FI78697B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA BENZISOTIAZOL- OCH BENZISOXAZOLPIPERAZINDERIVAT. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA BENZISOTIAZOL- OCH BENZISOXAZOLPIPERAZINDERIVAT. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78697B FI78697B FI824379A FI824379A FI78697B FI 78697 B FI78697 B FI 78697B FI 824379 A FI824379 A FI 824379A FI 824379 A FI824379 A FI 824379A FI 78697 B FI78697 B FI 78697B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- piperazinyl
- compound
- defined above
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 736971 73697
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsisotiatsoli-ja bentsisoksatsolipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö liittyy yleisesti heterosyklisiin yhdisteisiin, jotka ovat käyttökelpoisia lääkeaineina. Erityisesti keksintö koskee menetelmää uusien 1,4-disubstitu-oitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa toinen substituentti on l,2-bentsotiatsol-3-yyli tai 1,2- 10 bentsisoksatsol-3-yyli ja toinen on heterosyklinen (liittynyt alkyleeniketjun välityksellä) tai butyrofenonin kaltainen (ja vastaava karbinoli-) radikaali, joita kuvaavat kaavat: 15 ° \/\ "atsaspiro/4,5^dekaanidioni" 20-0 1 -{ \/ ' "R^, R2-dialkyyliglutaari- imidi" o 25This invention relates generally to heterocyclic compounds useful as medicaments. In particular, the invention relates to a process for the preparation of novel 1,4-disubstituted piperazine derivatives in which one substituent is 1,2-benzothiazol-3-yl or 1,2-10 benzisoxazol-3-yl and the other is heterocyclic (linked via an alkylene chain) or butyrophenone. (and the corresponding carbinol) radical represented by the formulas: 15 ° \ / \ "azaspiro / 4,5-decanedione" 20-0 1 - {\ / '"R1, R2-dialkylglutarimide" o 25
: O: O
: r< I n_ "tiatsolidiinidioni" 30 ° ✓Λ o \_/ S "spirosyklopentyyli-2,4- ' tiatsolidiinidioni" N-: r <I n_ "thiazolidinedione" 30 ° ✓Λ o \ _ / S "spirocyclopentyl-2,4- 'thiazolidinedione" N-
OO
35 «-< 2 7869735 «- <2 78697
OO
/=λ II/ = λ II
**" \Λ /) C (CI^) "butyrofenoni"** "\ Λ /) C (CI ^)" butyrophenone "
5 °H5 ° H
F-/ Λ—CH-irn > "butyrofenoni- CH ' karbinoli" 10F- / Λ-CH- and> "butyrophenone-CH 'carbinol" 10
Wu'n US-patenttijulkaisuissa 3 398 151 ja 3 717 634 ja kumpaakin erikseen vastaavissa Wu et al.:n julkaisuissa J. Med. Chem. 12, (1969), ss. 876 - 881 ja 15, (1972), ss. 447 - 479 selostetaan monipuolisesti psy- 15 kotrooppisia atsaspiro/4,5^dekaanidioni- ka dialkyyliglu-taari-imidiyhdisteitS, jotka ovat kaavan (1) mukaisia R1 _.0 20 X N — alkyleeni—n N-B (1) H^0 V_, ' 1 2 jossa kaavassa R ja R ovat alkyleenejä tai liittyneinä 25 yhteen muodostaen ryhmän -(CH2)4- tai -(CH2)5~ ja B merkitsee muun muassa fenyyliä sekä erilaisia heterosyklisiä ryhmiä (kaikissa mahdollisesti substituentteja):U.S. Patent Nos. 3,398,151 and 3,717,634 to Wu and separately to the corresponding publications of Wu et al., J. Med. Chem. 12, (1969), ss. 876-881 and 15, (1972), p. Nos. 447 to 479 disclose a variety of psychotropic azaspiro / 4,5-decanedione dialkylglucar-imide compounds of formula (1) R1 -.0 20 XN-alkylene-n NB (1) H ^ 0 V_, Wherein R and R are alkylenes or joined together to form a group - (CH2) 4- or - (CH2) 5- and B represents, inter alia, phenyl and various heterocyclic groups (all optionally substituents):
r=r\ N =\ Nr = r \ N = \ N
Ai Ai AjAi Ai Aj
Casten et al.:n US-patenttijulkaisu 4 182 763 koskee yhdisteen (4), josta biologisessa kirjallisuudessa käytetään nimitystä buspironi, käyttöä tuskaisuutta lie- 35 vittävänä aineena.U.S. Patent No. 4,182,763 to Casten et al. Relates to the use of compound (4), referred to in the biological literature as buspirone, as an analgesic.
3 73697 Υ^-ίαψ,-ιΓΛ —( _/ '-4 '-' Ν -=/ Ο 53 73697 Υ ^ -ίαψ, -ιΓΛ - (_ / '-4' - 'Ν - = / Ο 5
Benica et ai. selostavat julkaisussa J. Am. Pharmaceutical Association, (1950), ss. 451 - 456 3,3-dialkyy- 2 liglutaari-imidejä, joissa on C^_^-alkyyli ja R on vety 10 tai Cj^-alkyyli, joita esittää kaava (3) ja mainitsevat, että yhdisteillä ei ollut merkittävää fysiologista vaikutusta .Benica et al. describe in J. Am. Pharmaceutical Association, (1950), ss. 451-456 3,3-dialkyl-2-glutarimides having C 1-4 alkyl and R is hydrogen or C 1-4 alkyl represented by formula (3) and mention that the compounds did not have a significant physiological effect.
CH3 ,0 ΝΤ'.ν 20 Tiatsolidiinidionit ovat alalla tunnettuja. Esi merkiksi Jones et ai., J. Chem. Soc., London (1946), ss.CH3, 0 ΝΤ'.ν 20 Thiazolidinediones are known in the art. For example, Jones et al., J. Chem. Soc., London (1946), ss.
91 - 92, käsittelevät 5,5-dialkyyli-2,4-tiatsolidiinidi-oni-barbituurihappo-analogeja, ja esittävät, että 5-spiro-sykloheksyyli-2,4-tiatsolidiinidioni (4) aiheuttaa narkoo-25 siä ja kivuntunnottomuutta hiirissä.91-92, discuss 5,5-dialkyl-2,4-thiazolidinedione-barbituric acid analogs, and show that 5-spiro-cyclohexyl-2,4-thiazolidinedione (4) causes anesthesia and analgesia in mice.
Q-r°-Q-R °
30 S NH30 S NH
ν' oν 'o
Alalla tunnetaan myös tyypiltään erilaisia 1,4-35 substituoituja piperatsiinijohdannaisia, joita on kuvattu seuraavissa viitteissä.Various types of 1,4-35 substituted piperazine derivatives are also known in the art and are described in the following references.
4 73697 GB-julkaisussa 2 023 594A paljastetaan l-(R-alkyy-li)-4-(3-trifluorimetyylitiofenyyli)piperatsiineja, jotka ovat käyttökelpoisia tuskaisuuden ja masentuneisuuden hoidossa, ja joiden yleiskaava (5) on 5 R- (CH_) -t/ ^N O i— SCF0 (5) 2 n 3 10 jossa n on 1 - 3 ja R merkitsee muun muassa heterosyklisiä ryhmiä, kuten ryhmää / \ ,CH2»m ,N- 15 0 jossa m on 0 tai 1 ja X on -S-, -O-, imino, alkyyli-imino tai metyleeni.4,73697 GB 2,023,594A discloses 1- (R-alkyl) -4- (3-trifluoromethylthiophenyl) piperazines useful in the treatment of anxiety and depression having the general formula (5) 5- (CH_) - t / ^ NO i - SCF0 (5) 2 n 3 10 where n is 1 to 3 and R represents, inter alia, heterocyclic groups such as /, CH2 »m, N-O 0 where m is 0 or 1 and X is -S-, -O-, imino, alkylimino or methylene.
Rojsner et ai., Collect. Czech. Chem. Commun.Rojsner et al., Collect. Czech. Chem. Commun.
20 40(4), (1975), ss. 1218 - 1230 selostavat muun muassa kaa van (6) mukaisia butyrofenonijohdannaisia osana psykotrooppisesta rakenne-aktiivisuus-suhteen tutkimuksesta.20 40 (4), (1975), p. 1218-1230 disclose, inter alia, butyrophenone derivatives of formula (6) as part of a psychotropic structure-activity relationship study.
25 Γ-^^£ηοη2)3-Ν^Ν-<^Λ (6)25 Γ - ^^ £ ηοη2) 3-Ν ^ Ν - <^ Λ (6)
Missään edellä mainituista viitteistä ei esitetä tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia 1,2-bentsiso- 30 tiatsoli- tai 1,2-bentsisoksatsoli-piperatsiinijohdannai sia.None of the above references discloses 1,2-benzisothiazole or 1,2-benzisoxazole-piperazine derivatives prepared according to the present invention.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat uudet yhdisteet ovat piperatsinyylijohdannaisia, joilla on hermojännitystä vähentäviä (antipsykoottisia) ominaisuuksia jaThe novel compounds of the invention are piperazinyl derivatives having antipsychotic properties and
35 joilla on kaava I35 of formula I
5 73697 R-N N —r— \ / H 15 73697 R-N N —r— \ / H 1
>—/ n JJ A> - / n JJ A
\ y' X z 5 jossa R on ryhmä, jolla on kaava X. -W Rl\T<0 -X^< <CH2>n n/^-i <CH2>n 0 0 (a) (b) 15 N-(CH-) - N_(CH2)n" \ / 2 n / z n S C S““\ 20 \ % (o) (d) 1\ y 'X z 5 where R is a group of formula X. -W R1 \ T <0 -X ^ <<CH2> nn / ^ - i <CH2> n 0 0 (a) (b) 15 N- (CH-) - N_ (CH2) n "\ / 2 n / zn SCS" "\ 20 \% (o) (d) 1
O tai OHO or OH
C~ ίΕΗ2>3- f-^~^-CH-(CH2)3- 30 (e) (f) joissa n on 3 tai 4, 35 R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta alkyylejä, joissa on 1-4 hiiliatomia, Y on happi tai rikki, Z on vety tai halogeeni, 6 73697 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä toksittomia hap-poadditiosuoloja.C 1-4 → 3- (3-) -CH- (CH 2) 3-30 (e) (f) wherein n is 3 or 4, R 1 and R 2 are independently alkyl of 1 to 4 carbon atoms, Y is oxygen or sulfur, Z is hydrogen or halogen, 673697 or pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts thereof.
Tässä käytettynä halogeeni merkitsee fluoria, jodia ja edullisesti klooria ja bromia.As used herein, halogen means fluorine, iodine and preferably chlorine and bromine.
5 Keksinnön mukaisesti valmistettavia farmaseuttises ti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, joissa anioni ei lisää vaikutusta ja sellaisina ne ovat farmakologisesti saman arvoisia kaavan I mukaisten emästen kanssa. Niitä pidetään yleisesti ensisijaisina lääkekäyttöön sovel-10 tuvina yhdisteinä. Eräissä tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat toivottavampia farmaseuttisessa yhdistelmässä, kuten liukoisuus, hygroskooppisuuden puuttuminen, puristettavuus tabletin muodostaminen huomioiden, ja sekoitettavuus muiden aineosien 15 kanssa. Suoloja valmistetaan tavalliseen tapaan sekoittamalla kaavan I mukaista emästä valitun hapon kanssa, ensisijaisesti suorittamalla yhdistäminen liuoksessa käyttämällä ylimäärin yleisesti käytettyjä inerttejä liuottimia, kuten vettä, eetteriä, bentseeniä, etanolia, etyyliasetaat-20 tia ja edullisesti asetonitriiliä. Niitä voidaan valmistaa myös vaihtoreaktiota käyttäen tai käsittelemällä ioninvaih-tohartsin kanssa olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen aineen jonkin suolan anioni korvataan toisella anionilla olosuhteissa, jotka mahdollistavat haluttujen yhdisteiden r 25 erottamisen, kuten esimerkiksi seostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuottimeen, tai eluoimalla ioninvaihtohartsia tai pidättämällä tähän. Kaavan I mukaisten aineiden suolojen muodostamiseen soveltuvia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja ovat rikkihappo, fosforihappo, kloorivetyhappo, 30 bromivetyhappo, jodivetyhappo, sitruunahappo, etikkahappo, bentsoehappo, kanelihappo, mantelihappo, fosforihappo, typpihappo, limahappo, palmitiinihappo, enantyylihappo ja muut hapot.Pharmaceutically acceptable acid addition salts prepared according to the invention are those in which the anion does not increase the activity and as such are pharmacologically equivalent to the bases of the formula I. They are generally considered to be the primary compounds suitable for pharmaceutical use. In some cases, they have physical properties that make them more desirable in a pharmaceutical combination, such as solubility, lack of hygroscopicity, compressibility with respect to tablet formation, and miscibility with other ingredients. The salts are prepared in the usual manner by mixing a base of formula I with a selected acid, preferably by carrying out the combination in solution using an excess of commonly used inert solvents such as water, ether, benzene, ethanol, ethyl acetate and preferably acetonitrile. They can also be prepared by an exchange reaction or by treatment with an ion exchange resin under conditions in which the anion of a salt of a compound of formula I is replaced by another anion under conditions which allow the desired compounds to be separated, such as by doping or solvent extraction or eluting with an ion exchange resin. Pharmaceutically acceptable acids suitable for the formation of salts of the compounds of formula I include sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, citric acid, acetic acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, limic acid, phosphoric acid, nitric acid, nitric acid, nitric acid,
7 786977 78697
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että A) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on edellä määritelty kaavan (a) , (b) , (c)· tai (d)Compounds of formula I are prepared according to the invention such that A) for the preparation of compounds of formula I wherein R is as defined above in formula (a), (b), (c) · or (d)
5 mukainen ryhmä, imidoyyliyhdiste, jolla on kaava II5, an imidoyl compound of formula II
imidi-A IIimide-A II
jossa A on -(CI^) -X, jossa n on edellä määritelty ja X 10 on reaktiokykyisen esteriryhmän happotähde, ja imidi on ryhmä, jolla on kaavawherein A is - (Cl 2) -X, wherein n is as defined above and X 10 is an acid residue of a reactive ester group, and the imide is a group of formula
0 R, /.O0 R, /.O
- DC- # o * o (a') (b1) : 20 j-^° N- tai N- s~i0 s —4- DC- # o * o (a ') (b1): 20 j- ^ ° N- or N- s ~ i0 s —4
0 O0 O
25 <c') <d')25 <c ') <d')
joissa R^ ja R2 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IIIwherein R 1 and R 2 are as defined above are reacted with a compound of formula III
30 /~^ /s.30 / ~ ^ / s.
HN N “Tj-< ViHN N “Tj- <Vi
\_/ Il I III\ _ / Il I III
β 78697 jossa Y ja Z ovat edellä määritellyt, inertissä reaktio-väliaineessa emäksen läsnäollessa sopivassa lämpötilassa riittävän pitkä aika kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai 5 B) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi,β 78697 wherein Y and Z are as defined above, in an inert reaction medium in the presence of a base at a suitable temperature for a time sufficient to form a compound of formula I, or B) to prepare compounds of formula I,
joissa R on edellä määritelty kaavan (a), (b), (c) tai (d) mukainen ryhmä, imidoyyliyhdiste, jolla on kaava IVwherein R is a group of formula (a), (b), (c) or (d) as defined above, an imidoyl compound of formula IV
imidi-M IVimide-M IV
10 jossa M on alkalimetallisuola ja imidi on edellä määritelty kaavan (a'), (t»1) , (c1) tai (d1) mukainen ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V tai V' 15 /-\ X-(CH2»n-" N-[|-[j^l 20 tai X” V^ N i-Wherein M is an alkali metal salt and the imide is a group of formula (a '), (t »1), (c1) or (d1) as defined above, is reacted with a compound of formula V or V' (CH2 »n-" N- [| - [j ^ l 20 or X "V ^ N i-
ΊΓ1JLΊΓ1JL
25 joissa n, X, Y ja Z ovat edellä määritellyt, inertissä reaktioväliaineessa sopivassa lämpötilassa riittävän pitkä aika kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi tai 30 vaihtoehtoisesti, muodostamatta etukäteen kaavan IV mukaista alkalimetallisuolaa, kaavaa (a1), (b'), (c') tai (d') vastaava vapaa imidiyhdiste saatetaan reagoimaan kaavan V tai V mukaisen yhdisteen kanssa inertissä reaktioväliaineessa emäksen läsnäollessa sopivassa lämpötilassa riittä-35 vä aika kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai 9 73697Wherein n, X, Y and Z are as defined above, in an inert reaction medium at a suitable temperature for a time sufficient to form a compound of formula I or alternatively, without prior formation of an alkali metal salt of formula IV, formula (a1), (b '), (c') or (d ') reacting the corresponding free imide compound with a compound of formula V or V in an inert reaction medium in the presence of a base at a suitable temperature for a time sufficient to form a compound of formula I, or 9 73697
C) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on edellä määritelty kaavan (a), (b), (c) tai (d) mukainen ryhmä, yhdiste, jolla on kaava VIC) for the preparation of compounds of formula I wherein R is a group of formula (a), (b), (c) or (d) as defined above, a compound of formula VI
5 _5 _
imidi-(CH_) -N NH VIimide- (CH_) -N NH VI
n \ /n \ /
10 jossa imidi on edellä määritelty kaavan (a'), (b1), (c') tai (d1) mukainen ryhmä ja n on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIIWherein the imide is a group of formula (a '), (b1), (c') or (d1) as defined above and n is as defined above, is reacted with a compound of formula VII
halo-1, — jossa halo on halogeeni ja Y ja Z ovat edellä määritellyt, inertissä reaktioväliaineessa emäksen läsnäollessa sopi- 20 vassa lämpötilassa riittävän pitkä aika kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai D) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on edellä määritelty kaavan (a), (b), (c) tai : (d) mukainen ryhmä, anhydridi, jolla on kaava Villa, 25 VHIb, Ville tai VHId do' ';>q· 30 O R2 \halo-1, - wherein halo is halogen and Y and Z are as defined above, in an inert reaction medium in the presence of a base at a suitable temperature for a time sufficient to form a compound of formula I, or D) to prepare compounds of formula I wherein R is as defined above a group according to (a), (b), (c) or: (d), an anhydride of formula VIIIa, 25 VHIb, Ville or VHId do '';> q · 30 O R2 \
OO
Viila Vlllb _j /\_j> 35 \ V/-\ I P tai o s-~s, s—4File Vlllb _j / \ _ j> 35 \ V / - \ I P tai o s- ~ s, s — 4
υ Oυ O
VHIc VHId 10 ΊΟ con i o u s /VHIc VHId 10 ΊΟ con i o u s /
joissa ja R£ ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IXwherein and R e are as defined above are reacted with a compound of formula IX
55
H2N-|cVn-{3~rr J01 IXH2N- | cVn- {3 ~ rr J01 IX
z 10 jossa n , Y ja Z ovat edellä määritellyt, inertissä reak-tioliuottimessa riittävän pitkä aika sopivassa lämpötilassa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, taiz 10 wherein n, Y and Z are as defined above, in an inert reaction solvent for a time sufficient at a suitable temperature to form a compound of formula I, or
E) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek-15 si, joissa R on edellä määritelty kaavan (e) tai (f) mukainen ryhmä, yhdiste, jolla on kaava IIIE) for the preparation of compounds of formula I wherein R is a group of formula (e) or (f) as defined above, a compound of formula III
jossa Y ja Z ovat edellä määritellyt, alkyloidaan yhdisteellä, jolla on kaava Xwherein Y and Z are as defined above, are alkylated with a compound of formula X.
: 25 : r~\ r=\ ? x - <CH2»3-X 1 2 3 4 5 6 jossa X on edellä määritelty, inertissä liuottimessa, jol 2 loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on kaavan 3 (e) mukainen ryhmä, ja saatu yhdiste pelkistetään halut 4 taessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on kaavan 5 (f) mukainen ryhmä, 6 ja haluttaessa muutetaan menetelmällä A, B, C, D tai E saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi toksittomaksi happoadditiosuolakseen.: 25: r ~ \ r = \? x - <CH 2 »3-X 1 2 3 4 5 6 wherein X is as defined above, in an inert solvent to give a compound of formula I wherein R is a group of formula 3 (e), and the resulting compound is reduced as desired. to a compound of formula I wherein R is a group of formula 5 (f), 6 and if desired converting a compound of formula I obtained by Method A, B, C, D or E to a pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salt thereof.
11 7369711 73697
Menetelmissä A, B ja E reaktiokykyisen esteri-ryhmän happotähde X on esimerkiksi kloridi, bromidi, jodi-di, fluoridi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti tai mesy-laatti, menetelmässä B kaavassa V ensisijaisesti bromi, 5 kloori tai jodi, menetelmässä E ensisijaisesti kloori tai bromi.In processes A, B and E, the acid residue X of the reactive ester group is, for example, chloride, bromide, iodine, fluoride, sulphate, phosphate, tosylate or mesylate, in process B in formula V primarily bromine, chlorine or iodine, in process E primarily chlorine it is bromine.
Menetelmässä B alkalimetallisuola M on esimerkiksi natrium, kalium tai litium.In Method B, the alkali metal salt M is, for example, sodium, potassium or lithium.
Edellä mainitut yleiset menetelmien A, B ja C 10 suoritusmuodot muodostavat yhtenäisen menetelmän kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on aikaisemmin määritelty radikaali (a), (b), (c) tai (d), ja menetelmässä alkyloidaan kaavan III, IV tai VI mukainen yhdiste sopivalla kaavan II, V, V tai VII mukaisella alky-15 lointiyhdisteellä reaktion suhteen inertissä liuottimessa.The above general embodiments of methods A, B and C 10 form a uniform process for the preparation of compounds of formula I wherein R is a radical (a), (b), (c) or (d) as defined above, and the process comprises alkylating a compound of formula III, IV or A compound of formula VI with a suitable alkylating compound of formula II, V, V or VII in a reaction inert solvent.
Menetelmät A ja C suoritetaan tarkoituksenmukaisesti reaktio-olosuhteissa, joita käytetään valmistettaessa tertiäärisiä amiineja alkyloimalla sekundäärisiä amiineja. Täten kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on radi-20 kaali (a), (b), (c) tai (d), saadaan antamalla sopivien välituotteiden reagoida inertissä reaktioväliaineessa lämpötilojen ollessa välillä noin 50 - noin 200°C, emäksen läsnäollessa, joka soveltuu käytettäväksi happoa sitovana aineena. Käyttökelpoisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa 25 sitovia emäksiä ovat tertiääriset amiinit, alkali- ja maa-alkalimetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit tai -hydridit, natriumkarbonaatin ja kaliumkarbonaatin ollessa erityisen edullisia. Koko tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa termi "inertti reaktioväliaine" tarkoittaa mitä tahansa 30 proottista tai aproottista liuotinta tai laimenninta, joka ei osallistu oleellisessa määrässä reaktioon. Tässä suhteessa asetonitriili on erityisen edullinen liuotin, jolloin reaktio suoritetaan mukavasti kiehumislämpötilassa. Näitä yhdisteitä saadaan tyydyttävin saannoin reaktioaiko-35 jen ollessa noin 2-24 tuntia. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan puhdistaa kiteytysmenetelmien avulla tavallisista liuotinväliaineista, kuten asetonitriilistä, isopropanolis- i2 73697 ta, metanolista, etanolista ja näiden kaltaisista väliaineista ja muilla tavanomaisilla menetelmillä, kuten kro-matrgrafoimalla käyttäen silikageelikolonnia ja eluentti-na kloroformin ja alkanolien, kuten metanolin ja etanolin 5 seoksia.Methods A and C are conveniently performed under the reaction conditions used to prepare tertiary amines by alkylation of secondary amines. Thus, compounds of formula I wherein R is radical (a), (b), (c) or (d) are obtained by reacting the appropriate intermediates in an inert reaction medium at temperatures between about 50 ° C and about 200 ° C in the presence of a base, suitable for use as an acid scavenger. Useful inorganic and organic acid-binding bases are tertiary amines, alkali and alkaline earth metal carbonates, bicarbonates or hydrides, with sodium carbonate and potassium carbonate being particularly preferred. Throughout this specification and claims, the term "inert reaction medium" means any protic or aprotic solvent or diluent which does not participate in a substantial amount in the reaction. In this regard, acetonitrile is a particularly preferred solvent, whereby the reaction is conveniently carried out at boiling temperature. These compounds are obtained in satisfactory yields with reaction times of about 2-24 hours. The compounds of formula I can be purified by crystallization methods from common solvent media such as acetonitrile, isopropanol, methanol, ethanol and the like, and by other conventional methods such as chromatography on a silica gel column using silica gel and ethanol and chloroform as eluent. 5 mixtures.
Menetelmä B kuvaa tämän keksinnön mukaisen yhtenäisen menetelmän muunnelmaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on radikaali (a), (b), (c) tai (d), jossa menetelmässä alkyloidaan kaavan IV mukaisen 10 imidiyhdisteen alkalimetallisuola. Tämän reaktion suorituksessa käytetään tavallisia laboratoriomenetelmiä, kuten esimerkiksi menetelmiä, joita on selostettu Gabriel-syntee-sin alkylointivaiheen osalta julkaisussa S. Gabriel, Ber.Process B describes a variation of the uniform process of this invention for the preparation of compounds of formula I wherein R is a radical (a), (b), (c) or (d), which process comprises alkylating an alkali metal salt of an imide compound of formula IV. This reaction is carried out using standard laboratory methods, such as those described for the alkylation step of the Gabriel synthesis in S. Gabriel, Ber.
20 (1887), s. 2224. Tässä tapauksessa reagenssit yhdiste-15 tään esimerkiksi inertissä reaktioväliaineessa lämpötilo jen ollessa alueella 50 - 200°C. Reaktion suorittamiseksi edullisia liuottimia ovat tolueeni ja skyleeni, joskin voidaan käyttää muitakin liuottimia, joilla ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reagoiviin aineisiin. Tässä 20 suhteessa käyttökelpoisia ovat sellaiset liuottimet kuin dioksaani, bentseeni, dimetyyliformamidi, asetoni, aseto-nitriili, n-butanoli ja näiden kaltaiset liuottimet. Yleen-- sä alkalimetallisuoloja IV valmistetaan käsittelemällä vas taavaa imidi-esiastetta alkalihydridin, kuten natriumhyd-' 25 ridin; alkalialkoholaatin, kuten natriummetylaatin; alkali- . amidin, kuten natriumamidin; alkaliemäksen, kuten natrium- hydroksidin ja kaliumhydroksidin; alkalikarbonaatin, kuten natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin, kanssa sopivassa liuottimessa. Kaavan IV mukaisten alkalimetallisuolojen 30 muodostaminen etukäteen ei ole välttämätöntä ja imidi-esi-aste ja piperatsinyyli-alkyointiaine (V tai V) voidaan ’ yhdistää mukavasti inertissä reaktioväliaineessa emäkseen, edullisesti natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa.20 (1887), p. 2224. In this case, the reagents are compounded, for example, in an inert reaction medium at temperatures in the range from 50 to 200 ° C. Preferred solvents for carrying out the reaction are toluene and skylene, although other solvents which do not adversely affect the reaction or the reactants may be used. Useful solvents such as dioxane, benzene, dimethylformamide, acetone, acetonitrile, n-butanol and the like are useful in this regard. In general, alkali metal salts IV are prepared by treating the corresponding imide precursor with an alkali metal hydride such as sodium hydride; an alkali alcoholate such as sodium methylate; alkali. an amide such as sodium amide; an alkali base such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; with an alkali carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate in a suitable solvent. Prior formation of the alkali metal salts of formula IV is not necessary and the imide precursor and piperazinyl alkylating agent (V or V) may be conveniently combined in an inert reaction medium with a base, preferably in the presence of sodium or potassium carbonate.
Menetelmässä E käytettäviä kaavan III mukaisia pi-35 peratsinyyli-bentsisotiatsoli- ja -bentsisoksatsoliyhdis-teitä saadaan antamalla 3-kloori-6-Z-l,2-bentsisotiatsolin tai 3-kloori-6-Z-l,2-bentsisoksatsolin reagoidan ylimäärin käytetyn piperatsiinin kanssa normaalia korkeammassa lämpö- i3 73697 tilassa. Esimerkiksi 3-kloori-l,2-bentsiotiatsoli-lähtö-ainetta valmistetaan käsittelemällä 1,2-bentsiotiatsol-3(2H)onia fosforipentakloridin kanssa 100 - 140°C:ssa 4 tuntia. Samanlainen 1,2-bentsisoksatsol-3-onin muuttami-5 nen 3-kloori-l,2-bentsisoksatsoliksi suoritetaan fosfori-oksikloridi/trietyyliamiini-seoksen kanssa menetelmän mukaisesti, jonka on esittänyt H. Boshagen, Ber. 10 (1967), s. 3326.The pi-35-perazinyl-benzisothiazole and benzisoxazole compounds of formula III used in Method E are obtained by reacting 3-chloro-6-Z1,2-benzisothiazole or 3-chloro-6-Z1,2-benzisoxazole with an excess of piperazine used in excess. thermal i3 73697 mode. For example, 3-chloro-1,2-benzothiazole starting material is prepared by treating 1,2-benzothiazol-3 (2H) one with phosphorus pentachloride at 100-140 ° C for 4 hours. A similar conversion of 1,2-benzisoxazol-3-one to 3-chloro-1,2-benzisoxazole is performed with a phosphorus oxychloride / triethylamine mixture according to the method of H. Boshagen, Ber. 10 (1967), p. 3326.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 10 ovat käyttökelpoisia farmakologisia aineita, joilla on psykotrooppisia ominaisuuksia. Tässä suhteessa niillä on selektiivinen vaikutus keskushermostoon toksittomina annoksina ja ne ovat erityisen mielenkiintoisia hermojännitystä vähentävinä (antipsykoottisina) aineina. Kuten muut tun-15 netut antipsykoottiset aineet, kaavan I mukaiset yhdisteet saavat aikaan tiettyjä reaktioita standardin mukaisten farmakologisten in vivo- ja in vitro-koemenetelmien yhteydessä, joiden tiedetään olevan hyvässä korrelaatiosuhteessa ihmisen tuskaisuuden helpottumiseen ja akuutin kroonisen 20 psykoosin oireisiin. Seuraavassa esitettävä kuvaa sellaisia tavanomaisia in vivo-koemenettelyjä, joita on käytetty psykotrooppisen aineen luokitteluun ja erottamiseen epäspesifisestä keskushermostoa lamauttavasta aineesta ja potentiaalisten sivuvaikutustaipumusten (esim. kataleptisen 25 aktiivisuuden) määrittämiseen. Viimeksi mainitussa suhtees sa antipsykoottisten aineiden luokan tiedetään aiheuttavan rauhoittumis- ja ekstrapyramidyylisiä reaktioita, kuten äkillisiä kierto-lihashäiriöitä, istumispelkoa, täristys-halvausta, hidasliikkeisyyshäiriöitä ja tahdosta riippumat- 30 tornia hermostojärjestelmävaikutuksia.The compounds 10 prepared in accordance with this invention are useful pharmacological agents having psychotropic properties. In this respect, they have a selective effect on the central nervous system in non-toxic doses and are of particular interest as anti-stressors (antipsychotics). Like other known antipsychotics, the compounds of formula I elicit certain reactions in the context of standard pharmacological in vivo and in vitro test methods which are known to be well correlated with the relief of human anxiety and the symptoms of acute chronic psychosis. The following describes conventional in vivo experimental procedures used to classify and distinguish a psychotropic substance from a non-specific CNS depressant and to determine potential side effect tendencies (e.g., cataleptic activity). In the latter relationship, the class of antipsychotics is known to cause sedative and extrapyramidyl reactions such as sudden circulatory muscle disorders, fear of sitting, tremor paralysis, slow movement disorders, and involuntary nervous system effects.
14 78697 Käyttäytymiskoe Viite Välillisen välttämisreaktion Albert, Pharmacologist, 4, keskeytyminen (CAR) (1962), s. 152; Wu et ai., J. Med. Chem. 12, (1969), 5 ss. 876 - 88114 78697 Behavioral Test Reference Indirect Avoidance Reaction Albert, Pharmacologist, 4, Interruption (CAR) (1962), p. 152; Wu et al., J. Med. Chem. 12, (1969), 5 p. 876 - 881
Katalepsia Costall et ai., Psycho- pahrmacologia, 34 (1974), ss. 233 - 241; Berkson, J., Amer. Statist. Assoc. 48, 10 (1953), ss. 565 - 599Catalepsy Costall et al., Psychopachrmacologia, 34 (1974), p. 233 - 241; Berkson, J., Amer. Statist. Assoc. 48, 10 (1953), p. 565 - 599
Puolustautuva hiiri Tedeshi et ai., J. Pharma col. Expt. Therap. 125, (1959), s. 28Defensive mouse Tedeshi et al., J. Pharma col. Expt. Therap. 125, (1959), p. 28
Pyörivä tanko Kinnard et ai., J. Pharma- 15 col. Expt. Therap. 121, (1957), s. 353Rotating rod Kinnard et al., J. Pharma- 15 col. Expt. Therap. 121, (1957), p. 353
Apomorfiinistereotypia Janssen et ai., Arzneimit- tel-Forsch. 17, (1966), s. 841 20Apomorphine stereotype Janssen et al., Arzneimitel-Forsch. 17, (1966), pp. 841 20
Lisäosoitukseksi tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden psykotrooppisesta vaikutuksesta ja spesifisyydestä voidaan käyttää alalla tunnettua in vitro tapahtuvaa keskushermosto-respetorin sitomismetodolo-25 giaa. On identifioitu tiettyjä yhdisteitä (joista käytetään yleisesti nimitystä ligandit), jotka sitoutuvat ensisijaisesti suuren affiniteetin omaaviin aivokudoskohtiin, joilla on tekemistä psykotrooppisen aktiivisuuden tai potentiaalisten sivuvaikutusten kanssa. Radioaktiivisella 30 atomilla merkityn ligandin sitoutumisen estymistä sellaisiin spesifisiin suuren affiniteetin omaaviin kohtiin pidetään mittana yhdisteen kyvystä vaikuttaa vastaavaan keskushermoston toimintaan tai aiheuttaa sivuvaikutuksia in vivo. Tätä lähtökohtaa on käytetty hyväksi seuraavissa määrityk-35 sissä, jotka on esitetty esimerkkeinä.To further demonstrate the psychotropic activity and specificity of the compounds of this invention, an in vitro central nervous system respiratory binding methodology known in the art can be used. Certain compounds (commonly referred to as ligands) have been identified that bind primarily to high-affinity brain tissue sites that have to do with psychotropic activity or potential side effects. Inhibition of the binding of a radiolabeled ligand to such specific high-affinity sites is considered a measure of the ability of a compound to affect the corresponding central nervous system function or to cause side effects in vivo. This premise has been utilized in the following assays, which are presented by way of example.
15 7369715 73697
Reseptorin sitoutumisen määritys_ ViiteReceptor Binding Assay_ Reference
Dopamiini Burt et ai., Molec. Pharma col., 12 (1976), s. 800; 5 Science 196,(1977), s.326;Dopamine Burt et al., Molec. Pharma col., 12 (1976), pp. 800; 5 Science 196, (1977), p.326;
Creece et ai.; Science, 192, (1976), s. 481Creece et al .; Science, 192, (1976), p. 481
Koliinivaikutuksen Yamamura et ai., Proc. Natl.Cholin action Yamamura et al., Proc. Natl.
aiheuttava aine Acad. Sei. USA 71, (1974) s.causative agent Acad. Sci. USA 71, (1974) p.
10 172510 1725
Qi-reseptori Crews et ai., Science 202, (1978), s. 322; Rosenblatt et ai., Brain Res. 160 (1979), s. 186; U'Prichard et ai., 15 Science 199 (1978), s. 197; U'Prichard et ai., Molec. Pharmacol. 13, (1977), s. 454 Serotoniini tyyppi 2 Peroutka ja Snyder, Molec.Qi receptor Crews et al., Science 202, (1978), p. 322; Rosenblatt et al., Brain Res. 160 (1979), pp. 186; U'Prichard et al., 15 Science 199 (1978), p. 197; U'Prichard et al., Molec. Pharmacol. 13, (1977), p. 454 Serotonin type 2 Peroutka and Snyder, Molec.
Pharmacol. 16, (1979), s. 687 20Pharmacol. 16, (1979), pp. 687 20
Edellä mainituilla kokeilla todetun farmakologisen profiilin mukaisesti keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on lupaava antipsykoot-tinen teho siinä suhteessa, että ne ovat suhteellisen te-25 hokkaita CAR-kokeissa suun kautta annettuina, ED^-arvo- jen ollessa <100 mg kehon painon kiloa kohden ja IC5Q- 3 arvojen ollessa <1000 nanomolaansta H-spiperonidipamiini-reseptorin sitoutumismäärityksessä. Aktiivisuuden CAR-ko-keessa ja spiperoni-määrityksessä katsotaan ennakoivan an-30 tipsykoottista tehokkuutta ihmisessä. Mitä tulee selektii viseen antipsykoottiseen vaikutukseen, edullisilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkittävä dopamiinireseptoria sitova vaikutus ja ne aiheuttavat keskeytymisen rotalla suoritetussa CAR-kokeessa kataleptisesti vaikuttavaa pie-35 nempinä annoksina.In accordance with the pharmacological profile found in the above experiments, the compounds of formula I according to the invention have a promising antipsychotic activity in that they are relatively effective in oral CAR experiments with ED 2 values <100 mg body weight. per kilogram and IC50Q-3 values <1000 nanomolan in the H-spiperonipipamine receptor binding assay. Activity in the CAR assay and spiperone assay is considered to predict anticipatory efficacy of an-30 in humans. With respect to the selective antipsychotic effect, the preferred compounds of formula I have a significant dopamine receptor binding effect and cause interruption in the rat CAR test at catalytically active doses.
is 73697is 73697
Erityisen edullinen yhdiste tässä suhteessa on 8-£ί-£Ι- (1,2-bentsoisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli^butyy-li}-8-atsaspiro/4,5^dekaani-7,9-dioni, jolla on suhteellisen heikko kataleptogeeninen vaikutus rotilla annoksena, 5 joka on noin 8 kertaa CAR-annosta suurempi, mikä viittaa minimaaliseen tehoon ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten osalta.A particularly preferred compound in this regard is 8- [α- β- (1,2-benzoisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl} -8-azaspiro [4,5] decane-7,9-dione , which has a relatively weak cataleptogenic effect in rats at a dose about 8 times the CAR dose, suggesting minimal efficacy for extrapyramidal side effects.
Kuten aikaisemmin on mainittu, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on psykotrooppisia ominai-10 suuksia, jotka tekevät ne erityisen sopiviksi käytettäviksi hermojännitystä laukaisevina (antipsykoottisina) aineina. Täten niitä voidaan käyttää psykoottisen tilan parantamiseksi nisäkkäälle, joka on sellaisen hoidon tarpeessa. Tällöin nisäkkäälle annetaan systemaattisesti vaikuttava 15 annos, joka on noin 0,01 - 40 mg kehon painon kiloa kohti, kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.As previously mentioned, the compounds of the invention have psychotropic properties which make them particularly suitable for use as antipsychotics. Thus, they can be used to ameliorate a psychotic condition in a mammal in need of such treatment. In this case, the mammal is systemically administered an effective dose of about 0.01 to 40 mg per kilogram of body weight of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
Termillä systemaattinen anto tässä käytettynä tarkoitetaan antoa suun kautta, peräaukon kautta tai parente-20 raalisesti (so. lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti). Yleensä todetaan, että kun kaavan I mukaista yhdistettä annetaan suun kautta (joka on ensisijainen tapa), aktiivista ainetta tarvitaan suurempi määrä saman vaikutuksen aikaansaamiseksi kuin parenteraalisesti annet-25 tuna. Hyvän kliinisen käytännön mukaisesti näitä yhdistei-: tä annetaan ensisijaisesti konsentraationa, joka tuottaa tehoavia hermojännitystä vähentäviä (antipsykoottisia) vaikutuksia aiheuttamatta mitään vahingollisia tai ikäviä sivuvaikutuksia .The term systemic administration as used herein means oral, anal, or Parente-20 administration (i.e., intramuscular, intravenous, or subcutaneous). It will generally be appreciated that when a compound of formula I is administered orally (which is the preferred route), a greater amount of active ingredient is required to produce the same effect as when administered parenterally. In accordance with good clinical practice, these compounds are administered primarily at a concentration that produces potent antipsychotic effects without causing any deleterious or unpleasant side effects.
30 Hoitotarkoituksiin näitä yhdisteitä annetaan taval lisesti farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät antipsykoottisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Edul-35 lisiä ovat farmaseuttiset koostumukset, joissa on noin 1 - 500 mg aktiivista aineosaa annosyksikköä kohti. Ne ovat tavanomaisina valmisteina, kuten tabletteina, pastilleina, i7 73697 kapseleina, jauheina, vesi- tai Ö1jysuspensioina, siirappeina, aliksiireinä tai vesiliuoksina.For therapeutic purposes, these compounds are usually administered as pharmaceutical compositions comprising an antipsychotically effective amount of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Preferred additions are pharmaceutical compositions containing from about 1 to about 500 mg of active ingredient per dosage unit. They are in the form of conventional preparations, such as tablets, lozenges, capsules, powders, aqueous or oleaginous suspensions, syrups, alixirs or aqueous solutions.
Edulliset suun kautta annettavat koostumukset ovat tablettien tai kapseleiden muodossa ja ne voivat sisältää 5 tavallisia apuaineita, kuten sideaineita (esim. siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbitolia, traganttia tai polyvinyy-lipyrrolidonia), täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai gly-siiniä), luistoaineita (esim. magensiumstearaattia, talk-10 kia, polyetyleeniglykolia tai piidioksidia), hajottavia aineita (esim. tärkkelystä) ja kostutusaineita (esim. nat-riumlauryylisulfaattia). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavanomaisten farmaseuttisten väliaineiden kanssa käytetään pareteraalisten koostumusten, ku-15 ten laskimonsisäisenä ruiskeena käytettävän vesiliuoksen tai lihaksensisäisenä ruiskeena käytettävän Ö1jysuspension valmistamiseen. Sellaisia koostumuksia, joiden kirkkaus, stabilisuus ja soveltuvuus parenteraaliseen käyttöön ovat toivotun kaltaiset, saadaan liuottamalla 0,1 - 10 paino-% 20 aktiivista yhdistettä veteen tai väliaineeseen, joka koostuu polyhydrisestä alifaattisesta alkoholista, kuten gly-seriinistä, propyleeniglykolista tai polyetyleeniglykoleis-ta tai niiden seoksista. Polyetyleeniglykolit ovat haihtuma ttomien, tavallisesti nestemäisten polyetyleeniflykolien 25 seoksena, jotka liukenevat sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin, ja joiden molekyylipainot ovat välillä noin 200 - 1500.Preferred oral compositions are in the form of tablets or capsules and may contain conventional excipients such as binders (e.g. syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), excipients (e.g. lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate). sorbitol or glycine), glidants (e.g. magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica), disintegrants (e.g. starch) and wetting agents (e.g. sodium lauryl sulphate). Solutions or suspensions of a compound of formula I in conventional pharmaceutical media are used in the preparation of parenteral compositions such as an aqueous solution for intravenous injection or a suspension for intramuscular injection. Compositions having the desired brightness, stability and suitability for parenteral use are obtained by dissolving 0.1 to 10% by weight of the active compound in water or a medium consisting of a polyhydric aliphatic alcohol such as Glycerol, propylene glycol or polyethylene glycols or their mixtures. Polyethylene glycols are a mixture of non-volatile, usually liquid, polyethylene glycols that are soluble in both water and organic liquids and have molecular weights between about 200 and 1500.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä yksityiskohtaisemmin .The following examples illustrate the invention in more detail.
18 78 69718 78 697
Esimerkki 1 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsoliExample 1 3- (1-Piperazinyl) -1,2-benzisothiazole
O-rOO r O
Seosta, jossa on 3-kloori-l,2-bentsisotiatsolia 10 (37,8 g, 0,235 moolia) ja piperatsiinia (304,2 g, 3,53 moolia), lämmitetään argon-atmosfäärin suojaamana 20 tuntia 120°C:ssa suljetussa reaktorissa. Reaktioseos liuotetaan 2 litraan vettä ja vesiliuos uutetaan toistuvasti metyleenikloridilla. Uutteet yhdistetään, kuiva-15 taan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuu-missa. Jäljellä oleva aine liuotetaan eetteriin, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 24,4 g (47 %) 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsolia, vapaata emästä, viskoosisena öljynä.A mixture of 3-chloro-1,2-benzisothiazole 10 (37.8 g, 0.235 moles) and piperazine (304.2 g, 3.53 moles) is heated under an atmosphere of argon for 20 hours at 120 ° C under seal. reactor. The reaction mixture is dissolved in 2 liters of water and the aqueous solution is repeatedly extracted with methylene chloride. The extracts are combined, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in ether, filtered and evaporated to dryness in vacuo to give 24.4 g (47%) of 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisothiazole, free base, as a viscous oil.
20 Näyte vapaasta emäksestä muutetaan hydrokloridi- suolaksi eetterissä kloorivedyn etanoliliuoksella ja kiteytetään metanoli-etanoli-seoksesta, jolloin saadaan analyyttisesti puhdasta 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsoli-hydrokloridia, sp. 280°C (haj.).A sample of the free base is converted to the hydrochloride salt in ether with ethanolic hydrogen chloride solution and crystallized from methanol-ethanol to give analytically pure 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisothiazole hydrochloride, m.p. 280 ° C (dec.).
: 25 Analyysi yhdisteelle C^H^2N3S*HC1: laskettu: C 51,66 H 5,52 N 16,43 saatu: C 51,34 H 5,46 N 16,16 19 78697Analysis for C 12 H 12 N 3 S 3 HCl: Calculated: C 51.66 H 5.52 N 16.43 Found: C 51.34 H 5.46 N 16.16 19 78697
Esimerkki 2 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsoksatsoli 5 /-\ HN N-r- 10Example 2 3- (1-Piperazinyl) -1,2-benzoxazole 5 H-N-r-10
Seosta, jossa on 3-kloori-l,2-bentsisoksatsolia (19,6 g, 0,128 moolia) ja piperatsiinia (110 g, 1,28 moolia) lämmitetään 20 tunnin ajan 120°C:ssa suljetussa reaktorissa- Reaktioseos laimennetaan vedellä ja vesiin seos uutetaan toistuvasti metyleenikloridilla. Uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 21,2 g (saanto 82 %) 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisoksatsolia vapaana emäksenä.A mixture of 3-chloro-1,2-benzisoxazole (19.6 g, 0.128 mol) and piperazine (110 g, 1.28 mol) is heated for 20 hours at 120 ° C in a closed reactor. The reaction mixture is diluted with water and water. the mixture is repeatedly extracted with methylene chloride. The extracts are combined, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo to give 21.2 g (82% yield) of 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisoxazole as the free base.
20 Näyte vapaasta emäksestä muutetaan hydrokloridi- suolaksi ja kiteytetään metanoli-etanoli-seoksesta, jolloin saadaan analyyttisesti puhdasta 3-(1-piperatsinyyli)- 1,2-bentsisoksatsoli-hydrokloridia, sp. 326°C (haj.).A sample of the free base is converted to the hydrochloride salt and crystallized from methanol-ethanol to give analytically pure 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisoxazole hydrochloride, m.p. 326 ° C (dec.).
Analyysi yhdisteelle cnHi3N30’HC^: ^ laskettu: C 55,12 H 5,89 N 17,54 saatu: C 55,25 H 5,82 N 17,53 20 73697Analysis for C 11 H 13 N 3 O · HCl: Calculated: C 55.12 H 5.89 N 17.54 Found: C 55.25 H 5.82 N 17.53 20 73697
Esimerkki 3 8-/5-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyll)-1-piperatsi-nyylj7butyyll^-8-atsaspiro/4,5^dekaani-7,9-dioni 10Example 3 8- / 5- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -8-azaspiro [4,5] decane-7,9-dione 10
Menetelmä A. Seosta, jossa on 3-(1-piperatsi-nyyli)-1,2-bentsisotiatsolia (24,3 g, 0,11 moolia) ja 8- (4-bromibutyyli) -8-atsaspiro/’4,5^dekaani-7,9-dionia (33,5 g, 0,11 moolia), vedetöntä kaliumkarbonaattia 15 (32,4 g, 0,23 moolia) ja kaliumjodidia (3,9 g, 0,023 moolia) litrassa asetonitriiliä, sekoitetaan ja lämmitetään kiehuttaen 20 tunnin ajan, Reaktioseos suodatetaan, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotetaan 350 ml:aan kloroformia, joka suodatetaan ja 20 haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännöstä trituoidaan eetterin kanssa, pidetään kylmässä ja muodostunut kiinteä aine kootaan talteen. Tämä aine kiteytetään aseto-nitriilistä (käyttämällä aktivoitua puuhiiltä saadaan ensimmäinen erä, 25,1 g, sp. 120-124°C ja toinen erä, 25 6,0 g, sp. 123-126°C) kokonaissaannon ollessa 31,1 g (saanto 64 %) otsikon yhdisteen vapaata emäsmuotoa. Kiteyttämällä asetonitriilistä saadaan analyyttisesti puhdasta 8-/4-£-(1,2-bentsoisotiatsol-3-yyli)-1-piper-atsinyyLiTbutyyli/'-e-atsaspiro^ ,J>7dekaani-7,9-dionia,Method A. A mixture of 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisothiazole (24.3 g, 0.11 mol) and 8- (4-bromobutyl) -8-azaspiro [4.5] decane-7,9-dione (33.5 g, 0.11 mol), anhydrous potassium carbonate (32.4 g, 0.23 mol) and potassium iodide (3.9 g, 0.023 mol) per liter of acetonitrile, stir and heated to reflux for 20 hours, the reaction mixture is filtered, evaporated to dryness in vacuo and the residue is dissolved in 350 ml of chloroform which is filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue is triturated with ether, kept cold and the solid formed is collected. This material is crystallized from acetonitrile (using activated charcoal gives a first batch, 25.1 g, m.p. 120-124 ° C and a second batch, 6.0 g, m.p. 123-126 ° C) in a total yield of 31.1 g. (yield 64%) of the free base form of the title compound. Crystallization from acetonitrile gives analytically pure 8- [4 - [- (1,2-benzoisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -α-azaspiro [4,7] decane-7,9-dione,
30 sp. 124-126°C30 sp. 124-126 ° C
Analyysi yhdisteelle ^24H32N4°2S: : laskettu: C 65,42 H 7,32 N 12,72 saatu: C 65,45 H 7,31 N 12,75 NMR (CDC13): 1,60 (12H, m), 2,57 (4H, s), 2,62 35 (6H, m), 3,54 (4H, m), 3,79 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,81 (2H, m).Analysis for C 24 H 32 N 4 O 2 S: Calculated: C 65.42 H 7.32 N 12.72 Found: C 65.45 H 7.31 N 12.75 NMR (CDCl 3): 1.60 (12H, m), 2.57 (4H, s), 2.62 (6H, m), 3.54 (4H, m), 3.79 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.81 ( 2H, m).
2i 786972i 78697
Kloorivedyn etanoliliuosta (12,3 ml, 5,7-n) lisätään suspensioon, jossa on vapaata emästä (31 g) kuumassa isopropanolissa. Saatu liuos jäähdytetään ja muodostunut sakka kootaan talteen ja kuivataan vakuu-5 missä 80°C:ssa, jolloin saadaan 29, 6 g 8-/4-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyliTbutyyli?-^" atsaspiro/3,Jj7dekaani-7,9-dioni-hydrokloridia, sp. 219-220°C.An ethanolic solution of hydrogen chloride (12.3 mL, 5.7-n) is added to a suspension of the free base (31 g) in hot isopropanol. The resulting solution is cooled and the precipitate formed is collected and dried in vacuo at 80 ° C to give 29.6 g of 8- [4- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl]. N-azaspiro [3,7] decane-7,9-dione hydrochloride, mp 219-220 ° C.
Analyysi yhdisteelle C24H32N4*^2S'HC^: 10 laskettu: C 60,43 H 6,98 N 11,75 saatu: C 60,57 H. 6,98 N 11,75 NMR (DMSO-dg): 1,55 (12H, m), 2,64 (4H, s), 3,40 (10H, m), 4,05 (2H, d, 12,0Hz), 7,50 (2H, m), 12,5 (1H, bs) .Analysis for C 24 H 32 N 4 O 2 S 2 HCl: 10 Calculated: C 60.43 H 6.98 N 11.75 Found: C 60.57 H. 6.98 N 11.75 NMR (DMSO-d 6): 1.55 (12H, m), 2.64 (4H, s), 3.40 (10H, m), 4.05 (2H, d, 12.0Hz), 7.50 (2H, m), 12.5 ( 1H, bs).
15 Näyte vapaasta emästuotteesta kiteytetään aseto- nitriilistä, jossa on kloorivedyn etanoliliuosta, jolloin saadaan 8-/5-/5-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli7butyyli7-8-atsaspiro/4,§7dekaani-7,9-dioni-dihydrokloridi-dihydraattia, sp. 118-120°C.A sample of the free base product is crystallized from acetonitrile with ethanolic hydrogen chloride to give 8- / 5- [5- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -8-azaspiro [4,] 7decan-7. , 9-dione dihydrochloride dihydrate, m.p. 118-120 ° C.
20 Analyysi yhdisteelle 2HCI.2H2O: laskettu: C 52,45 H 6,97 N, 10,20 saatu: C 52,68 H 6,91 N, 10,29 NMR (DMS0-d6): 1,55 (12H, m), 2,64 (4H, s), 3,14 (4H, m), 3,58 (6H, m), 4,06 (2H, d, 12,0Hz), 5,48 (4H, s), 25 7,50 (2H, m), 8,10 (2H, m), 11,60 (1H, bs) .Analysis for 2HCl.2H2O: Calculated: C 52.45 H 6.97 N, 10.20 Found: C 52.68 H 6.91 N, 10.29 NMR (DMSO-d 6): 1.55 (12H, m), 2.64 (4H, s), 3.14 (4H, m), 3.58 (6H, m), 4.06 (2H, d, 12.0Hz), 5.48 (4H, s), ), 7.50 (2H, m), 8.10 (2H, m), 11.60 (1H, bs).
Menetelmä B. Seosta, jossa on 3-(1-piperatsinyy-li)-1,2-bentsisotiatsolia (5,0 g, 0,0228 moolia) 1,4-di-bromibutaania (9,8 g, 0,0456 moolia) ja hienoksi jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia (7,9 g 0,057 moolia) 30 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja kiehutetaan 16 tun nin ajan. Jäähdytetty reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine lämmitetään kiehuvaksi 70 ml:n kanssa isopropanolia ja suodatetaan. Konsentroimalla suodos puoleen tilavuu-35 destaan ja jäähdyttämällä saadaan 5,58 g (saanto 69,1 %) 22 73697 8-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-8-atsa-5-atsoniaspiro-/3,.57äekaani-bromidia, sp. 246,5 - 253°C.Method B. A mixture of 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisothiazole (5.0 g, 0.0228 mol) 1,4-dibromobutane (9.8 g, 0.0456 mol) ) and finely ground anhydrous potassium carbonate (7.9 g 0.057 mol) in 100 ml of ethanol are stirred and boiled for 16 hours. The cooled reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residual solid is heated to boiling with 70 ml of isopropanol and filtered. Concentration of the filtrate to half its volume and cooling gives 5.58 g (yield 69.1%) of 22,73697 8- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -8-aza-5-azoniaspiro [3,5] acane -bromidia, m.p. 246.5 - 253 ° C.
Analyysi yhdisteelle C15H2QBrN3S.1/4H20: laskettu: C 50,21 H 5,76 N 11,71 H20 1,26 5 saatu: C 50,04 H 5,68 N 11,6 H20 1,50Analysis for C 15 H 20 ClN 3 S.1 / 4H 2 O: Calculated: C 50.21 H 5.76 N 11.71 H 2 O 1.26 Found: C 50.04 H 5.68 N 11.6 H 2 O 1.50
Seosta, jossa on 3,3-tetrametyleeniglutaari-imidiä (2,52 g, 0,0151 moolia), 8-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)- 8-atsa-5-atsoniaspiro^, 57dekaanibromidia (5,34 g, 0,0151 moolia)ja jauhettua kaliumkarbonaattia (2,4 g, 0,0173 moo-10 lia) 125 ml:ssa tolueenia, kiehutetaan ja sekoitetaan 24 tuntia, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäänyt aine liuotetaan kiehuvaan tolueeniin ja laimennetaan kuumalla heptaanilla. Kuumaa liuosta käsitellään aktiivi-puuhiilen kanssa, suodatetaan ja jäähdyte-15 tään, jolloin saadaan 4,46 g (67,2 %:n saannoin) kiinteätä ainetta, sp. 109,5 - 120°C. Kiteyttämällä metanolis-ta saadaan vapaata 8-/5-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyl47butyyli7-8-atsaspiro^4,57dekaani-7,9-dioni-emästä, sp. 127,5 - 130°C.A mixture of 3,3-tetramethyleneglutarimide (2.52 g, 0.0151 mol), 8- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -8-aza-5-azonia-spiro [5,5] decane bromide (5, 34 g, 0.0151 mol) and ground potassium carbonate (2.4 g, 0.0173 mol-10) in 125 ml of toluene, boil and stir for 24 hours, filter and evaporate to dryness. The residue is dissolved in boiling toluene and diluted with hot heptane. The hot solution was treated with charcoal, filtered and cooled to give 4.46 g (67.2% yield) of a solid, m.p. 109.5-120 ° C. Crystallization from methanol gives the free 8- [5- / 4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -8-azaspiro [4.57] decane-7,9-dione base, m.p. 127.5-130 ° C.
20 Esimerkki 4 8-^3-^¾-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperatsi-nyyli7butyyli7-8-atsaspiro/4,5?dekaani-7,9-dioni i DC^-O^tjO 1 2 3 4 5 6Example 4 8- {3- [3- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -8-azaspiro [4,5] decane-7,9-dione] tjO 1 2 3 4 5 6
Antamalla 8-(4-bromibutyyli)-8-atsaspiro/3, 5/- 2 dekaani-7,9-dionin ja 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bents- 3 isoksatsolin reagoida esimerkin 3 menetelmän mukaisesti 4 ja kiteyttämällä vapaa emäs isopropanolista, saadaan 5 40 %:n saannoin 8-/3-/4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1- 6 piperatsinyyli/-butyyl£7-8-atsaspiro/3,57dekaani-7,9- 23 78697 dioni-hemihydraattia. sp. 96-98°C.By reacting 8- (4-bromobutyl) -8-azaspiro [3,5 / 2] decane-7,9-dione and 3- (1-piperazinyl) -1,2-benz-3-isoxazole according to the method of Example 3 4 and crystallization of the free base from isopropanol gives 8- [3- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-6 piperazinyl] -butyl] -8-azaspiro / 3,57-decane in 40% yield. 7.9-23 78697 dione hemihydrate. mp. 96-98 ° C.
Analyysi yhdisteelle C24H32N4°3·1/2h20: laskettu: C 66,49 H /,68 N 12,93 H20 2,08 saatu: C 66,59 H 7,59 N 12,87 H20 2,38 5 NMR (CDC13): 1,55 (12H, m), 2,41 (2H, m), 2,57 (4H, s), 2,60 (4H, m), 3,57 (4H, m), 3,89 (2H, m), 7,15 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,66 (1H, d), 8,OHz).Analysis for C 24 H 32 N 4 O 3 · 1 / 2h 2 O: Calculated: C 66.49 H 2, 68 N 12.93 H 2 O 2.08 Found: C 66.59 H 7.59 N 12.87 H 2 O 2.38 δ NMR (CDCl 3 ): 1.55 (12H, m), 2.41 (2H, m), 2.57 (4H, s), 2.60 (4H, m), 3.57 (4H, m), 3.89 (2H, m), 7.15 (1H, m), 7.41 (2H, m), 7.66 (1H, d), 8.0 Hz).
Esimerkki 5 3-/3-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsl-10 nyylj7butyyli7~2,4-tiatsolidiinidioniExample 5 3- [3- / 4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazin-10-yl] butyl] -2,4-thiazolidinedione
OO
(a) 2,4-tlatsolidiinidioni-natriumsuola 2,4-tiat- 20 solidiinidionia (11,71 g, 0,1 moolia) ja 100 ml 0,1-n natriumhydroksidia (0,1 moolia) sekoitetaan keskenään ja lämmitetään tarvittaessa liuoksen saamiseksi. Konsentroimalla emäksinen liuos vakuumissa saadaan puoli-kiinteätä ainetta, josta toistuvasti asetonin.kanssa tri-25 turoimalla ja poistamalla liuotin vakuumissa saadaan kiteistä kiinteätä ainetta. Tämä aine kootaan talteen, pestään asetonilla ja kuivataan 60°C:ssa vakuumissa, jolloin saadaan 15,1 g (saanto 95 %) 2,4-tiatsolidiinidionin natriumsuolaa, sp. 225°C (hajoten).(a) 2,4-Tlazolidinedione sodium salt 2,4-Thiazolidinedione (11.71 g, 0.1 mol) and 100 ml of 0.1 N sodium hydroxide (0.1 mol) are mixed and, if necessary, heated to give a solution. to obtain. Concentration of the basic solution in vacuo gives a semi-solid which is repeatedly triturated with acetone and removed by removal of the solvent in vacuo to give a crystalline solid. This material was collected, washed with acetone and dried at 60 ° C under vacuum to give 15.1 g (95% yield) of the sodium salt of 2,4-thiazolidinedione, m.p. 225 ° C (dec.).
30 (b) 3-(4-bromlbutyyli)-2,4-tiatsolidiinidioni 2,4- tiatsolidiinidioni-natriumsuolaa (13,91 g 0,1 moolia) lisätään liuokseen, jossa on 1,4-dibromibutaania (66,7 g 0,3 moolia) 500 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa 35 16 tuntia, muodostunut kirkas liuos konsentroidaan vakuu- 24 73697 missä ja jäljelle jäänyt aine liuotetaan kloroformiin, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa kullanruskeaksi öljyksi. Tislaamalla öljy saadaan 20,62 g (saanto 81 %) 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionia, kp. 105-115°C/ 5 0,02 mmHg.(B) 3- (4-Bromobutyl) -2,4-thiazolidinedione The 2,4-thiazolidinedione sodium salt (13.91 g 0.1 mol) is added to a solution of 1,4-dibromobutane (66.7 g). .3 moles) in 500 ml of dry dimethylformamide. After stirring at room temperature for 35 hours, the resulting clear solution is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in chloroform, filtered and evaporated in vacuo to a tan oil. Distillation of the oil gives 20.62 g (81% yield) of 3- (4-bromobutyl) -2,4-thiazolidinedione, b.p. 105-115 ° C / 5 0.02 mmHg.
(c) 3-/3-/3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piper- atsinyyli/butyyli7-2,4-tiatsolidiinidioni-dihydrokloridi Antamalla 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsolin kanssa 10 esimerkin 3 menetelmän mukaisesti ja muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi asetonitriilissä, saadaan 43 %:n saannoin 3-/3-/3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piper-atsinyyli7butyyli/-2,4-tiatsolidiinidioni-dihydroklori-dia, sp. 200-202°C, asetonitriilistä.(c) 3- [3- [3- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -2,4-thiazolidinedione dihydrochloride By administering 3- (4-bromobutyl) -2.4 -thiazolidinedione was reacted with 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisothiazole according to the procedure of Example 3 and the free base was converted to the hydrochloride salt in acetonitrile to give 3- [3- / 3- (1,2-benzisothiazole) in 43% yield. 3-yl) -1-Piperazinyl-7-butyl] -2,4-thiazolidinedione dihydrochloride, m.p. 200-202 ° C, from acetonitrile.
15 Analyysi yhdisteelle ci8H22N4^2®2’ : laskettu: C 46,65 H 5,22 N 12,09 saatu: C 46,35 H 5,31 N 13,10 NMR (DMSO-dg): 1,70 (4H, m), 3,16 (4H, m), 3,54 (6H, m), 4,06 (2H, d, 12,0Hz), 4,21 (2H, s), 7,51 (2H, m), 20 8,10 (2H, m), 11,55 (1H, bs).Analysis for C 18 H 22 N 4 O 2 • 2 ': Calculated: C 46.65 H 5.22 N 12.09 Found: C 46.35 H 5.31 N 13.10 NMR (DMSO-d 6): 1.70 (4H , m), 3.16 (4H, m), 3.54 (6H, m), 4.06 (2H, d, 12.0Hz), 4.21 (2H, s), 7.51 (2H, m), δ 8.10 (2H, m), 11.55 (1H, bs).
, Esimerkki 6 3-/3-/3-(1,2-bentslsoksatsol-3-yyli)-1-piper-atsinyyll7butyyli7-2,4-tiatsolidiinidioni i 25 0 1 2 3 4 5 6 2, Example 6 3- [3- [3- (1,2-Benzoxoxazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -2,4-thiazolidinedione 25 0 1 2 3 4 5 6 2
Antamalla 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiini 3 dionin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisoksatso- 4 lin kanssa esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, saadaan 5 44 %:n saannoin 3-/T-/4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1- 6 piperatsinyyli7butyyli/-2,4-tiatsolidiinidioni-hydraat-tia, sp. 104,5 - 106,6°C, metanolista.Reaction of 3- (4-bromobutyl) -2,4-thiazolidine 3 dione with 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisoxazole 4 according to the method of Example 3 gives 3- (T [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-6 piperazinyl] butyl] -2,4-thiazolidinedione hydrate, m.p. 104.5-106.6 ° C, from methanol.
25 7869725 78697
Analyysi yhdisteelle C2gH22N4°3S·1/41^0: laskettu: C 57,06 H 5,99 N 14,79 H20 1,19 saatu: C 57,17 H 5,98 N 14,78 HjO 1,28 NMR (CDC13): 1,64 (4H, m), 2,42 (2H, t, 6,6Hz), 2,61 (4H, m), 5 3,58 (6H, m), 3,92 (2H, s), 7,42 (4H, m).Analysis for C 29 H 22 N 4 O 3 S · 1/41 ^ 0: Calculated: C 57.06 H 5.99 N 14.79 H 2 O 1.19 Found: C 57.17 H 5.98 N 14.78 H 2 O 1.28 NMR ( CDCl 3): 1.64 (4H, m), 2.42 (2H, t, 6.6Hz), 2.61 (4H, m), δ 3.58 (6H, m), 3.92 (2H, s), 7.42 (4 H, m).
Esimerkki 7 8-/4-/3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piper-atsinyylJ./butyyll^-6-tia-8-atsaspiro)/4,4/nonaa-ni-7,9-dioni 10 15 X° (a) 5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolldiinidioni-natrlurasuola 5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiini-dionia, jota on saatu Jones et al.:n mukaisesti, 20 (1,71 g, 0,01 moolia) ja 10 ml 1,0-n natriumhydrok- sidia (0,01 moolia) sekoitetaan keskenään ja lämmitetään tarvittaessa liuoksen saamiseksi. Konsentroimalla emäksinen liuos, toistamalla trituröinti asetonin kanssa ja poistamalla liuotin vakuumissa, saadaan 1,66 g (saanto 25 86 %) 5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiinidionin nat- riumsuolaa sp. 243-245°C.Example 7 8- [4- [3- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] -butyl] -6-thia-8-azaspiro) / 4,4 / nonan-7 , 9-dione 10 ° X (a) 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione sodium salt 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione obtained according to Jones et al., 20 (1.71 g, 0.01 mol) and 10 ml of 1.0 N sodium hydroxide (0.01 mol) are mixed together and heated if necessary to obtain a solution. Concentration of the basic solution, repeated trituration with acetone and removal of the solvent in vacuo gave 1.66 g (86% yield) of the sodium salt of 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione, m.p. 243-245 ° C.
(b) 3-(4-bromibutyyli)-5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiinldioni 5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiinidionin natriumsuolaa (3,83 g, 0,019 moolia) lisätään 30 180 ml:ssa dimetyyliformamidia hitaasti 1,4-dibromibu- taaniin (12,84 g, 0,059 moolia), joka on 20 ral:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt aine liuotetaan kloroformiin, 35 suodatetaan ja suodos konsentroidaan ja tislataan, joi- 26 78697 loin saadaan 4,96 g (saanto 85 %) 3-(4-bromibutyyli)- 5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiinidionia, kp. 122-126°C/0,04 nutiHg.(b) 3- (4-Bromobutyl) -5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione The sodium salt of 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione (3.83 g, 0.019 mol) in 180 ml of dimethylformamide is slowly added 1.4 -dibromobutane (12.84 g, 0.059 mol) in 20 ral of dimethylformamide. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours and then evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in chloroform, filtered and the filtrate was concentrated and distilled to give 4.96 g (85% yield) of 3- (4-bromobutyl) -5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione, b.p. 122-126 ° C / 0.04 nutiHg.
(c) Otsikon tuotteen hydrokloridi-hydraatti An-5 tamalla 3-(4-bromibutyyli)-5-spirosyklopentyyli-2,4-tiat-solidiinidionin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bents-isotiatsolin kanssa ja muuttamalla vapaa emäs hydroklo-ridisuolaksi esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, saadaan 84 %:n saannoin 8-/"4-/3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli) -10 l-piperatsinyyli7butyyli7_6-tia-8-atsaspiro/4,47nonaani- 7,9-dioni-hydrokloridi-hydraattia, sp. 214°C, etanolista. Analyysi yhdisteelle laskettu: C 54,72 H 6 10 N 11 60 H20 0,37 saatu: C 54,40 H 6 22 N 11 40 HjO 0,46 15 NMR (DMSO-dg): 1,74 (8H, m), 2,20 (4H, m), 3,15 (4H, m), 3,52 (6H, m), 4,05 (2H, d, 12,0Hz), 7,49 (2H, m), 8,09 (2H, m), 11,60 (1H, bs).(c) Hydrochloride hydrate of the title product An-5 by reacting 3- (4-bromobutyl) -5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione with 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisothiazole and changing the free base to the hydrochloride salt according to the method of Example 3 is obtained in 84% yield 8 - [[4- [3- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -10'-piperazinyl] butyl] -6-thia-8-azaspiro [4], 47-nonane-7,9-dione hydrochloride hydrate, mp 214 ° C, from ethanol Analysis calculated for the compound: C 54.72 H 6 10 N 11 60 H 2 O 0.37 found: C 54.40 H 6 22 N 11 40 1 H 0.46 NMR (DMSO-d 6): 1.74 (8H, m), 2.20 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.52 (6H, m), 4, Δ (2H, d, 12.0Hz), 7.49 (2H, m), 8.09 (2H, m), 11.60 (1H, bs).
Esimerkki 8 8-/4-/4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piper-20 atsinyyli7butyyli^-6-tia-8-atsaspiro/4,4/no- naani-7,9-dioniExample 8 8- / 4- [4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) -1-Piper-20-azinyl] butyl] -6-thia-8-azaspiro [4.4] nonane-7,9- dione
Antamalla 3-(4-bromibutyyli)-5-spirosyklopentyyli-30 2,4-tiatsolidiinidionin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2- bentsisoksatsolin kanssa ja muuttamalla vapaa emäs hydro-kloridisuolaksi esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, saadaan 88 %:n saannoin 8-/4-/4-(l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyl^butyyli/-6-tia-8-atsaspiro/i,4/nonaani-35 7,9-dioni-hydrokloridi-hydraattia, sp. 212-214°C, iso-propanolista.Reaction of 3- (4-bromobutyl) -5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione with 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisoxazole and conversion of the free base to the hydrochloride salt according to the procedure of Example 3 gives 88%: yielding 8- [4- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -6-thia-8-azaspiro [1,4] nonane-35,7,9-dione- hydrochloride hydrate, m.p. 212-214 ° C, from isopropanol.
2? 786972? 78697
Analyysi yhdisteelle C22H28N4°3S*HC1*°'75H20: laskettu: C 55,22 H 6,42 N 11,71 H20 2,82 saatu: C 54,92 H 6,23 N 11,51 H20 2,42 NMR (DMSO-dg): 1,75 (8H, m), 2,18 (4H, m), 3,34 5 (10H, m), 4,07 (2H, d, 12,OHz), 7,44 (3H, m), 7,98 (1H, m), 11,20 (1H, bs).Analysis for C 22 H 28 N 4 O 3 S * HCl * ° 75H 2 O: Calculated: C 55.22 H 6.42 N 11.71 H 2 O 2.82 Found: C 54.92 H 6.23 N 11.51 H 2 O 2.42 NMR ( DMSO-d 6): 1.75 (8H, m), 2.18 (4H, m), 3.34 δ (10H, m), 4.07 (2H, d, 12.0 Hz), 7.44 ( 3H, m), 7.98 (1H, m), 11.20 (1H, bs).
Esimerkki 9 1-/4-/4-(1,2—bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piper-atsinyylj7butyyll/-4-metyyli-4-propyyli-2,6-10 piperldiinidloni ch3 _^0 CH3CH2CH2 o (a) N-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-3-n-propyyli-glutaarl-imldi Seosta, jossa on 3-metyyli-3-n-propyyli- 20 glutaari-imidiä (25 g, 0,15 moolia), jota on saatu N. s. Benica et ai.:n mukaisesti, 1,4-dibromibutaania (33,5 g, 0,15 moolia) ja kaliumkarbonaattia (4,6 g, 0,29 moolia) sekoitetaan ja kiehutetaan 16 tuntia 250 ml:ssa asetonitriiliä. Liukenemattomat aineet poiste-25 taan suodattamalla ja suodos konsentroidaan vakuumissa öljyksi. Tislaamalla jäännösöljy saadaan 42,5 g (95 %) N-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-3-n-propyyliglutaari-imidiä vaaleankeltaisena öljynä, kp. 165-190°/0,09 mmHg.Example 9 1- [4- / 4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -4-methyl-4-propyl-2,6-10 piperidininedlon chl 2 CH 3 CH 2 CH 2 O ( a) N- (4-Bromobutyl) -3-methyl-3-n-propyl-glutarimide A mixture of 3-methyl-3-n-propyl-glutarimide (25 g, 0.15 mol) obtained according to N. s. Benica et al., 1,4-dibromobutane (33.5 g, 0.15 mol) and potassium carbonate (4.6 g, 0.29 mol) are stirred and boiled for 16 hours In 250 ml of acetonitrile. Insoluble materials are removed by filtration and the filtrate is concentrated in vacuo to an oil. Distillation of the residual oil gives 42.5 g (95%) of N- (4-bromobutyl) -3-methyl-3-n-propylglutarimide as a pale yellow oil, b.p. 165-190 ° / 0.09 mmHg.
(b) Otsikon tuotteen hydrokloridi Antamalla N-30 (4-bromibutyyli)-3-metyyli-3-n-propyyliglutaari-imidin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentisotiatsolin kanssa ja muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, saadaan 1-/4-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli7butyyl£7-4-me-35 tyyli-4-propyyli-2,6-piperidiinidioni-hydrokloridia, sp. 163-165°C.(b) Hydrochloride of the title product By reacting N-30 (4-bromobutyl) -3-methyl-3-n-propylglutarimide with 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisothiazole and converting the free base to the hydrochloride salt according to the method of Example 3. 1- [4- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -4-methyl-4-propyl-2,6-piperidinedione hydrochloride, m.p. 163-165 ° C.
28 7869728 78697
Analyysi yhdisteelle C24H34N4°2S*Hcli laskettu: C 60/18 H 7,37 n 11,70 saatu: C 60,13 H 7,46 N 11,52 NMR (CDC13): 0,91 (3H, t, 6,0Hz), 1,01 (3H, s), 5 1,29 (2H, m), 1,68 (2H. q. 6.8Hz). 1,85 (4H, m), 2,53 (4H, s), 3,25 (6H, m), 3,79 (2H, t, 6,9Hz), 4,08 (4H, m), 7,41 (2H, m), 7,84 (2H, m), 12,70 (1h, bs).Analysis for C 24 H 34 N 4 O 2 S * HCl Calc'd: C 60/18 H 7.37 n 11.70 Found: C 60.13 H 7.46 N 11.52 NMR (CDCl 3): 0.91 (3H, t, 6, 0Hz), 1.01 (3H, s), δ 1.29 (2H, m), 1.68 (2H, q, 6.8Hz). 1.85 (4H, m), 2.53 (4H, s), 3.25 (6H, m), 3.79 (2H, t, 6.9Hz), 4.08 (4H, m), 7 , 41 (2H, m), 7.84 (2H, m), 12.70 (1h, bs).
Esimerkki 10 1-/4-/5-(1,2-bentsisotiatsol-3-vvii)-l-pjper-10 atsinyyll/butyyU7-4,4-dimetvvli-2,6-plperi- diinidionl CH3 ° ch3 o \ sExample 10 1- [4- / 5- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piper-10-azinyl] butyl] -4,4-dimethyl-2,6-piperidinedione CH3 ° ch3 o \ s
Seosta, jossa on N-(4-bromibutyyli)-3,3-dimetyy-20 liglutaari-imidiä (4 g, 0,0145 moolia), jota on saatu esimerkin 9 menetelmän mukaisesti, 3-(1-piperatsinyyli)- 1,2-bentsisotiatsolia (3,18 g, 0,0145 moolia), vedetöntä kaliumkarbonaattia (20,04 g, 0,145 moolia) ja kalim-jodidia (0,25 g, 0,0015 moolia) 150 ml:ssa asetonitrii-25 liä, sekoitetaan ja kiehutetaan 12 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäljelle jäänyttä ainetta trituroidaan eetterin kanssa. Kiteyttämällä näin saatu kiinteä aine eetteristä saadaan 64 %:n saannoin analyyttisesti puhdasta 1-/4-/.4- (1,2-bentsiso-30 tiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli7butyyli/-4,4-dimetyyli- 2,6-piperidiinidionia, sp. 146-147°C.A mixture of N- (4-bromobutyl) -3,3-dimethyl-20-liglutarimide (4 g, 0.0145 mol) obtained according to the method of Example 9, 3- (1-piperazinyl) -1, 2-benzisothiazole (3.18 g, 0.0145 mol), anhydrous potassium carbonate (20.04 g, 0.145 mol) and Kalim iodide (0.25 g, 0.0015 mol) in 150 ml of acetonitrile, stir and boil for 12 hours. The reaction mixture is filtered, evaporated to dryness in vacuo and the residue is triturated with ether. Crystallization of the solid thus obtained from ether gives, in 64% yield, analytically pure 1- [4 - [4- (1,2-benziso-30-thiazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -4,4-dimethyl- , 6-piperidinedione, m.p. 146-147 ° C.
Analyysi yhdisteelle C22H30N4°2S: laskettu: C 63,74 H 7,29 N 13,52 saatu: C 63,78 H 7,11 N 13,71 35 NMR (CDC13): 1,06 (6H, s), 1,56 (4H, m), 2,48 (4H, s), 2,60 (6H, m), 3,55 (4H, m), 3,80 (2H, t, 7,0Hz), 7,38 (2H, m), 7,85 (2H, m).Analysis for C 22 H 30 N 4 O 2 S: Calculated: C 63.74 H 7.29 N 13.52 Found: C 63.78 H 7.11 N 13.71 35 NMR (CDCl 3): 1.06 (6H, s), 1 , 56 (4H, m), 2.48 (4H, s), 2.60 (6H, m), 3.55 (4H, m), 3.80 (2H, t, 7.0Hz), 7, 38 (2H, m), 7.85 (2H, m).
29 7 3 6 9 729 7 3 6 9 7
Esimerkki 11 1-/4-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piper-atsinyylj?butyyli7~4,4-dietyyli-2,6-piperidii-nidioni 5 CH3CH2 /0 ^Qk-(c„2,4-Q,— 10 CH3CH2 0 (a) N-(4-bromibutyyli)-3,3-dietyyliglutaari-imidi Liuosta, jossa on 3,3-dietyyliglutaari-imidiä (7,0 g, 0,041 moolia), jota on saatu N.S. Benica et ai.in menetel- 15 mällä, yllä, ja natriumhydroksidia (1,64 g, 0,041 moolia) 100 ml:ssa 70-prosenttista etanolia, lämmitetään ja sekoitetaan 20 minuuttia. Konsentroimalla seos va-kuumissa saadaan 3,3-dietyyliglutaari-imidin kiinteätä natriumsuolaa, joka suspendoidaan 150 ml saan dimetyyli- 20 formamidia ja käsitellään 1,4-dibromibutaanin (17,7 g, 0,082 moolia) kanssa. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 48 tuntia ja sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt aine liuotetaan kloroformiin, suodatetaan ja suodos konsentroidaan ja tislataan, jol- 25 loin saadaan 11,4 g (saanto 93 %) N-(4-bromibutyyli)-3,3-dietyyliglutaari-imidiä.Example 11 1- / 4- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -4,4-diethyl-2,6-piperidininedione CH3CH2 / O- (c, 2,4-Q, -10 CH 3 CH 2 O (a) N- (4-bromobutyl) -3,3-diethylglutarimide A solution of 3,3-diethylglutarimide (7.0 g, 0.041 mol) ) obtained by the method of NS Benica et al., supra, and sodium hydroxide (1.64 g, 0.041 mol) in 100 ml of 70% ethanol are heated and stirred for 20 minutes. The solid sodium salt of 3,3-diethylglutarimide, suspended in 150 ml of dimethylformamide and treated with 1,4-dibromobutane (17.7 g, 0.082 mol), is stirred at room temperature for 48 hours and then evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in chloroform, filtered, and the filtrate was concentrated and distilled to give 11.4 g (yield 93%) of N- (4-bromobutyl) -3,3-diethylglutarimide.
(b) Otsikon tuotteen hydrokloridi-hydraatti Antamalla N-(4-bromibutyyli-3,3-dietyyliglutaari-imidin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsolin kans- 30 sa ja muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi iso-propanolissa esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, saadaan (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli) -l-piperatsinyyli^-butyyli^-4,4-dietyyli-2,6-piperidiinidioni-hydrokloridi-hydraattia, sp. 179-183°C, asetonitriilistä.(b) Hydrochloride hydrate of the title product By reacting N- (4-bromobutyl-3,3-diethylglutarimide with 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisothiazole and converting the free base to the hydrochloride salt in isopropanol according to Example According to Method 3, (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl-4-butyl-4,4-diethyl-2,6-piperidinedione hydrochloride hydrate, mp 179-183 ° C, is obtained from acetonitrile. .
35 30 7869735 30 78697
Analyysi yhdisteelle C24H34N4°2G-HC1-0/25H2O: laskettu: C 59,61 H 7,40 n 11,59 saatu: C 59,50 H 7,24 n 11,50 NMR (DMSO-dg): 0,79 (6H, t, 7,5Hz), 1,32 (4H, q, 5 7,5Hz), 1,60 (4H, m), 2,55 (4H, s), 3,44 (10H, m), 4,07 (2H, in), 7,52 (2H, in) , 8,11 (2H, in) , 11,78 (1H, bs) .Analysis for C 24 H 34 N 4 O 2 G-HCl-O / 25H 2 O: Calculated: C 59.61 H 7.40 n 11.59 Found: C 59.50 H 7.24 n 11.50 NMR (DMSO-d 6): 0.79 (6H, t, 7.5Hz), 1.32 (4H, q, 7.5Hz), 1.60 (4H, m), 2.55 (4H, s), 3.44 (10H, m) , 4.07 (2H, in), 7.52 (2H, in), 8.11 (2H, in), 11.78 (1H, bs).
Esimerkki 12 4-/^-(1,2-bentsisotiatsol-3-yvii)-i-piperatsinyyli>- 1-(4-fluorifenyyli)-1-butanoni 10Example 12 4- [N- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] -1- (4-fluorophenyl) -1-butanone
OO
/=\ i f~\. ~ F —.Vc-tCHJ.-N N--j- ^ w 15 b (a) 2-(3-klooripropyyli)-2-(4-fluorifenyyli)- 1,3-dioksaani Kuten artikkelissa Chem. Abs. 63, 9959b (1965) on esitetty, seosta, jossa on 4-kloori-4'-fluori-20 butyrofenonia (20 g), etyleeniglykolia (6.9 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,05 g) 50 ml:ssa bentseeniä, kiehutetaan 30 h keräämällä pois muodostunut vesi. Konsentroimalla reaktioseos vakuumissa saadaan 2-(3-klooripropyyli) -2-(4-fluorifenyyli)-1,3-dioksaania./ = \ i f ~ \. B-a-NCH - [N - N - [- (15-chloropropyl) -2- (4-fluorophenyl) -1,3-dioxane As described in Chem. Abs. 63, 9959b (1965), a mixture of 4-chloro-4'-fluoro-20-butyrophenone (20 g), ethylene glycol (6.9 g) and p-toluenesulphonic acid (0.05 g) in 50 ml of benzene, boil for 30 h, collecting off the water formed. Concentration of the reaction mixture in vacuo gives 2- (3-chloropropyl) -2- (4-fluorophenyl) -1,3-dioxane.
25 (b) Otsikon tuotteen hydrokloridi Seosta, jossa on 2-(3-klooripropyyli)-2-(4-fluorifenyyli)-1,3-dioksaania (4,31 g, 0,0176 moolia), 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsolia (3,86 g, 0,0176 moolia), jauhettua kaliumkarbonaattia (2,43 g, 0,0176 moolia) ja kalium-30 jodidia (0,88 g, 0,0053 moolia) 180 ml:ssa kuivaa asetoni triiliä, kiehutetaan 20 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, konsentroidaan vakuumissa ja jälelle jäänyt öljy liuotetaan kloroformiin ja suodatetaan. Konsentroimalla suodos saadaan öljymäistä jäännöstä, joka liuotetaan 35 100 ml:aan etanolia, jossa on 10 ml 3-norm. suolahappoa, 3i 78697 ja kiehutetaan 15 minuuttia. Jäähtyneeseen seokseen lisätään asetonitriiliä ja saatu kiinteä aine kerätään talteen, 3,3 g, sp. 248-250°C. Kiteyttämällä tämä aine etanolista saadaan analyyttisesti puhdasta 4-/4-(1,2-5 bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli/-l-(4-fluori-fenyyli)-1-butanoni -hydrokloridia, sp. 251-254°C. Analyysi yhdisteelle C2iH22FN3OS'HC1! laskettu: C 60,06 H 5,52 N 10,01 saatu: C 59,70 H 5,47 N 9,78 10 NMR (DMSO-dg): 2,12 (2H, m), 3,25 (6H, m), 3,56 )4H, m), 4,06 (2H, d, 12,0Hz), 7,41 (4H, m), 8,08 (4H, m), 11,60 (1H, bs).25 (b) Hydrochloride of the title product A mixture of 2- (3-chloropropyl) -2- (4-fluorophenyl) -1,3-dioxane (4.31 g, 0.0176 mol), 3- (1-piperazinyl ) -1,2-benzisothiazole (3.86 g, 0.0176 mol), ground potassium carbonate (2.43 g, 0.0176 mol) and potassium iodide (0.88 g, 0.0053 mol) in 180 ml in a dry acetone trill, boil for 20 hours. The reaction mixture is filtered, concentrated in vacuo and the residual oil is dissolved in chloroform and filtered. Concentration of the filtrate gives an oily residue which is dissolved in 35 ml of ethanol containing 10 ml of 3-norm. hydrochloric acid, 3i 78697 and boil for 15 minutes. Acetonitrile is added to the cooled mixture and the resulting solid is collected, 3.3 g, m.p. 248-250 ° C. Crystallization of this material from ethanol gives analytically pure 4- [4- (1,2-5 benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] -1- (4-fluorophenyl) -1-butanone hydrochloride, m.p. 251-254 ° C. Analysis for C 21 H 22 FN 3 OS'HCl! calculated: C 60.06 H 5.52 N 10.01 found: C 59.70 H 5.47 N 9.78 10 NMR (DMSO-d 6): 2.12 (2H, m), 3.25 (6H , m), 3.56) 4H, m), 4.06 (2H, d, 12.0Hz), 7.41 (4H, m), 8.08 (4H, m), 11.60 (1H, bs).
Esimerkki 13 -/4-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piper-15 atslnyyli^propyyli/-4-fluoribentseenimetanoliExample 13 - [4- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-Piper-15-acyl] propyl] -4-fluorobenzenemethanol
OHOH
3"C n3 "C n
Natriumboorihydridiä (1,0 g, 0,026 moolia) lisätään annoksittain sekoitettuun suspensioon, jossa on 25 4-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli^-l- (4-fluorifenyyli)-1-butanoni-hydrokloridia (3,34 g, 0,008 moolia) 150 ml:ssa absoluuttista etanolia. Seosta sekoitetaan 20 tuntia, tehdään happameksi kloori-vedyn etanoliliuoksella, sekoitetaan vielä 2 tuntia, ja 30 konsentroidaan vakuumissa. Jäljelle jäänyt aine jaetaan kloroformiin ja 1-n natriumhydroksidin vesiliuokseen liukeneviin osiin ja kloroformifaasi kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 2,31 g (saanto 69 %) otsikon yhdistettä vapaana 35 emäksenä. Vapaa emäs muutetaan hydrokloridiksi etanolis- 32 73697 sa kloorivedyn etanoliliuoksella, jolloin saadaan Ob-^3-^4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli?pro- N.Sodium borohydride (1.0 g, 0.026 mol) is added portionwise to a stirred suspension of 4- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] -1- (4-fluorophenyl) -1- butanone hydrochloride (3.34 g, 0.008 mol) in 150 ml of absolute ethanol. The mixture is stirred for 20 hours, acidified with ethanolic hydrogen chloride solution, stirred for a further 2 hours, and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between chloroform and 1N aqueous sodium hydroxide, and the chloroform phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 2.31 g (yield 69%) of the title compound as the free base. The free base is converted to the hydrochloride with an ethanolic solution of hydrogen chloride in ethanol to give O, N-3- (4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl) -prop.
Pyyli/~4“fluoribentseenimetanoli-hydrokloridia, sp. 200-202°C.Pyl / “4 “fluorobenzenemethanol hydrochloride, m.p. 200-202 ° C.
5 Analyysi yhdisteelle .HC1: laskettu: C 59,78 H 5,97 N 9,96 saatu: C 59/34 H 5,95 N 9,82 NMR (DMSO-dc): 1,70 (4H, m), 3,40 (8H, m), 4,05 b (2H, d, 12,OHz), 4,59 (1H, m), 5,30 (1H, bs) 7,35 (6H, 10 m), 8,10 (2H, m), 11,20 (1H, bs) .Analysis for .HCl: Calculated: C 59.78 H 5.97 N 9.96 Found: C 59/34 H 5.95 N 9.82 NMR (DMSO-dc): 1.70 (4H, m), 3.40 (8H, m), 4.05 b (2H, d, 12.0 Hz), 4.59 (1H, m), 5.30 (1H, bs), 7.35 (6H, 10 m), 8.10 (2 H, m), 11.20 (1H, bs).
Esimerkki 14 4-/4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperatsi-nyyli7~l-(4-fluorifenyyli)-1-butanoni 15Example 14 4- [4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) -1-piperazinyl] -1- (4-fluorophenyl) -1-butanone
OO
F-ac-(c^O t j0 20 °F-ac- (c ^ O t j0 20 °
Antamalla 2-(3-klooripropyyli)-2-(4-fluorifenyyli)- 1,3-dioksaanin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bents-isoksatsolin kanssa esimerkin 12 menetelmän mukaisesti ja muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi, saadaan 25 25 %:n saannoin 4-^4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1- piperatsinyyliT'-l- (4-fluorifenyyli) -1-butanoni-hydro-kloridia, sp. 260-262°C, metanolista (saanto 25 %). Analyysi yhdisteelle ^21^22^^3^2 *HC1: laskettu: c 62,46 H 5,75 N 10,41 30 saatu: C 62,18 H 5,59 N 10,50 NMR (DMSO-dg): 2,11 (2H, m), 2,56 (2H, m), 3,40 (8H, m), 4,12 (2H, m), 7,33 (5H, m), 7,60 (1H, m), 8,06 (2H, m), 11,20 (1H, bs).By reacting 2- (3-chloropropyl) -2- (4-fluorophenyl) -1,3-dioxane with 3- (1-piperazinyl) -1,2-benzisoxazole according to the method of Example 12 and converting the free base to the hydrochloride salt, 25% yield of 4- [4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperazinyl] -1- (4-fluorophenyl) -1-butanone hydrochloride, m.p. 260-262 ° C, from methanol (25% yield). Analysis for C 21 H 22 N 2 O 2 • HCl: Calculated: C 62.46 H 5.75 N 10.41 Found: C 62.18 H 5.59 N 10.50 NMR (DMSO-d 6): 2.11 (2H, m), 2.56 (2H, m), 3.40 (8H, m), 4.12 (2H, m), 7.33 (5H, m), 7.60 (1H) , m), 8.06 (2H, m), 11.20 (1H, bs).
35 33 7869735 33 78697
Esimerkki 15Example 15
Qb -/3-/4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-plper-atslnyyli7propyyli7-4-fluoribentseenimetanoliQb - [3- / 4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) -1-piperazinyl] propyl] -4-fluorobenzenemethanol
5 OH5 OH
F-<Q^CWCH2.3-/^N-p-^ 10 4-/4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperatsinyy-li7~l-(4-fluorifenyyli)-1-butanoni-hydrokloridin (2,0 g, 0,005 moolia) pelkistys natriumboorihydridillä (0,57 g, 0,015 moolia) 200 ml:ssa absoluuttista etanolia suori- 15 tetaan esimerkin 13 menetelmän mukaisesti. Happameksi tehdyn seoksen konsentroinnin jälkeen jäijelle jäänyt aine tehdään emäksiseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesium-sulfaatilla, konsentroidaan vakuumissa ja trituroidaan 20 eetterin kanssa, jolloin saadaan 1,2 g vapaata emästuo-tetta. Kiteyttämällä tämä aine etanolista saadaan analyyttisesti puhdasta (1,2-bentsisoksatsol-3- yyli) -l-piperatsinyyli^propyy 14,7-4-f luoribentseenimeta-nolia, sp. 142,5 - 143,5°C.4- [4- (CWCH2.3-) -N- [4- (4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperazinyl] -1- (4-fluorophenyl) -1-butanone- reduction of the hydrochloride (2.0 g, 0.005 mol) with sodium borohydride (0.57 g, 0.015 mol) in 200 ml of absolute ethanol is carried out according to the procedure of Example 13. After concentrating the acidified mixture, the residue is basified with sodium hydroxide and extracted with chloroform. The combined extracts are dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and triturated with ether to give 1.2 g of the free base product. Crystallization of this material from ethanol gives analytically pure (1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperazinyl-4-propyl-14,7-4-fluorobenzenemethanol, m.p. 142.5-143.5 ° C.
25 Analyysi yhdisteelle C2iH24FN3°2: laskettu: C 68,28 H 6,55 N 11,38 saatu: C 68,13 H 6,56 N 11,43 NMR (CDC13): 1,79 (4H, m), 2,60 (6H, m), 3,64 (4H, m), 4,68 (1H, m), 7,22 (8H, m).Analysis for C 21 H 24 FN 3 O 2: Calculated: C 68.28 H 6.55 N 11.38 Found: C 68.13 H 6.56 N 11.43 NMR (CDCl 3): 1.79 (4H, m), 2 .60 (6H, m), 3.64 (4H, m), 4.68 (1H, m), 7.22 (8H, m).
30 35 34 7869730 35 34 78697
Esimerkki 16 8-/4-/5-(2,l-bentsisotlatsol-3-yyll)-l-piper- atsinyylij/butyyli/-8-atsaspiro/4 ,J>^dekaani- 7,9-dioni [V<., ^Example 16 8- [4- [5- (2,1-Benzisotlazol-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -8-azaspiro [4,7] decane-7,9-dione [N ., ^
_A_^ ( 2,4 \_j rjY_A_ ^ (2.4 \ _j rjY
10 N10 N
(a) 3-(1-piperatsinyyli)-2,1-bentsisotiatsoli Sesota, jossa on 3-kloori-2,1-bentsisotiatsolia (4,79 g, 0,028 moolia), saatu artikkelin Albert et ai., J. Het.(a) 3- (1-Piperazinyl) -2,1-benzisothiazole Sesota with 3-chloro-2,1-benzisothiazole (4.79 g, 0.028 mol), obtained from Albert et al., J. Het.
15 Chem., 15, 529 (1978) mukaisesti, ja piperatsiinia (36,2 g, 0,42 moolia), lämmitetään 18 tuntia 120°C:ssa suljetussa reaktorissa. Jäähtynyt reaktioseos liuotetaan 400 ml saan vettä ja vesiliuos uutetaan eetterillä ja sitten mety-leenikloridilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesium-20 sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 5,67 g (90 %) 3-(1-piperatsinyyli)-2,1-bentsisotiatsolia vapaana emäksenä.Chem., 15, 529 (1978), and piperazine (36.2 g, 0.42 mol) is heated at 120 ° C for 18 hours in a sealed reactor. The cooled reaction mixture is dissolved in 400 ml of water and the aqueous solution is extracted with ether and then with methylene chloride. The combined extracts are dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo to give 5.67 g (90%) of 3- (1-piperazinyl) -2,1-benzisothiazole as the free base.
Näyte vapaasta emäksestä muutetaan hydrokloridi-suolaksi etanolissa kloorivedyn etanoliliuoksella, jol-25 loin saadaan analyyttisesti puhdasta 3-(1-piperatsinyyli)- 2,1-bentsisotiatsoli-dihydrokloridia, sp. 274-276°C (hajoten) .A sample of the free base is converted to the hydrochloride salt in ethanol with an ethanolic solution of hydrogen chloride to give analytically pure 3- (1-piperazinyl) -2,1-benzisothiazole dihydrochloride, m.p. 274-276 ° C (dec.).
(b) Otsikon tuotteen dihydrokloridi-dihydraatti Seosta, jossa on 3-(1-piperatsinyyli)-2,1-bentsisotiat- 30 solia (4,0g, 0,018 moolia) ja 8-(4-bromibutyyli)-8-atsa-spiro^T,5^dekaani-7,9-dionia (5,5 g, 0,018 moolia), vedetöntä kaliumkarbonaattia (4,98 g, 0,036 moolia) ja ka-liumjodidia (0,83 g, 0,005 moolia) 100 mlrssa asetonit-riiliä, sekoitetaan kiehumislämpötilassa 20 tuntia. Reak-35 tioseos suodatetaan, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäljellejäänyttä ainetta trituroidaan eetterin kanssa, 35 78697 jolloin saadaan 7,38 g (saanto 93 %) otsikon tuotetta vapaana emäksenä. Muuttamalla vapaa emäs hydroklorisuo-laksi etanolissa kloorivedyn etanoliliuoksella ja kiteyttämällä etanolista, saadaan 5,34 g (saanto 57 %) 5 analyyttisesti puhdasta 8-^4-^4-(2,l-bentsisotiatsol- 3-yyli)-l-piperatsinyyli^butyyli^-e-atsaspiro/i, jj^de-kaani-7,9-dionidihydrokloridi-hemihydraattia, sp.(b) Dihydrochloride dihydrate of the title product A mixture of 3- (1-piperazinyl) -2,1-benzisothiazole (4.0 g, 0.018 mol) and 8- (4-bromobutyl) -8-aza-spiro N, N-decane-7,9-dione (5.5 g, 0.018 mol), anhydrous potassium carbonate (4.98 g, 0.036 mol) and potassium iodide (0.83 g, 0.005 mol) in 100 ml of acetonitrile. stirr at reflux for 20 hours. The reaction mixture was filtered, evaporated to dryness in vacuo and the residue triturated with ether to give 7.38 g (93% yield) of the title product as the free base. Conversion of the free base to the hydrochloride salt in ethanol with ethanolic hydrogen chloride solution and crystallization from ethanol gives 5.34 g (57% yield) of analytically pure 8- (4-4-4- (2,1-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl). butyl 4-e-azaspiro [i], decane-7,9-dione dihydrochloride hemihydrate, m.p.
225-227°C (hajoten).225-227 ° C (dec.).
Analyysi yhdisteelle c24H32N402S.2HC1.0,5H20: 10 laskettu: C 55,17 H 6,76 N 10,73 saatu: C 55,55 H 6,84 N 10,97 NMR (DMSO-dg): 1,52 (12H, m), 2,63 (4H, s), 3,57 (12H, m), 7,05 (1H, m), 7,46 (2H, m), 7,90 (1H, d, 8,OHz), 9,35 (2H, bs).Analysis for c 24 H 32 N 4 O 2 S.2HCl 1.0.5H 2 O: 10 Calculated: C 55.17 H 6.76 N 10.73 Found: C 55.55 H 6.84 N 10.97 NMR (DMSO-d 6): 1.52 ( 12H, m), 2.63 (4H, s), 3.57 (12H, m), 7.05 (1H, m), 7.46 (2H, m), 7.90 (1H, d, 8 (OH 2), 9.35 (2H, bs).
15 Esimerkki 17 8-/j4-/4- (6-kloori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli) -l-piperatsinyyliXmtyyli^-S-atsaspiroyM, 5^de-kaanl-7,9-dionl 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2 (a) 3-(1-piperatslnyyli)-6-kloori-l,2-bentsisoksat- 3 soli Seoksen, jossa on 3,6-dikloori-l,2-bentsisoksatsolia 4 ja piperatsiinia, annetaan reagoida esimerkin 2 menetelmän 5 mukaisesti. 3-(1-piperatsinyyli)-6-kloori-l,2-bentsisoksat- 6 soli-väliyhdiste eristetään 79 %:n saannoin ja käytetään 7 edelleen enempää puhdistamatta.Example 17 8- [4- [4- (6-Chloro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] -5-azaspiroyl, 5'-decan-7,9-dione. 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2 (a) 3- (1-Piperazinyl) -6-chloro-1,2-benzisoxazole A mixture of 3,6-dichloro-1,2-benzisoxazole 4 and piperazine, is reacted according to Method 5 of Example 2. The 3- (1-piperazinyl) -6-chloro-1,2-benzisoxazole-6-sol intermediate is isolated in 79% yield and used without further purification.
8 (b) Otsikon tuote Antamalla 8-(4-bromibutyyli)- 9 8-atsaspiro^4,5^dekaani-7,9-dionin (2,03 g, 0,067 moolia) 10 ja 3-(1-piperatsinyyli)-6-1,2-bentsisoksatsolin (1,6 g, 11 0,067 moolia) reagoida esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, 36 73697 saadaan raakaa emästä, joka muutetaan hydrokloridisuo-laksi ja kiteytetään etanolista. Suola liuotetaan veteen ja tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla, jolloin saadaan vapaata emästä, joka kiteytetään isopropa-5 nolista, jolloin saadaan 0,3 g (saanto 10 %) analyyttisesti puhdasta 8-^4-/T-(6-kloori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli) “l-piperatsinyyli/butyylj^-8-atsaspiro/4,j)(jekaani- 7,9-dionia, sp. 127,5 - 128,5°C.8 (b) The title product By giving 8- (4-bromobutyl) -9,8-azaspiro [4,5] decane-7,9-dione (2.03 g, 0.067 mol) 10 and 3- (1-piperazinyl) - React 6-1,2-benzisoxazole (1.6 g, 11.067 moles) according to the procedure of Example 3 to give crude base which is converted to the hydrochloride salt and crystallized from ethanol. The salt is dissolved in water and basified with ammonium hydroxide to give the free base which is crystallized from isopropanol to give 0.3 g (10% yield) of analytically pure 8- [4- [T- (6-chloro-1,2- benzisoxazol-3-yl) -1-piperazinyl / butyl] -8-azaspiro [4 (j) (decane-7,9-dione, mp 127.5-128.5 ° C).
Analyysi yhdisteelle C-.H^CIN .0,.: 24 31 43 10 laskettu: C 62,81 H 6,81 N 12,21 saatu: C 62,73. H 6,83 N 12,35 NMR (DMSO-dg): 1,48 (12H, m), 2,32 (2H, m) , 2,60 (4H, s), 3,40 (10H, m), 7,30 (1H, dd, 8,0, 1,8HZ), 7,74 (1H, d, 1,8 Hz), 7,98 (1H, d, 8,0Hz).Analysis for C 18 H 19 ClN 3 O 2: 24 31 43 10 Calculated: C 62.81 H 6.81 N 12.21 Found: C 62.73. H 6.83 N 12.35 NMR (DMSO-d 6): 1.48 (12H, m), 2.32 (2H, m), 2.60 (4H, s), 3.40 (10H, m) , 7.30 (1H, dd, 8.0, 1.8Hz), 7.74 (1H, d, 1.8Hz), 7.98 (1H, d, 8.0Hz).
Claims (15)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33383081 | 1981-12-23 | ||
US06/333,830 US4411901A (en) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI824379A0 FI824379A0 (en) | 1982-12-20 |
FI824379L FI824379L (en) | 1983-06-24 |
FI78697B true FI78697B (en) | 1989-05-31 |
FI78697C FI78697C (en) | 1989-09-11 |
Family
ID=23304433
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI824379A FI78697C (en) | 1981-12-23 | 1982-12-20 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA BENZISOTIAZOL- OCH BENZISOXAZOLPIPERAZINDERIVAT. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4411901A (en) |
JP (2) | JPS58110576A (en) |
KR (1) | KR870001022B1 (en) |
AU (1) | AU550780B2 (en) |
BE (1) | BE895469A (en) |
CA (1) | CA1205806A (en) |
CH (2) | CH659070A5 (en) |
CY (1) | CY1376A (en) |
DE (1) | DE3247530A1 (en) |
DK (2) | DK160939C (en) |
ES (4) | ES8401970A1 (en) |
FI (1) | FI78697C (en) |
FR (2) | FR2521561B1 (en) |
GB (1) | GB2114119B (en) |
GR (1) | GR77108B (en) |
HK (1) | HK5088A (en) |
HU (2) | HU195806B (en) |
IE (1) | IE54789B1 (en) |
IT (1) | IT1158037B (en) |
KE (1) | KE3718A (en) |
LU (1) | LU84550A1 (en) |
NL (1) | NL8204910A (en) |
PT (1) | PT76017B (en) |
SE (2) | SE453502B (en) |
SG (1) | SG30087G (en) |
ZA (1) | ZA828544B (en) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
US4656280A (en) * | 1984-03-07 | 1987-04-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Radioiodinated dopamine receptor ligand |
US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
JPH0625181B2 (en) * | 1985-03-27 | 1994-04-06 | 住友製薬株式会社 | New imide derivative |
US4656173A (en) * | 1985-04-24 | 1987-04-07 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound |
US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
AU593194B2 (en) * | 1986-09-26 | 1990-02-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Imide derivatives ,and their production and use |
MX174210B (en) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ARILPIPERAZINYL-ALKYLENPHENYL-P-HETEROCICLICOS COMPOUNDS |
CA1335289C (en) * | 1987-10-26 | 1995-04-18 | Fujio Antoku | Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use |
EP0348460A4 (en) * | 1987-11-12 | 1991-11-27 | American Home Products Corporation | Polycyclicamines with psychotropic activity |
US4855430A (en) * | 1987-11-12 | 1989-08-08 | American Home Products Corporation | Polycyclicamine with psychotropic activity |
DE3875073T2 (en) * | 1987-11-20 | 1993-03-11 | Hoechst Roussel Pharma | 3- (4 (1-SUBSTITUTED-4-PIPERAZINYL) BUTYL) -4-THIAZOLIDINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT. |
US5801186A (en) * | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
US5015740A (en) * | 1988-08-05 | 1991-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
NZ230045A (en) * | 1988-08-05 | 1990-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions |
WO1990002552A1 (en) * | 1988-09-16 | 1990-03-22 | Pfizer Inc. | Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides |
US4847252A (en) * | 1988-10-25 | 1989-07-11 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of vascular headache |
US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
US4956368A (en) * | 1989-07-24 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Company | Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione |
US4968792A (en) * | 1989-09-25 | 1990-11-06 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzisothiazole derivatives |
FR2671350A1 (en) * | 1991-01-08 | 1992-07-10 | Adir | NOVEL BENZISOXAZOLE AND BENZISOTHIAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME. |
US5098904A (en) * | 1990-06-27 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives |
JP2800953B2 (en) * | 1990-07-06 | 1998-09-21 | 住友製薬株式会社 | New imide derivatives |
US5266571A (en) * | 1992-01-09 | 1993-11-30 | Amer Moh Samir | Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists |
GB9226857D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Boyd Edward A | Pharmaceutical compositions |
CN1050604C (en) * | 1993-02-04 | 2000-03-22 | 明治制果株式会社 | Compound with antipsychotic effect |
HUT69376A (en) * | 1993-05-04 | 1995-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing heterocyclic compounds |
TR199700873T1 (en) * | 1995-02-28 | 1998-01-21 | H. Lund-Beck A/S | 4-Aminotetrahydrobenzisoxazole or -isothiazole compounds. |
AU697953B2 (en) * | 1995-06-06 | 1998-10-22 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents |
EP1757292A1 (en) | 1997-09-05 | 2007-02-28 | Pfizer Products Inc. | Method of treating ocd and tic disorders |
US7030142B1 (en) | 1999-04-06 | 2006-04-18 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites |
EP1165083A2 (en) * | 1999-04-06 | 2002-01-02 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for the treatment of psychotic and related disorders using ziprasidone metabolites |
AU2003267801A1 (en) * | 2002-10-28 | 2004-05-13 | Warner-Lambert Company Llc | Oxindole substituted piperazine derivatives |
WO2004041793A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
JP2010510314A (en) | 2006-11-22 | 2010-04-02 | シーサイド セラピューティクス,エルエルシー | Method for treating mental retardation, Down syndrome, fragile X syndrome and autism |
EP2736905A4 (en) | 2011-07-28 | 2015-07-29 | Mapi Pharma Ltd | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof |
CN105669665A (en) * | 2016-03-15 | 2016-06-15 | 烟台贝森医药科技有限公司 | Preparation method of perospirone |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1595920B2 (en) * | 1964-11-04 | 1978-08-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4- (co-piperazinoalkyl) pyrazoles, their salts and processes for their preparation |
US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
DE1695410A1 (en) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Process for the preparation of 1- (thiazolyl-5-alkyl) -4- (pyridyl-2) -piperazines |
DE1670907B2 (en) * | 1967-08-16 | 1976-07-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-DISUBSTITUTED 3-AMINO-1,2BENZISOTHIAZOLES AND THE METHOD OF MANUFACTURING THEIR |
US3528989A (en) * | 1967-11-14 | 1970-09-15 | Colgate Palmolive Co | 3-aminoalkyl derivatives of 2,1-benzisothiazoline |
BE759371A (en) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | HETEROCYCLICAL AZASPIRODECANEDIONES AND METHODS FOR THEIR PREPARATION |
AR207986A1 (en) * | 1974-07-01 | 1976-11-22 | Sumitomo Chemical Co | A PROCEDURE FOR PRODUCING 3- (N-SUBSTITUTED AMINOALKYL) -BENZ-2,1-ISOXAZOLE COMPOUNDS |
US3940398A (en) * | 1975-01-23 | 1976-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |
DE2734866A1 (en) * | 1977-08-03 | 1979-02-22 | Basf Ag | NEW 1,2-BENZISOTHIAZOLES AND THE METHOD FOR PRODUCING THEM |
US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
FI791926A (en) * | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | PHENYLPIPERAZINE DERIVATIVES |
-
1981
- 1981-12-23 US US06/333,830 patent/US4411901A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-10-25 AU AU90872/82A patent/AU550780B2/en not_active Ceased
- 1982-11-19 ZA ZA828544A patent/ZA828544B/en unknown
- 1982-11-22 CA CA000416097A patent/CA1205806A/en not_active Expired
- 1982-11-24 GB GB08233503A patent/GB2114119B/en not_active Expired
- 1982-11-24 CY CY137682A patent/CY1376A/en unknown
- 1982-11-25 GR GR69903A patent/GR77108B/el unknown
- 1982-12-14 ES ES518168A patent/ES8401970A1/en not_active Expired
- 1982-12-20 FI FI824379A patent/FI78697C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-20 NL NL8204910A patent/NL8204910A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-12-21 JP JP57223094A patent/JPS58110576A/en active Pending
- 1982-12-21 FR FR8221440A patent/FR2521561B1/en not_active Expired
- 1982-12-21 IT IT49709/82A patent/IT1158037B/en active
- 1982-12-21 DK DK566282A patent/DK160939C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 SE SE8207350A patent/SE453502B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 HU HU86744A patent/HU195806B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 CH CH1924/86A patent/CH659070A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 DE DE19823247530 patent/DE3247530A1/en not_active Ceased
- 1982-12-22 HU HU824132A patent/HU190997B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 IE IE3053/82A patent/IE54789B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 PT PT76017A patent/PT76017B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 CH CH7498/82A patent/CH656617A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 KR KR8205773A patent/KR870001022B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 LU LU84550A patent/LU84550A1/en unknown
- 1982-12-23 BE BE0/209805A patent/BE895469A/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-08-12 ES ES524946A patent/ES8503683A1/en not_active Expired
- 1983-09-08 ES ES525471A patent/ES8503349A1/en not_active Expired
- 1983-09-08 ES ES525470A patent/ES525470A0/en active Granted
- 1983-10-21 FR FR8316769A patent/FR2531431B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-03-27 SG SG300/87A patent/SG30087G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3718A patent/KE3718A/en unknown
- 1987-06-09 SE SE8702389A patent/SE462162B/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-21 HK HK50/88A patent/HK5088A/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-12-28 DK DK307590A patent/DK162601C/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-09 JP JP3289360A patent/JPH0517457A/en active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI78697B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA BENZISOTIAZOL- OCH BENZISOXAZOLPIPERAZINDERIVAT. | |
KR880001374B1 (en) | Process for preparing 2-pheno yalkyl-1,2,4-triazol-3 one antidepressants | |
US4452799A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
US4487773A (en) | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants | |
FI76793C (en) | FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC MEASURES. | |
EP0511610A1 (en) | Benzisothiazole- and benzisoxazole-3-carboxamides, a process for their preparation and their use as antipsychotic medicaments | |
JPH01249769A (en) | Psychotropic heterobicycloalkyl piperadine derivative | |
US4490527A (en) | Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents | |
JPS6332069B2 (en) | ||
US4456756A (en) | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives | |
US4575555A (en) | 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative | |
US4386091A (en) | 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants | |
EP0081955B1 (en) | Benzo-fused heterocyclic compounds | |
CA1216586A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
JPH0357903B2 (en) | ||
KR880001375B1 (en) | Process for preparing 2-pheno yalkyl-1,2,4-triazol-3 one antidepressants | |
KR880001378B1 (en) | Process for preparing benzisothiazole and benzisoxazole pipierazing derivatives | |
JPH0249307B2 (en) | ||
JPS6320233B2 (en) | ||
JPS628116B2 (en) | ||
DK160553B (en) | Analogy process for preparing benzisothiazole- and benzisoxazolepiperazine derivatives | |
JPH0227989B2 (en) | ||
KR20010072407A (en) | N-Substituted Azabicycloheptane Derivatives, Production and Use Thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |