FI77867C - Process for preparation of antibacterial 5R, 6S, 8R-6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-carbamoyloxyethylthio) penem-3-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salt. - Google Patents

Process for preparation of antibacterial 5R, 6S, 8R-6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-carbamoyloxyethylthio) penem-3-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salt. Download PDF

Info

Publication number
FI77867C
FI77867C FI841272A FI841272A FI77867C FI 77867 C FI77867 C FI 77867C FI 841272 A FI841272 A FI 841272A FI 841272 A FI841272 A FI 841272A FI 77867 C FI77867 C FI 77867C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
penem
hydroxyethyl
reacted
protected
Prior art date
Application number
FI841272A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI841272A (en
FI841272A0 (en
FI77867B (en
Inventor
Viyyoor Moopil Girijavallabhan
Ashit Kumar Ganguly
Stuart Walter Mccombie
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of FI841272A0 publication Critical patent/FI841272A0/en
Publication of FI841272A publication Critical patent/FI841272A/en
Application granted granted Critical
Publication of FI77867B publication Critical patent/FI77867B/en
Publication of FI77867C publication Critical patent/FI77867C/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)

Abstract

There is disclosed the antibacterial 5R, 6S, 8R-6- (1-hydroxyethyl) -2- (2- carbamoyloxyethylthio) -penem-3- carboxylic acid, its pharmaceutically acceptable salts and metabolizable esters as well as compositions containing them and methods for their use, preferably the sodium salt for parenteral administration.

Description

1 778671 77867

Menetelmä valmistaa antibakteerista 5R,6S,8R-6-(l-hydroksi-etyyli)-2-(2-karbamoyylioksietyylitio)peneemi-3-karboksyyli-happoa ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa -Förfarande för framställning av antibakteriell 5R,6S,8R-6-(1-hydroxietyl)-2-(2-karbamoyloxietyltio)penem-3-karboxyl-syra och dess farmaceutiskt godtagbara sait Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antibakteerista 5R,6S,8R-6-(1-hydroksietyyli )-2-(2-karbamoyylioksi-etyylitio)peneemi-3-karboksyylihappoa ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.The method for preparing 5R, 6S, 8R-6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-carbamoyloxyethylthio) penem-3-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof is obtained from the antibacterial compound 5R, 6S, 8R- The present invention relates to a process for the preparation of 5R, 6S, 8R-6- (1-hydroxyethyl) -2- (1-hydroxyethyl) -2- (2-carbamoyloxyethylthio) penem-3-carboxylic acid and a pharmaceutical composition. (2-Carbamoyloxy-ethylthio) penem-3-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Tässä yhteydessä käytettynä "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoittavat parhaiten alkalimetallisuoloja, kuten natrium- ja kaliumsuoloja; maa-alkalimetallisuoloja, kuten kalsium-, magnesium- ja alumiinisuoloja; amiini-suoloja, jotka on muodostettu hyvin erilaisista sopivista orgaanisista amiineista, so. alifaattisista, sykloali-faattisista, (sykloalifaattinen) alifaattisista tai aralifaattisista primäärisistä, sekundäärisistä tai tertiäärisistä mono-, di- tai polyamiineista tai hetero-syklisistä emäksistä, esimerkiksi suolat, jotka ovat peräisin trietyyliamiinista, 2-hydroksietyyliamiinista, di-(2-hydroksietyyli)amiinista, tri-(0( -hydroksietyyli)-amiinista, 4-aminobentsoehappo-2-dietyyliaminoetyyli-esteristä, 1-etyylipiperidiinistä, disykloheksyyliamii-nista, Ν,Ν-dibentsyylietyleenidiamiinista, pyridiinistä, kollidiinista, kinoliinista, prokaiinista, dibentsyyli-amiinista, 1-efenamiinista (/3 -metyyliamino-Λ-fenyyli-bentseenietanoli) ja N-alkyylipiperidiinistä.As used herein, "pharmaceutically acceptable salts" best mean alkali metal salts such as sodium and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium, magnesium and aluminum salts; amine salts formed from a wide variety of suitable organic amines, i. aliphatic, cycloaliphatic, (cycloaliphatic) aliphatic or araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines or heterocyclic amines, for example salts derived from triethylamine (2-hydroxyethyl), 2-hydroxyethyl , tri- (O- (hydroxyethyl) -amine, 4-aminobenzoic acid 2-diethylaminoethyl ester, 1-ethylpiperidine, dicyclohexylamine, Ν, Ν-dibenzylethylenediamine, pyridine, collidine, 1-quinoline, quinoline, prochin, efenamine (β-methylamino-Λ-phenyl-benzeneethanol) and N-alkylpiperidine.

2 778672 77867

Saman kaltaisia yhdisteitä on esitetty japanilaisessa patenttihakemuksessa 56-142739. Olemme havainneet, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllättäen parempi aktiivisuus gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereita vastaan kuin tähän mennessä esitetyillä peneemi-yhdisteillä. Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lisäksi proteiinin sitoutuminen vähäistä ja niiden meta-boliiteilla on vain lievä tai ei lainkaan epämiellyttävää hajua .Similar compounds are disclosed in Japanese Patent Application 56-142739. We have found that the compounds of the present invention surprisingly have better activity against gram-negative and gram-positive bacteria than the penem compounds disclosed so far. In addition, the compounds of this invention have low protein binding and their metabolites have only a slight or no unpleasant odor.

Standardisoiduissa mikrobiologisissa määritysmenetelmissä testattaessa ovat tämän keksinnön mukaiset yhdisteet aktiivisia sellaisia gram-positiivisia organismeja kuin Staphylococcus epidermis ja Baccillus subtilis ja sellaisia gram-negatiivisia organismeja kuin E. coli ja Salmonella vastaan testattujen pitoisuuksien ollessa 0,6 - 2,0 mikro-gramma/ml. Lisäksi ne ovat aktiivisia organismeja vastaan, jotka tuottavat beta-laktamaaseja, esimerkiksi penisillinaa-sia ja ke falosporinaasia, mikä on merkki kestävyydestä näitä entsyymejä vastaan. Esimerkiksi natriumsuola on aktiivinen E. coli 74081501 bakteeria vastaan (beta-lakta- '·· maasia tuottava organismi) testipitoisuuden ollessa 0,1250 mikrogramma/ml.When tested in standardized microbiological assays, the compounds of this invention are active against gram-positive organisms such as Staphylococcus epidermis and Baccillus subtilis and gram-negative organisms such as E. coli and Salmonella at concentrations of 0.6 to 2.0 micrograms / ml. In addition, they are active against organisms that produce beta-lactamases, for example penicillinase and cephalosporinase, which is a sign of resistance to these enzymes. For example, the sodium salt is active against E. coli 74081501 (a beta-lactase-producing organism) at a test concentration of 0.1250 micrograms / ml.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet on bakteerien vastaisena aineena tarkoituksenmukaista formuloida oraaliseen, parente-raaliseen, tooppiseen ja transdermaaliseen käyttöön, parhaiten parenteraa1iseen käyttöön. Tämän keksinnön piiri käsittää siten farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai apuaineen kanssa.As the antibacterial agent, the compounds of this invention are suitably formulated for oral, parenteral, topical and transdermal use, preferably for parenteral use. The scope of the present invention thus encompasses pharmaceutical compositions comprising the compounds of this invention in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

; * Mainituissa seoksissa voidaan tämän keksinnön mukaisia " yhdisteitä käyttää ainoana aktiivisena antibakteriaalisena aineena tai yhdistelmänä muiden bakteerin vastaisten aineiden, entsyymi-inhibiittorien ja/tai absorptiota lisäävien 3 77867 aineiden kanssa.; * In said compositions, the "compounds of this invention may be used as the sole active antibacterial agent or in combination with other antibacterial agents, enzyme inhibitors and / or absorption enhancers.

Parenteraaliseen antamiseen tarkoitetussa, suositellussa seoksessa voi keksinnön mukainen yhdiste olla formuloitu liuokseen tai suspensioon. Tyypillisiä tooppisia formu-laatioita ovat liuokset, kermat, voiteet, suihkeet ja mekaaniset levityslaitteet, esimerkiksi transdermaaliset laitteet. Oraalista antamista varten formuloidaan tämän keksinnön mukaiset yhdisteet tyypillisesti tableteiksi, kapseleiksi, eliksiireiksi tai vastaaviksi.In a preferred composition for parenteral administration, the compound of the invention may be formulated into a solution or suspension. Typical topical formulations include solutions, creams, ointments, sprays, and mechanical delivery devices, for example, transdermal devices. For oral administration, the compounds of this invention are typically formulated as tablets, capsules, elixirs, or the like.

Farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien lisäksi mukaan voidaan laittaa muita toksittomia yhteensopivia täyteaineita, sideaineita, hajotusaineita ja voiteluaineita, joita yleisesti käytetään farmaseuttisissa formulaatioissa. Seokset voivat sisältää myös säilytysaineita, sakeuttimia, suspendointlaineita, dispergointiaineita, emulgointiaineita , kostutus-aineita, stabilointiaineita ja puskureita.In addition to pharmaceutically acceptable carriers, other non-toxic compatible excipients, binders, disintegrants and lubricants commonly used in pharmaceutical formulations may be included. The compositions may also contain preservatives, thickeners, suspending agents, dispersing agents, emulsifying agents, wetting agents, stabilizing agents, and buffers.

Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen annettava annostelu tapahtuu hoitavan lääkärin ohjeiden mukaisesti ja riippuu monista tekijöistä, so. hoidettavan henkilön iästä ja painosta, antamistavasta ja estettävän tai lievitettävän " bakteeri-infektion tyypistä ja voimakkuudesta. Annostus päivää kohti on tyypillisesti välillä noin 25 - 160 mg/kg ja parhaiten noin 50 - 100 mg/kg jaettuina annoksina.The administration of a compound of this invention will be in accordance with the instructions of the attending physician and will depend on many factors, i. the age and weight of the subject to be treated, the route of administration, and the type and severity of the bacterial infection to be prevented or alleviated. The dosage per day is typically in the range of about 25 to 160 mg / kg, and preferably about 50 to 100 mg / kg in divided doses.

Annostus tapahtuu tyypillisesti annostusyksiköissä, jotka sisältävät sopivat määrät, esimerkiksi 0,250, 0,500, 1 tai 2 g aktiivista ainesosaa yhdistettynä sopivan fysiologisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen kanssa.Dosage is typically in dosage units containing appropriate amounts, for example 0.250, 0.500, 1 or 2 g of active ingredient in association with a suitable physiologically acceptable carrier or diluent.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle, jossa valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja estereitä, on tunnusomaista, että A) Yleiskaavan I mukainen yhdiste 4 77867 OPgThe process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts and esters is characterized in that A) The compound of the general formula I 4 77867 OPg

1-r f SCH.CH OH1-r f SCH.CH OH

I 1 /j—N—\ 0 COOP r jossa Pg on hydroksiryhmän suojaryhmä ja Pr on karboksiryhmän suojaryhmä, saatetaan reagoimaan aika 1 imeta 11isyanaatin kanssa trifluori-etikkahapon tai trikloorietikkahapon läsnäollessa; B) Yleiskaavan II mukainen yhdiste OH 0 11I 1 / j — N— \ 0 COOP r wherein Pg is a hydroxy protecting group and Pr is a carboxy protecting group, is reacted for 1 time with succinate in the presence of trifluoroacetic acid or trichloroacetic acid; B) Compound of general formula II OH 0 11

f- N *-Xf- N * -X

O COOHO COOH

jossa R on jokin muu orgaaninen radikaali kuin karbamoyyli-oksietyyli ja mahdolliset ryhmät on tarvittaessa tai haluttaessa suojattu, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteenwherein R is an organic radical other than carbamoyloxyethyl and any groups are protected, if necessary or desired, by reacting a compound of general formula III

.·: O.:: O

IIII

HS-CH2CH20-C-NH2 111 tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa; C) Yhdiste, jonka yleiskaava on 5 77867HS-CH 2 CH 2 O-C-NH 2 111 or a reactive derivative thereof; C) A compound having the general formula 5 77867

OH 9KOH 9K

I 1I 1

s X\T__/ S Ss X \ T __ / S S

I ' ==- r I ^ ^ N \ # N \ ΛΛI '== - r I ^ ^ N \ # N \ ΛΛ

0 COOH 0 C00H0 COOH 0 C00H

IVa TVb jossa mahdolliset funktionaaliset ryhmät on tarvittaessa tai haluttaessa suojattu, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssaIVa TVb in which any functional groups are protected, if necessary or desired, is reacted with a compound of general formula V

OO

Il VIl V

L-CH CH^O-C-NH^ - jossa L on poistuva ryhmä, D) Yleiskaavan VI mukainen yhdisteL-CH CH 2 O-C-NH 2 - wherein L is a leaving group, D) A compound of general formula VI

OO

OH |lOH | l

I S-CH CH O-C-NHI S-CH CH O-C-NH

__

| 11 VI| 11 VI

S -S -

/" SVS/ "SVS

0=C-0H0 = C-0H

jossa mahdolliset funktionaaliset ryhmät on tarvittaessa tai haluttaessa suojattu, saatetaan reagoimaan kolmivalens-sisen organofosforiyhdisteen kanssa, jolloin menetelmien A, B, C tai D jälkeen suoritetaan tarvittaessa tai haluttaessa yksi tai useampi seuraavista toimenpiteistä: (i) poistetaan suojaus yhdestä tai useammasta suojatusta ryhmästä; 6 77867wherein any functional groups, if necessary or desired, are reacted with a trivalent organophosphorus compound, followed, if necessary or desired, by methods A, B, C or D, one or more of the following: (i) deprotection of one or more protected groups; 6 77867

Menetelmä AMethod A

suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi bentseenissä tai metyleenikloridissa lämpötilassa 0 - 35°C, parhaiten noin 25°C:ssa, esimerkiksi huoneen lämpötilassa. Parhaana pidetty liuotin on metyleenikloridi. Suositeltuja alkalimetallisyanaatteja ovat kalium- ja natriumsyanaatti. Suositeltu happo on trifluorietikkahappo.is generally carried out in an organic solvent, for example benzene or methylene chloride at a temperature of 0 to 35 ° C, preferably at about 25 ° C, for example at room temperature. The preferred solvent is methylene chloride. Preferred alkali metal cyanates are potassium and sodium cyanate. The recommended acid is trifluoroacetic acid.

Menetelmä BMethod B

johon liittyy sulfoksidien korvaaminen, suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa, esimerkiksi dikloorimetaa-nissa tai tetrahydrofuraanissa. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, esimerkiksi -70 - +10°C:ssa, parhaiten 0 - +5°C:ssa.involving the substitution of sulfoxides is usually carried out in an inert solvent, for example dichloromethane or tetrahydrofuran. The reaction is usually carried out under cooling, for example at -70 to + 10 ° C, preferably at 0 to + 5 ° C.

Kun käytetään itse tioliyhdistettä, reaktio suoritetaan yleensä emäksen, esimerkiksi orgaanisen emäksen, kuten di-isopropyylietyyliamiinin tai trietyyliamiinin tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi kaiiumhydroksidin tai natriumhydroksidin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää tiolin reaktiivista johdosta, esimerkiksi alkalimetallisuolaa, parhaiten natrium- tai kaliumsuolaa.When the thiol compound itself is used, the reaction is generally carried out in the presence of a base, for example an organic base such as diisopropylethylamine or triethylamine, or an organic base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide. Alternatively, a reactive derivative of a thiol, for example an alkali metal salt, preferably a sodium or potassium salt, may be used.

Menetelmä CMethod C

suoritetaan yleensä liuottimessa, esimerkiksi orgaanisessa liuottimessa, joka mahdollisesti sisältää vettä, esimerkiksi asetonitriilissä ja vedessä, tai vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, etyylieetterissä tai dioksaanissa. Reaktio suoritetaan yleensä emäksen, joka voi olla orgaaninen emäs, esimerkiksi trietyyliamiini, tai tavallisemmin 7 77867 epäorgaanisen emäksen, kuten natriumbikarbonaatin läsnäollessa. Reaktiolämpötilat ovat tyypillisesti noin -10 -+45°C, esimerkiksi 10 - 45°C, joista parhaana pidetään huoneen lämpötilaa (noin 25°C).is generally carried out in a solvent, for example an organic solvent optionally containing water, for example acetonitrile and water, or in an anhydrous organic solvent such as tetrahydrofuran, ethyl ether or dioxane. The reaction is generally carried out in the presence of a base which may be an organic base, for example triethylamine, or more usually 7,77867 inorganic bases, such as sodium bicarbonate. Reaction temperatures are typically about -10 to + 45 ° C, for example 10 to 45 ° C, with room temperature (about 25 ° C) being preferred.

Suositeltuja poistuvia ryhmiä L ovat halogeeni, esimerkiksi jodi, trifluoriasetaatti ja trifenyy1ifosfonium-oksi.Preferred leaving groups L are halogen, for example iodine, trifluoroacetate and triphenylphosphonium oxy.

Menetelmä D jossa syklisoidaan kaavan VI mukainen yhdiste, suoritetaan tavallisesti analogisesti eurooppalaisesa patenttihakemuksessa julkaisunumero 58317 kuvatun menetelmän kanssa. Se suoritetaan siten tavallisesti inertissä liuot-timessa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, kuten tolueenissa, bentseenissä, alifaattisissa eettereissä, kuten dietyylieetterissä ja dipropyylieetterissä, syklisissä eettereissä, kuten dioksaanissa ja tetrahydrofuraanissa ja halogenoiduissa hiilivedyissä, kuten metyleenikloridisaa ja kloroformissa.Method D, in which a compound of formula VI is cyclized, is usually carried out analogously to the method described in European Patent Application Publication No. 58317. It is thus usually carried out in an inert solvent, for example an aromatic hydrocarbon such as toluene, benzene, aliphatic ethers such as diethyl ether and dipropyl ether, cyclic ethers such as dioxane and tetrahydrofuran and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride.

Syklisointireaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa välillä 20 - 80°C, tavallisesti 40 - noin 60°C noin 6 -24 tunnin aikana.The cyclization reaction is generally carried out at temperatures between 20 and 80 ° C, usually between 40 and about 60 ° C for about 6 to 24 hours.

Sopivia kolmivalenssisia organofosforiyhdisteitä ovat sykliset ja/tai asykliset trialkyylifosfiitit, triaryyli-fosfiitit ja seka-aryylialkyylifosfiitit tai fosforiamidit. Suositeltuja kolmivalenssisia organofosforiyhdisteitä ovat trialkyylifosfiitit; kaikkein parhaimpana pidetään trietyylifosfiittia.Suitable trivalent organophosphorus compounds include cyclic and / or acyclic trialkyl phosphites, triaryl phosphites and mixed arylalkyl phosphites or phosphoramides. Preferred trivalent organophosphorus compounds include trialkyl phosphites; triethyl phosphite is preferred.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä yleensä suojataan yhdisteiden /IVa, IVb/, II ja VI karboksiryhmä sekä menetelmässä A lähtöaineena käytetty peneemi vastaavissa menetelmissään. Siten esimerkiksi menetelmän C mukainen alkylointireaktio tuottaa keksinnön mukaisen yhdisteen karboksisuojattua johdosta, josta myöhemmin suojaus on poistettava. Tarkoi- β 77867 tuksenmukaista voi myös olla suojata hydroksietyylin hydroksiryhmä, joka on kiinnittynyt näiden yhdisteiden atsetidinonirenkaan 3-asemaan.In the process according to the invention, the carboxy group of the compounds (IVa, IVb), II and VI and the penem used as starting material in process A are generally protected in their respective processes. Thus, for example, the alkylation reaction of Method C yields a compound of the invention from a carboxy-protected derivative which must be subsequently deprotected. It may also be appropriate to protect the hydroxy group of hydroxyethyl attached to the 3-position of the azetidinone ring of these compounds.

Sopivia hydroksiryhman suojaryhmiä Pg, joita voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat tällaiset ryhmät, joita tavanomaisesti käytetään tähän tarkoitukseen β-laktaamien yhteydessä ja jotka voidaan helposti poistaa menetelmillä, joissa käytetään alkuaine-sinkkiä, tai jollakin muulla tavanomaisella menetelmällä. Suositeltuja hydroksiryhmän suojaryhmiä ovat trikloorietyy-lioksikarbonyyli, dimetyylitributyylisilyyli, trimetyylisi-lyylioksikarbonyyli ja trimetyylisilyyli; erityisen hyvänä pidetty suojaryhmä on trimetyylisilyyli, joka voidaan poistaa käsittelemällä heikolla vesipitoisella hapolla, kuten vesipitoisella etikkahapolla.Suitable hydroxy protecting groups Pg that can be used in the process of this invention include those conventionally used for this purpose in the context of β-lactams and which can be readily removed by methods using elemental zinc or by any other conventional method. Preferred hydroxy protecting groups include trichloroethyloxycarbonyl, dimethyltributylsilyl, trimethylsilyloxycarbonyl and trimethylsilyl; a particularly preferred protecting group is trimethylsilyl, which can be removed by treatment with a weak aqueous acid such as aqueous acetic acid.

Sopivia karboksiryhmän suojaryhmiä ovat ryhmät, joita tavanomaisesti käytetään peneemien yhteydessä ja jotka voidaan poistaa tavanomaisissa olosuhteissa reagoimatta peneemimolekyyIissä olevien muiden funktionaalisten ryhmien kanssa, esimerkiksi allyyli, p-nitrobentsyyli ja trikloori-etyyli. Suositeltu karboksiryhmän suojaryhmä on allyyli.Suitable carboxy protecting groups are those conventionally used in connection with penems and which can be removed under conventional conditions without reacting with other functional groups in the penem molecule, for example allyl, p-nitrobenzyl and trichloroethyl. The preferred carboxy protecting group is allyl.

Suojaryhmä voidaan poistaa suojatusta karboksyyliryhmästä tavanomaisella menetelmällä, joka on valittu suojaryhmän perusteella. Suositellun suojaryhmän eli allyylin poistamiseksi tämä voidaan yleensä suorittaa katalyyttisissä olosuhteissa emäksen läsnäollessa, parhaiten menetelmillä, joita on kuvattu eurooppalaisessa patenttihakemuksessamme, julkaisunumero 0013663. Allyyliryhmä poistetaan siten parhaiten käyttämällä sopivaa aproottista liuotinta, kuten tetrahydrofuraania, dietyylieetteriä tai metyleeni-kloridia, alkalimetallialkyylikarboksylaatilla, parhaiten kalium- tai natrium-2-etyyliheksanoaatilla (jolloin saadaan suoraan alkalimetallipeneemisuola, parhaiten natrium- 9 77867 tai kaiiumpeneemisuola) tai karboksyylihapolla, parhaiten 2-etyyliheksaanihapolla (jolloin saadaan peneemi vapaana happona) ja käyttämällä katalyyttinä palladiumyhdisteen ja trifenyylifosfiinin seosta.The protecting group can be removed from the protected carboxyl group by a conventional method selected on the basis of the protecting group. To remove the preferred protecting group, allyl, this can generally be accomplished under catalytic conditions in the presence of a base, preferably by the methods described in our European Patent Application Publication No. 0013663. The allyl group is thus best removed using a suitable aprotic solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride; sodium 2-ethylhexanoate (to give directly the alkali metal penem salt, preferably sodium 9,77867 or the potassium penem salt) or a carboxylic acid, preferably 2-ethylhexanoic acid (to give penem as the free acid) and using a mixture of a palladium compound and triphenylphosphine as a catalyst.

Edellä mainitut suolat voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä/ joilla muodostetaan /3-laktaamien, kuten penisilliinien/ kefalosporiinien ja peneemien suoloja.The above salts can be prepared by conventional methods to form salts of β-lactams such as penicillins / cephalosporins and penems.

Suolat voidaan muodostaa edellä kuvatunlaisen allyyliryhmän suojauksen poiston jälkeen tai esimerkiksi käsittelemällä vapaa happo metalliyhdisteillä, kuten sopivien karboksyyli-happojen aikaiimetallisuoloilla tai ammoniakilla tai sopivalla orgaanisella amiinillar jolloin suolaa muodostavaa ainetta käytetään parhaiten stökiometrisiä määriä tai vain pieni ylimäärä. Yhdisteen happoadditiosuolat voidaan saada tavalliseen tapaan, esimerkiksi käsittelemällä kaavan I mukainen yhdiste hapolla tai sopivalla anioninvaihto-reagenssilla.The salts may be formed after deprotection of the allyl group as described above or, for example, by treatment of the free acid with metal compounds such as early metal salts of suitable carboxylic acids or ammonia or a suitable organic amine, with stoichiometric amounts or only a small excess being best used. Acid addition salts of a compound may be obtained in a conventional manner, for example by treating a compound of formula I with an acid or a suitable anion exchange reagent.

Suolat voidaan muuntaa tavalliseen tapaan vapaiksi karboksi-yhdisteiksi, esimerkiksi käsittelemällä viinihapolla/ tai muiksi suoloiksi tai farmaseuttisesti hyväksyttäviksi metaboloituviksi estereiksi.The salts can be converted in the usual manner to the free carboxy compounds, for example by treatment with tartaric acid / or other salts or pharmaceutically acceptable metabolizable esters.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa optisesti aktiivisessa muodossa käyttämällä reaktiomenetelmissä optisesti aktiivista lähtöainetta.The compounds of the invention may be prepared in optically active form using an optically active starting material in the reaction methods.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaa myös valmistaa stereo-isomeeriensa seoksina, esimerkiksi raseemisina tai dia-stereomeerisina seoksina. Esimerkiksi 5R,6S,8R-isomeeri voidaan valmistaa niin, että sitä on yhtä suuri määrä kuin sen enantiomeeriä (peilikuva), so. 5S,6R,8S-yhdistettä, kun lähtöyhdisteenä on raseeminen seos. Stereoisomeeriset 10 77867 seokset voidaan haluttaessa erottaa normaaleilla tekniikoilla. Esimerkiksi kaksi enantiomeeriä voidaan erottaa fraktiokiteyttämällä optisesti aktiiviset yhdisteet, esimerkiksi (-)-brusiini tai (+)- ja (-)-efedriini.The compounds of the invention may also be prepared as mixtures of their stereoisomers, for example as racemic or diastereomeric mixtures. For example, the 5R, 6S, 8R isomer can be prepared in an amount equal to its enantiomer (mirror image), i. 5S, 6R, 8S when the starting compound is a racemic mixture. Stereoisomeric mixtures can be separated, if desired, by standard techniques. For example, the two enantiomers can be separated by fractional crystallization of optically active compounds, for example (-) - brucine or (+) - and (-) - ephedrine.

Menetelmässä A) käytetty yhdiste I voidaan helposti valmistaa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa, julkaisunumero 13662 kuvatulla menetelmällä, so. syklisoimalla yhdisteThe compound I used in method A) can be easily prepared by the method described in European Patent Application, Publication No. 13662, i. by cyclizing the compound

XX

OPgand isopropanol

_,/'S'-cxSv' R_, / 'S'-cxSv' R

3 H II3 H II

" X."X.

/1 Ίκν S/ 1 Ίκν S

- N\ o x c-¥ COOPr jossa R on valinnaisesti suojattu hydroksietyyli, Pr ja Pg tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on Witting'in reaktiossa tavanomainen fosfonoryhmä, erityisesti triaryyli-, esimerkiksi trifenyyliryhmä. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa välillä 30 - 60°C ja parhaiten refluksointi-lämpötilassa orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni inertissä kaasukehässä, esimerkiksi typen tai argonin alla. Reaktioaika on esimerkiksi 12 -48 tuntia.- N \ o x c- ¥ COOPr wherein R is optionally protected hydroxyethyl, Pr and Pg have the same meaning as above and Y is a conventional phosphono group in the Witting reaction, in particular a triaryl group, for example a triphenyl group. The reaction is generally carried out at a temperature between 30 and 60 ° C and preferably at reflux temperature in an organic solvent such as benzene, toluene or xylene under an inert atmosphere, for example under nitrogen or argon. The reaction time is, for example, 12 to 48 hours.

Jos R on suojattu hydroksietyyli, siitä myöhemmin poistetaan suojaus ennenkuin se käytetään keksinnön mukaisesa menetelmässä. Valitsemalla suojaryhmä sopivalla tavalla voidaan siitä poistaa suojaus selektiivisesti, jolloin Pg-ryhmä jää 5-hydroksiryhmää suojaavaan asemaan.If R is protected hydroxyethyl, it is subsequently deprotected before being used in the process of the invention. By selecting the protecting group in a suitable manner, it can be selectively deprotected, leaving the Pg group in the position protecting the 5-hydroxy group.

Menetelmässä Θ käytettävä sulfinyy1iyhdiste II voidaan helposti valmistaa käsittelemällä yleiskaavan XI mukainen yhdiste 77867The sulfinyl compound II used in the process Θ can be easily prepared by treating the compound of the general formula XI 77867

OHOH

^^ΓΊ^ΪΓ s'R2 hi ». *_* >/-N-\^^ ΓΊ ^ ΪΓ s'R2 hi ». * _ *> / - N- \

O COOHO COOH

jossa on jokin muu orgaaninen ryhmä kuin karbamoyylioksi-etyyli, lievällä hapettimella, esimerkiksi m-klooriperoksi-bentsoehapolla inertissä liuottimessa, esimerkiksi dikloori~ metaanissa välillä -30°C ja 20°C, esimerkiksi 0 - 5°C:ssa.having an organic group other than carbamoyloxyethyl, with a mild oxidizing agent, for example m-chloroperoxybenzoic acid in an inert solvent, for example dichloromethane, between -30 ° C and 20 ° C, for example 0-5 ° C.

3-karboksiryhmä ja 8-hydroksiryhmä voivat haluttaessa olla suojatussa muodossa. Tällainen kaavan XI mukainen yhdiste voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat yleisesti tunnettuja peneemikirjallisuudessa, esimerkiksi menetelmällä, joka on esitetty eurooppalaisissa patenttihakemuksissa, julkaisut 13662 ja 58317.The 3-carboxy group and the 8-hydroxy group may, if desired, be in protected form. Such a compound of formula XI may be prepared by methods well known in the penem literature, for example by the method disclosed in European Patent Applications, publications 13662 and 58317.

Kaavan /IVa, IVb/ mukainen tautomeerinen yhdiste voidaan valmistaa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 83111615.7 kuvatuilla menetelmillä.The tautomeric compound of formula (IVa, IVb) can be prepared by the methods described in European Patent Application 83111615.7.

Tämän menetelmän suositellussa muodossa: a) kaavan XX mukainen atsetidinoni H «SR3 H /// Q m H-C7 »In the preferred form of this method: a) azetidinone of formula XX H «SR3 H /// Q m H-C7»

O XHO XH

jossa on rikkiä suojaava ryhmä, esimerkiksi trifenyy1ime-tyyli, saatetaan reagoimaan kaavan XXI mukaisen a-substi- <. - 12 77867 tuoidun alkyyliasetaatin kanssahaving a sulfur protecting group, for example triphenylmethyl, is reacted with an α-substituent of formula XXI. - 12 77867 with imported alkyl acetate

OO

nof

WCH2C-OCH2CH=CH2 XXIWCH2C-OCH2CH = CH2 XXI

jossa W on poistuva ryhmä, esimerkiksi jodi tai bromi niin, että muodostuu kaavan XXII mukainen yhdiste °Hv | SR’ Π ς /// 1 .. ^wherein W is a leaving group, for example iodine or bromine, to form a compound of formula XXII SR ’Π ς /// 1 .. ^

XXIIXXII

^ //- N v 0 Ö \ « C«2C~OCH2CHrCH2 Tämä reaktio voidaan suorittaa 15 - 30°C:3sa happoakseptorin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan parhaiten asetonitriilissä käyttämällä happoakseptorina kesiumkarbonaattia tai tetra-alkyyliammoniumhydroksidia.This reaction can be carried out at 15 to 30 ° C in the presence of an acid acceptor. The reaction is best carried out in acetonitrile using cesium carbonate or tetraalkylammonium hydroxide as the acid acceptor.

b) Kaavan XXII mukainen yhdiste käsitellään stökiometrisellä ylimäärällä alkuainesinkkiä suolahapossa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa 15 -25°C:ssa, jolloin muodostuu kaavan XXIII mukainen yhdisteb) The compound of formula XXII is treated with a stoichiometric excess of elemental zinc in hydrochloric acid in a suitable organic solvent such as tetrahydrofuran at 15-25 ° C to give the compound of formula XXIII

OH * KOH * K

\ r / 5n h „.L·--\ r / 5n h „.L · -

u r/ XXIIIu r / XXIII

H3C 2_4 * o- o o X " CH C-OCH2CHsCH2 ” 77867 c) 5-asemassa sijaitseva hydroksiryhmä suojataan trimetyyli-silyy1iryhmäl lä antamalla yhdisteen XXIII reagoida bis-tri-metyylisilyyliasetamidin kanssa; reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten dimetyy1iformamidissa 0 - 30 °C : ssa ; d) Saatu suojattu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XXIV mukaisen tiokarbonyyliyhdisteen kanssaH3C 2-4 * o-oo X "CH C-OCH2CH5CH2" 77867 c) The hydroxy group in the 5-position is protected with a trimethylsilyl group by reacting XXIII with bis-trimethylsilylacetamide; the reaction is conveniently carried out in a solvent such as dimethylformamide: d) The resulting protected compound is reacted with a thiocarbonyl compound of formula XXIV

S= C(¥)£ XXIVS = C (¥) £ XXIV

jossa Y on poistuva ryhmä, kuten naftyylioksi tai imidatso-lyyli, yleensä käyttämällä samaa liuotinta kuin edellisessä vaiheessa, lämpötilavälillä 10 - 45°C, jolloin muodostuu yhdiste XXVwherein Y is a leaving group such as naphthyloxy or imidazolyl, generally using the same solvent as in the previous step, at a temperature between 10 and 45 ° C to form compound XXV

SS

| H tl I* oFg H ^ s-c-y h c| H tl I * oFg H ^ s-c-y h c

/ XXV/ XXV

H,C7 nH, C7 n

// N \ H// N \ H

0 CH2C-OC-H2CH=CH2 jossa Pg on trimetyylisilyyli ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä.CH2C-OC-H2CH = CH2 where Pg is trimethylsilyl and Y is as defined above.

c) Yhdiste XXV käsitellään yhtä suurella moolimäärällä vahvaa emästä, kuten litiumdi-isopropyyliamidilla, jolloin saadaan yhdiste /IVa, IVb/· reaktio suoritetaan yleensä vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa lisäämällä emäs yhdisteen XXV liuokseen liuottimessa; tyypillisiä reaktiolämpötiloja ovat -50 --100°C ja reaktio tapahtuu yleensä loppuun 5 minuutin -24 tunnin kuluessa.c) Compound XXV is treated with an equal molar amount of a strong base such as lithium diisopropylamide to give compound (IVa, IVb) · The reaction is generally carried out in an anhydrous inert organic solvent such as tetrahydrofuran by adding the base to a solution of compound XXV in a solvent; typical reaction temperatures are -50 to 100 ° C and the reaction is usually completed within 5 minutes to -24 hours.

Karboksiryhmän suojaryhmänä voidaan allyylin lisäksi käyttää 14 778 6 7 myös muita peneemien yhteydessä tunnettuja karboksiryhmän suojaryhmiä, kuten esimerkiksi p-nitrobentsyyliä.In addition to allyl, other carboxy-protecting groups known in connection with penems, such as p-nitrobenzyl, can also be used as the carboxy group protecting group.

Menetelmän D) lähtöyhdisteet VI valmistetaan parhaiten saattamalla kaavan XXV mukainen yhdisteThe starting compounds VI of process D) are best prepared by reacting a compound of formula XXV

on Ois O

^ S\ cxS-ch2ch2o-c1-nh2 s sr^ S \ cxS-ch2ch2o-c1-nh2 s sr

}-NH} NH

OO

reagoimaan kaavan XXVI mukaisen hapon reaktiivisen johdoksen, esimerkiksi kloridin kanssato react with a reactive derivative of an acid of formula XXVI, for example chloride

OO

O i _O i _

Pr-o-c / XOH BU- jossa Pr tarkoittaa samaa kuin edellä. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti normaaleissa asylointiolosuhteissa, so. inertissä 1iuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissa, ja kun mukana on emästä, esimerkiksi orgaanista emästä, kuten tertiääristä amiinia, esimerkiksi di-isopropyyli-etyyliamiinia, mahdollisesti yhdessä epäorgaanisen emäksen, esimerkiksi kalsiumkarbonaatin kanssa.Pr-o-c / XOH BU- where Pr has the same meaning as above. This reaction is usually carried out under normal acylation conditions, i. in an inert solvent, for example methylene chloride, and in the presence of a base, for example an organic base such as a tertiary amine, for example diisopropylethylamine, optionally together with an inorganic base, for example calcium carbonate.

Tällainen menetelmä on kuvattu yksityiskohtaisemmin eurooppalaisessa patenttihakemuksessa, julkaisunumero 58317.Such a method is described in more detail in European Patent Application, Publication No. 58317.

778 6 7778 6 7

VALMISTUSESIMERKKI APREPARATION EXAMPLE A

Allyyli-(5R,6S,8R)-2-(etaanisulfinyyli)-6-(hydroksietyyli)- peneemi-3-karboksylaattiAllyl (5R, 6S, 8R) -2- (ethanesulfinyl) -6- (hydroxyethyl) penem-3-carboxylate

Allyyli-(5R,6S,8R)-2-etyylitio-6-(l-hydroksietyyli)-peneemi- 3-karboksylaatin (31,5 g) liuosta etyyliasetaatissa (200 ml) ja dikloorimetaanissa (100 ml) sekoitetaan 0 - 5°C;ssa ja 30 minuutin aikana lisätään m-klooriperoksibentsoehapon (80-85?ό; 22 g) liuos etyyliasetaatissa (120 ml). Tästä 30 minuutin kuluttua lisätään liuos etyyliasetaatin (150 ml), veden (125 ml) ja natriumbikarbonaatin (15 g) sekoitettuun seokseen ja sekoitetaan nopeasti 15 minuuttia. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja kromatografoidaan nopeasti silikageelillä, eluoidaan 1:1 heksaani-etyyliasetaatilla ja sen jälkeen puhtaalla etyyliasetaatilla. Tuotejakeet haihdutetaan ja jäännös haihdutetaan suurtyhjiössä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä paksuna keltaisena öljynä.A solution of allyl (5R, 6S, 8R) -2-ethylthio-6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate (31.5 g) in ethyl acetate (200 ml) and dichloromethane (100 ml) is stirred at 0-5 ° A solution of m-chloroperoxybenzoic acid (80-85? 22 g) in ethyl acetate (120 ml) is added over 30 minutes. After 30 minutes, the solution is added to a stirred mixture of ethyl acetate (150 ml), water (125 ml) and sodium bicarbonate (15 g) and stirred rapidly for 15 minutes. The organic phase is dried over magnesium sulfate, evaporated and flash chromatographed on silica gel, eluting with 1: 1 hexane-ethyl acetate and then with pure ethyl acetate. The product fractions are evaporated and the residue is evaporated under high vacuum to give the title compound as a thick yellow oil.

NMR (CDClj): δ 1,2-1,6 (m, 6H), 3,0-3,35 (m, 2H), 3,38 (lev.s, 1H, vaiht. D20), 383 (m, 1H), 4,18 (m, 1H) 4,75 (lev.d, J=6,5Hz), 5,2-5,6 (m, 2H), 5,73 ja 5,89 (molemmat d, 0=1,5 Hz, yht. 1H) ja 5,8-6,2 (m, 1H).NMR (CDCl 3): δ 1.2-1.6 (m, 6H), 3.0-3.35 (m, 2H), 3.38 (broad, 1H, b.p. D 2 O), 383 (m , 1H), 4.18 (m, 1H), 4.75 (broad d, J = 6.5Hz), 5.2-5.6 (m, 2H), 5.73 and 5.89 (both d Δ = 1.5 Hz, total 1H) and 5.8-6.2 (m, 1H).

VALMISTUSESIMERKKI BPREPARATION EXAMPLE B

A) KaliumkarbamoyylioksietyylitritiokarbonaattiA) Potassium carbamoyloxyethyl trithiocarbonate

Kaiiumhydroksidin (0,132 g) liuos etanolissa (5 ml) lisätään 0 - 5°C:ssa samalla sekoittaen ja typen alla merkaptoeta-nolikarbamaatin (0,3 g) liuokseen etanolissa ja rikkihiilessä (0,56 g). Sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioliuok-seen lisätään eetteriä, saatu otsikkoyhdiste otetaan talteen keltaisena jauheena ja kuivataan. Saanto 0,52 g.A solution of potassium hydroxide (0.132 g) in ethanol (5 ml) is added at 0-5 ° C with stirring and under nitrogen to a solution of mercaptoethanol carbamate (0.3 g) in ethanol and carbon disulphide (0.56 g). After stirring for 30 minutes, ether is added to the reaction solution, the title compound obtained is collected as a yellow powder and dried. Yield 0.52 g.

16 77867 B 3-(l-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksi)etyyli-4-(karbamoyylioksietyylitiokarbonotioyylitio)-atsetidin- 2-oni 1 g vaiheesta A) saatua kaliumkarbamoyylioksietyylitritiokar-bonaattia liuotetaan 20 ml: aan 90-prosenttista etanolia, joka sisältää 0,5 ml rikkihiiltä ja 0,8 ml trietyyliamiinia. Liuos jäähdytetään 0 - 5°C:een ja sekoitetaan typen alla. Reaktioseokseen lisätään 1,2 g 3-(1-(2,2,2-trikloorietoksi-karbonyy1ioksietyy1i )-4-asetoksi-atsetidin-2-onia 12 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia ja laimennetaan tämän jälkeen etyyliasetaatilla. Liuos pestään vesipitoisella sitruunahapolla, sen jälkeen vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivattu uute haihdutetaan, saatu puhdistamaton tuote kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti:heksaanilla (1:1), jolloin saadaan 1,02 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.16 77867 B 3- (1- (2,2,2-Trichloroethoxycarbonyloxy) ethyl-4- (carbamoyloxyethylthiocarbonothioylthio) -azetidin-2-one 1 g of the potassium carbamoyloxyethyl trithiocarbonate obtained from step A) is dissolved in 20 ml of 90% ethanol, each contains 0.5 ml of carbon disulphide and 0.8 ml of triethylamine. The solution is cooled to 0-5 ° C and stirred under nitrogen. To the reaction mixture is added 1.2 g of 3- (1- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxyethyl) -4-acetoxyazetidin-2-one in 12 ml of methylene chloride, the reaction mixture is stirred for 10 minutes and then diluted with ethyl acetate. aqueous citric acid followed by water and dried over magnesium sulphate The dried extract is evaporated and the crude product obtained is chromatographed on silica gel eluting with ethyl acetate: hexane (1: 1) to give 1.02 g of the title compound as a yellow oil.

C) l-(2-allyylioksi-lt2-diokso-etyyli)-3-(l-(2.2.2-trikloori-etoksikarbonyyli)etyyli)-4-karbamoyylioksietyylitiokar-bonotioyylitioatsetidin-2-oniC) 1- (2-Allyloxy-η 2 -dioxoethyl) -3- (1- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) ethyl) -4-carbamoyloxyethylthiocarbonothioylthioazetidin-2-one

Vaiheesta B saadun otsikkoyhdisteen (0,45 g) liuos kalsium-karbonaattia (0,4 g) sisältävässä metyleenikloridin (3 ml) ja a 1lyy1ioksa1yy1ikloridin (0,14 ml) seoksessa jäähdytetään 0°C:een ja sekoitetaan typen alla samalla lisäten tipottain di-isopropyylietyyliamiinin (0,19 ml) liuos metyleenikloridissa (1 ml). 10 minuutin kuluttua reaktio-liuokseen lisätään 5 ml jäävettä voimakkaasti sekoittaen ja seos suodatetaan. Suodos erotetaan, orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja laimennetaan etanolivapaalla kloroformilla. Otsikkoyhdisteen saatua liuosta voidaan sen jälkeen käyttää suoraan otsikkoyhdisteen jäljempänä kuvatussa molekyylin sisäisessä syklisoinnissa.A solution of the title compound from Step B (0.45 g) in a mixture of methylene chloride (3 ml) and allyloxyacyl chloride (0.14 ml) containing calcium carbonate (0.4 g) is cooled to 0 ° C and stirred under nitrogen while adding dropwise di solution of -isopropylethylamine (0.19 ml) in methylene chloride (1 ml). After 10 minutes, 5 ml of ice water are added to the reaction solution with vigorous stirring and the mixture is filtered. The filtrate is separated, the organic layer is dried over magnesium sulfate and diluted with ethanol-free chloroform. The resulting solution of the title compound can then be used directly in the intramolecular cyclization of the title compound described below.

17 77867 ESIMERKKI 117 77867 EXAMPLE 1

NATRIUM (5R,65,8R)-2-(2-KARBAMQYYLI0KSIETYYLITI0)-6-(l-HYDROKSIETYYLI)-PENEEMI-3-KARBOKSYLAATTISODIUM (5R, 65,8R) -2- (2-CARBAMQYloxyethylthiol) -6- (1-HYDROXYETHYL) -PENEME-3-CARBOXYLATE

A) Allyyli-(5R,6S,8R)-2-(2-karbamoyylioksietyylitio)-6-(1-/trikloorietoksikarbonyylioksi/-etyyli-peneemi-3-karbok-sylaatti.A) Allyl (5R, 6S, 8R) -2- (2-carbamoyloxyethylthio) -6- (1- (trichloroethoxycarbonyloxy) ethyl penem-3-carboxylate.

Seosta, joka sisältää 0,80 g jauhemaista kaliumsyanaattia ja 1,1 g allyyli(5R,6S,8R)-6-(l-/trikloorietoksikarbonyy-lioksi/-etyyli)-2-(2-hydroksietyylitiö)-peneemi-3-kar-boksylaattia 5 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan 0 -5°C:ssa ja lisätään tipottain 1,1 g tri fluorietikkahappoa. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 0 - 5°C:ssa ja sen jälkeen 6 tuntia 25°C:ssa. Käsitellään CH^Cl^-vesipitoinen NaHCOj-seoksessa, sen jälkeen kuivataan, haihdutetaan ja orgaaninen faasi kromatografoidaan silikageelillä eetteri-CH^-C^ : ssa , jolloin saadaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä.A mixture of 0.80 g of powdered potassium cyanate and 1.1 g of allyl (5R, 6S, 8R) -6- (1- (trichloroethoxycarbonyloxy) ethyl) -2- (2-hydroxyethylthio) penem-3- carboxylate in 5 ml of methylene chloride, stirred at 0 -5 ° C and 1.1 g of trifluoroacetic acid are added dropwise. The mixture is stirred for 30 minutes at 0-5 ° C and then for 6 hours at 25 ° C. Aqueous CH 2 Cl 2 is treated with aqueous NaHCO 3, then dried, evaporated and the organic phase is chromatographed on silica gel in ether-CH 2 Cl 2 to give the title compound as a yellow oil.

IR-spektri (CH^C^-liuos )v max 3500, 1795, 1750 ja 1700 cm'1. NMR (C0C13: δ 1,53(d,3,J= 7 ), 3,22(m,2), 3,90(dd,1,J = 1,5 ja 8,5), 4,32(d,2,J = 7 ), 4,79(s,2), 4,5-5,0 (m,4), 5,05-5,55(m,2), 5,66(d,1,J = 1,5) ja 5,7-6,2(m,1).IR spectrum (CH 2 Cl 2 solution) v max 3500, 1795, 1750 and 1700 cm -1. NMR (COCl 3: δ 1.53 (d, 3, J = 7), 3.22 (m, 2), 3.90 (dd, 1, J = 1.5 and 8.5), 4.32 ( d, 2, J = 7), 4.79 (s, 2), 4.5-5.0 (m, 4), 5.05-5.55 (m, 2), 5.66 (d, 1, J = 1.5) and 5.7-6.2 (m, 1).

B) Allyyli-(5R,6S,8R)-2-(2-karbamoyylioksietyylitio)-6-(l-hydroksietyyli-peneemi-3-karboksylaatti.B) Allyl (5R, 6S, 8R) -2- (2-carbamoyloxyethylthio) -6- (1-hydroxyethyl penem-3-carboxylate.

Seosta, joka sisältää 0,47 g vaiheen A tuotetta, 0,45 g sinkkipölyä, 0,6 ml etikkahappoa, 0,6 ml vettä ja 6 ml tetrahdyrofuraania (THF), sekoitetaan 2 tuntia 25°C:ssa. Työstetään etyyliasetaatti-vedessä, kuivataan ja haihdutetaan orgaaninen faasi, sen jälkeen ohutlevykromatografoidaan käyttämällä 25 tilavuusprosenttia eetteriä sisältävää ie 778 67 eetterin ja dikloorimetaanin seosta, jolloin saadaan otsikko-yhdiste vaaleankeltaisena vaahtona.A mixture of 0.47 g of the product of step A, 0.45 g of zinc dust, 0.6 ml of acetic acid, 0.6 ml of water and 6 ml of tetrahydrofuran (THF) is stirred for 2 hours at 25 ° C. Work up in ethyl acetate-water, dry and evaporate the organic phase, then thin-layer chromatography using a mixture of 25% by volume of ether, ie 778 67 of ether and dichloromethane, to give the title compound as a pale yellow foam.

IR-spektri (CH^Cl^Jv max 3400, 1790, 1710 ja 1690 cm-1; H NMR (DMS0-d6): δ 1,13(d,2,J = 7), 3,20(m,2 ) , 3,85(m,2 ), 4,14(t,2,J=7), 5,64(m,2), 5,1-5,5(m,2), 5,71 (d,1,3=1,5), 5,7-6,2(m,l) ja 6,55 (lev. s, 2, vaiht. D2O).IR spectrum (CH 2 Cl 2 / J 6 max 3400, 1790, 1710 and 1690 cm -1; 1 H NMR (DMSO-d 6): δ 1.13 (d, 2, J = 7), 3.20 (m, 2 ), 3.85 (m, 2), 4.14 (t, 2, J = 7), 5.64 (m, 2), 5.1-5.5 (m, 2), 5.71 ( d, 1.3 = 1.5), 5.7-6.2 (m, 1) and 6.55 (broad s, 2, exchange D2O).

C) Typen alla 25°C:ssa sekitetaan seosta, joka sisältää 1,2 g vaiheessa B valmistettua yhdistettä, 0,55 g natrium 2-etyyliheksanoaattia, 0,12 g trifenyylifosfiinia ja 40 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Lisätään 0,12 g tetrakis-(trifenyy1ifosfiini)pa1ladiumia, sen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia ja lisätään 100 ml eetteriä, sentrifugoidaan ja pestään etyyliasetaatilla. Saatu suola liuotetaan veteen ja kromatografoidaan 10 g:lla reverse-phase C-18 silikaa eluoimalla vedellä. Puhtaat jakeet yhdistetään ja lyofili-soidaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena jauheena.C) A mixture of 1.2 g of the compound prepared in step B, 0.55 g of sodium 2-ethylhexanoate, 0.12 g of triphenylphosphine and 40 ml of dry tetrahydrofuran is stirred under nitrogen at 25 ° C. 0.12 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium is added, then stirred for 2 hours and 100 ml of ether are added, centrifuged and washed with ethyl acetate. The resulting salt is dissolved in water and chromatographed on 10 g of reverse-phase C-18 silica eluting with water. The pure fractions are combined and lyophilized to give the title compound as a pale yellow powder.

IR(Nujoi mull)v max 3500, 1775, 1700 ja 1650-1600 cm"1.IR (Nujoi Mull) v max 3500, 1775, 1700 and 1650-1600 cm -1.

ESIMERKKI 2EXAMPLE 2

NATRIUM (5R , 65,8R)-2-(2-KARBAM0YYLI0KSIETYYLI TIP )-6-(1-HYDR0KSIETYYLI)-PENEEMI-3-KARB0KSVLAATTISODIUM (5R, 65,8R) -2- (2-CARBAMOYloxyethyl TIP) -6- (1-HYDROXYETHYL) -PENEME-3-CARBOXYLATE

A) Allyyli-(5R,6S,8R)-2-(2-karbamoyylioksietyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-peneemi-3-karboksylaattiA) Allyl (5R, 6S, 8R) -2- (2-carbamoyloxyethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate

Seosta, joka sisältää 1,8 g 2-(karbasmoyy1ioksi)-etaanitio-lia, 4,4 g valmistusesimerkin A tuotetta ja 80 ml dikloori-metaania, sekoitetaan 1 tunti 0 - 5°C:ssa samalla lisäten . . 1,6 ml di-isopropyylietyyliamiinia. Seos kromatografoidaan 19 778 6 7 si 1ikagee1i1lä eluoimalla asetonin nousevilla konsentraatiolla (5-15?ί) Ch^Cl^ssa. Puhtaat jakeet haihdutetaan, jolloin otsikkoyhdiste saadaan vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, joka on identtinen esimerkin 1 vaiheessa B saadun tuotteen kanssa.A mixture of 1.8 g of 2- (carbasmoyloxy) ethanethiol, 4.4 g of the product of Preparation Example A and 80 ml of dichloromethane is stirred for 1 hour at 0-5 ° C while adding. . 1.6 ml of diisopropylethylamine. The mixture is chromatographed on silica gel, eluting with increasing concentration of acetone (5-15 [mu] l) in CH2Cl2. The pure fractions are evaporated to give the title compound as a pale yellow solid which is identical to the product obtained in Example 1, Step B.

B) Sen jälkeen poistetaan suojaus vaiheen A tuotteesta esimerkin 1 vaiheen C menetelmällä, jolloin saadaan otsikko- yhdiste .B) The product of step A is then deprotected by the method of step C of Example 1 to give the title compound.

ESIMERKKI 3EXAMPLE 3

Natrium (5R165t8R)-6-(l-hydroksietyyli)-2-(karbamoyylioksi-etyylitio)-peneemi-3-karboksylaatti A) Pulloon lisätään 0,5 g tasapainoseosta, joka sisältää allyyli (5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli ) 2-tioni-peneemi-3-karboksylaattia ja allyyli(5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli )- 2-tiolipeneemi-3-karboksylaattia, 0,45 g 2-karbamoyylioksi-etyylijodidia, 10 ml asetonitriiliä, 5 ml vettä ja 0,2 g natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 0,55 g allyyli-(5R,6S,8R)-3-(1-hydroksietyyli )-2-(2-karbamoyylioksietyylitio)-peneemi-3-karboksylaattia. Työstetään etyyliasetaatti-vedessä, kuivataan, orgaaninen faasi haihdutetaan ja sen jälkeen ohutlevy-kromatogra foidaan käyttämällä 25 tilavuusprosenttia eetteriä sisältävää eetterin ja dikloorimetaanin seosta.Sodium (5R165t8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (carbamoyloxyethylthio) penem-3-carboxylate A) To the flask is added 0.5 g of an equilibrium mixture containing allyl (5R, 6S, 8R) -6- ( 1-hydroxyethyl) -2-thione penem-3-carboxylate and allyl (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2-thiolipenem-3-carboxylate, 0.45 g of 2-carbamoyloxyethyl iodide, 10 ml of acetonitrile, 5 ml of water and 0.2 g of sodium bicarbonate. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature to give 0.55 g of allyl (5R, 6S, 8R) -3- (1-hydroxyethyl) -2- (2-carbamoyloxyethylthio) penem-3-carboxylate. Work up in ethyl acetate-water, dry, evaporate the organic phase and then chromatograph on thin-layer using a mixture of ether and dichloromethane containing 25% by volume of ether.

B) Vaiheen A) tuotteesta poistetaan suojaus esimerkin 1 vaiheessa C kuvatulla tavalla, jolloin saadaan otsikko-yhdiste.B) The product of step A) is deprotected as described in step C of Example 1 to give the title compound.

20 77867 ESIMERKKI 420 77867 EXAMPLE 4

Natrium (5Rt6St8R)-6-(1-hydroksietyyli)-2-karbamoyylioksi-etyylitio)-peneemi-3-karboksylaatti A) Valmistusesimerkissä B) saatua liuosta refluksoidaan sekoittaen samalla, kun 2 tunnin aikana lisätään trietyyli-fosfiitin (0,4 ml) liuos kloroformissa (5 ml). Refluksointia jatketaan vielä 2 tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan alipaineessa. Jäännösöljy kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti-heksaanilla (1:4), jolloin saadaan 0,24 g ailyyli-(5R,6S,8R)-3-(1-(1,1,1-trikloori-etoksikarbonyylioksi)etyyli)-2-(karbamoyylioksietyyli-tio)-peneemi-3-karboksylaattia.Sodium (5Rt6St8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2-carbamoyloxyethylthio) penem-3-carboxylate A) The solution obtained in Preparative Example B) is refluxed with stirring while triethyl phosphite (0.4 ml) is added over 2 hours. solution in chloroform (5 ml). Reflux is continued for a further 2 hours and then the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residual oil is chromatographed on silica gel eluting with ethyl acetate-hexane (1: 4) to give 0.24 g of allyl- (5R, 6S, 8R) -3- (1- (1,1,1-trichloroethoxycarbonyloxy) ethyl) -2- (carbamoyloxyethyl thio) -penem-3-carboxylate.

IR: 5,62 μ NMR: (CDClj) : 1,5 (d,J=7cps) 3,10 (dt,J = J = 6,3cps ) 3,90 (dd,JsJ=7,5,1,5cps) 4,25 (r,J=6cps) 4,85 (s) 5,65 (d,J=1,5cps) B) Typen alla jäähdytetään 0°C:een vaiheesta A) saadun peneemituotteen (0,45 g) liuos vettä (0,8 ml) ja etikkahappoa (1 ml) sisältävässä tetrahydrofuraanissa (5 ml) ja liuokseen lisätään sekoittaen pieninä erinä sinkkipölyä (1 g). Sekoitetaan 1,5 tuntia, minkä jälkeen liuos suodatetaan, suodos haihdutetaan alipaineessa ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Saatu liuos pestään peräkkäin vedellä, vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatti: heksaanista, jolloin saadaan 0,273 g allyyli-( 5R, 6S , 8R)-3-(1-hydroksietyyli) -2-karbamoyylioksietyylitio )-peneemi-3-karboksy-laattia.IR: 5.62 μ NMR: (CDCl 3): 1.5 (d, J = 7cps) 3.10 (dt, J = J = 6.3cps) 3.90 (dd, JsJ = 7.5.1), 5cps) 4.25 (r, J = 6cps) 4.85 (s) 5.65 (d, J = 1.5cps) B) Cool to 0 ° C under nitrogen the penem product from step A) (0.45 g ) in tetrahydrofuran (5 ml) containing water (0.8 ml) and acetic acid (1 ml) and zinc dust (1 g) is added in small portions with stirring. After stirring for 1.5 hours, the solution is filtered, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in ethyl acetate. The resulting solution is washed successively with water, aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is crystallized from ethyl acetate: hexane to give 0.273 g of allyl (5R, 6S, 8R) -3- (1-hydroxyethyl) -2-carbamoyloxyethylthio) penem-3-carboxylate.

C) Vaiheen B) peneemituote käsitellään esimerkin 1 vaiheen C mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.C) The penem product of step B) is treated by the method of step C of Example 1 to give the title compound.

Claims (3)

1. Förfarande för framställning av en antibakteriell 5R» 6S, 8R-6-(1 -hydro xietyl)-2-( 2-karbamoyloxietyltio)penem-3-kar boxyl-syra och dess farmaceutiskt godtagbara sait, känneteck-n a t därav, att A) en förening med den allmänna formeln I OPg ^pSCHjCHjOH <0-N -(I)A process for the preparation of an antibacterial 5R, 6S, 8R-6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-carbamoyloxyethylthio) penem-3-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable site, characterized in that A) a compound of the general formula I OPgg pSCH₂CH₂OH <O-N - (I) 0 COOPr där Pg är en skyddsgrupp för hydroxigruppen och Pr är en skydds-grupp för karboxigruppen, bringas att reagera med alkalimetallcyanat i närvaro av trifluor-ättiksyra eller triklorättiksyra; B) en förening med den allmänna formeln II OH f lps R (II) & N ^ C00H där R är nägon annan organisk radikal än karbamoyloxietyl och där eventuella funktionella grupper vid behov är skyddade, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln III 0 HS-CH2CH2O-ONH2 (m) 25 7 7 8 6 7 eller med dess reaktiva derivat; C) en förening med den allmänna formeIn OH OH "V’r” - 'Vf’T· 0^“N “AoOH ^ ~^ C00H IVa IVb där eventuella funktionella grupper vid behov är skyddade, bringas att reagera med en förening med den allmänna forme In V 0 H L-CH2CH2O-C-NH2 (V) där L är en avgdende grupp, D) en förening med den allmänna formeln VI OH 0 A_^ S-CH2CH20-C-NH2 I \ (VI. <y— v 0=C-0H där eventuella funktionella grupper vid behov är skyddade, bringas att reagera med en trevalent organofosforförening, varvid vid behov vidtages efter förfarandena A, B, C eller D en eller flera av följande ätgärder: (i) avlägnas skyddet frän en eller flera skyddade grupper;COOPr where Pg is a protecting group for the hydroxy group and Pr is a protecting group for the carboxy group is reacted with alkali metal cyanate in the presence of trifluoroacetic acid or trichloroacetic acid; B) a compound of general formula II OH f lps R (II) & N 2 C00H where R is any other organic radical than carbamoyloxyethyl and where any functional groups are protected, is reacted with a compound of general formula III if necessary 0 HS-CH 2 CH 2 O-ONH 2 (m) or with its reactive derivative; C) a compound of the general form OH OH "V'r" - "Vf'T · 0 ^" N "AoOH ^ ~ C00H IVa IVb where any functional groups are protected, when reacted, is reacted with a compound with the general form In V 0 H L-CH 2 CH 2 O-C-NH 2 (V) where L is a decisive group, D) a compound of the general formula VI OH 0 A-S-CH 2 CH 2 O-C-NH 2 I (VI) - v 0 = C-0H where any functional groups are protected, when required, are reacted with a three-valent organophosphorus compound, where necessary, following procedures A, B, C or D, one or more of the following measures: (i) the protection is removed from one or more protected groups;
FI841272A 1983-04-04 1984-03-30 Process for preparation of antibacterial 5R, 6S, 8R-6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-carbamoyloxyethylthio) penem-3-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salt. FI77867C (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48155183 1983-04-04
US06/481,551 US4504485A (en) 1983-04-04 1983-04-04 5R,6S,8R-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylic acid

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841272A0 FI841272A0 (en) 1984-03-30
FI841272A FI841272A (en) 1984-10-05
FI77867B FI77867B (en) 1989-01-31
FI77867C true FI77867C (en) 1989-05-10

Family

ID=23912395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841272A FI77867C (en) 1983-04-04 1984-03-30 Process for preparation of antibacterial 5R, 6S, 8R-6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-carbamoyloxyethylthio) penem-3-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salt.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4504485A (en)
EP (1) EP0121502B1 (en)
JP (1) JPS59184185A (en)
KR (1) KR880001989B1 (en)
AT (1) ATE26448T1 (en)
AU (1) AU559521B2 (en)
CA (1) CA1248520A (en)
DE (1) DE3463050D1 (en)
DK (1) DK162286C (en)
ES (1) ES8602806A1 (en)
FI (1) FI77867C (en)
GB (1) GB2138420B (en)
GR (1) GR81464B (en)
HK (1) HK59489A (en)
HU (1) HU193430B (en)
IE (1) IE57163B1 (en)
IL (1) IL71413A (en)
NO (1) NO163133C (en)
NZ (1) NZ207704A (en)
OA (1) OA07698A (en)
PH (1) PH20548A (en)
PT (1) PT78347B (en)
SG (1) SG32589G (en)
ZA (1) ZA842434B (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634556A (en) * 1985-05-10 1987-01-06 Schering Corporation Crystalline sodium (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylate and process for making same
AT392903B (en) * 1987-10-08 1991-07-10 Hoechst Ag Pharmaceutical preparation containing a cephalosporin and a penem antibiotic
US4876365A (en) * 1988-12-05 1989-10-24 Schering Corporation Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems
DK1142573T3 (en) * 1999-09-17 2006-04-10 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Pharmaceutical compositions comprising faropenem sodium and a diamine acetate compound for enhancing gastrointestinal tract absorption

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
IL59081A0 (en) * 1979-01-10 1980-05-30 Schering Corp 2-penem compounds and a method for preparing them
JPS55153789A (en) * 1979-04-11 1980-11-29 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
US4482565A (en) * 1980-02-22 1984-11-13 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
ZA815593B (en) * 1980-08-16 1982-10-27 Beecham Group Plc Process for the preparation of 2-thio penem derivatives,certain of these compounds and intermediates therefor
JPS57176988A (en) * 1981-04-09 1982-10-30 Sankyo Co Ltd Penam-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS5843978A (en) * 1981-09-10 1983-03-14 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DE3463050D1 (en) 1987-05-14
FI841272A (en) 1984-10-05
DK174584D0 (en) 1984-03-30
DK174584A (en) 1984-10-05
ES531131A0 (en) 1985-12-01
IE57163B1 (en) 1992-05-20
FI841272A0 (en) 1984-03-30
PH20548A (en) 1987-02-09
NO841292L (en) 1984-10-05
OA07698A (en) 1985-08-30
NO163133C (en) 1990-04-11
GB2138420A (en) 1984-10-24
IL71413A (en) 1989-01-31
GB2138420B (en) 1986-12-03
CA1248520A (en) 1989-01-10
HU193430B (en) 1987-10-28
GB8408240D0 (en) 1984-05-10
ATE26448T1 (en) 1987-04-15
FI77867B (en) 1989-01-31
ZA842434B (en) 1985-08-28
NO163133B (en) 1990-01-02
GR81464B (en) 1984-12-11
JPS59184185A (en) 1984-10-19
ES8602806A1 (en) 1985-12-01
HUT34032A (en) 1985-01-28
PT78347A (en) 1984-04-01
KR880001989B1 (en) 1988-10-10
IL71413A0 (en) 1984-06-29
AU559521B2 (en) 1987-03-12
KR840008369A (en) 1984-12-14
IE840795L (en) 1984-10-04
NZ207704A (en) 1987-06-30
SG32589G (en) 1989-09-22
EP0121502B1 (en) 1987-04-08
EP0121502A1 (en) 1984-10-10
JPH0470316B2 (en) 1992-11-10
HK59489A (en) 1989-08-04
DK162286C (en) 1992-03-16
US4504485A (en) 1985-03-12
AU2630984A (en) 1984-10-11
DK162286B (en) 1991-10-07
PT78347B (en) 1986-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI74966B (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN 2-PENEM-FOERENING ELLER DESS SALT.
US4631150A (en) Process for the preparation of penems
JPH0314037B2 (en)
EP0559533B1 (en) Process for preparing beta-lactam derivative and synthetic intermediate thereof
KR900006449B1 (en) Process for the preparation of azetidinone derivatives
EP0038869A1 (en) Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
US5459260A (en) Tricyclic or tetracyclic carbapenem compounds, their production and use
EP0074599A1 (en) 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use
EP0123650B1 (en) Penems, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
HU194889B (en) Process for producing peneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA1276014C (en) 2-heterocyclylthio penems
FI77867C (en) Process for preparation of antibacterial 5R, 6S, 8R-6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-carbamoyloxyethylthio) penem-3-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salt.
FI89490C (en) Process for the preparation of 2-methoxymethylpenem derivatives
US4794109A (en) 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
NZ206278A (en) 2-heterocyclyl-lower alkyl-6-hydroxy-lower alkyl-2-penem compounds and pharmaceutical compositions
US4559333A (en) Hydrazone substituted penems
JPH0471913B2 (en)
WO1993003042A1 (en) 6-ethylidene penem derivatives
EP0187500B1 (en) Monobactams
FI80702B (en) Process for the preparation of antibactrial thio-penem-3- carboxylic acids
EP0165272A1 (en) Heterocyclic substituted penems
EP0257602A1 (en) (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(3R-pyrolidin-2-one-3-yl-)thiopenem-3-carboxylic acid
JPH06211858A (en) Production of intemediate of 1-carbapenem through 4-allylazetidinone

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING CORPORATION