FI69100C

FI69100C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN 7-D - (-) - ALPHA-AMINO-ALPHA- (P-HYDROXIFENYLACETAMIDO) -DESACETOXICEPHALOSPORANSYRA

Info

Publication number: FI69100C
Application number: FI800353A
Authority: FI
Inventors: Daniel Bouzard; Abraham Weber
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1974-06-05
Filing date: 1980-02-05
Publication date: 1985-12-10
Also published as: FI800353A; FI69100B

Description

•jar’*! . KUULUTUSJULKAISU A Q 1 Π Π• jar '*! . ANNOUNCEMENT A Q 1 Π Π

•tSH? (11) UTLÄGG Nl NGSSKRIFT O^IUU• TSH? (11) UTLÄGG Nl NGSSKRIFT O ^ IUU

(45) Patent meddelat (51) Kv.lk//lnt.Ci.* C 12 P 35/02, C 07 D 501/20 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patenttnsöknlng 800353 (22) Hakemispäivä— Ansöknlngsdag 05.02.80 (23) Alkupäivä — Giltlghetsdag 30.05.75 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt off e nti Ig 05.02.80(45) Patent applications (51) Kv.lk//lnt.Ci.* C 12 P 35/02, C 07 D 501/20 FINLAND —FINLAND (21) Patent application - Patenttnsöknlng 800353 (22) Application date— Ansöknlngsdag 05.02.80 (23) Starting date - Giltlghetsdag 30.05.75 (41) Made public - Bllvlt off e nti Ig 05.02.80

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksi panon ja kuul.julkalsun pvm.- 30 08 85National Board of Patents and Registration Date of publication and publication 30 08 85

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd priorltet 05.06.7** Englanti-England(GB) 2^8^8/7^ (71) Bristol-Myers Company, 3**5 Park Avenue, New York, New York, USA(US) (72) Daniel Bouzard, Franconvi1 le, Abraham Weber, Paris, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä 7-D-(-)-i/-amino-0/-(p-hydroksifenyyl iasetamido)-desasetoksi-kefalosporaanihapon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en 7~D-(-) -Oi-amino-fYrip-hydroxifenylacetamido) -desacetoxicefalosporan-syra (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 751595 (patentti 60867) -Avdelad fran ansökan 751595 (patent 60867)Patent and registration authorities '' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad (32) (33) (31) Privilege requested - Begärd priorltet 05.06.7 ** England-England (GB) 2 ^ 8 ^ 8/7 ^ (71) Bristol -Myers Company, 3 ** 5 Park Avenue, New York, New York, USA (72) Daniel Bouzard, Franconvi1 le, Abraham Weber, Paris, France-France (FR) (7 * 0 Oy Kolster Ab (5 * 0 Process for the preparation of 7-D - (-) - N-amino-O- (p-hydroxyphenylacetamido) -desacetoxy-cephalosporanic acid - Preparation for the preparation of 7-D - (-) - O-amino-fipyro- hydroxyphenylacetamido) -desacetoxicephalosporan-syrup (62) Divided by application 751595 (patent 60867) -Avdelad fran trap 751595 (patent 60867)

Keksintö kohdistuu menetelmään 7-D-(-) - Ol-amino-Q6-(p-hydr-oksifenyyliasetamido)-desasetoksikefalosporaanihapon, sen hydraatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of 7-D - (-) - O1-amino-Q6- (p-hydroxyphenylacetamido) -desacetoxycephalosporanic acid, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että käsitellään 7-D-(-)- Οι-amino- Oi-(p-asetoksifenyyliasetamido)-desasetoksikef alosporaanihappoa vesiliuoksessa esteraasilla, kuten ihrais-seerumin esteraasilla, jonka konsentraatio on noin 5-10 mg/ml laskettuna vesiliuoksen kokonaistilavuudesta, pH-alueella 5,0-7,5 tuote eristetään sinänsä tunnetuilla menetelmillä, ja haluttaessa vapaan hapon tai hydraatin muodossa oleva tuote muunnetaan tunnetuilla menetelmillä vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.The process of the invention is characterized by treating 7-D - (-) - Δι-amino-Oi- (p-acetoxyphenylacetamido) -desacetoxycephalosporanic acid in aqueous solution with an esterase, such as human serum esterase, at a concentration of about 5-10 mg / ml of the total volume of the aqueous solution, in the pH range 5.0 to 7.5 the product is isolated by methods known per se, and if desired the product in the form of the free acid or hydrate is converted into the corresponding pharmaceutically acceptable salt by known methods.

2 691002 69100

Edellä mainittuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi natrium-, kalium-, kalsium- ja aluminiumsuolat, sekä ammonium- ja amiinisuolat, kuten trialkyyliamiini-, prokaiini-, dibentsyyliamiini-, N-bentsyyli-^-fenetyyliamiini-, 1-efenaroiini-, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini- ja N-alkyylipiper.idiinisuolat. Farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat myös happoadditio-suolat, joita ovat esim. epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, fosforihapon tai rikkihapon kanssa muodostuneet suolat, sekä orgaanisten happojen kuten maleiinihapon, etikkahapon, sitruunahapon, oksaalihapon, meripihkahapon, bentsoe-hapon, viinihapon, fumaarihapon, mantelihapon, askorbiinihapon tai omenahapon kanssa muodostuneet suolat.The aforementioned pharmaceutically acceptable salts include, for example, sodium, potassium, calcium and aluminum salts, as well as ammonium and amine salts such as trialkylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-N-phenethylamine, 1-ephenaroine, N, N'-dibenzylethylenediamine and N-alkylpiperidine salts. Pharmaceutically acceptable salts also include acid addition salts such as those formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, and organic acids such as maleic acid, acetic acid, citric acid, citric acid, oxalic acid, oxalic acid, salts formed with fumaric acid, mandelic acid, ascorbic acid or malic acid.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetun 7-(-)-Ct-amino-Ct-(p-hydroksifenyyliasetam.ido) desasetoksikefalosporaanihapon tiedetään olevan voimakas bakteerinvastainen aine, jota voidaan käyttää monien Gram-positiivisten ja Gram-negatiivisten bakteerien siipikarjalle ja eläimille, ihminen mukaanluettuna, aiheuttamien tarttuvien tautien hoidossa.The 7 - (-) - Ct-amino-Ct- (p-hydroxyphenylacetamido) deacetoxycephalosporanic acid prepared in accordance with this invention is known to be a potent antibacterial agent that can be used to treat many Gram-positive and Gram-negative bacteria in poultry and animals, including humans. in the treatment of communicable diseases.

Seuraava esimerkki valaisee keksinnön mukaista p-asetoksi-kefaleksiinin valmistustapaa.The following example illustrates the preparation of p-acetoxy-cephalexin according to the invention.

EsimerkkiExample

Valmistettiin a) fysiologiseen suolaliuokseen ja b) ihmisen seerumiin liuokset, joissa oli 0,5 mg/ml 7-D-(-)-&-amino-0t-(p- asetoksifenyyliasetamido)desasetoksikefalosporaanihappoa (p-asetoksi- -9 -12 kefaleksiinia). Ihmisen seerumi sisältää noin 10 - 10 moolia esteraasia/1 ml, ja sen pH on 7,2 - 7,6. Suolaliuoksen pH oli 7,2 -7,35. Lisäksi valmistettiin sekä fysiologiseen suolaliuokseen että ihmisen seerumiin standardiliuokset, joissa oli 0,5 mg/ml 7-D-(-)-Cc-cimino- Ct- (p-hydroksifenyyliasetamido) desasetoksikefalosporaanihap-poa (p-hydroksikefaleksiinia).Solutions of 0.5 mg / ml 7-D - (-) - & - amino-O- (t-acetoxyphenylacetamido) deacetoxycephalosporanic acid (p-acetoxy-9-12 cefalexin) were prepared in a) physiological saline and b) human serum. ). Human serum contains about 10 to 10 moles of esterase / 1 ml and has a pH of 7.2 to 7.6. The pH of the saline was 7.2-7.35. In addition, standard solutions of 0.5 mg / ml 7-D - (-) - Cc-cimino-Ct- (p-hydroxyphenylacetamido) deacetoxycephalosporanic acid (p-hydroxycephalexin) were prepared in both physiological saline and human serum.

Kaikkia näitä liuoksia inkuboitiin ja ravisteltiin 37°C:ssa, ja niistä otettiin näytteet kromatografista määritystä varten 0, 2, 4, 8 ja 24 tunnin kuluttua. Liuokset, joita oli noin 5 mikrolitraa suikaletta kohti, täplitettiin puolen tuuman Whatman No. 1 suikalei-hin, kuivattiin ja kehitettiin liuotinyhdistelmällä, jossa oli 80 osaa butyyliasetaattia, 15 osaa n-butanolia, 40 osaa etikkahappoa ja 24 osaa vettä. Sen jälkeen suikaleet bioautografoitiin pH:ssci 6,0 levyillä, joihin oli siirrostettu Bacillus subtilista.All these solutions were incubated and shaken at 37 ° C and sampled for chromatographic determination after 0, 2, 4, 8 and 24 hours. The solutions was about 5 microliters per strip, a half inch were spotted on Whatman No. 1 strip, dried and developed with a solvent combination of 80 parts of butyl acetate, 15 parts of n-butanol, 40 parts of acetic acid and 24 parts of water. The strips were then bioautographed at pH 6.0 on plates inoculated with Bacillus subtilis.

Bioautogrammeista ilmeni, että p-asetoksikefaleksi.ini hydrolysoituu nopeasti p-hydroksimuotoon ihmisen seerumissa, mutta on stabiilia fysiologisessa suolaliuoksessa.Bioautograms showed that p-acetoxycefalexin is rapidly hydrolyzed to the p-hydroxy form in human serum but is stable in physiological saline.