Näitä insuliini valmisteita voidaan käyttää Diabetes mellituksen hoidossa, erityisesti laitteilla insuliinin jatkuvaan antoon käytettävillä laitteilla. Edelleen näitä 30 valmisteita voidaan käyttää insuliinin adsorption tai de-naturoitumisen vättämiseksi pinnoilla ja muilla faasira-japinnoilla, erityisesti puhdistettaessa kromatografiällä tai kiteyttämällä, varastoinnissa ja terapeuttisessa käytössä.These insulin preparations can be used in the treatment of Diabetes Mellitus, especially with devices used for continuous insulin delivery. Furthermore, these preparations can be used to prevent adsorption or denaturation of insulin on surfaces and other phase interfaces, especially for purification by chromatography or crystallization, storage, and therapeutic use.
35 Keksinnön mukaisesti valmistettuja insuliinivalmis- il 80 596 teitä voidaan antaa sokeritaudin hoitoon ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta ts. laskimonsisäisesti, ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti. Valmisteiden kestovaikutus ilmenee selvimmin ihonalaisella tavalla annettaessa, mutta 5 se on selvä myös lihaksensisäisenä ruiskeena. Suonensisäisesti annettuina keksinnön mukaisesti valmistetut selvästi liuenneet valmisteet vaikuttavat nopeasti kuten tunnetut liuotetut insuliinit. Ne ovat sen tähden erinomaisen sopivia käytettäviksi automaattisissa annostuslaitteissa, ku-10 ten pumpuissa, joilla ruiskutetun insuliinin täytyy heti olla vaikuttava, koska vain täten nopea säätäminen, esim. veren glukoosikuvaa vastaavasti, on mahdollinen.The insulin-prepared teas 80,596 prepared according to the invention can be administered for the treatment of diabetes from outside the gastrointestinal tract, i.e. intravenously, subcutaneously or intramuscularly. The long-term effect of the preparations is most pronounced when administered subcutaneously, but it is also evident by intramuscular injection. When administered intravenously, the clearly dissolved preparations according to the invention act rapidly like known dissolved insulins. They are therefore excellently suitable for use in automatic dosing devices, such as pumps, in which the injected insulin must be immediately effective, since only in this way is it possible to adjust it rapidly, e.g. in accordance with the blood glucose picture.
Joillakin annostusperiaatteilla on tarpeen tai ainakin edullista täyttää säiliö insuliiniliuoksella, josta 15 kaasut on poistettu. Ilma yhdessä materiaalikosketuksen kanssa muodostaa, kuten useasti on osoitettu, haitallisemman ympäristön insuliinille. Tämä on tavanomaisilla liuoksilla käytännön ongelma, koska liuoksiin, joista valmistaja mahdollisesti on poistanut kaasut, liikuttelun 20 (esim. kuljetuksen) ja diffuusion vaikutuksesta lopuksi liukenee ilmaa takaisin. Jähmettyneellä geelillä, josta kaasut on poistettu sen ollessa nesteenä, tätä vaikutusta sitä vastoin esiintyy paljon vähemmän; perusteellisesta kaasun poistosta (ja siihen liittyvästä epästeriilisyyden 25 vaarasta) juuri ennen käyttöä pumpussa voidaan mahdollisesti silloin luopua.For some dosing principles, it is necessary or at least advantageous to fill the reservoir with degassed insulin solution. Air, together with contact with the material, creates, as has often been shown, a more harmful environment for insulin. This is a practical problem with conventional solutions, as air is finally dissolved back into the solutions, from which the manufacturer may have removed the gases, due to agitation 20 (e.g. transport) and diffusion. In contrast, a solidified gel which has been degassed while in liquid form has much less of this effect; thorough degassing (and the associated risk of non-sterility) just prior to use in the pump may then be waived.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen valmisteiden eräs käytännön etu voi lisäksi olla se, että jos on kysymys varastoimislämpötliassa jähmettyneistä geeleistä, väl-30 tetään suora kosketus tulppien kanssa. Tavallisilla tulpilla on nimittäin taipumus esim. stabiloimisaineiden absorptioon, mikä saattaa olla ongelmallista osittain vähäiset määrät huomioonottaen.A further practical advantage of the preparations according to the invention may be that, in the case of gels which have solidified at storage temperature, direct contact with the stoppers is avoided. Namely, ordinary plugs tend to absorb, for example, stabilizers, which can be problematic, partly in view of small amounts.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista 35 keksintöä edelleen rajoittamatta sitä niihin. Niissä esi- i2 80596 tettyjen valmisteiden viskositeetti 4 °C:ssa on kaikilla yli 1,75 mPa»s. Luvut dekstraanilla, esim. 60, antavat 103:lla kerrottuina moolipainon. Tislattu vesi oli injektioihin tarkoitettua pH 7,3. Polygeline on firman 5 Behringwerke AG, Marburg, tuote.The following examples are intended to further illustrate the invention without limiting it thereto. The viscosities of the preparations disclosed therein at 80 ° C all have a viscosity of more than 1.75 mPa · s. Figures for dextran, e.g. 60, give a molecular weight multiplied by 103. The distilled water was pH 7.3 for injection. Polygeline is a product of 5 Behringwerke AG, Marburg.
Esimerkit 1-3)Examples 1-3)
Insuliinivalmisteita, jotka sisältävät 20 % Polyge- line’äInsulin preparations containing 20% Polygeline
Esimerkissä 1 yhdistettiin steriileissä olosuh-10 teissä steriili liuos, joka sisälsi a) 250 g Polygeline'ä, lyofilisoitua, tislatussa vedessä, täydennetty 1 l:ksi, ja b) 4,464 g ihmisinsuliinia (28 I.U./mg), 21,25 g glyserolia, 7,50 g tris(hydroksimetyyli)aminometaania, 15 3,375 g fenolia sekä niin paljon vedetöntä sinkkikloridia, että kokonaissinkkipitoisuudeksi tuli 0,035 g, ja 0,0125 g polypropyleeniglykolia, johon molemminpuolisesti oli polymeroitu mukaan 5 % polyetyleeniglykolia (keskimääräinen molekyylipaino 1800), tislatussa vedessä, täydennetty 20 250 ml:ksi.Example 1 combined under sterile conditions a sterile solution containing a) 250 g of Polygeline, lyophilized, in distilled water, made up to 1 L, and b) 4.464 g of human insulin (28 IU / mg), 21.25 g of glycerol , 7.50 g of tris (hydroxymethyl) aminomethane, 3.375 g of phenol and anhydrous zinc chloride to give a total zinc content of 0.035 g, and 0.0125 g of polypropylene glycol reciprocally polymerized with 5% polyethylene glycol (average molecular weight in water at 1800), , made up to 20 250 ml.
Esimerkissä 2 toistettiin esimerkki 1 sillä erolla, että liuokseen b) ei ollut lisätty polypropyleeniglykolia.In Example 2, Example 1 was repeated except that no polypropylene glycol was added to solution b).
Esimerkissä 3 yhdistettiin steriileissä olosuhteissa steriililiuos, joka sisälsi 25 a) 200 g Polygeline’ä, tislatussa vedessä, täyden netty 800 ml:ksi ja b) 1,429 g ihmisinsuliinia (28 I.U./mg), 1,50 g m-kresolia, 1,00 g fenolia, 17,00 g glyseriiniä, niin paljon vedetöntä sinkkikloridia, että kokonaissinkkipitoisuudeksi 30 tuli 0,028 g, ja 0,030 g lesitiiniä, tislatussa vedessä, täydennetty 200 ml:ksi.In Example 3, under sterile conditions, a sterile solution containing 25 a) 200 g of Polygeline in distilled water, made up to 800 ml, and b) 1.429 g of human insulin (28 IU / mg), 1.50 g of m-cresol, 1, 00 g of phenol, 17.00 g of glycerin, so much anhydrous zinc chloride that the total zinc content became 0.028 g, and 0.030 g of lecithin, in distilled water, made up to 200 ml.
Esimerkkien 1-3 mukaisesti valmistetut liuokset täytetään tavalliseen tapaan pieniin lasipulloihin. N.The solutions prepared according to Examples 1-3 are filled in the usual way into small glass bottles. OF.
15 °C:ssa ne jähmettyivät kirkkaiksi geeleiksi, jotka si-35 sälsivät 100 I.U./ml.At 15 ° C, they solidified to clear gels containing 100 I.U./ml.
13 8 O 5 9 613 8 O 5 9 6
Esimerkit 4-8Examples 4-8
Insuliinivalmisteita, jotka sisältävät 8 tai 16 % dekstraania_Insulin preparations containing 8 or 16% dextran_
Esimerkkeissä 4 ja 5 yhdistettiin steriileissä olo-5 suhteissa steriili liuos, jossa oli a) 180 g Dextran 60 tai 160 g Dextran 60, tislatussa vedessä, täydennetty 800 ml:ksi, ja liuos, jossa oli b) 3,571 g ihmisinsuliinia (28 I.U./mg), 6,00 g tris(hydroksimetyyli)aminometaania, 2,00 g m-kresolia, 10 1,00 g fenolia, 17,00 g glyserolia ja niin paljon vedetön tä sinkkikloridia, että kokonaissinkkipitoisuudeksi tuli 0,028 g, ja 0,010 g polypropyleeniglykolia (ks. esimerkki 1) tislatussa vedessä, täydennetty 200 ml:ksi.Examples 4 and 5 combined in sterile conditions a sterile solution of a) 180 g of Dextran 60 or 160 g of Dextran 60, in distilled water, made up to 800 ml, and a solution of b) 3.571 g of insulin human (28 IU / mg), 6.00 g tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2.00 g m-cresol, 1.00 g phenol, 17.00 g glycerol and enough anhydrous zinc chloride to give a total zinc content of 0.028 g, and 0.010 g polypropylene glycol (see Example 1) in distilled water, made up to 200 ml.
Nämä valmisteet täytettiin tavalliseen tapaan pie- 15 niin lasipulloihin.These preparations were filled into small glass bottles as usual.
Esimerkkien 6-8 mukaisesti valmistettiin yhdenmukaisesti esimerkin 4 kanssa insuliinivalmisteita, joissa kuitenkin oli 10 tai 20 % dekstraania, jolla oli eri mole-kyylipaino (ks. taulukko 1).In accordance with Examples 6-8, insulin preparations were prepared in accordance with Example 4, but with 10 or 20% dextran of different molecular weights (see Table 1).
20 Esimerkki 920 Example 9
Proinsulllnlvalmiste, jossa oli 20 % Polygeline'aProinsulllnl preparation containing 20% Polygeline
Steriileissä olosuhteissa yhdistettiin steriili liuos, jossa oli a) 20 g Polygeline'ä tislatussa vedessä, täydennet- 25 ty 80 ml:ksi, ja steriili liuos, jossa oli b) 100 mg sian proinsuliinia, 0,21 g NaH2P04*2H20, 0,30 g m-kresolia, niin paljon vedetöntä sinkkikloridia, että sinkin kokonaispitoisuudeksi tuli 0,0012 g, ja 0,010 g polyoksietyleeni-23-lauryylieetteriä, jonka molekyyli- 30 paino oli 1200, tislatussa vedessä, täydennetty 20 ml:ksi.Under sterile conditions, a sterile solution of a) 20 g of Polygeline in distilled water, made up to 80 ml, was combined with a sterile solution of b) 100 mg of porcine proinsulin, 0.21 g of NaH 2 PO 4 * 2H 2 O, 30 g of m-cresol, enough anhydrous zinc chloride to give a total zinc content of 0.0012 g, and 0.010 g of polyoxyethylene-23-lauryl ether having a molecular weight of 1200 in distilled water, made up to 20 ml.
Esimerkit 10 ja 11Examples 10 and 11
Insuliinivalmiste, jossa on 8 % Polygeline'äInsulin preparation with 8% Polygeline
Steriileissä olosuhteissa yhdistettiin steriili liuos, jossa oli 35 a) 1 1 Polygeline’n 10 %:ista liuosta ja steriili i4 80596 liuos, jossa oli b) esimerkissä 10 1,786 g sian insuliinia, tai esimerkissä 11 1,786 g ihmisinsuliinia (kulloinkin 28 I.U./mg) ja 4,25 g glyserolia, 1,50 g tris(hydroksyyli)-5 aminometaania, 2,50 g fenolia ja niin paljon vedetöntä sinkkikloridia, että sinkin kokonaispitoisuudeksi tuli 0,014 g, tislatussa vedessä, täydennetty 250 ml:ksi.Under sterile conditions, a sterile solution of 35 a) 1 l of a 10% solution of Polygeline and a sterile i4 80596 solution of b) in Example 10 1.786 g of porcine insulin or in Example 11 1.786 g of human insulin (28 IU / mg each) were combined. ) and 4.25 g of glycerol, 1.50 g of tris (hydroxyl) -5 - aminomethane, 2.50 g of phenol and enough anhydrous zinc chloride to give a total zinc content of 0.014 g, in distilled water, made up to 250 ml.
Näin valmistetut valmisteet sisälsivät biologisen testin mukaan 40 I.U./ml.The preparations thus prepared contained 40 I.U./ml according to the biological test.
10 Esimerkkien 1 ja 4-8 mukaisten valmisteiden fysi kaalinen stabiilisuus10 Physical stability of the preparations of Examples 1 and 4-8
Standardoidussa pumppukokeessa peristalttiikkapum-pulla (37 °C, käynti, pumppausnopeus 12 I.U./vrk.) saatiin seuraavat stabiilisuusarvot: 15 20 25 30 35 is 80596In a standardized pump test with a peristaltic pump (37 ° C, running, pumping rate 12 I.U./day), the following stability values were obtained: 15 20 25 30 35 is 80596
Taulukko 1table 1
Liuos Aikaväli ensim- Suhteellinen mäiseen samene- stabiilisuus 5 _ml seen H-Insulin Hoechst(R) 3 päivää 1Solution Interval first Relative to turbid stability 5 _ml to H-Insulin Hoechst (R) 3 days 1
Esimerkin 1 mukainen valmiste b), täydennetty tisl. vedellä 1,25 l:ksi 45 päivää 15 10 Esimerkin 1 mukainen valmiste >80 päivää >27Preparation b) according to Example 1, supplemented by dist. with water to 1.25 l 45 days Preparation according to Example 1> 80 days> 27
Valmiste, jossa 8 % dekstraania (esimerkki 4) >60 päivää >20 15 Valmiste, jossa 16 % dekstraania (esimerkki 5 ) >80 päivää >27Preparation with 8% dextran (Example 4)> 60 days> 20 15 Preparation with 16% dextran (Example 5)> 80 days> 27
Valmiste, jossa 10 %Preparation with 10%
Dextran 32 20 (esimerkki 6) >60 päivää >20Dextran 32 20 (Example 6)> 60 days> 20
Valmiste, jossa 10 %Preparation with 10%
Dextran 100 (esimerkki 7) >60 päivää >20Dextran 100 (Example 7)> 60 days> 20
Valmiste, jossa 20 % 25 Dextran 100 (esimerkki 8) >80 päivää >27Preparation with 20% Dextran 100 (Example 8)> 80 days> 27
Esimerkkien 2 ja 10 mukaisten valmisteiden fysikaalinen stabiilisuus 30 Standardoidussa pyörityskokeessa 37 °C:ssa, 1 Hz, testataan kulloinkin 5 pulloa esimerkin 2 ja 10 mukaista valmistetta. Vertailua varten tutkittiin standardi-insuliini .Physical Stability of the Preparations of Examples 2 and 10 In a standardized rotation test at 37 ° C, 1 Hz, 5 vials of the preparation of Examples 2 and 10 are tested in each case. For comparison, standard insulin was examined.
35 ie 8059635 ie 80596
Taulukko 2Table 2
Liuos Aikaväli ensim- Suhteellinen mäiseen samen- kestävyys tumiseen 5 H-Insulin Hoechst(R) 2 päivää 1Solution Interval first Relative to turbidity resistance 5 H-Insulin Hoechst (R) 2 days 1
Esimerkin 10 mukainen valmiste b), täydennetty tisl. vedellä 1,25 1:ksi 4 päivää 2 10 Esimerkin 2 mukainen valmiste 15 päivää 7,5Preparation b) according to Example 10, supplemented with dist. with water to 1.25 1 for 4 days 2 10 Preparation according to Example 2 15 days 7.5
Esimerkin 10 mukainen valmiste 22 päivää 11 15 Esimerkkien 3 ja 9 mukaisten valmisteiden fysikaa linen kestävyysPreparation according to Example 10 22 days 11 15 Physical stability of the preparations according to Examples 3 and 9
Valmistetut liuokset tutkittiin standardoidussa kiertopumppauskokeessa peristalttiikkapumpulla (37 °C, käynti, kierrettävä pumppaus nopeudella 5 ml/h = 500 20 I.U./h = 12000 I.U./vrk) fysikaalisen kestävyyden suhteen.The prepared solutions were tested for physical stability in a standardized circulating pump test with a peristaltic pump (37 ° C, running, rotating pumping at 5 ml / h = 500 20 I.U./h = 12000 I.U./day).
25 30 35 i7 8059625 30 35 i7 80596
Taulukko 3Table 3
Liuos Aikaväli ensimmäiseen Suhteellinen samentumiseen kestävyysSolution Interval to first Relative turbidity resistance
5 H-Insulin Hoechst*"’ 20 h I5 H-Insulin Hoechst * "'20 h I
Valmiste, jossa 20 %Preparation with 20%
Polygeline'ä (esimerkki 3) >7 päivää >8Polygeline (Example 3)> 7 days> 8
Esimerkin 3 mukainen valio miste, liuos b)* 2 päivää 2,4Champion according to Example 3, solution b) * 2 days 2.4
Valmiste, jossa 20 %Preparation with 20%
Polygeline'ä (esimerkki 9) >7 päivää >8Polygeline (Example 9)> 7 days> 8
Esimerkin 9 mukainen 15 valmiste, liuos b)* 30 h 1,5 * Ilman Polygeline'ä, täydennetty kuitenkin 1 l:ksi (esimerkki 3) tai 100 mlrksi (esimerkki 9) tislatulla vedellä.Preparation 15 according to Example 9, solution b) * 30 h 1.5 * Without Polygeline, however, made up to 1 l (Example 3) or 100 ml (Example 9) with distilled water.
20 Esimerkit 12 ja 1320 Examples 12 and 13
Kiteinen insuliinivalmiste, joka sisältää 10 tai 20 % Polygeline'äCrystalline insulin preparation containing 10 or 20% Polygeline
Steriileissä olosuhteissa yhdistettiin steriili liuos, jossa oli 25 a) 125 tai 250 g Polygeline'ä, lyofilisoitua, tis latussa vedessä, täydennetty 1 l:ksi, b) 2,10 g NaH2P04*2H20, 16,00 g glyserolia, 0,60 g fenolia ja 1,50 g kresolia tislatussa vedessä, täydennetty 100 mlrksi, ja 30 c) steriili kidesuspensio, jossa oli 1,786 g ihmis- insuliinia (28 I.U./mg), 0,159 g protamiinisulfaattia, 0,525 g NaH2P04·2H20, 4,00 g glyserolia, 0,15 g fenolia, 0,375 g m-kresolia ja niin paljon vedetöntä sinkki-kloridia, että sinkin kokonaispitoisuus oli 0,0108 g, tis- 35 letussa vedessä, täydennetty 150 mlrksi.Under sterile conditions, a sterile solution of 25 a) 125 or 250 g of Polygeline, lyophilized, in distilled water, made up to 1 l, b) 2.10 g NaH 2 PO 4 * 2H 2 O, 16.00 g glycerol, 0.60 g of phenol and 1.50 g of cresol in distilled water, made up to 100 ml, and 30 c) a sterile crystalline suspension of 1.786 g of human insulin (28 IU / mg), 0.159 g of protamine sulphate, 0.525 g of NaH 2 PO 4 · 2H 2 O, 4.00 g glycerol, 0.15 g of phenol, 0.375 g of m-cresol and so much anhydrous zinc chloride that the total zinc content was 0.0108 g, in distilled water, made up to 150 ml.
is 80596 Nämä suspensiot täytettiin tavallisiin kaupallisiin pieniin lasipulloihin. Annettiin sitten jähmettyä 4 °C:ssa suoraan täyttämisen jälkeen, jolloin muodostui homogeenisesti sameita geelejä, joissa oli 40 I.U./ja ml 10 % tai 5 vastaavasti 20 % kanssa Polygeline'ä.is 80596 These suspensions were filled into standard commercial small glass bottles. It was then allowed to solidify at 4 ° C immediately after filling to form homogeneously turbid gels of 40 I.U./ and ml with 10% or 5 with 20% Polygeline, respectively.
Esimerkkien 12 ja 13 mukaisten suspensioiden sediment oimiskoeSediment test for the suspensions of Examples 12 and 13
Suspensioiden pulloja inkuboitiin liikuttamatta 37 °C:ssa ja väliseinän läpi vietiin kanyyli astian poh-10 jaan saakka ja toinen kanyyli niukasti meniskin alapuolelle. Pulloa liikuttamatta otettiin määrätyin aikavälein kulloinkin näyte-erä ja insuliinipitoisuus määritettiin suurpainenestekromatografiällä (High Performance Liquid Chromatography). Määritettiin seuraavat arvot laskettuina 15 yksiköissä I.U./ml.The flasks of the suspensions were incubated without agitation at 37 ° C and a cannula was inserted through the septum to the bottom of the vessel and the other cannula just below the meniscus. Without moving the flask, a batch of samples was taken at regular intervals and the insulin content was determined by High Performance Liquid Chromatography. The following values, calculated in 15 units I.U./ml, were determined.
Taulukko 4 Näytteen- 10 % Polygeline'ä 20 % Polygeline'ä 20 ottoaika (esim. 12) (esim. 13) astian pohja meniski astian pohja meniski 0 min 40 I.U./ml 40 I.U./ml 40 I.U./ml 40 I.U./ml 5 min 41 39 41 40 15 min 41 40 40 41 25 30 min 40 40 40 41 60 min 46 35 40 40 120 min 66 14 46 35 30 Esimerkit 14 ja 15Table 4 Sampling 10% Polygeline 20% Polygeline 20 sampling time (eg 12) (eg 13) vessel bottom meniscus vessel bottom meniscus 0 min 40 IU / ml 40 IU / ml 40 IU / ml 40 IU / ml 5 min 41 39 41 40 15 min 41 40 40 41 25 30 min 40 40 40 41 60 min 46 35 40 40 120 min 66 14 46 35 30 Examples 14 and 15
Insuliinivalmisteita, joissa on 8 tai 16 % Dextran 60 ja joilla on hidastettu vaikutus_Insulin preparations containing 8 or 16% of Dextran 60 with a delayed action_
Steriileissä olosuhteissa yhdistettiin steriili liuos, jossa oli 35 a) 80 tai 160 g Dextran 60 tislatussa vedessä, täy- i9 80596 dennetty 800 ml:ksi, ja liuos, jossa oli b) 1,455 g desPhe-(Bl)-sika-insuliinia (27,5 I.U./mg), 17,00 glyserolia, 6,00 g tris(hydroksimetyy- li)aminometaania, 1,50 g m-kresolia ja 1,00 g fenolia, 5 tislatussa vedessä, täydennetty 200 ml:ksi.Under sterile conditions, a sterile solution of 35 a) 80 or 160 g of Dextran 60 in distilled water, filled to 800 ml was combined with a solution of b) 1.455 g of desPhe- (B1) porcine insulin (27 , 5 IU / mg), 17.00 g glycerol, 6.00 g tris (hydroxymethyl) aminomethane, 1.50 g m-cresol and 1.00 g phenol, in distilled water, made up to 200 ml.
Nämä liuokset, jotka 4 °C:ssa olivat sakeita nesteitä, täytettiin tavallisiin kaupallisiin pieniin pulloihin. Biologisen testin mukaan oli vaikutus kulloinkin 40 I.U./ml. Annettuina annoksena 0,2 I.U./kg ihonalaisesti 10 kaniineille nämä insuliinivalmisteet vaikuttavat yhtä voimakkaasti tai voimakkaammin hidastettuina kuin kaupallinen neutraali Protamin-Hagedorn-hidastusvalmiste (kuvio 4).These solutions, which were thick liquids at 4 ° C, were filled into standard commercial small bottles. According to the biological test, the effect was 40 I.U./ml in each case. At a dose of 0.2 I.U./kg subcutaneously in 10 rabbits, these insulin preparations are as potent or more delayed than the commercial neutral Protamin-Hagedorn retardation preparation (Figure 4).
Esimerkki 16Example 16
Insuliinivalmiste, jossa on 20 % Polygeline'ä 15 Steriileissä olosuhteissa yhdistettiin steriili liuos, jossa oli a) 200 g Polygeline'ä, liuotettuna tislattuun veteen, täydennetty 800 mltksi, ja liuos, jossa oli b) 3,571 g ihmisinsuliinia (28 I.U./mg), 2,10 g 20 NaH2P04*2H20, 2,00 g m-kresolia ja 1,00 g fenolia liuotet tuna tislattuun veteen, täydennetty 200 mlrksi.Insulin preparation with 20% Polygeline Under sterile conditions, a sterile solution of a) 200 g of Polygeline dissolved in distilled water, supplemented to 800 ml, and a solution of b) 3.571 g of human insulin (28 IU / mg) were combined. , 2.10 g of 20 NaH 2 PO 4 * 2H 2 O, 2.00 g of m-cresol and 1.00 g of phenol dissolved in distilled water, made up to 200 ml.
Valmiste täytettiin kaupallisiin pieniin pulloihin. Biologinen testi antoi vaikutukseksi 100 I.U./ml. Kesto-vaikutus vahvistettiin kaniineilla.The preparation was filled into commercial small bottles. The biological test gave an effect of 100 I.U./ml. The duration effect was confirmed in rabbits.
25 Esimerkit 17-1925 Examples 17-19
Insulllnlvalmlsteita, joissa on 20 % molekyylipai-noltaan erilaista dekstraania ja niiden hidastettu vaikutusInsullins containing 20% dextran of different molecular weights and their delayed action
Steriileissä olosuhteissa yhdistettiin steriili 30 liuos, jossa oli a) 20 g Dextran 32 (esimerkki 17) tai Dextran 60 (esimerkki 18) tai Dextran 100 (esimerkki 19) tislatussa vedessä, täydennetty 80 ml:ksi, ja b) 0,0071 g ihmisinsuliinia (28 I.U./mg), 0,60 g 35 tris(hydroksimetyyli)aminometaania, 0,20 mg m-kresolia, 20 80596 0,10 g fenolia, 17,00 g glyserolia ja niin paljon vedetöntä sinkkikloridia, että sinkin kokonaispituus oli 0,0028 g, tislatussa vedessä, täydennetty 20 ml:ksi.Under sterile conditions, a sterile solution of 30 g of Dextran 32 (Example 17) or Dextran 60 (Example 18) or Dextran 100 (Example 19) in distilled water, reconstituted to 80 ml, and b) 0.0071 g of human insulin were combined. (28 IU / mg), 0.60 g of 35 tris (hydroxymethyl) aminomethane, 0.20 mg of m-cresol, 20,80596 0.10 g of phenol, 17.00 g of glycerol and so much anhydrous zinc chloride that the total length of zinc was 0 .0028 g, in distilled water, made up to 20 ml.
Näillä liuoksilla oli kaniineille ihonalaisesti 5 annettaessa annoksena 0,2 I.U./kg voimakkaasti hidastunut vaikutus (kuvio 5). Vaikutusaika oli kaniineilla suurinpiirtein yhtä pitkä kuin valmisteen Basal-H-Insulin Hoechst(R) vaikutusaika.These solutions had a severely delayed effect when administered subcutaneously to rabbits at a dose of 0.2 I.U./kg (Figure 5). In rabbits, the duration of action was approximately the same as that of Basal-H-Insulin Hoechst (R).
Esimerkkien 1, 2, 11, 14, 15 ja 17-19 mukaisten 10 insuliinivalmisteiden vaikutusprofiili A) Suonensisäinen anto koiralle ja kaniinilleEffect profile of the insulin preparations according to Examples 1, 2, 11, 14, 15 and 17-19 A) Intravenous administration to dogs and rabbits
Esimerkin 1 mukaista valmistetta annettiin kulloinkin 0,2 I.U./kg kehon painoa korvasuoneen. Vertailuin-suliinina toimi Humaninsulin Hoechst<R) (II). Kuviot 1 ja 2 15 osoittavat veren glukoosikuvan ajallisen kulun (x±SEM).The preparation according to Example 1 was in each case administered 0.2 I.U./kg of body weight into the ear vein. The reference insulin was Humaninsulin Hoechst <R) (II). Figures 1 and 2 15 show the time course (x ± SEM) of the blood glucose image.
Arvot määritettiin mittauksista kulloinkin 5:llä eläimellä. Esimerkin 1 mukainen valmiste (I) oli sekä koiralla (kuvio 1) että myös kaniinilla (kuvio 2) yhtä nopeasti tai jopa vielä nopeammin vaikuttava kuin vertailu Altinsulin 20 (II).Values were determined from measurements in 5 animals at a time. The preparation (I) according to Example 1 was as effective or even even faster in both the dog (Fig. 1) and the rabbit (Fig. 2) than the comparison Altinsulin 20 (II).
B) Ihonalainen anto kaniineilleB) Subcutaneous use in rabbits
Vastaavalla plasebo-liuoksella (tehottomalla liuoksella) laimennettiin valmisteet pitoisuuteen 10 I.U./ml ja annettiin sitten ihonalaisesti kulloinkin viidelle kanii-25 nille annoksessa 0,2 I.U./kg. Veren glukoosiarvot (x±SEM) mitattiin 0, 0,5, 1, 2, 3, 5 ja 7 tunnin kuluttua. Kuviossa 3 on esitetty esimerkin 11 mukaisen ihmisinsuliini-suliiniliuoksen (käyrä I), esimerkin 2 mukaisen liuoksen (käyrä II) sekä esimerkin 2 mukaisen liuoksen, mutta ilman 30 Polygeline-lisäystä (käyrä III) antaminen. Kuviossa 4 on esitetty desPhe-(Bl) sika-insuliinin liuosta annettaessa saadut arvot esimerkin 14 mukaisesti (käyrä I), esimerkin 15 mukaisesti (käyrä II) sekä vastaavat arvot annettaessa ihmisinsuliinihidastusvalmisteen (Basal-Insulin-Hoechst(R)) 35 (käyrä III) kaupallista suspensiota. Kuviossa 5 on annettu 2i 80596 samat arvot esimerkkien 17 (käyrä I), 18 (käyrä II), 19 (käyrä III) mukaisille valmisteille ja mainitulle ihmisin-suliinihidastusvalmisteelle (käyrä IV). Kuviossa 6 on esitetty samat arvot esimerkin 1 mukaiselle valmisteelle 5 (käyrä I) ja mainitulle ihmisinsuliinihidastusvalmisteelle (käyrä II).With the corresponding placebo solution (ineffective solution), the preparations were diluted to 10 I.U./ml and then administered subcutaneously to five rabbits at a dose of 0.2 I.U./kg. Blood glucose values (x ± SEM) were measured at 0, 0.5, 1, 2, 3, 5, and 7 hours. Figure 3 shows the administration of the human insulin-sulfin solution of Example 11 (Curve I), the solution of Example 2 (Curve II) and the solution of Example 2, but without the addition of Polygeline (Curve III). Figure 4 shows the values obtained for the administration of desPhe- (B1) porcine insulin solution according to Example 14 (curve I), according to Example 15 (curve II) and the corresponding values for the administration of human insulin retardant (Basal-Insulin-Hoechst (R)) 35 (curve III ) commercial suspension. Figure 5 gives 2i 80596 the same values for the preparations according to Examples 17 (curve I), 18 (curve II), 19 (curve III) and for said human insulin retardation preparation (curve IV). Figure 6 shows the same values for Preparation 5 according to Example 1 (Curve I) and for said human insulin retardation preparation (Curve II).
Kuvioissa 1-6 pisteistä alas suuntautuvien viivojen pituus tavalliseen tapaan osoittaa yksittäisten mittausarvojen standardipoikkeamaa keskiarvosta (SEM).In Figures 1 to 6, the length of the lines down from the points usually indicates the standard deviation (SEM) of the individual measured values.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3421613 | 1984-06-09 | ||
DE3421615 | 1984-06-09 | ||
DE3421613 | 1984-06-09 | ||
DE3421615 | 1984-06-09 | ||
DE19843443877 DE3443877A1 (en) | 1984-06-09 | 1984-12-01 | Insulin preparations, process for their preparation, and their use |
DE3443877 | 1984-12-01 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI852273A0 FI852273A0 (en) | 1985-06-06 |
FI852273L FI852273L (en) | 1985-12-10 |
FI80596B true FI80596B (en) | 1990-03-30 |
FI80596C FI80596C (en) | 1990-07-10 |
Family
ID=27192050
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI852273A FI80596C (en) | 1984-06-09 | 1985-06-06 | Process for the preparation of a stabilized aqueous insulin preparation against mechanical loads and use of a physiologically acceptable thickener and an active substance for stabilizing aqueous insulin preparations |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0166971B1 (en) |
AT (1) | ATE50502T1 (en) |
AU (1) | AU575951B2 (en) |
CA (1) | CA1258427A (en) |
DE (1) | DE3576120D1 (en) |
DK (1) | DK162255C (en) |
ES (1) | ES8605679A1 (en) |
FI (1) | FI80596C (en) |
GR (1) | GR851393B (en) |
HU (1) | HU200102B (en) |
IE (1) | IE57998B1 (en) |
IL (1) | IL75448A (en) |
NO (1) | NO164277C (en) |
NZ (1) | NZ212338A (en) |
PH (1) | PH24118A (en) |
PT (1) | PT80620B (en) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ228285A (en) * | 1988-03-11 | 1991-08-27 | Teikoku Seiyaku Kk | Pharmaceutical composition comprising a polypeptide and adapted for intravaginal administration |
DE10114178A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinc-free and low-zinc insulin preparations with improved stability |
DE10227232A1 (en) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Sour insulin preparations with improved stability |
PT3228320T (en) | 2008-10-17 | 2020-03-26 | Sanofi Aventis Deutschland | Combination of an insulin and a glp-1 agonist |
MY180661A (en) | 2009-11-13 | 2020-12-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine |
AU2010317994B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-03-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine |
US20140148384A1 (en) | 2010-08-30 | 2014-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
AR087744A1 (en) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR USE IN THE TREATMENT OF A NEURODEGENERATIVE DISEASE |
KR20200130511A (en) | 2013-04-03 | 2020-11-18 | 사노피 | Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins |
EP3229828B1 (en) | 2014-12-12 | 2023-04-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
TWI748945B (en) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | Treatment type 2 diabetes mellitus patients |
TW201705975A (en) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | Treatment of type 2 diabetes mellitus patients |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2474729A (en) * | 1945-01-03 | 1949-06-28 | Rhone Poulenc Sa | Insulin preparations |
US2574889A (en) * | 1947-10-06 | 1951-11-13 | Leo Ab | Methylated gelatin-insulin preparation |
SU1011126A1 (en) * | 1981-07-14 | 1983-04-15 | Всесоюзный научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники | Method of treating diabetes mellitus |
IL66610A (en) * | 1981-08-27 | 1985-11-29 | Lilly Co Eli | Human proinsulin pharmaceutical formulations |
FI78616C (en) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Process for preparing an infused stabilized insulin solution having an elevated zinc content |
EP0178321A1 (en) * | 1984-04-30 | 1986-04-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Topical treatment of diabetes with insulin and penetrant enhancer applied to the skin and covered by a patch |
-
1985
- 1985-05-30 EP EP85106669A patent/EP0166971B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-30 AT AT85106669T patent/ATE50502T1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-30 DE DE8585106669T patent/DE3576120D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-04 HU HU852203A patent/HU200102B/en unknown
- 1985-06-06 DK DK254585A patent/DK162255C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-06 FI FI852273A patent/FI80596C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 ES ES543972A patent/ES8605679A1/en not_active Expired
- 1985-06-07 PH PH32375A patent/PH24118A/en unknown
- 1985-06-07 NO NO852314A patent/NO164277C/en unknown
- 1985-06-07 IL IL75448A patent/IL75448A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 IE IE1431/85A patent/IE57998B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 PT PT80620A patent/PT80620B/en unknown
- 1985-06-07 CA CA000483496A patent/CA1258427A/en not_active Expired
- 1985-06-07 AU AU43424/85A patent/AU575951B2/en not_active Expired
- 1985-06-07 NZ NZ212338A patent/NZ212338A/en unknown
- 1985-06-07 GR GR851393A patent/GR851393B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0166971B1 (en) | 1990-02-28 |
ATE50502T1 (en) | 1990-03-15 |
ES543972A0 (en) | 1986-01-16 |
DK254585D0 (en) | 1985-06-06 |
HUT37893A (en) | 1986-03-28 |
FI852273L (en) | 1985-12-10 |
HU200102B (en) | 1990-04-28 |
ES8605679A1 (en) | 1986-01-16 |
IL75448A0 (en) | 1985-10-31 |
EP0166971A1 (en) | 1986-01-08 |
NO164277B (en) | 1990-06-11 |
IE57998B1 (en) | 1993-06-02 |
PT80620B (en) | 1987-10-20 |
NO852314L (en) | 1985-12-10 |
PH24118A (en) | 1990-03-05 |
PT80620A (en) | 1985-07-01 |
NO164277C (en) | 1990-09-19 |
IE851431L (en) | 1985-12-09 |
AU575951B2 (en) | 1988-08-11 |
DK162255B (en) | 1991-10-07 |
GR851393B (en) | 1985-11-25 |
CA1258427A (en) | 1989-08-15 |
NZ212338A (en) | 1989-02-24 |
FI80596C (en) | 1990-07-10 |
DE3576120D1 (en) | 1990-04-05 |
FI852273A0 (en) | 1985-06-06 |
DK254585A (en) | 1985-12-10 |
AU4342485A (en) | 1985-12-12 |
IL75448A (en) | 1989-07-31 |
DK162255C (en) | 1992-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4614730A (en) | Stabilized insulin preparations and a process for preparation thereof | |
FI80596B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN MOT MEKANISKA BELASTNINGAR STABILISERAD VATTENHALTIG INSULINBEREDNING OCH ANVAENDNING AV ETT FYSIOLOGISKT GODTAGBART FORTJOCKNINGSMEDEL OCH EN AKTIV SUBSTANS FOER STABILHATING AV VAT | |
US4476118A (en) | Stabilized insulin preparations | |
EP0884053B1 (en) | Stable insulin formulations | |
US4637834A (en) | Aqueous protein solutions which are stable towards denaturing, processes for their preparation and their use | |
JP2012051891A (en) | Growth hormone formulation | |
FI78838B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV STABILISERADE INSULINPREPARAT. | |
EP0166529B1 (en) | Stabilized insulin formulation | |
US7432360B2 (en) | Multi-dose erythropoietin formulations | |
EP0503583A1 (en) | Composition for sustained release of erythropoietin | |
EP1283051A1 (en) | Stable insulin formulations | |
JP2563336B2 (en) | Eye drops for promoting corneal penetration | |
CA1252717A (en) | Buffered polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration | |
JPS611621A (en) | Insulin medicines, manufacture and use | |
WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. | |
CN116355113A (en) | Method for removing pyrogen | |
GB2207050A (en) | Parenteral drug delivery composition | |
JPH0366291B2 (en) | ||
DE3443877A1 (en) | Insulin preparations, process for their preparation, and their use | |
DK150813B (en) | Process for preparing stabilized insulin solutions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |