FI66591B - Foerfarande foer framstaellning av 5'-butyramido-2'-(2-hydroxi-3-isopropylaminopropoxi)-acetofenon - Google Patents

Description

66591

Menetelmä 5'-butyramido-2'-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopro-poksi)-asetofenonin valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av 5'-butyramido-21 -(2-hydroxi-3-isopropylaminopro-poxi)-acetofenon 5 Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä terapeutti sesti arvokkaan 5'-butyramido-2'-(2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopropoksi)-asetofenonin, jonka kaava on CIi3 ......

f /c = 0 CH3CH2CH2CONH—\ /-OCH2CH - CH2NH CH(CH3)2 1

OH

sekä sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Mainittu yhdiste on tunnettu kardioselektiivinen $-10 adrenergisten reseptorien salpaaja.

Yhdistettä ja sen valmistusta on aikaisemmin kuvattu suomalaisessa patenttijulkaisussa 49 290, jossa kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla epoksidi, jonka kaava on ch3 «

. C = O

_ CH3CH2CH2CONH—/ )—0CH2 - CH - CH2 II 1 2 3 4 5 6 reagoimaan ylimäärän kanssa isopropyyliamiinia etanolin toi 2 miessa liuottimena. F.iippuen käytetyistä isopropyyliamiini- 3 määristä ja reaktio-olosuhteista on tuotteena tällöin amiini- 4 seos, jossa yhdisteen I ohella on myös N-alkylointisivureak- 5 tioiden tuloksena muodostunutta tertiääristä amiinia, ja jos- 6 ta haluttu tuote on vaikeasti eristettävissä.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste hydrolysoimalla vesiliuoksessa yhdiste, jonka kaava on 2 66591 ch3 CH3 - CONH—ft Λ—OCH2CH - CH2NH CH(CH3)2 hi

OH

yhdisteeksi, jossa on vapaa aminoryhmä 5'-asemassa ja jonka kaava on ch3 nh2—f y—och2-ch ch2nh ch(ch3)2 iv

OH

joka yhdiste, tai sen suola, butyroidaan selektiivisesti käsittelemällä sitä voihappoanhydridillä substraattiin nähden 5 ylimäärin voihappoa sisältävässä vesiliuoksessa kaavan I mukaiseksi 5'-butyramido-2'-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopro-poksi)-asetofenoniksi, ja joka sen jälkeen haluttaessa voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi.

Lähtöaineena käytetty kaavan III mukainen yhdiste on 10 tunnettu yhdiste ja se voidaan sopivasti valmistaa esimerkiksi samanaikaisesti jätetyn patenttihakemuksemme n:o 803226 mukaisen menetelmän mukaisesti saattamalla kaavan II mukaista 51-butyramido-epoksiyhdistettä vastaava 5'-asetamido-epoksi-yhdiste reagoimaan N-bentsyyli-N-isopropyyliamiinin kanssa ja 15 sen jälkeen pelkistämällä hydratsiinilla.

Asetamidoryhmä yhdisteessä III hydrolysoituu kirjallisuudesta tunnetulla tavalla sekä emäksisessä että happamessa vesiliuoksessa. Reaktio tapahtuu kvantitatiivisesti ilman sivureaktioita kun vastaavaa yhdistettä keitetään palauttaen 20 esimerkiksi rikkihapon laimeassa vesiliuoksessa noin 1-3 tunnin ajan. Vesiliukoinen aminoyhdiste IV voidaan erottaa reak-tioseoksesta uuttamalla, esimerkiksi kloroformiin.

Aminoryhmä yhdisteessä IV voidaan butyroida selektiivisesti hyvällä saannolla käsittelemällä 5,-amino-2'-(2-hydrok- 3 66591 si-3-isopropyyliaminopropoksi)-asetofenonia tai sen suolaa voihappoanhydridillä vesiliuoksessa, joka sisältää ylimäärin voihappoa, jolloin hydroksyyliryhmän esteröityminen on estynyt. Reaktioaika on edullisesti 1-4 h. Lämpötila on sopivas-5 ti huoneen lämpötilasta noin 100°C:seen.

Aminoyhdisteen IV selektiivinen N-butyroiminen on ongelmallinen, koska kyseessä oleva yhdiste on tetrafunktio-naalinen, jolloin kukin funktionaalinen ryhmä voi reagoida voihappoanhydridin kanssa. Reaktio-olosuhteet vaikuttavat 10 siihen missä määrin kunkin ryhmän reaktio tapahtuu, joten näiden oikea valinta on kriittinen. Mikäli 5'-amino-2'-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-asetofenonin ja voihappoanhydridin välinen reaktio suoritetaan inertissä liuotti-messa (ei kuivatussa), asyloituu sekä aryyliamino- että hyd-1 5 roksyyliryhmä kvantitatiivisesti ja N-isopropyyliaminoryhmä osittain, koska voimakkaasti emäksisenä tämä ryhmä katalysoi muiden ryhmien reaktioita muuttuen osittain butyraattisuolaksi. Pyridiinissä taas aryyliamino- ja hydroksyyliryhmät reagoivat kuten edellä, kun taas N-isopropyyliaminoryhinän asyloiturainen on 20 voimakkaampaa kuin edellä. Esim. trietyyliamiinia sisältävässä inertissä liuottimessa myös N-iscpropyyliaminoryhmä reagoi koska trietyyliamiini katalysoi reaktion voimakkaampana emäksenä. Ekvivalentin määrin happoa sisältävässä inertissä liuottimessa N-isopropyyliryhmä ei reagoi, koska se on suolana, kun 25 taas ylimäärin happoa sisältävässä vesiliuoksessa vain aryy-liaminoryhmä reagoi koska muodostuva O-asyylituote hydrolysoituu hapon vaikutuksesta vesiliuoksessa.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa myös 1-vaihemenetelmänä siten, että hydrolyysivaiheessa käytetty 30 happo, kuten rikkihappo, neutraloidaan ensin tarkasti ja lisätään reaktioseokseen sitten voihappoanhydridi ja edellä mainittu happo, jolloin reaktion välituotteita ei eristetä. Tällainen 1-vaihemenetelmä on edullinen suurmittakaavavalmis-tuksessa. Lopputuotteen eristäminen tapahtuu tavanomaiseen 35 tapaan tekemällä liuos emäksiseksi ja uuttamalla, minkä jälkeen saatu yhdiste haluttaessa voidaan muuttaa happoadditio-suolaksi.

4 66591

Keksintö tarjoaa huomattavan edun siinä, että se sallii kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamisen hyvällä saannolla menetelmällä, jossa vain viimeisessä vaiheessa joudutaan käsittelemään butyyriyhdistettä. Tunnetusti jo hyvinkin 5 pienet määrät, esimerkiksi hajoamisen kautta vapautunutta voihappoa aiheuttavat huomattavan hajuongelman, mikä tietenkin on vakava epäkohta varsinkin teollisessa valmistuksessa.

Keksinnön lisäetu on siinä että myös kaavan II mukaista butyyriamido-epoksiyhdistettä vastaavan asetamido-epoksi-10 yhdisteen valmistus p-aminofenolista asetyloinnin ja Friesin toisiintumisen kautta (M. Julia & M. Baillarge, Bull.Soc.

Chim. Fr. 1952, 639) on helpompaa kuin vastaavan butyyriyh-disteen valmistus, mm. edellä mainitun hajuhaitan vuoksi.

Myös reaktiovaiheiden lukumäärä on tällöin pienempi.

15 Seuraava esimerkki havainnollistaa keksintöä.

Esimerkki; a) Liuotetaan 7,7 g 5'-asetamido-2'-(2-hydroksi-3-iso-propyyliaminopropoksi)-asetofenonia 100 ml:aan 1N rikkihappoa. Liuosta keitetään palauttaen 3 tuntia, minkä jälkeen 20 reaktioseos jäähdytetään. Lisätään 100 ml 2n natriumhydroksi-dia ja uutetaan muodostunut 5'-amino-21-(2-hydroksi-3-isopro-pyyliaminopropoksi)-asetofenoni kloroformiin (4 x 50 ml), joka kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 6,5 g keltaista raaka-tuotetta (97 %).

25 b) Liuotetaan 6,0 g 5'-amino-21 -(2-hydroksi-3-isopro- pyyliaminopropoksi)-asetofenonia 50 ml:aan vettä. Lisätään reaktioastiaan 8,3 ml voihappoa ja 4,1 ml voihappoanhydridiä. Seosta sekoitetaan 1 h lämpötilassa 80°C. Tämän jälkeen seosta keitetään palautusjäähdyttäen 2 h. Jäähtyneeseen reaktio-30 seokseen lisätään 100 ml 2N natriumhydroksidia ja reaktiotuote uutetaan kloroformiin (2 x 100 ml), joka kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 6,5 g (86 %) raakaa 5'-butyramido-2'-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-asetofenonia. Etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä tuotteen sul.p. on 120-35 123°C.

Claims (1)

1. 5 66591 Patenttivaatimus: Menetelmä 5'-butyramido-2(2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopropoksi)-asetofenonin, jonka kaava on " ch3 c = ° CH3CH2CH2CONH"’\ /-OCH2CH - CH2NH CH(CH3)2 1 OH ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jonka mukaan 5 hydrolysoidaan vesiliuoksessa yhdiste, jonka kaava on CH3 y C = O CH3 - CONH—C y—OCHjCH - CHjNH CH(CH3)2 III OH yhdisteeksi, jossa on vapaa aminoryhmä 5'-asemassa ja jonka kaava on CH3 “ c = o nh2—/ V-och2-ch ch2nh CH(CH3>2 IV OH tunnettu siitä, että kaavan IV mukainen yhdiste, tai sen suola, butyroidaan selektiivisesti voihappoanhydridillä 10 substraattiin nähden ylimäärin voihappoa sisältävässä vesi-liuoksessa, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, joka haluttaessa sen jälkeen muutetaan happoadditiosuolaksi.