FI71931C - Laegre alkyl-5,6-diklor-3,4-dihydro- 2(1h)-iminokinazolin-3-acetathydrohalogenider till anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 6,7-diklor -1,5-dihydroimidazo/2,1-b/kinazolin-2(3h)-on och foerfarande foer deras framstaellning. - Google Patents

Description

1 71931

Terapeuttisesti arvokkaan 6,7-dikloori- 1,5-dihydro-imidatso /2,1-bykinatsolin-2 (3H)-onin valmistuksessa välituotteena käytettäviä alempialkyyli-5,5-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-iminokinatsoliini-3-asetaattihydro-5 halogenideja ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 791125 (patentti 66616)

Keksintö koskee uutta välituotteena käytettävää 10 kaavan III mukaista alempialkyyli-5,6-dikloori-3,4-di-hydro-2(1H)-iminokinatsoliini-3-asetaattihydrohalogeni-dia,

H

15 "x^NH-HX

N III

Cl \ ? .

CH^COR

Cl 2 20 jossa R^ on lyhytketjuinen alkyyliryhmä ja X on kloori, bromi tai jodi. Edullisesti X on bromi ja etyyliryhmä.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä käytetään kaavan I mukaisen, tunnetun verihiutaleiden aggregoitumista estävän aineen, 6,7-dikloori-l, 5-dihydroimidatso/_2 , l-b/-ki-25 natsolin-2(3H)-onin valmistuksessa välituotteina,

H

/kx N - 1

30 Cl J

Cl jolloin ensin kaavan II mukaisen alempialkyyli-N-(6-amino- 2,3-diklooribentsyyli)glysiinin, 35 τ~ 2 71931 ΝΗ2 C/%A 2 χ (II)

C1 j CH2NHCH2COR

5 Cl jossa R1 on lyhytketjuinen alkyyliryhmä, annetaan reagoida kaavan CNX raukaisen yhdisteen kanssa, jossa X onkloori, bromi tai jodi, aproottisessa orgaanisessa liuottiraessa, joka ei ota osaa reaktioon, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen välituote, ja sen jälkeen kaavan (III) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida suunnilleen yhtä suuren moolimäärän kanssa orgaanista emästä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen lopputuote.

US-patenttijulkaisu 3 932 407 (vastaa FI-kuukutusjulkai-^ sua 56 012) käsittelee seuraavanlaisia yhdisteitä

H

R---| J

-Hn 20 Rf Li

R

1 . 2 3 jossa R on H, fenyyli tai alkyyli, R ja R ovat, samanlaisia ollessaan, H, kloori, bromi, fluori, alkyyli, hydroksi tai alkoksi, ja erilaisia ollessaan H, kloori, bromi, fluori, SO^H, 25 CF-., hydroksi, nitro, amino- tai fenyyli, alkyyli tai alkoksi, 7 2.3 tai, R ja R yhdessä muodostavat metyleenidioksi-ryhmän tai fenyyliryhmän, ja n on kokonaisluku 1 tai 2 , ja farmaseuttisesti sopivia vastaavia happoadditiosuoloja. Näitä yhdisteitä, jotka ovat verenpainetta alentavia, verihiutaleiden aggregoitu-30 mistä estäviä tai keuhkoputkia laajentavia, valmistetaan mm. monivaiheisella menetelmällä, joka päättyy reaktioon, jossa CNBr reagoi seuraavanlaisen yhdisteen etanoliliuoksen kanssa NH-

35 R2_T V

I o CH—NH (CH_) -COR4 R3 .i 2 n

R

3 71931 12 3 4 jossa R , R , R ja n ovat samoja kuin edellä ja R on alkyyli.

Vaikka edellä mainitussa patentissa yleisesti kuvataankin kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistusta edellä mainitulla menetelmällä, esitetään erityisesti valmistusesimerkkinä ainoastaan 5 seuraavanlaisen yhdisteen klooraus: 10 Cl

Kun kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan CNBr:n kanssa alkoholiliuoksessa yleisesti tunnetulla tavalla, saadaan suoraan kaavan (I) mukainen yhdiste. Vastoin odotuksia on havaittu, että kaavan (I) mukaisen tuotteen saanto on paljon ^ parempi, kun yhdiste II saatetaan reagoimaan CNBr:n, CNCl:n tai CNI:n kanssa inertissä, aproottisessa orgaanisessa liuoksessa ja kaavan (III) mukainen uudenlainen välituote erotetaan. Tämän jälkeen välituotetta III käsitellään emäksellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste. YLLÄTTÄVÄÄ kyllä, tällä kaksivai- 2 0 heisella menetelmällä saatu tuotteen I saanto on yleensä noin neljä kertaa suurempi kuin yksivaiheisella menetelmällä saatu.

Keksintö koskee myös kaavan (III) mukaisen välituotteen valmistusmenetelmää, jossa kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan muotoa CNX olevan yhdisteen kanssa, jolloin X

2 5 on sama kuin edellä, aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, joka ei ota osaa reaktioon, lämpötilan ollessa korkeintaan noin 200°c. Lämpötila pidetään edullisesti 80°C:n ja 150°C:n välillä ja paras tulos saadaan, kun lämpötila on noin 80°C:n ja 120°C:n välillä. Reaktioseoksessa on edullisesti ainakin yksi 3 0 CNX-mooli yhtä yhdisteen II moolia kohti ja paras tulos saadaan, kun yhdisteitä on yhtä suuret moolimäärät.

Reaktiossa voidaan käyttää tavanomaisia aproottisia, reagoimattomia orgaanisia liuottimia. Tällaisia ovat esim.

bentseeni, tolueeni, ksyleeni, heksaani, heptaani, oktaani, 35 nonaani, 2,2,4-trimetyylipentaani, syklopentaani, sykloheksaa-ni, sykloheptaani, tetrahydrofuraani, dioksaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, di-n-propyylieetteri ja di-n-butyylieetteri. Edullisimmin käytetty liuotin on tolueeni.

4 71931 Välituotteen II valmistus on esitetty FI-patentissa 66 616.

Kaavan III mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös tautomeerisessä muodossa Ula:

^\/Ν^ΝΗ2· HX

5 0 1113 C1 Ct^COR1

Cl 10 kummastakin tautomeerisestä muodosta, ts. muodoista III ja lila saadaan emäskäsittelyllä haluttu kaavan I mukainen lopputuote. Täten tässä esityksessä ja patenttivaatimuksissa käytetty rakennekaava III käsittää myös tautomeerisen muodon lila.

15 Tekstissä käytetty termi, lyhytketjuinen alkyyli- ryhmä, tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta alkyy-liryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia. Kaikki mainitut lämpötilat tarkoittavat Celsius-asteita.

Seuraavassa on esitetty esimerkkejä kyseisestä 20 keksinnöstä.

Esimerkki 1

Etyyli-5,6-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-iminokinatso-liini-3-asetaattivetybromidi

Syaanibromidin (0,53 g, 5 mmoolia) ja tolueenin 25 (10 ml) seos lisättiin N-(6-amino-2,3-diklooribentsyyli)- glysiinietyyliesterin (1,39 g, 5 mmoolia) ja tolueenin (10 ml) liuokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämmössä. Kiteytyminen tapahtui melkein heti. Sekoitusta jatkettiin puoli tuntia, jonka jälkeen reaktioseos kuumennettiin ref-30 luksoitumislämpötilaan 18 tunnin ajaksi. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine suodatettiin, pestiin tolueenilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,81 g (94,5 %) haluttua tuotetta. Osa tuotteesta uudelleenkiteytettiin etanolista, pestiin etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin vakuumissa 35 73°C:ssa, jolloin saatiin analyyttinen näyte kullankeltai sina kiteinä.

5 71931

Lasketut arvot *HBr: lie : C 37,62, H 3,68, N 10,97 havaitut arvot: C 37,59, H 3,57, N 10,30 Esimerkki 2 5 Etyyli-5,6-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-iminokinat- soliini-3-asetaattivetybromidi

Syaanibromidin (89,6 g, 0,35 moolia) ja tolueenin (1,6 litraa) seos kaadettiin N-(6-amino-2,3-diklooribents-yyli)glysiinietyyliesterin (231 g, 0,834 moolia) ja tolu-10 eenin (1,6 litraa) seokseen. Lämpötila nousi nopeasti 18°C:sta 31°C:seen. Seos kuumennettiin hitaasti (yksi tunti) palautusjäähdytyslämpötilaan ja sitä palautusjäähdytettiin 12 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin, seos pestiin tolueenilla sekä dekantoi-15 maila että suodattimena. Jäännös pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumipumpulla (0,5-1 mm Hg) P205:lla. Näin saatiin 290 g (92 %) haluttua tuotetta ruskeana jauheena. Kuumennettaessa jauhe hajosi laajalla lämpötila-alueella: 200-300°C.

20 Saadun tuotteen infrapuna- ja nmr-spektrit vasta sivat halutun tuotteen spektrejä. Infrapunapiikit olivat kohdilla 3140 (leveä), 1745 (-C=0) , 1661 (-ON) , 1636 , 1550, 1371 ja 1215 cm Nmr-piikit (TMS standardina) olivat kohdilla & 8,24 (leveä s) 7,25 (AB, q, 2H), 4,69 25 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,27 (q, 2H) ja 1,32 (t, 3H).

Esimerkki 3 6,7-dikloori-l,5-dihydroimidatso/2,l-b7kinatso-lin-2(3H)-oni

Etyyli-5,6-dikloori-3,4-dihydro-2-(1H)-iminokinatso-30 liini-3-asetaattivetybromidin (289,6 g, 0,756 moolia), vedettömän etanolin (4,5 litraa) ja trietyyliamiinin (106 ml, 0,758 moolia) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Seos jäähdytettiin ja niin paljon etanolia kuin mahdollista dekantoitiin pois. Kiinteä aine lietettiin 35 tuoreeseen vedettömään etanoliin, joka suodatettiin pois 6 71 931 puolen tunnin sekoittamisen jälkeen. Tämän jälkeen kiinteä aine lietettiin vedettömän etanolin (600 ml) ja 95-% etanolin (2,4 litraa) seokseen, ja sitä refluksoitiin neljän tunnin ajan. Seos suodatettiin lämpimänä. Kiinteä 5 aine kuivattiin vakuumipumpulla (0,5-1 mm Hg) P2O5·. llä.

Näin saatiin 179 g (92 %) haluttua tuotetta kermanväri-senä kiinteänä aineena.

Infrapunapiikit olivat kohdilla 1702 (heikko), 1638, 1554, 1468 ja 1440 cm Nmr-piikit (TFA) olivat 10 kohdilla έ>7,33 (AB, q, 2H) , 4,97 (s, 2H) ja 4,59 (s, 2H) .

Esimerkki 4 6.7- dikloori-l,5-dihydroimidatso/2,l-b/kinatsolin- 2(3H)-onimonovetykloridimonohydraatti 6.7- dikloori-l,5-dihydroimidatso/2,1-b/kinatsolin- 15 2(3H)-oni (94,0 g, 0,367 moolia) lisättiin 2,82 litraan kiehuvaa metanolia. Lietteeseen lisättiin 77 ml (0,92 moolia) väkevää suolahappoa. Tuloksena oli lähes puhdas liuos. Darco G-60:tä lisättiin, seosta keitettiin noin kolme minuuttia, jonka jälkeen se suodatettiin. Suodos kuumennet-20 tiin uudestaan kiehumispisteeseen, jonka jälkeen se jäähdytettiin hitaasti ja siihen lisättiin varovasti 1,9 litraa eetteriä. Seosta sekoitettiin huoneen lämmössä kahden tunnin ajan ja kiinteä aine suodatettiin. (Saanto A).

Osa aineesta pyrki kiteytymään suppiloon puuhiili-25 käsittelyn aikana; tämän vuoksi lietettiin puuhiili ja kiinteä aine kuumaan metanoliin ja suodatettiin. Tämä suodos yhdistettiin vaiheesta A saatuun suodokseen ja seos konsentroitiin vakuumissa noin 1,3 litraksi ja kuumennettiin kiehumispisteeseen, jotta tapahtuisi täydellinen liu-30 keneminen. Seoksen suodatuksen ja vähäisen jäähdytyksen jälkeen siihen lisättiin 800 ml eetteriä ja sitä sekoitettiin huoneen lämmössä tunnin ajan. Muodostunut saostuma suodatettiin (saanto B). Nestekromatografiällä todettiin kummankin saaliin olevan hyvin puhdasta. Ne yhdistettiin ja 35 niitä kuivattiin vakuumissa (noin 1 mm Hg) yön ajan. Tuot- 7 71931 teen kokonaismäärä oli 88,1 g. Karl Fischerin analyysillä sen todettiin sisältävän 2,27 % vettä. Tuote pantiin kyllästettyä Ca(N03)2:ta (noin 50 % suhteellinen kosteus) sisältävään eksikaattoriin ja sen vesipitoisuus analysoi-5 tiin päivittäin. Neljän päivän kuluttua oli vesipitoisuus 5,64 % (teoreettinen arvo monohydraatille on 5,80 %). Tuotteen massa oli 91,9 g (80,6 % teoreettisesta).

Esimerkki 5

Menetelmä on muuten sama kuin esimerkissä 1, pait-10 si että siinä käytetyn syaanibromidin tilalla käytetään yhtä suuri moolimäärä syaanikloridia, joten saatu lopputuote on 5,6-dikloori-3,4-dihydro-2(lH)-iminokinatsolii-ni-3-asetaattivetykloridi.

Esimerkki 6 15 Menetelmä on muuten sama kuin esimerkissä 1 selos tettu, paitsi että siinä käytetyn syaanibromidin tilalla käytetään yhtä suuri moolimäärä syaanijodidia, joten saatu lopputuote on 5,6-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-iminokinat-soliini-3-asetaattivetyjodidi.

20 Esimerkki 7

Menetelmä on muuten sama kuin esimerkissä 1 selostettu, paitsi että siinä käytetyn N-(6-amino-2,3-dikloori-bentsyyli)glysiinietyyliesterin tilalla käytetään yhtä suuri moolimäärä N-(6-amino-2,3-diklooribentsyyli)glysiini-25 metyyliesteriä, N-(6-amino-2,3-diklooribentsyyli)glysiini-n-propyyliesteriä, N-(6-amino-2,3-diklooribentsyyli)gly-siini-isopropyyliesteriä ja N-(6-amino-2,3-diklooribentsyyli) glysiini-n-butyyliesteriä, joten lopputuotteeksi saadaan vastaavasti metyyli-5,6-dikloori-3,4-dihydro-30 2(1H)-iminokinatsoliini-3-asetaattivetybromidi, n-propyy- li-5,6-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-iminokinatsoliini-3-ase-taattivetybromidi, isopropyyli-5,6-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-iminokinatsoliini-3-asetaattivetybromidi ja n-butyy-li-5,6-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-iminokinatsoliini-3-35 asetaattivetybromidi.

8 71931

Esimerkki 3

Menetelmä on muuten sama kuin esimerkissä 5 esitetty, paitsi että siinä käytetyn N-(6-amino-2,3-diklooribents-yyli)glysiinietyyliesterin tilalla käytetään yhtä suuri moo-5 limäärä N-(6-amino-2,3-diklooribentsyyli)glysiinimetyyli-esteriä, N-(6-amino-2,3-diklooribentsyyli)glysiini-n-prop-yyliesteriä, N-(6-amino-2,3-diklooribentsyyli)glysiini-isopropyyliesteriä ja N-(6-amino-2,3-diklooribentsyyli)-glysiini-n-butyyliesteriä ja lopputuotteeksi saadaan vas-10 taavasti metyyli-5,6-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-iminokinatso-liini-3-asetaattivetykloridi, n-propyyli-5,6-dikloor.i-3,4-dihydro-2(1H)-iminokinatsoliini-3-asetaattivetykloridi, iso-propyyli-5,6-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-iminokinatsoliini- 3-asetaattivetykloridi ja n-butyyli-5,6-dikloori-3,4-di-15 hydro-2(1H)-iminokinatsoliini-3-asetaattivetykloridi.

Esimerkki 9

Menetelmä on muuten sama kuin esimerkissä 6 esitetty, paitsi että siinä käytetyn N-(6-amino-2,3-dikloori-bentsyyli)glysiinietyyliesterin tilalla käytetään yhtä suu-20 ri moolimäärä N-(6-amino-2,3-diklooribentsyyli)glysiini-metyyliesteriä, N-(6-amino-2,3-diklooribentsyyli)glysiini-n-propyyliesteriä. N-(6-amino-2,3-diklooribentsyyli)gly-siini-isopropyyliesteriä ja N-(6-amino-2,3-diklooribents-yyli)glysiini-n-butyyliesteriä ja lopputuotteeksi saadaan 25 vastaavasti metyyli-5,6-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-imino-kinatsoliini-3-asetaattivetyjodidia, n-propyyli-5,6-dikloo-ri-3,4-dihydro-2(1H)-iminokinatsoliini-3-asetaattivetyjodi-dia, isopropyyli-5,6-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-iminokinat-soliini-3-asetaattivetyjodidia ja n-butyyli-5,6-dikloori-30 3,4-dihydro-2(1H)-iminokinatsoliini-3-asetaattivetyjodidia.

Claims (7)

1. 9 71931
2. 1. Terapeuttisesti arvokkaan 6,7-dikloori-l,5-dihydro-imidatso/2,l-b/kinatsolin-2(3H)-onin valmistuksessa välituot-5 teenä käytettävä alempialkyy1i-5,6-dikloori-3,4-dihydro-2 (1H)-iminokinatsoliini-3-asetaattihydrohalogenidi, t u n -n e t t u siitä, että sillä on kaava H .N. NH . HX r V 10. im) ClA/V/Nx O I CH2C-OR Cl jossa R·*" on alempi alkyyli ja X on kloori, bromi tai 15 3°di.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen etyyli-5,6-dikloori- 3,4-dihydro-2(1H)-iminokinatsoliini-3-asetaattihydrobromidi, tunnettu siitä, että sillä on kaava
4. 20. NH ‘ HBr dj ch2coc2h5 ci 25
5. 3. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava H
6. 30 VNH ' HX I 1 - (III) Avd/K ° 1 Cl T CH2C-OR Cl 35 10 71 931 jossa R^ on alempi alkyyli ja X on kloori, bromi tai jodi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste NH_
7. 5. I 2 n II Cl I CI^NHCI^COR1 Cl jossa R·*· on sama kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan CNX mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on sama kuin edellä, aproottisessa, reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa. 11 71931