FI65429C - PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA HETEROCYCLIC DERIVATIVES AV (4-PHENYL-PIPERAZIN-1-YL-ARYLOXIMETYL-1,3-DIOXOLAN-2-YL) -METHYL-1H-IMZERZERO-1H-IMIDAZER - Google Patents
PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA HETEROCYCLIC DERIVATIVES AV (4-PHENYL-PIPERAZIN-1-YL-ARYLOXIMETYL-1,3-DIOXOLAN-2-YL) -METHYL-1H-IMZERZERO-1H-IMIDAZER Download PDFInfo
- Publication number
- FI65429C FI65429C FI791989A FI791989A FI65429C FI 65429 C FI65429 C FI 65429C FI 791989 A FI791989 A FI 791989A FI 791989 A FI791989 A FI 791989A FI 65429 C FI65429 C FI 65429C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- triazol
- ylmethyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- -1 alkali metal azide Chemical class 0.000 claims description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 64
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 1h-1,2,4-triazole Chemical class [13CH]=1[15N]=[13CH][15NH][15N]=1 NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 0.000 claims description 2
- NFTCRBYUVWQPPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2,5-dimethyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC1=NN(C)C(=O)N1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 NFTCRBYUVWQPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- PEUPUKDBCPLDIH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole Chemical group C1=NC=N[N]1 PEUPUKDBCPLDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWQNDZUBCKHTKU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1COCO1 KWQNDZUBCKHTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 10
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 4
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 3
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- OKIGPQVVZDVQIP-UHFFFAOYSA-N (n-acetyl-4-nitroanilino)thiourea Chemical compound NC(=S)NN(C(=O)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OKIGPQVVZDVQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVRXDYHMCJQEFP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-isothiocyanatophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N=C=S)CC1 ZVRXDYHMCJQEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVCKOFMRPAJEPN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 AVCKOFMRPAJEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWRVWDLRDOCAKR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-3-[[1-(4-nitrophenyl)-5-propyl-1,2,4-triazol-3-yl]disulfanyl]-5-propyl-1,2,4-triazole Chemical compound N=1N(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(CCC)=NC=1SSC(=N1)N=C(CCC)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AWRVWDLRDOCAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOTUQWHVKPWTFS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-5-propyl-1,2,4-triazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NC=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KOTUQWHVKPWTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKLIAXFVRMZLIN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]thiourea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(NC(=S)NN)=CC=2)CC1 WKLIAXFVRMZLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLVPWIKFJKMMLW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-3-propyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CCCC1=NC(S)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YLVPWIKFJKMMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNZTZJGEVIIJQQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(4-nitrophenyl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CC1=NC(S)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZNZTZJGEVIIJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1-phenyl-4,5-dihydrobenzo[g]indazole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C2=C1C(SC)=NN2C1=CC=CC=C1 JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVNAENAJKBCWEF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound N1=C(SC)N=C(C)N1C1=CC=C(N)C=C1 YVNAENAJKBCWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEHQVBVJJRRRSG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(NN=C2)=O)CC1 SEHQVBVJJRRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIDHCLKADLPSJT-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-methylsulfanyl-1-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound CCC1=NC(SC)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JIDHCLKADLPSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDYGONQZPCIHEQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-methylsulfanyl-1-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound N1=C(SC)N=C(C)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HDYGONQZPCIHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIRQJSAUPIIEV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-imidazol-1-ylphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C=NC=C2)CC1 ARIRQJSAUPIIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAHBEWVLUXSYAB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-(4-pyrazol-1-ylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2N=CC=C2)CC1 UAHBEWVLUXSYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLNJRXGGSNFSN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(=NC=C2)C)CC1 WGLNJRXGGSNFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGKADAQQLXRRG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2N=C(SC)N=C2)CC1 UOGKADAQQLXRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVXLPYMBSZBNW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-4-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(=NN=C2)SC)CC1 LZVXLPYMBSZBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKPVGJHSQPGLY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(5-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(=NC=N2)C)CC1 OBKPVGJHSQPGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYLGLGDPUXQTAF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(5-propyl-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]piperazine Chemical compound CCCC1=NC=NN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC)=CC=2)C=C1 BYLGLGDPUXQTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUOXWYHCUEFHS-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-nitrophenyl)urea Chemical compound NNC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CEUOXWYHCUEFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJKOFVYSSHYQQ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(NC(=O)NN)=CC=2)CC1 SJJKOFVYSSHYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVQPQWMBFCXVTR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenyl)sulfonylsulfonylsulfonylbenzene Chemical compound Cc1ccc(cc1)S(=O)(=O)S(=O)(=O)S(=O)(=O)c1ccc(C)cc1 UVQPQWMBFCXVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(O)=O LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQGSWTXFIQPQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC1=NN(C)C(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FDQGSWTXFIQPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BETBCTULGKILCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2SC=CN=2)=C1 BETBCTULGKILCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 2-[(Z)-prop-1-enyl]propanedioic acid Chemical compound C\C=C/C(C(O)=O)C(O)=O IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- FCXIOXKLQMBLEN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 FCXIOXKLQMBLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADWRSFNYCAJCY-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC)=CC=2)C=C1 KADWRSFNYCAJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZLYALAAOOODU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-(4-nitrophenyl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CCC1=NC(S)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SLZLYALAAOOODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXIWVQOMRFOFBG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(4-nitrophenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound CC1=NNC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PXIWVQOMRFOFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMPSKQVIHYCRHB-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound N1=C(SC)N=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XMPSKQVIHYCRHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRAJZNPKPVUDQ-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyl-1,2-dihydrotriazole Chemical compound SN1NNC=C1 MLRAJZNPKPVUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEZCMVRWKNEHJB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C(N)C=C1 IEZCMVRWKNEHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHMEZIKLNXABR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound N1=C(SC)N=CN1C1=CC=C(N)C=C1 KJHMEZIKLNXABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVJQSIMJXFZPOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound CCC1=NC(SC)=NN1C1=CC=C(N)C=C1 JVJQSIMJXFZPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLUYSJQYXWRNC-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound CC1=NC=NN1C1=CC=C(N)C=C1 HZLUYSJQYXWRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHTMYYQLWDKELM-UHFFFAOYSA-N 4-(5-propyl-1,2,4-triazol-1-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCC1=NC=NN1C1=CC=C(N)C=C1 YHTMYYQLWDKELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODUZMZAUVKUEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-imidazol-1-ylphenyl)piperazin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C=NC=C2)CC1 HODUZMZAUVKUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSESHKSAJNLHCQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 MSESHKSAJNLHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBTYNJLRSEHAT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-propyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CCC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 OOBTYNJLRSEHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLAUXLDHNSKJR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(=NN=C2)S)CC1 POLAUXLDHNSKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYBPWNSDFIUSEC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(N(C)N=C2)=O)CC1 KYBPWNSDFIUSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTGZRBDFTURHU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-propyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CCC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC)=CC=2)C=C1 PPTGZRBDFTURHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHVNMBSZXMNNR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-3-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(NN=C2C)=O)CC1 KJHVNMBSZXMNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSCXFXNEYIHJST-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=CC1=CC=CC=C1 PSCXFXNEYIHJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFIQHZIFKIQNO-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazol-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1N=CC=C1 CSFIQHZIFKIQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N Estradiol undecylate Natural products C1CC2=CC(O)=CC=C2C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCCCCCC)C1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 241001531356 Phialophora verrucosa Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N estradiol undecylate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N 0.000 description 1
- 229950005281 estradiol undecylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical group NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N methane;platinum Chemical compound C.[Pt] VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XEXFMTLVGVELAA-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 XEXFMTLVGVELAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940024986 topical antifungal imidazole and triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
2 65429 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten 1H-imidatsoli- ja 1H-1,2,4-triatsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereoisomeeristen muotojen valmistamiseksi, n- * 1 li CH2 ^^Ar P ί γλ rr (i) I-Lch2- \_ν/·\_/ jossa kaavassa Q on CH tai N, Ar on fenyyliryhmä, joka on substitu-oitu kahdella halogeenilla, Y on 1H-pyrrol-1-yyli, jolla on kaava -a 1H-pyratsol-1-yyli, jolla on kaava -»H (b) \= 1H-imidatsol-1-yyli, jolla on kaava R8 ">=F (oThe present invention relates to a process for the preparation of new therapeutically useful 1H-imidazole and 1H-1,2,4-triazole derivatives of the formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereoisomeric forms, n- * 1 li CH2 ^^ Ar P ί γλ rr (i) I-Lch2- \ _ν / · \ _ / wherein Q is CH or N, Ar is a phenyl group substituted with two halogens, Y is 1H-pyrrol-1-yl of formula -a 1H -pyrazol-1-yl of the formula → H (b) 1 = 1H-imidazol-1-yl of the formula R8 "> = F (o
"U"U
ii
OO
jossa R on vety tai alempi alkyyli, tai Y on 1H-1,2,4-triatsol-1-yyli, jolla on kaava R11 /N =(^ (d)wherein R is hydrogen or lower alkyl, or Y is 1H-1,2,4-triazol-1-yl of the formula R11 / N = (^ (d)
-N-OF
MM
R12 3 65429 11 12 jossa toinen substituenteista R ja R on vety tai alempi al-kyylitio, ja toinen on vety tai alempi alkyyli, tai Y on 4H-1,2,4-triatsol-4-yyli, jolla on kaavaR 12 3 65429 11 12 wherein one of R and R is hydrogen or lower alkylthio and the other is hydrogen or lower alkyl, or Y is 4H-1,2,4-triazol-4-yl of formula
RVRV
β 13 14 jossa R on alempi alkyylitio, ja R on vety tai alempi alkyyli, tai Y on 2,3-dihydro-4H-1,2,4-triatsol-4-yyli, jolla on kaava «X V5 -u RT6" 15 16 jossa R on alempi alkyyli ja R on vety tai alempi alkyyli, tai Y on 1H-1,2,3,4-tetratsol-1-yyli, jolla on kaavaβ 13 14 wherein R is lower alkylthio and R is hydrogen or lower alkyl, or Y is 2,3-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl of the formula "X V5 -u RT6" Wherein R is lower alkyl and R is hydrogen or lower alkyl, or Y is 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl of formula
/N=N/ N = N
-n (g)-n (g)
\=.N\ =. N
jolloin aryyli merkitsee fenyyliryhmää, joka on substituoitu kahdella halogeenilla.wherein aryl denotes a phenyl group substituted by two halogens.
Tämän keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa 4-fenyylipiperatsinyylifunktio on kiinnittynyt fenoksime-tyyliryhmään para-asemassa.Preferred compounds of this invention are those in which the 4-phenylpiperazinyl function is attached to the phenoxymethyl group at the para-position.
Edellä olevissa ja seuraavissa määritelmissä käytettynä termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia; ja "alemman alkyylin" tarkoitetaan sisältävän suoraketjuiset ja haaroittuneet 1-6 hiiliatomia sisältävät hiilivetyradikaalit, kuten metyyli-, etyyli-, 1-metyylietyyli-, 1,1-dimetyylietyyli-, propyyli-, 1-metyylipropyyli-, 2-metyylipropyyli-, butyyli-, pen-tyyli-, heksyyli- ja vastaavat radikaalit.As used in the above and following definitions, the term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine and iodine; and "lower alkyl" is intended to include straight and branched chain hydrocarbon radicals having from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, butyl -, pentyl, hexyl and similar radicals.
Yhdisteiden (I) ja tiettyjen niiden valmistukseen käytettyjen lähtöaineiden ja välituotteiden rakenteellisen esittämisen yksinkertaistamiseksi esitetään tämän jälkeen 2-Ar-2-(1H-imidatsol- 1-yylimetyyli-, tai 1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yyliryhmää, jossa Ar on kuten edellä on määritelty, symbolilla D: 65429 4In order to simplify the structural presentation of the compounds (I) and certain starting materials and intermediates used in their preparation, 2-Ar-2- (1H-imidazol-1-ylmethyl, or 1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) - A 1,3-dioxolan-4-yl group in which Ar is as defined above, with the symbol D: 65429 4
I- NI- N
PIJPIJ
CH2 Ar =DCH2 Ar = D
Q = CH tai NQ = CH or N
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan O-alkyloimalla sopiva kaavan (III) mukainen fenoli kaavan (II) mukaisella reaktiivisella esterillä.Compounds of formula (I) are prepared by O-alkylation of the appropriate phenol of formula (III) with a reactive ester of formula (II).
D-CH2-w * V' (lii \=.r (III) O-alkylointi ? d-ch2-o_/VO ~θίD-CH2-w * V '(lii \ =. R (III) O-alkylation? D-ch2-o_ / VO ~ θί
\=J\ = J
(i·)(I ·)
Kaavassa (II) W:llä tarkoitetaan reaktiivista esteriryhmää, kuten halogeeni-, edullisesti kloori-, bromi- tai jodi- tai sulfonyyli-oksiryhmää, kuten metyylisulfonyylioksi- tai 4-metyylifenyylisulfo-nyylioksi- ja vastaavat.In the formula (II), W denotes a reactive ester group such as a halogen, preferably chlorine, bromine or iodine or sulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy or 4-methylphenylsulfonyloxy and the like.
Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (III) kanssa suoritetaan alalla tunnetuissa olosuhteissa O-alkylointien suorittamiseksi reaktiivisten estereiden kanssa. Reaktio suoritetaan yleensä sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten N,N-dime-tyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, heksametyylifosfori-triamidissa, dimetyylisulfoksidissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ja vastaavissa, mahdollisesti seoksena muun reaktiolle inertin liuottimen, kuten aromaattisten hiilivetyjen, esim. bentseenin, metyyli- 5 65429 bentseenin, dimetyylibentseenin ja vastaavien kanssa. Edelleen on edullista lisätä reaktioseokseen sopivaa emästä/ kuten alkalimetal-lihydroksidia tai -karbonaattia reaktionopeuden parantamiseksi. Muuten voi olla edullista muuttaa ensin substituoitu fenoli (III) metallisuolakseen, edullisesti natriumsuolaksi, tavallisella tavalla, esim. antamalla yhdisteen (III) reagoida metallisten emästen, kuten natriumhydridin, natriumhydroksidin ja vastaavien kanssa, ja antaa sen jälkeen mainitun metallisuolan reagoida yhdisteen (II) kanssa. Hiukan korotetut lämpötilat ovat sopivia reaktionopeutta parantamaan ja edullisimmin reaktio suoritetaan välillä noin 80-130°C.The reaction of compound (II) with compound (III) is carried out under conditions known in the art to carry out O-alkylations with reactive esters. The reaction is generally carried out in a suitable reaction-inert organic solvent such as N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, dimethylsulfoxide, 4-methyl-2-pentanone and the like, optionally in admixture with other inert , e.g., benzene, methyl-65,429 benzene, dimethylbenzene and the like. It is further preferred to add a suitable base / such as alkali metal hydroxide or carbonate to the reaction mixture to improve the reaction rate. Otherwise, it may be advantageous to first convert the substituted phenol (III) to its metal salt, preferably the sodium salt, in a conventional manner, e.g., by reacting compound (III) with metallic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide and the like, and then reacting said metal salt with compound (II). . Slightly elevated temperatures are suitable to improve the reaction rate, and most preferably the reaction is carried out at about 80-130 ° C.
Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa radikaalia (a), jolloin mainittuja yhdisteitä esittää kaava (I-a), valmistetaan sopivasta kaavan (VIII-a) mukaisesta amiinista muodostamalla jälkimmäisestä rengas sopivan kaavan (IX-a) mukaisen dionin kanssa tai kaavan (IX-b) mukaisen tetrahydro-2,5-di(alempi alkyyli-oksi)furaanin kanssa.Those compounds of formula (I) wherein Y represents a radical (a), said compounds being represented by formula (Ia), are prepared from the appropriate amine of formula (VIII-a) by forming a ring with the appropriate dione of formula (IX-a) or With tetrahydro-2,5-di (lower alkyloxy) furan according to (IX-b).
d-ch2-o-/ y » —___/ (VIII-a)d-ch2-o- / y »—___ / (VIII-a)
r jt Sr et al
H-C-CH-CH-C-H i H (IX-a) + < tai ^H-C-CH-CH-C-H i H (IX-a) + <or ^
H -,^ji^-^0”Alkyyli OH-, ^? ^ - ^ O ”Alkyl O
H" ">*'^0-Alkyyli H' (IX-b) 6 65429 2 \_/ V-/ W/ (I-a)H ""> * '^ O-Alkyl H' (IX-b) 6 65429 2 \ _ / V- / W / (I-a)
Yhdisteen (VIII-a) reaktio yhdisteeniIX-a) kanssa suoritetaan mukavasti sekoittamalla ja kuumentamalla palautusjäähdyttäen reagoivia aineita sopivassa liuottimessa, esim. alemmassa alkano-lissa, kuten etanolissa ja vastaavissa, edullisesti, mutta ei välttämättä, sopivan emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin, esim. kaliumkarbonaatin ja vastaavien, läsnä ollessa.The reaction of compound (VIII-a) with compound IX-a) is conveniently carried out by stirring and heating under reflux in a suitable solvent, e.g. a lower alkanol such as ethanol and the like, preferably, but not necessarily, a suitable base such as an alkali metal carbonate, e.g. potassium carbonate. and the like, in the presence of.
Yhdisteen (VIII-a) reaktio yhdisteen (IX-b) kanssa suoritetaan edullisesti polaarisessa liuottimessa, esim. etikkahapossa ja vastaavissa.The reaction of the compound (VIII-a) with the compound (IX-b) is preferably carried out in a polar solvent, e.g., acetic acid and the like.
Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa radi-15 16 kaalia (f), jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin mainittuja yhdisteitä esittää kaava (I-f), voidaan johtaa sopivastaThose compounds of formula (I) in which Y represents a radical (f) wherein R and R have the same meaning as above, said compounds being represented by formula (I-f) may be derived from the appropriate
kaavan (I-e-l-b) mukaisesta yhdisteestä N-alkyloimalla se sopivalla 1 5Wof a compound of formula (I-e-1-b) by N-alkylation with a suitable 1 5W
kaavan R (XVIII) mukaisella reaktiivisella esterillä, jossa W ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.with a reactive ester of formula R (XVIII) wherein W and R 1 are as defined above.
\ ~C\ 0K>*i 15 \ / N f f R15-w_ (I-e-1-b) r1«X=H <XVIII> r\j~\ „\ ~ C \ 0K> * i 15 \ / N f f R15-w_ (I-e-1-b) r1 «X = H <XVIII> r \ j ~ \„
\==>\[)/ |N-R\ ==> \ [) / | N-R
V^NN ^ V
U-f> r1/U-f> r1 /
Mainittu N-alkylointi voidaan suorittaa tavallisella tavalla, esim. sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita yhdessä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimet.yylisulfoksidissa ja vastaavissa, sopivan emäksen, kuten alkalimetallihydridin tai -karbonaatin läsnä ollessa.Said N-alkylation may be carried out in a conventional manner, e.g. by stirring and heating the reactants in a suitable organic solvent such as dimethyl sulfoxide and the like in the presence of a suitable base such as an alkali metal hydride or carbonate.
7 654297 65429
Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa radikaalia (g), jolloin mainittuja yhdisteitä esittää kaava (I-g-1), voidaan yleensä johtaa kaavan (VIII-a) mukaisesta välituotteesta muuttamalla jälkimmäinen renkaan muotoon atsidin avulla, edullisesti alkalimetalliatsidin, esim. natriumatsidin, ja sopivan kaavan (XIX) mukaisen 1,11,1"-tri-(alempi alkyylioksi)-alkaanin avulla sopivassa happamassa väliaineessa, esim. etikkahapossa, edullisesti lämmittäen.Those compounds of formula (I) in which Y represents a radical (g), said compounds being represented by formula (Ig-1), can generally be derived from an intermediate of formula (VIII-a) by converting the latter into a ring form by means of an azide, preferably an alkali metal azide, e.g. sodium azide, and the appropriate 1,11,1 "tri- (lower alkyloxy) alkane of formula (XIX) in a suitable acidic medium, e.g. acetic acid, preferably with heating.
(VIII-a) + + H-C/O-(alempi alkyyli/^--> (XIX) D-ch2-0 N—' (I-g-1)(VIII-a) + + H-C / O- (lower alkyl / ^ -> (XIX) D-ch2-0 N- '(I-g-1)
Ne kaavan (I) mukaiset imidatsoli- ja triatsolijohdannaiset, jotka edellä esitetyissä valmistuksissa on saatu emäsmuodossa, voidaan muuttaa terapeuttisesti käyttökelpoisiksi happoadditiosuo-loiksi antamalla niiden reagoida sopivan hapon, kuten epäorgaanisen hapon, kuten halogeenivetyhapon, so. kloorivety-, bromivety- tai jodivetyhapon; rikki-, typpi- tai tiosyaanihapon; jonkin fosfori-hapon; orgaanisen hapon, kuten etikka-, propaanikarboksyyli-, hyd-rok s iet ikka-, 2-hydroks ipropaanikarboksyy1i-, 2-oksopropaanikarbok-syyli-, etaanidikarboksyyli-, propaanidikarboksyyli-, 1,4-butaani-dikarboksyyli-, (Z)-2-buteeni-dikarboksyyli-, 2-hydroksi-1,2,3-pro-paanitrikarboksyyli-, bentsoe-, 3-fenyyli-2-propeenikarboksyyli-, (A -hydroksibentseenietikka-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, 2-hyd-roksietaanisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe-, 2-fenoksibentsoe- tai 2-asetyylioksi-bentsoehapon kanssa. Suolat vuorostaan muutetaan vastaaviksi vapaiksi emäksiksi tavallisella tavalla, esim. antamalla niiden reagoida emäksen, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa.The imidazole and triazole derivatives of formula (I) obtained in base form in the above preparations may be converted into therapeutically useful acid addition salts by reacting them with a suitable acid such as an inorganic acid such as hydrohalic acid, i. hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid; sulfuric, nitric or thiocyanic acid; a phosphoric acid; an organic acid such as acetic, propanecarboxylic, hydroxy, 2-hydroxypropanecarboxylic, 2-oxopropanecarboxylic, ethanedicarboxylic, propanedicarboxylic, 1,4-butanedicarboxylic, (Z) - 2-butene dicarboxylic, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic, benzoic, 3-phenyl-2-propenecarboxylic, (N-hydroxybenzeneacetic, methanesulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxy- with roxyethanesulfonic, 4-methylbenzenesulfonic, 2-hydroxybenzoic, 4-amino-2-hydroxybenzoic, 2-phenoxybenzoic or 2-acetyloxybenzoic acid The salts are in turn converted into the corresponding free bases in the usual manner, e.g. by reacting them with a base. such as sodium or potassium hydroxide.
Joukko edellä esitetyissä valmistuksissa käytettyjä välituotteita ja lähtöaineita on tunnettuja yhdisteitä, muut voidaan valmistaa alalla tunnettujen, samanlaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettyjen menetelmien mukaan ja jotkut niistä ovat uusia, minkä vuoksi niiden valmistus kuvataan seuraavassa.Many of the intermediates and starting materials used in the above preparations are known compounds, others can be prepared according to methods known in the art for the preparation of similar compounds, and some of them are novel, and their preparation is described below.
8 654298 65429
Kaavan (III) mukaiset välituotteet, joissa Y':llä on edellä annettu merkitys, voidaan yleensä valmistaa vastaavista kaavan (XX) mukaisista metoksi-substituoiduista yhdisteistä muuttamalla metoksiryhmä jälkimmäisessä hydroksiryhmäksi happamalla hydrolyy-sillä käyttäen vahvaa hapettamatonta mineraalihappoa, kuten bromi-vetyhappoa jääetikassa.Intermediates of formula (III) in which Y 'has the meaning given above can generally be prepared from the corresponding methoxy-substituted compounds of formula (XX) by converting the methoxy group to the hydroxy group in the latter by acid hydrolysis using a strong non-oxidized mineral acid such as hydrobromic acid in glacial acetic acid.
XN (III) CH-oY '7 \_/ W/ \— / "--> (XX)XN (III) CH-oY '7 \ _ / W / \ - / "-> (XX)
Kaavan (XX) mukaiset välituotteet, joita on tässä käytetty lähtöaineina, voidaan saada saattamalla kaavan (XXI) mukainen Ν,Ν-bis(halogeenietyyli)-4-metoksibentseeniamiini renkaan muotoon sopivan kaavan (XXII) mukaisen bentseeniamiinin kanssa, jossa Y': 11a on edellä annettu merkitys.The intermediates of formula (XX) used as starting materials herein can be obtained by converting a Ν, Ν-bis (haloethyl) -4-methoxybenzeneamine of formula (XXI) into a ring with a suitable benzeneamine of formula (XXII) wherein Y 'is 11a. the meaning given above.
CH2-CH2-halo- /—\^Y’ CH--0--f^-N geeni + ^ (χχ) \__/ CH2-CH2-halo- geeni (XXI) (XXII)CH2-CH2-halo / - / ^ ^ Y 'CH - O - f ^ -N gene + ^ (χχ) \__ / CH2-CH2-halogen (XXI) (XXII)
Yhdisteiden (XXI) valmistus on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc., 1949, 183-191.The preparation of compounds (XXI) is described in J. Chem. Soc., 1949, 183-191.
Kaavan (XX) mukaiset välituotteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla renkaan muotoon sopiva kaavan (XXIII) mukainen välituote, jossa A on amiiniryhmä tai sen johdannainen, sopivan renkaan muodostavan aineen avulla ja, haluttaessa, liittämällä näin saatuihin heterosyklisiin yhdisteisiin sopivia substituentteja.Alternatively, intermediates of formula (XX) may be prepared by ring-forming a suitable intermediate of formula (XXIII) wherein A is an amine group or derivative thereof with a suitable ring-forming agent and, if desired, attaching suitable substituents to the heterocyclic compounds thus obtained.
'"λ /"ν'* ΓΗ -o / ,N Λ '7 CH3 u ' { / \____/ renkaan muodostus (XX) ' (XXIII) (substituentt ien 1 inttäminen) 9 65429'"λ /" ν' * ΓΗ -o /, N Λ '7 CH3 u' {/ \ ____ / ring formation (XX) '(XXIII) (introduction of substituents 1) 9 65429
Kaavan (XXIII) mukaiset välituotteet, jossa A tarkoittaa ami-noryhmää (XXIII-a) voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (XXIV) mukainen yhdiste sopivalla kloori-nitrobentseenillä (XXV), seuraamalla tavallisia N-alkylointimenettelyitä ja seuraavaksi pelkistämällä näin saatu nitroyhdiste (XXVI), esim. katalyyttisesti hydraa-malla suhteellisen polaarisessa liuottimessa, kuten metanoli, sopivan katalysaattorin, esim. palladium hiilellä, läsnäollessa.Intermediates of formula (XXIII) wherein A represents an amino group (XXIII-a) can be prepared by N-alkylating a compound of formula (XXIV) with an appropriate chloro-nitrobenzene (XXV), following standard N-alkylation procedures and subsequently reducing the nitro compound (XXVI) thus obtained. ), e.g. by catalytic hydrogenation in a relatively polar solvent such as methanol in the presence of a suitable catalyst, e.g. palladium on carbon.
NO, Γ“λ /7-s/ /)—;wN NH + ci M /v> N-alkylointi ch3.o/^ \ (XXIV) (XXV) N02 CH3-0 -pelkistys (XXVI)NO, Γ “λ / 7-s / /) -; wN NH + ci M / v> N-alkylation ch3.o / ^ \ (XXIV) (XXV) NO2 CH3-0 reduction (XXVI)
NHNH
(XXIII-a)(XXIII-a)
Kaavan (XXIII) mukaiset välituotteet, joissa A tarkoittaa isotiosyanaattiryhmää (XXIII-b), voidaan johtaa sopivasta kaavan (XXIII-a) mukaisesta yhdisteestä käsittelemällä jälkimmäistä hii-lidisulfidillä disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, edulli- 10 65429 lisesti sopivan orgaanisen liuottimen, kuten pyridiinin läsnäollessa.Intermediates of formula (XXIII) wherein A represents an isothiocyanate group (XXIII-b) may be derived from a suitable compound of formula (XXIII-a) by treatment of the latter with carbon disulphide in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, preferably in the presence of a suitable organic solvent such as pyridine. .
( XXIII-a) + CS2 t (7)n=C ^(XXIII-a) + CS2 t (7) n = Cl2
CH3-o^r{ C=SCH3-o ^ r {C = S
(XXIII-b)(XXIII-b)
Kaavan (XXIII) mukaiset välituotteet, joissa A tarkoittaa hydratsiinikarbotioamidiryhmää, (XXIII-c-1), voidaan johtaa kaavan (XXIII-b) mukaisesta yhdisteestä sekoittamalla ja kuumentamalla jälkimmäistä hydratsiinihydraatin kanssa sopivan liuottimen, kuten 1,4-dioksaanin ja vastaavien läsnäollessa.Intermediates of formula (XXIII) wherein A represents a hydrazinecarbothioamide group, (XXIII-c-1) may be derived from a compound of formula (XXIII-b) by stirring and heating the latter with hydrazine hydrate in the presence of a suitable solvent such as 1,4-dioxane and the like.
SS
HB
j-, ,_nh-c-nh-nh,j-,, _nh-c-nh-nh,
(xxm-b) * nh2-nh2-^ch30^Q-n^n-/^X(xxm-b) * nh2-nh2- ^ ch30 ^ Q-n ^ n - / ^ X
(xxnr-c-i)(Xxnr-c-i)
Kaavan (XXIII) mukaiset välituotteet, joissa A tarkoittaa hydratsiinikarboksyyliamidiryhmää (XXIII-c-2), voidaan johtaa kaavan (XXIlI-a) mukaisesta yhdisteestä sekoittamalla ja kuumentamalla jälkimmäistä fenyylikarbonohalogenidaatin kanssa sopivassa 11 65429 liuottimessa, esim. dikloorimetaani, sopivan emäksen, kuten pyri-diini ja vastaavat, läsnä ollessa, ja seuraavaksi saattamalla näin saatu tuote (XXIII-d) reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa sopivan liuottimen läsnä ollessa, esim. 1,4-dioksaani ja vastaavat.Intermediates of formula (XXIII) wherein A represents a hydrazinecarboxylamide group (XXIII-c-2) may be derived from a compound of formula (XXIII-a) by stirring and heating the latter with phenylcarbon halide in a suitable solvent, e.g. dichloromethane, as a suitable base. dine and the like, in the presence of, and subsequently reacting the product (XXIII-d) thus obtained with hydrazine hydrate in the presence of a suitable solvent, e.g., 1,4-dioxane and the like.
(XXIII-a) + halogeeni ? - 0-^ ^ » f /~\ en-ολ / CH3 0 y ~/l\ / \ / NH2-NH2.H20 (xxin-d) ,_4 -------. nh-E-nh-nh0 /“Λ ^ - f CH3"° /\ 7 \ ._ / (XXIII-c-2)(XXIII-a) + halogen? - 0- ^ ^ »f / ~ \ en-ολ / CH3 0 y ~ / l \ / \ / NH2-NH2.H2O (xxin-d), _4 -------. nh-E-nh-nh0 / "Λ ^ - f CH3" ° / \ 7 \ ._ / (XXIII-c-2)
Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet, joissa Q tarkoittaa ryhmää CH, ja niiden valmistusmenetelmiä on kuvattu BE-patenttijulkaisussa 837 831. Yleensä kaavan (II) mukaiset reaktiiviset esterit voidaan valmistaa seuraavaa reaktiojaksoa seuraten.The starting materials of formula (II) wherein Q represents CH and their preparation methods are described in BE Patent 837,831. In general, the reactive esters of formula (II) can be prepared following the next reaction step.
Sopivalle kaavan (XXX) mukaiselle 1-ar-2-bromietanolille suoritetaan ketaalinmuodostusreaktio käyttäen 1,2,3-propaanitriolia seuraamalla analogisia menetelmiä julkaisussa Synthesis, 1974, (1),23 kuvattujen kanssa.The appropriate 1-ar-2-bromoethanol of formula (XXX) is subjected to a ketal formation reaction using 1,2,3-propanetriol following methods analogous to those described in Synthesis, 1974, (1), 23.
Edullisessa reaktion suoritustavassa molempia reagoivia aineita keitetään yhdessä palautusjäähdyttäen usean tunnin ajan poistaen vesi atseotrooppisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti yksinkertaisen alkoholin, kuten etanolin, propanolin, butanolin, pentanolin ja vastaavien läsnä ollessa ja sopivan väkevän hapon, kuten 4-metyylibentseenisulfonihapon läsnä ollessa. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat ja tyydytetyt hiilivedyt, kuten sykloheksaani.In a preferred reaction, both reactants are refluxed for several hours, azeotropically removing water in a suitable organic solvent, preferably in the presence of a simple alcohol such as ethanol, propanol, butanol, pentanol and the like and in the presence of a suitable concentrated acid such as 4-methylbenzenesulfonyl sulfone. Suitable organic solvents include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, methylbenzene, dimethylbenzene and the like and saturated hydrocarbons such as cyclohexane.
12 65429 Näin saatu dioksolaani (XXXI) saatetaan sitten reagoimaan bentsoyylikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (XXXII) mukainen bentsoaatti ja jälkimmäinen saatetaan seuraavaksi reagoimaan 1H-imidatsolin tai 1H-1,2,4-triatsolin kanssa. Mainittu reaktio suoritetaan edullisesti sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita yhdessä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. N,N-di-metyyliformamidissa, sopivan väkevän metallisen emäksen, esim. nat-riummetanolaatin läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan (XXXIII) mukainen välituote. Halutut kaavan (II) mukaiset reaktiiviset esterit valmistetaan sitten mukavasti hydrolysoimalla yhdiste (XXXIV) ensin emäksisessä väliaineessa ja sen jälkeen muuttamalla hydroksi-ryhmä näin saadussa yhdisteessä (XXXV) reaktiiviseksi esterikseen yleisesti alalla tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi metaanisul-fonaatit ja 4-metyylibentseenisulfonaatit valmistetaan mukavasti antamalla alkoholin reagoida metaanisulfonyylikloridin kanssa tai 4-metyylibentseenisulfonyylikloridin kanssa ja halogenidit voidaan valmistaa antamalla alkoholin reagoida sopivan halogenoivan aineen, kuten tionvylikloridin, fosforipentakloridin, fosforipentabromidin, fosforyylikloridin ja vastaavien kanssa. Kun reaktiivinen esteri on jodidi, se valmistetaan edullisesti vastaavasti kloridista tai bro-midista korvaamalla sen halogeeni jodilla.The dioxolane (XXXI) thus obtained is then reacted with benzoyl chloride to give a benzoate of formula (XXXII) and the latter is subsequently reacted with 1H-imidazole or 1H-1,2,4-triazole. Said reaction is preferably carried out by stirring and heating the reactants in one suitable organic solvent, e.g. N, N-dimethylformamide, in the presence of a suitable concentrated metal base, e.g. sodium methanolate, to give an intermediate of formula (XXXIII). The desired reactive esters of formula (II) are then conveniently prepared by first hydrolysing compound (XXXIV) in a basic medium and then converting the hydroxy group in the compound (XXXV) thus obtained to its reactive ester by methods generally known in the art. For example, methanesulfonates and 4-methylbenzenesulfonates are conveniently prepared by reacting an alcohol with methanesulfonyl chloride or 4-methylbenzenesulfonyl chloride, and halides can be prepared by reacting the alcohol with a suitable halogenating agent such as phosphorus pentachloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride. When the reactive ester is iodide, it is preferably prepared from chloride or bromide, respectively, by replacing it with halogen by iodine.
13 6542913 65429
O OHO OH
Br-CH2-C-Ar + HO-CH2-CH-CH2-OH -> (XXX)Br-CH2-C-Ar + HO-CH2-CH-CH2-OH -> (XXX)
Br-CH A r Br-CH ArBr-CH A r Br-CH Ar
C6HSC0C1 XC6HSC0C1 X
' 'CHOH 1-1 * CH, ti'' CHOH 1-1 * CH, ti
(XXXI) (ΧΧΧΠ) tjS(XXXI) (ΧΧΧΠ) tjS
o 5o 5
,— N, - N
lH-lraidatsoli tai 1H-1,2,4-triatsoli Jj |j ► a.1H-lrazazole or 1H-1,2,4-triazole.
NaOCH,/DMF |NaOCH, / DMF |
ArAr
1_1 O1_1 O
CK 0-C-C,K 2 6 5 (xxxm) 0H" Γ *§ CH2 Ar 00CK 0-C-C, K 2 6 5 (xxxm) 0H "Γ * § CH2 Ar 00
I-LI-L
sCH2-OHSCH2-OH
(XXXIV) reaktiivisen esterin muodostus v (II) 14 65429(XXXIV) formation of reactive ester v (II) 14 65429
Kaavasta (I) ilmenee, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vähintään kaksi asymmetristä hiiliatomia rakenteissaan, nimittäin ne, jotka dioksolaaniytimessä sijaitsevat asemissa 2- ja 4-, ja tämän seurauksena voivat olla olemassa erilaisissa stereo-kemiallisissa isomeerisissä muodoissa. Yhdisteen (I) stereokemial-liset isomeeriset muodot ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat katsotaan kuuluviksi tämän keksinnön piiriin.It is apparent from formula (I) that the compounds of this invention have at least two asymmetric carbon atoms in their structures, namely those located at positions 2- and 4 in the dioxolane nucleus, and as a result may exist in different stereochemical isomeric forms. Stereochemically isomeric forms of the compound (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are intended to be included within the scope of this invention.
Yhdisteen (I) diastereomeeriset rasemaatit, joita merkitään cis- ja trans-muotoina vastaavasti, julkaisussa C.A., 76, Index Guide, Section IV, s. 85 (1972) kuvattujen sääntöjen mukaan, voidaan saada erikseen tavallisilla tavoilla. Sopiviin menetelmiin, joita voidaan edullisesti käyttää, sisältyy esim. valikoiva kiteytys ja kromatografinen erottaminen, esim. pylväskromatografia.The diastereomeric racemates of compound (I), denoted as cis and trans forms, respectively, according to the rules described in C.A., 76, Index Guide, Section IV, p. 85 (1972), can be obtained separately by conventional means. Suitable methods that can be advantageously used include, e.g., selective crystallization and chromatographic separation, e.g., column chromatography.
Koska stereokemiallinen konfiguraatio määräytyy jo osittain välituotteiden perusteella (esim. kaavan (II) mukaiset välituotteet), on myös mahdollista erottaa cis- ja trans-muodot tässä tai jopa aikaisemmassa vaiheessa, jonka jälkeen sopivat yhdisteen (I) muodot voidaan johtaa tästä edellä osoitetulla tavalla. Tällaisten välituotteiden cis- ja trans-muotojen erottaminen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten on kuvattu yllä yhdisteiden (I) cis- ja trans-muotojen erottamiseksi.Since the stereochemical configuration is already partly determined by the intermediates (e.g. intermediates of formula (II)), it is also possible to distinguish the cis and trans forms at this or even earlier stage, after which the suitable forms of compound (I) can be deduced as indicated above. Separation of the cis and trans forms of such intermediates can be carried out by conventional methods as described above for the separation of the cis and trans forms of compounds (I).
On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen jakaa optisiksi isomeereikseen, cis( + )-, cis(-)-, trans(+)- ja trans(-)- soveltamalla alan asiantuntijan tuntemia menetelmiä.It will be appreciated that the cis and trans diastereomeric racemates may be further divided into their optical isomers, cis (+), cis (-), trans (+) and trans (-), using methods known to those skilled in the art.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä aineita torjuttaessa sieniä ja bakteereita. Esimerkiksi mainittujen yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen todettiin olevan erittäin aktiivisia laajaa sienivalikoimaa vastaan, kuten Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Crypto-coccus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor lajit, Aapergillus fumigatus, Sporotricum schenckii ja Saprolegnia lajit ja bakteereja vastaan, kuten Erysipelotrix insidiosa, Stap-hylokokit, kuten Staphylococcus hemolyticus ja Strepto-kokit, kuten Streptococcus pyogenes. Huomioon ottaen niiden sekä paikallisen että systeemisen tehon, tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden anti-mikrobista aktiivisuutta voidaan tehokkaasti käyttää sienien ja 65429 bakteerien kasvun tuhoamiseksi tai estämiseksi ja erityisemmin niitä voidaan tehokkaasti käyttää käsiteltäessä tällaisista mikro-organismeista kärsiviä potilaita.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are useful agents in the control of fungi and bacteria. For example, said compounds and their acid addition salts were found to be very active against a wide variety of fungi, such as Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Crypto-coccus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species and Mucor species, Aapergillus against bacteria such as Erysipelotrix insidiosa, Stapy hydrococci such as Staphylococcus hemolyticus and Strepto cocci such as Streptococcus pyogenes. In view of their both local and systemic potency, the antimicrobial activity of the compounds of this invention can be effectively used to kill or inhibit the growth of fungi and 65429 bacteria, and more particularly they can be effectively used in the treatment of patients suffering from such microorganisms.
Yhdisteiden (I) voimakkaan antimikrobisen aktiivisuuden todistavat selvästi seuraavissa kokeissa saadut tulokset, jotka annetaan vain kuvaamaan kaikkien yhdisteiden (I) hyödyllisiä anti-mikrobisia ominaisuuksia eikä rajoittamaan keksintöä herkkien mikro-organismien piiriin nähden eikä kaavan (I) piiriin nähden.The strong antimicrobial activity of the compounds (I) is clearly evidenced by the results obtained in the following experiments, which are given only to describe the useful antimicrobial properties of all compounds (I) and not to limit the invention to sensitive microorganisms or formula (I).
Koe A: Yhdisteiden (I) aktiivisuus rottien emätin-kandidoo-sia vastaan.Experiment A: Activity of Compounds (I) Against Vaginal Candidiasis in Rats.
Käytetään Wistar-naarasrottia painoltaan - 100 g. Niille suoritetaan ovariektomia ja hysterektomia ja kolmen viikon toipumisen jälkeen annetaan 100 ^ig estradioliundekylaattia seesamiöljyssä ihonalaisesti kerran viikossa kolmena peräkkäisenä viikkona. Näin aikaansaatua pseudo-estrusta valvotaan emätintahrojen mikroskooppisella tutkimuksella. Ruokaa ja vettä jätetään käytettäväksi mielen mukaan. Rottien emättimet infektoidaan 8,10^ Candida albicans-so-luilla, joita on kasvatettu Saboraud-elatusaineessa 48 tunnin ajan 37°C:ssa ja laimennettu fysiologisella suolaliuoksella. Infektio-päivämäärä vaihtelee päivästä +25 päivään +32 kirurgisen toimenpiteen jälkeen, riippuen aiheutetun pseudo-estruksen ilmenemismer-keistä.A female Wistar rat weighing - 100 g is used. They undergo ovariectomy and hysterectomy, and after three weeks of recovery, 100 ug of estradiol undecylate in sesame oil is administered subcutaneously once a week for three consecutive weeks. The pseudoestrus thus obtained is monitored by microscopic examination of the vaginal spots. Food and water are left to be used as desired. The vaginas of rats are infected with 8.10 Candida albicans cells grown in Saboraud's medium for 48 hours at 37 ° C and diluted with physiological saline. The date of infection varies from day +25 to day +32 after surgery, depending on the manifestations of the induced pseudoestrusion.
Tutkittavia lääkeaineita annetaan suun kautta kerran päivässä kahden päivän ajan alkaen infektiopäivästä. Kullekin kokeelle on vale-lääkekäsitellyt vertailut. Tulokset arvostellaan ottamalla emätin-tahrat steriileillä sideharsotupoilla useina päivinä infektion jälkeen. Sideharsotupot asetetaan petrimaljoihin Saboraud-elatusainee-seen ja niitä inkuboidaan 48 tunnin ajan 37°C:ssa. Jos ei ilmene Candida albicans-kasvua, so. eläimet ovat negatiivisia kokeen lopussa, tämä johtuu lääkkeen antamisesta, koska tätä ei milloinkaan tapahdu valelääkkeellä käsitellyillä vertailuilla.Test drugs are administered orally once daily for two days from the date of infection. Vale drug-treated comparisons are available for each experiment. Results are evaluated by taking vaginal stains with sterile gauze swabs several days after infection. The gauze swabs are placed in petri dishes in Saboraud's medium and incubated for 48 hours at 37 ° C. If no growth of Candida albicans occurs, i.e. the animals are negative at the end of the experiment, this is due to the administration of the drug, as this is never the case with sham-treated comparisons.
Seuraavassa taulukossa on esitetty suun kautta annettavat mi-nimilääkeannokset, jotka on todettu aktiivisiksi 14 päivänä infektion jälkeen.The following table shows the oral doses of the minimum drug that were found to be active 14 days after infection.
Koe B. Yhdisteiden (I) aktiivisuus kalkkunoiden kupu-kandi-doosia vastaan.Experiment B. Activity of Compounds (I) Against Dandruff in Turkey.
C.C.
14 päivän ikäisten kalkkunoiden kuvut infektoidaan 4,10 Candida albicans-soluilla, joita on kasvatettu 48 tunnin ajan Saboraud-elatusaineessa 37°C:ssa ja laimennettu suolaliuoksella.Hoods of 14-day-old turkeys are infected with 4.10 Candida albicans cells grown for 48 hours in Saboraud medium at 37 ° C and diluted in saline.
16 6542916 65429
Rokotteen tilavuus on 1 ml. Tutkittavat lääkkeet sekoitetaan alustavasti 500 mg:n kanssa laktonia ja sen jälkeen sekoitetaan 1 000 g:aan jauhoja ilman lisäaineita. Tutkittavan lääkkeen konsentraa-tio jauhoissa ilmoitetaan mg/kg:ssa.The volume of the vaccine is 1 ml. The test drugs are initially mixed with 500 mg of lactone and then mixed with 1,000 g of flour without additives. The concentration of test drug in the flour is expressed in mg / kg.
Eläimille annetaan lääkittyä ravintoa 13 peräkkäisenä päivänä alkaen infektiopäivästä. Kokeen lopussa kaikki eläimet lopetetaan. Ruumiinavauksessa kuvut poistetaan, tyhjennetään ja jauhetaan ult-ra-turrax-sekoittimessa 15 ml:aan steriiliä suolaliuosta. Solulas-kenta tehdään Saboraud-agarissa ja taulukossa annetuissa tuloksissa esitetään ED^-arvot, so. lääkeannos, jolla 50 % eläinten kuvuista on täysin negatiivisia Candida albicans'iin nähden.The animals are given medicated food for 13 consecutive days from the date of infection. At the end of the experiment, all animals are sacrificed. At necropsy, the hoods are removed, emptied, and ground in an ult-ra-Turrax mixer to 15 mL of sterile saline. The cell field is performed on Saboraud agar and the results given in the table show the ED 1 values, i. a dose of the drug at which 50% of the images of the animals are completely negative for Candida albicans.
Taulukossa lueteltujen yhdisteiden on tarkoitus kuvata eikä rajoittaa esillä olevan keksinnön piiriä.The compounds listed in the table are intended to describe and not limit the scope of the present invention.
17 65429 ci Y Q Rottien emätididoosi: Kalkkunoiden kupu- pienin tehokas annos mgAg kandidoosi: ED50 suun kautta mgAg ravinnossa -N._I CH 2,5 ♦N I N 2,517 65429 ci Y Q Vagididosis in rats: Minimum effective dose of turkey dome mgAg candidiasis: ED50 oral mgAg in food -N._I CH 2.5 ♦ N I N 2.5
/=rM/ = R M
-N I .CH 1,25-N I .CH 1.25
/ssrK/ ssrK
-N_J N 1,25 16 -*Ί CH 0,63 16 -N^l N 0,63 \z^r ^SCH3 -N I · CH 2,5 \=±f SCH3 -N I N 1,25 31-N_J N 1.25 16 - * Ί CH 0.63 16 -N ^ 1 N 0.63 \ z ^ r ^ SCH3 -N I · CH 2.5 \ = ± f SCH3 -N I N 1.25 31
N=-NN = -N
,^SCH3 -N I CH 2,5 >N CH3 w_/SCH_, ^ SCH3 -N I CH 2.5> N CH3 w_ / SCH_
I 3 II 3 I
-N I N £0,63 ISL·__J__ 65429 18-N I N £ 0.63 ISL · __J__ 65429 18
Rattien emätinkandidoosi: Kalkkunoiden kopukandidoo- Y Q pienin tehokas annos si: ED50 mg/kg ravinnos- mg/kg suun kautta taVaginal candidiasis in rats: Copcandiosis in turkeys Y Q lowest effective dose si: ED50 mg / kg food mg / kg oral ta
SCHSCH
>=Ä -•μ » *· - C»1> = Ä - • μ »* · - C» 1
pNpN
-n I n 2,5 SCH3 /N=| -N I N 0,63-n I n 2.5 SCH3 / N = | -N I N 0.63
y=NY = N
ch3 SCH-, -N I CH - 31 }=* ch3 ch3ch3 SCH-, -N I CH - 31} = * ch3 ch3
>=N> = N
-N L CH 0,63 16 0V-n'ch3 ch3-N L CH 0.63 16 0V-n'ch3 ch3
/=N/ = N
*N 1 N ^ 0, 63 16 O ^3* N 1 N ^ 0, 63 16 O ^ 3
/N=N/ N = N
-N I N <2.5 \=N ' —!______ 19 65429-N I N <2.5 \ = N '-! ______ 19 65429
Rottien emätin kandidoosi: Kalkkunoiden kupu- | _ pienin tehokas annos kandidoosi: ED5q * ^ mg/kg suun kautta ravinnossaVaginal candidiasis in rats: Turkey dome | _ minimum effective dose of candidiasis: ED5q * ^ mg / kg orally in the diet
N-CHN-CH
-N | J N ]>0,63-N | J N]> 0.63
\=-N\ = - N
OO
>-N-CH3 -N I * CH 1,0 16> -N-CH3 -N I * CH 1.0 16
\=N\ N =
O.O.
/ N’C2H/ N’C2H
-N | 2 5 CH 1,25 31-N | 2 5 CH 1.25 31
\=N\ N =
/-N-nC-H- -N I CH 0,63 -/ -N-nC-H- -N I CH 0.63 -
>=N> = N
CH3 o / ^-C2H5 -N | 5 N <0,63 CH3 k·* /-N-C.H \ -N | 2 5 N ^ 0, 16 \=N 'CH 3 O 2 -C 2 H 5 -N 1 5 N <0.63 CH3 k · * /-N-C.H \ -N | 2 5 N ^ 0, 16 \ = N '
OO
>-N-C H> -N-C H
-N 1 5 CH 1,25-N 1 5 CH 1.25
)=N) = N
CH3 ____ 20 65429CH3 ____ 20 65429
Seuraavassa taulukossa on esitetty vastaavat koetulokset eräille US-patenttijulkaisusta 3 936 470 tunnetuille rakenteeltaan samantyyppisille ja samalla tavalla vaikuttaville yhdisteille. Verrattaessa tuloksia voidaan havaita, että esillä olevan hakemuksen mukaisten yhdisteiden terapeuttinen vaikutus on huomattavasti tehokkaampi.The following table shows the corresponding test results for some compounds of similar structure and activity known from U.S. Pat. No. 3,936,470. Comparing the results, it can be seen that the therapeutic effect of the compounds of the present application is considerably more effective.
Π [ aryyli l^«2-0-£^r 2 ---rottien emätin- kalkkunoiden aryyli r kandidoosi: kupukandidoosi: pienin tehokas ED50 m9/kcf annos mg/kg ravinnossa suun kautta >10 >125 C6H4*4-C1 2,4 ^2 >10 >125 C6H4‘4-C1 2,6 >10 >125 C6H3 *2'4 C12 2-c^3' >10 >125 C6H3*2'4 cl2 4-Cl' >10 >125 C6H3·2'4 C12 2'4 Cl24-Cl 10 >125 C6H3'2'4 C12 2-CH3' p 20 125 C6H3*2,4 C12 4-OC%' H 40 125 C6H3.2,4 Cl2 2-qC$3^ __ , 21 65429Π [aryl l ^ «2-0- £ ^ r 2 --- rat vaginal turkeys aryl r candidiasis: dome candidiasis: lowest effective ED50 m9 / kcf dose mg / kg in food orally> 10> 125 C6H4 * 4-C1 2 , 4 ^ 2> 10> 125 C6H4'4-C1 2.6> 10> 125 C6H3 * 2'4 C12 2-c ^ 3 '> 10> 125 C6H3 * 2'4 cl2 4-Cl'> 10> 125 C6H3 · 2'4 C12 2'4 Cl24-Cl 10> 125 C6H3'2'4 C12 2-CH3 'p 20 125 C6H3 * 2.4 C12 4-OC%' H 40 125 C6H3.2.4 Cl2 2- qC $ 3 ^ __, 21 65429
Sieniä ja bakteereja torjuvia seoksia, jotka sisältävät tehokkaan määrän kaavan (1) mukaista aktiivista yhdistettä, joko yksin tai muiden aktiivisten terapeuttisten aineosien yhteydessä, seoksena sopivien kantaja-aineiden kanssa voidaan helposti valmistaa tavallisia farmaseuttisia valmistusmenetelmiä käyttäen tavallisia antotapoja varten.Antifungal and antibacterial compositions containing an effective amount of the active compound of formula (1), either alone or in combination with other active therapeutic ingredients, in admixture with suitable carriers can be readily prepared using conventional pharmaceutical preparation methods for conventional routes of administration.
Edulliset seokset ovat annosyksikkömuodossa, jotka sisältävät annosyksikköä kohti tehokkaan määrän aktiivista aineosaa seoksena sopivien kantaja-aineiden kanssa. Vaikka aktiivisen aineosan määrä voi vaihdella annosyksikköä kohti melko laajoissa rajoissa, ovat annosyksiköt, jotka sisältävät noin 50 - noin 500 mg ja erityisemmin noin 100 - noin 250 mg aktiivista aineosaa, edullisia.Preferred compositions are in unit dosage form containing an effective amount of the active ingredient per unit dosage form in admixture with suitable carriers. Although the amount of active ingredient per dosage unit may vary within fairly wide range, dosage units containing from about 50 to about 500 mg, and more particularly from about 100 to about 250 mg of active ingredient, are preferred.
Seuraavien esimerkkien on tarkoitus kuvata eikä rajoittaa esillä olevan keksinnön piiriä.The following examples are intended to illustrate and not to limit the scope of the present invention.
Ellei toisin ole ilmoitettu ovat kaikki osat seuraavasta paino-osia.Unless otherwise indicated, all parts are by weight.
A) välituotteiden valmistus:(A) Manufacture of intermediate products:
Esimerkki IExample I
Seosta, joka sisältää 13,4 osaa 1-(4-metoksifenyyli)piper-atsiinidihydrokloridia, 7,9 osaa 1-kloori-4-nitrobentseeniä, 10 osaa kaliumkarbonaattia ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen yli yön. Reaktio-seos laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan kahdesti trikloorime-taanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös jauhetaan 4-metyyli-2-pentanonissa. Tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 1,4-dioksaanista, jolloin saadaan 10,5 osaa (67 %) 1-(4-metoksifenyyli)-4-(4-nitrofenyyli)piperatsiinia; sp. 195,1°C.A mixture of 13.4 parts of 1- (4-methoxyphenyl) piperazine dihydrochloride, 7.9 parts of 1-chloro-4-nitrobenzene, 10 parts of potassium carbonate and 90 parts of Ν, Ν-dimethylformamide is stirred and refluxed overnight. The reaction mixture is diluted with water and the product is extracted twice with trichloromethane. The combined extracts are dried, filtered and evaporated. The residue is triturated in 4-methyl-2-pentanone. The product is filtered off and crystallized from 1,4-dioxane to give 10.5 parts (67%) of 1- (4-methoxyphenyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine; mp. 195.1 ° C.
Seosta, joka sisältää 12 osaa 1-(4-metoksifenyyli)-4-(4-nitrofenyyli)piperatsiinia, 200 osaa metanolia ja 225 osaa tetrahydrofuraania, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa kahden osan kanssa palladiumia hiilellä-katalysaattoria 10%. Kun laskettu määrä vetyä on käytetty, katalysaattori suodatetaan pois ja pestään Ν,Ν-dimetyyliasetamidilla. Suodos kaadetaan veteen.A mixture of 12 parts of 1- (4-methoxyphenyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine, 200 parts of methanol and 225 parts of tetrahydrofuran is hydrogenated at normal pressure and at room temperature with two parts of palladium on carbon catalyst 10%. After the calculated amount of hydrogen has been used, the catalyst is filtered off and washed with Ν, Ν-dimethylacetamide. The filtrate is poured into water.
22 6542922 65429
Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 8 osaa (74 %) 4-/4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsin-yylj,7bentseeniainiiniai sp. 191,8°C.The precipitated product is filtered off and crystallized from 1-butanol to give 8 parts (74%) of 4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazin-yl] -benzeneaminine, m.p. 191.8 ° C.
Esimerkki IIExample II
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, joka sisältää 5 osaa N,N'-metaanitetrayylibis/sykloheksaaniamiinia/, 25,2 osaa hiilidisulfidia ja 40 osaa pyridiiniä, lisätään 6 osaa 4-/"4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyll7bentseenieuniinia ja seosta sekoitetaan ensin yhden tunnin ajan jäähauteella ja edelleen kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään 35 osaa 2,2'-oksibispro-paania ja seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan. Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan jälleen pois ja kiteytetään uudelleen 1,4-dioksaanista, jolloin saadaan 2,45 osaa 1-(4-isotiosyanatofenyyli)-4-(4-metoksifenyyli) piperatsiiniaj sp. 180,6°C.To a stirred and cooled (ice bath) mixture containing 5 parts of N, N'-methanetetrylbis (cyclohexanamine), 25.2 parts of carbon disulfide and 40 parts of pyridine is added 6 parts of 4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] benzene and the mixture is first stirred for one hour in an ice bath and further for 2 hours at room temperature, 35 parts of 2,2'-oxybispropane are added and the mixture is stirred for 30 minutes, the precipitated product is filtered off and crystallized from 4-methyl-2-pentanone. again off and recrystallized from 1,4-dioxane to give 2.45 parts of 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine mp 180.6 ° C.
Seosta, joka sisältää 47,8 osaa 1-(4-isotiosyanatofenyyli)-4-(4-metoksifenyyli)piperatsiinia, 100 osaa hydratsiinihydraattia ja 400 osaa 1,4-dioksaania, sekoitetaan ja kuumennetaan palautus-jäähdyttäen yhden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 46 osaa (89 %) N- (4-/-4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli^fenyylijhydratsiinikarbotioami-dia.A mixture of 47.8 parts of 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine, 100 parts of hydrazine hydrate and 400 parts of 1,4-dioxane is stirred and refluxed for one hour. The reaction mixture is cooled and poured into water. The precipitated product is filtered off, washed with water and methanol and dried to give 46 parts (89%) of N- (4 - [- 4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] hydrazinecarbothioamide.
Esimerkki IIIExample III
Seosta, joka sisältää 23 osaa N-(4-/*4-(4-metoksifenvvli)-l-piperatsinyyli7fenyyli^hydratsiinikarbotioamidia, 23 osaa metaani-imidamidiasetaattia ja 80 osaa 1-butanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen, 2,2'-oksobispropaania lisätään. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja metanolilla ja kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 17,7 osaa (4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli^fenyyli}4H-1,2,4-triatsoli-3-tiolia; sp. 231,9°C.A mixture of 23 parts of N- (4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] hydrazinecarbothioamide, 23 parts of methanimidamide acetate and 80 parts of 1-butanol is stirred and refluxed for one hour. poured into water, 2,2'-oxobispropane is added, the precipitated product is filtered off, washed with water and methanol and crystallized from 1-butanol to give 17.7 parts of (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl-phenyl} -4H-1,2, 4-triazole-3-thiol, mp 231.9 ° C.
23 6542923 65429
Seuraamalla samaa menettelyä ja käyttämällä ekvivalenttimää-rä etaani-imidamidihydrokloridia tässä käytetyn metaani-imidamidi-asetaatin asemasta, saadaan 4-{4-/'4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsin-yyli/fenyyli3-5-metyyli-4H-l,2,4-triatsoli-3-tiolia; sp. 260,3°C.Following the same procedure and using an equivalent amount of ethane imidamide hydrochloride instead of the methane imidamide acetate used herein, 4- {4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -5-methyl-4H- l, 2,4-triazole-3-thiol; mp. 260.3 ° C.
Esimerkki IVExample IV
Seosta, joka sisältää 9 osaa 4-{4-/"4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli./fenyyli3-4H-l,2,4-triatsoli-3-tiolia, 2 osaa natrium-hydroksidia ja 160 osaa metanolia, sekoitetaan ja lämmitetään, kunnes kaikki kiinteä aine on liuoksessa. Sitten siihen lisätään 3,3 osaa dimetyylisulfaattia ja sekoittamista jatketaan kolmen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen. Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 5,3 osaa 1-(4-metoksifenyyli)-4-^4-/3-(metyylitio)-4H-1,2,4-triatsol-4-yyli/fenyyli3piperatsiinia; sp. 180°C.A mixture of 9 parts of 4- {4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -4H-1,2,4-triazole-3-thiol, 2 parts of sodium hydroxide and 160 parts of methanol, stirred and heated until all the solid is in solution, then 3.3 parts of dimethyl sulphate are added and stirring is continued for 3 hours at room temperature, the reaction mixture is poured into water, the precipitated product is filtered off and crystallized from 1-butanol to give 5.3 parts of 1- (4-methoxyphenyl) -4- [4- [3- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] phenyl] piperazine, mp 180 ° C.
Samalla tavalla valmistetaan: 1- (4-metoksifenyyli) -4- f4-/l3-metyyli-5- (metyylitio) -4H ,1,2,4-triatsol-4-yyll/fenyyli3piperatsiinidihydrokloridi; sp. 210°C.In a similar manner there are prepared: 1- (4-methoxyphenyl) -4- [4- [13-methyl-5- (methylthio) -4H, 1,2,4-triazol-4-yl] phenyl] piperazine dihydrochloride; mp. 210 ° C.
Esimerkki VExample V
Seos, joka sisältää 50 osaa 2-(4-nitrofenyyli)hydratsiini-karbotioamidia ja 270 osaa metyylibentseeniä, tislataan atseotroop-pisesti kuiviin. Sitten siihen lisätään 26 osaa etikkahappoanhyd-ridiä ja seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen kolmen tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään 2-propanolilla ja kiteytetään etanolista.A mixture of 50 parts of 2- (4-nitrophenyl) hydrazine carbothioamide and 270 parts of methylbenzene is azeotroped to dryness. 26 parts of acetic anhydride are then added and the mixture is stirred and refluxed for three hours. The reaction mixture is cooled. The precipitated product is filtered off, washed with 2-propanol and crystallized from ethanol.
Se suodatetaan jälleen ja kuivataan 100°C:ssa, jolloin saadaan 31,5 osaa etikkahappoa, 2-(aminotioksometyyli)-1-(4-nitrofenyyli)-hydratsidia; sp. 241,5°C.It is filtered again and dried at 100 ° C to give 31.5 parts of acetic acid, 2- (aminothioxomethyl) -1- (4-nitrophenyl) hydrazide; mp. 241.5 ° C.
Seuraamalla samaa asetylointi-menettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistetaan myös: butaa-nikarboksyylihappo, 2-(aminotioksometyyli)-1-(4-nitrofenyyli)hydrate idimonohydraattij sp. 197,2°C ja propaanikarboksyylihappo, 2-(aminotioksometyyli)-1-(4-nitrofenyyli)hydratsidij sp. 216,1°C.Following the same acetylation procedure and using equivalent amounts of suitable starting materials, the following is also prepared: butanecarboxylic acid, 2- (aminothioxomethyl) -1- (4-nitrophenyl) hydrate monohydrate m.p. 197.2 ° C and propanecarboxylic acid, 2- (aminothioxomethyl) -1- (4-nitrophenyl) hydrazide m.p. 216.1 ° C.
24 6542924 65429
Esimerkki VIExample VI
40 osaa etikkahappoa, 2-(aminotioksometyyli)-1-(4-nitrofen-yyli)hydratsidia liuotetaan seokseen, joka sisältää 10 osaa natrium-hydroksidia ja 400 osaa vettä ja liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos tehdään happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja 2-propanolilla ja kiteytetään 1,4-dioksaanista, jolloin saadaan 22,4 osaa 5-metyyli-l-(4-nitrofenyyli)-1H-1,2,4-triatsoli-3-tiolia; sp. 202,1°C.40 parts of acetic acid, 2- (aminothioxomethyl) -1- (4-nitrophenyl) hydrazide are dissolved in a mixture of 10 parts of sodium hydroxide and 400 parts of water, and the solution is stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off, washed with water and 2-propanol and crystallized from 1,4-dioxane to give 22.4 parts of 5-methyl-1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole-3-thiol ; mp. 202.1 ° C.
Samalla tavalla valmistetaan myös: l-(4-nitrofenyyli)-5-propyyli-lH-1,2,4-triatsoli-3-tioli; sp. 190,7°C; ja 5-etyyli-l-(4-nitrofenyyli)-1H-1,2,4-triatsoli-3-tioli ·, sp. 206,1°C.In a similar manner there are also prepared: 1- (4-nitrophenyl) -5-propyl-1H-1,2,4-triazole-3-thiol; mp. 190.7 ° C; and 5-ethyl-1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole-3-thiol ·, m.p. 206.1 ° C.
Esimerkki VIIExample VII
80 osaan metanolia lisätään 4,7 osaa 5-metyyli-l-(4-nitro-fenyyli)-1H-1,2,4-triatsoli-3-tiolia ja 1,2 osaa natriumhydroksidia ja seosta sekoitetaan, kunnes kaikki kiinteä aine on liuoksessa. Sitten siihen lisätään 2,66 osaa dimetyylisulfaattia ja sekoittamista jatketaan yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään 100 osaa vettä. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään 2,2'-oksobispropaanista, jolloin saadaan 3,3 osaa (66 %) 5-metyyli-3-{metyylitio)-1-(4-nitrofenyyli)-1H- 1,2,4-triatsolia; sp. 121-125°C.To 80 parts of methanol are added 4.7 parts of 5-methyl-1- (4-nitro-phenyl) -1H-1,2,4-triazole-3-thiol and 1.2 parts of sodium hydroxide and the mixture is stirred until all the solid is soluble. solution. 2.66 parts of dimethyl sulfate are then added and stirring is continued for one hour at room temperature. Add 100 parts of water. The precipitated product is filtered off, washed with water, dried and crystallized from 2,2'-oxobispropane to give 3.3 parts (66%) of 5-methyl-3- (methylthio) -1- (4-nitrophenyl) -1H-1, 2,4-triazole; mp. 121-125 ° C.
Seuraamalla samaa S-metylointimenettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita, valmistetaan myös: 5-etyy-li-3-(metyylitio)-1-(4-nitrofenyyli)-1H-1,2,4-triatsoli; sp. 77,8°Cj ja 3-(metyylitio)-1-(4-nitrofenyyli)-1H-1,2,4-triatsolij sp. 140°C.Following the same S-methylation procedure and using equivalent amounts of the appropriate starting materials, the following is also prepared: 5-ethyl-3- (methylthio) -1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole; mp. 77.8 ° C and 3- (methylthio) -1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole m.p. 140 ° C.
Esimerkki VIIIExample VIII
Seosta, joka sisältää 2,5 osaa 5-metyyli-3-(metyylitio)-1-(4-nitrofenyyli)-1H-1,2,4-triatsolia ja 120 osaa metanolia, hydra-taan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa kahdella osalla pla-tina-hiilellä-katalysaattoria 10 %. Kun laskettu määrä vetyä on käytetty, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin ja petrolieetterin seoksesta. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1,5 osaa (68 %) 4-/5-metyyli-3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-l-yyli/bentsee-niamiinia; sp. 130-136°C.A mixture of 2.5 parts of 5-methyl-3- (methylthio) -1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole and 120 parts of methanol is hydrogenated at normal pressure and room temperature with two parts of pla -tin-carbon catalyst 10%. After the calculated amount of hydrogen has been used, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is crystallized from a mixture of 4-methyl-2-pentanone and petroleum ether. The product is filtered off and dried, yielding 1.5 parts (68%) of 4- [5-methyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] benzeneamine; mp. 130-136 ° C.
« 65429«65429
Seuraamalla samaa hydrausmenettelyä valmistetaan myös: 4-/*3- (metyylitio) -1H-1,2,4-triatsol-l-yyli/bentseeniamiini jäännöksenä.Following the same hydrogenation procedure, the following is also prepared: 4- [3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] benzeneamine as a residue.
Esimerkki IXExample IX
Seosta, joka sisältää 41 osaa 5-etyyli-3-(metyylitio)-1-(4-nitrofenyyli)-1H-1,2,4-triatsolia ja 80 osaa metanolia, hydra-taan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa yhden osan kanssa palladiumia-hiilellä-katalysaattorilla 10 %. Kun laskettu määrä vetyä on käytetty, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1,1'-oksibisbutaanista. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 33 osaa (91 %) 4-/5-etyy-li-3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-l-yyli/-bentseeniamiinia, sp. 131,7°C.A mixture of 41 parts of 5-ethyl-3- (methylthio) -1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole and 80 parts of methanol is hydrogenated under normal pressure and at room temperature with one part of palladium on carbon. with 10% carbon catalyst. After the calculated amount of hydrogen has been used, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is crystallized from 1,1'-oxybisbutane. The product is filtered off and dried, yielding 33 parts (91%) of 4- [5-ethyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] -benzeneamine, m.p. 131.7 ° C.
Samalla valmistetaan myös: 4-(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)-bentseeniamiini, sp. 105°C.At the same time also prepared: 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -benzeneamine, m.p. 105 ° C.
Esimerkki XExample X
Seosta, joka sisältää 20 osaa 4-/5-metyyli-3-(metyylitio)-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli/bentseeniamiinia, 15 osaa Raney-nikkeli-katalysaattoria ja 400 osaa metanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan. Raney-nikkeli suodatetaan pois ja toiset 15 osaa katalysaattoria lisätään. Sekoitusta palautusjäähdytyksessä jatketaan neljän tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan, pestään suodattimena metanolilla ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin, 2,2'-oksibispro-paanin ja petrolieetterin seoksesta. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 7,6 osaa (47 %) 4-(5-metyyli-lH-l,2,4-triat-sol-l-yyli)bentseeniamiinia; sp. 145°C.A mixture of 20 parts of 4- [5-methyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] benzeneamine, 15 parts of Raney nickel catalyst and 400 parts of methanol is stirred and heated. at reflux for two hours. The Raney nickel is filtered off and another 15 parts of catalyst are added. Stirring at reflux is continued for four hours. The reaction mixture is filtered, washed with methanol as filter and the filtrate is evaporated. The residue is crystallized from a mixture of 4-methyl-2-pentanone, 2,2'-oxybispropane and petroleum ether. The product is filtered off and dried, yielding 7.6 parts (47%) of 4- (5-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) benzeneamine; mp. 145 ° C.
Esimerkki XIExample XI
Seosta, joka sisältää 35 osaa 1-(4-nitrofenyyli)-5~propyyli-1H-1,2,4-triatsoli-3-tiolia, 83 osaa väkevää typpihappoliuosta ja 150 osaa vettä, sekoitetaan ja lämmitetään 60°C:seen. Seoksen annetaan jäähtyä sekoittaen huoneen lämpötilaan ja seosta sekoitetaan edelleen yli yön huoneen lämpötilassa.A mixture of 35 parts of 1- (4-nitrophenyl) -5-propyl-1H-1,2,4-triazole-3-thiol, 83 parts of concentrated nitric acid solution and 150 parts of water is stirred and heated to 60 ° C. The mixture is allowed to cool to room temperature with stirring and the mixture is further stirred overnight at room temperature.
Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja se lisätään kuumaan liuokseen, joka sisältää 20 osaa kaliumkarbonaattia 200 osassa vettä 100°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen 65429 26 lämpötilaan sekoittaen. Saostunut tuote suodatetaan pois, kuivataan ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2 *-oksobispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 19,8 osaa 3,3'-ditiobis/l-(4-nitro-fenyyli)-5-propyyli-lH-l,2,4-triatsoli^7 , sp. 171°C.The precipitated product is filtered off, washed with water and added to a hot solution containing 20 parts of potassium carbonate in 200 parts of water at 100 ° C. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature 65429 with stirring. The precipitated product is filtered off, dried and crystallized from a mixture of 4-methyl-2-pentanone and 2,2 * -oxobispropane. The product is filtered off and recrystallized from 4-methyl-2-pentanone to give 19.8 parts of 3,3'-dithiobis [1- (4-nitro-phenyl) -5-propyl-1H-1,2,4-triazole]. 7, m.p. 171 ° C.
20 osaa 3,3'-ditiobis/l-(4-nitfofenyyli)-5-propyyli-lH-l,2,4-triatsolia/ liuotetaan 100 osaan etikkahappoa sekoittaen ja lämmittäen. Sitten siihen lisätään tipoittain 55 osaa vetyperoksidiliuos-ta 30 %; saavutetaan palautusjäähdytyslämpötila. Siihen päästyä sekoittamista palautusjäähdyttäen jatketaan yhden tunnin ajan. Reak-tioseos jäähdytetään ja kaadetaan murskatun jään ja natriumhydrok-sidiliuoksen 50 % seokselle. Saostunut tuote suodatetaan pois ja liuotetaan dikloorimetaaniin. Liuos pestään natriumsulfiittiliuok-sella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloo-rimetaania. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan pois ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 3,9 osaa (19 %) 1-(4-nitrofenyyli)-5-propyyli-lH-l,2,4-triatsolimonohydro-kloridia, sp. 178,7°C.20 parts of 3,3'-dithiobis [1- (4-nitrophenyl) -5-propyl-1H-1,2,4-triazole] are dissolved in 100 parts of acetic acid with stirring and heating. Then 55 parts of a 30% hydrogen peroxide solution are added dropwise; the reflux temperature is reached. Once there is stirring at reflux, continue for one hour. The reaction mixture is cooled and poured onto a 50% mixture of crushed ice and sodium hydroxide solution. The precipitated product is filtered off and dissolved in dichloromethane. The solution is washed with sodium sulfite solution, dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography over silica gel using trichloromethane as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the hydrochloride salt in 2-propanol. The salt is filtered off and crystallized from ethanol to give 3.9 parts (19%) of 1- (4-nitrophenyl) -5-propyl-1H-1,2,4-triazole monohydrochloride, m.p. 178.7 ° C.
Seosta, joka sisältää 38,3 osaa 1-(4-nitrofenyyli)-5-propyy-li-lH-1,2,4-triatsolimonohydrokloridia ja 400 osaa metanolia, hyd-rataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa kolmella osalla palladiumia-hiilellä-katalysaattoria 10 %. Kun laskettu määrä vetyä on käytetty, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen ja neutraloidaan natriumvetykarbo-naatilla. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 35 osaa (91 %) 4-(5-propyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)bentseeniamiinidihydrokloridia.A mixture of 38.3 parts of 1- (4-nitrophenyl) -5-propyl-1H-1,2,4-triazole monohydrochloride and 400 parts of methanol is hydrogenated at normal pressure and room temperature with three parts of a palladium-on-carbon catalyst. 10%. After the calculated amount of hydrogen has been used, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in water and neutralized with sodium hydrogen carbonate. The product is extracted with dichloromethane. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue is converted into the hydrochloride salt in 2-propanol. The salt is filtered off and dried, yielding 35 parts (91%) of 4- (5-propyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) benzeneamine dihydrochloride.
Esimerkki XIIExample XII
Seosta, joka sisältää 4 osaa N-(4-nitrofenyyli)hydratsiini-karboksiamidia, 5 osaa etaani-imidamidihydrokloridia ja 5 osaa nat-riumasetaattia, sekoitetaan ja kuumennetaan neljän tunnin ajan 140°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja seosta sekoitetaan, kunnes tuote on kiteytynyt. Se suodatetaan pois ja kiteyte- 27 6 5 4 2 9 tään uudelleen 2-propanolista, jolloin saadaan 1,5 osaa (34 %) 2,4-dihydro-5-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, sp.A mixture of 4 parts of N- (4-nitrophenyl) hydrazine carboxamide, 5 parts of ethane imidamide hydrochloride and 5 parts of sodium acetate is stirred and heated at 140 ° C for 4 hours. The reaction mixture is cooled, water is added and the mixture is stirred until the product crystallizes. It is filtered off and recrystallized from 2-propanol to give 1.5 parts (34%) of 2,4-dihydro-5-methyl-4- (4-nitrophenyl) -3H-1, 2,4-triazol-3-one, m.p.
226,1°C.226.1 ° C.
Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 13,5 osaa 2,4-dihydro- 5-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)-3H-triatsol-3-onia 100 osassa dimetyyli-sulfoksidia, lisätään 2 osaa natriumhydrididispersiota 78 % ja seosta sekoitetaan, kunnes vaahtoaminen on loppunut- Sitten siihen lisätään tipoittain 8,1 osaa dimetyylisulfaattia. Kun lisäys on loppunut, sekoittamista jatketaan kolmen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan kolme kertaa trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 6,3 osaa 2,4-dihydro-2,5-dimetyyli-4-(4-nitrofenyyli)-3H-1,2,4-triatsol-2-onia, sp. 153,2°C.To a stirred solution of 13.5 parts of 2,4-dihydro-5-methyl-4- (4-nitrophenyl) -3H-triazol-3-one in 100 parts of dimethyl sulfoxide is added 2 parts of sodium hydride dispersion 78% and the mixture is stirred, until foaming is complete- Then 8.1 parts of dimethyl sulfate are added dropwise. When the addition is complete, stirring is continued for three hours at room temperature. The reaction mixture is poured into water and the product is extracted three times with trichloromethane. The combined extracts are washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue is crystallized from a mixture of 2-propanol and 2,2'-oxybispropane. The product is filtered and recrystallized from 4-methyl-2-pentanone to give 6.3 parts of 2,4-dihydro-2,5-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) -3H-1,2,4-triazol-2 -onia, sp. 153.2 ° C.
Seosta, joka sisältää 9 osaa 2,4-dihydro-2,5-dimetyyli-4-(4-nitrofenyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia ja 200 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 3 osalla Raney-nikkelikatalysaattoria. Kun laskettu määrä vetyä on käytetty, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös jauhetaan 2,21-oksibispropaanissa. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 7,5 osaa (95 %) 4-(4-aminofenyyli)-2,4-di-hydro-2,5-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onia, sp. 160°C.A mixture of 9 parts of 2,4-dihydro-2,5-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one and 200 parts of methanol is hydrogenated under normal pressure and at room temperature for 3 hours. part of the Raney nickel catalyst. After the calculated amount of hydrogen has been used, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is triturated in 2,21-oxybispropane. The product is filtered off and dried, yielding 7.5 parts (95%) of 4- (4-aminophenyl) -2,4-dihydro-2,5-dimethyl-3H-1,2,4-triazol-3- onia, sp. 160 ° C.
Esimerkki XIIIExample XIII
Seosta, joka sisältää 53 osaa N-f4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli}hydratsiinikarboksiamidia, 53 osaa etaani-imidamidihydrokloridia ja 135 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan kolmen tunnin ajan 130°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja metanolilla ja kiteytetään N,Ν-dimetyyliformami-dista. Tuote suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen 1,4-diok-saanista, jolloin saadaan 19,5 osaa 2,4-dihydro-4-{4~/"4- (4-metoksi-fenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli}-5-metyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onia, sp. 198,4°C.A mixture of 53 parts of N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl} hydrazinecarboxamide, 53 parts of ethanimidamide hydrochloride and 135 parts of Ν, Ν-dimethylformamide is stirred and heated at 130 ° C for three hours. :in. The reaction mixture is cooled and poured into water. The precipitated product is filtered off, washed with water and methanol and crystallized from N, Ν-dimethylformamide. The product is filtered off and recrystallized from 1,4-dioxane to give 19.5 parts of 2,4-dihydro-4- {4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} - 5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, mp 198.4 ° C.
28 6542928 65429
Esimerkki XIVExample XIV
19,2 osaa 2,4-dihydro-4-{4-/4- (4-metoksifenyyli) -1-piperatsi-nyyli/fenyyli3-3H-l,2,4-triatsol-3-onia liuotetaan 450 osaan dimetyy-lisulfoksidia noin 100°C:ssa. Sitten siihen lisätään 3,1 osaa nat-riumhydrididispersiota 50 % ja seosta sekoitetaan, kunnes on saavutettu lämpötila noin 50°C. Lisätään 8,2 osaa dimetyylisulfaattia ja sekoittamista jatketaan yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pyl-väskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin (98:2 tilavuudesta) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 5,8 osaa 2,4-dihydro-4-¢4-/4-(4-met-oksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli3“2-metyyli-3H-l,2,4-triatsol- 3-onia, sp. 245,7°C.19.2 parts of 2,4-dihydro-4- {4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -3H-1,2,4-triazol-3-one are dissolved in 450 parts of dimethyl lisulfoxide at about 100 ° C. 3.1 parts of a 50% sodium hydride dispersion are then added and the mixture is stirred until a temperature of about 50 ° C is reached. 8.2 parts of dimethyl sulfate are added and stirring is continued overnight at room temperature. The reaction mixture is poured into water and the product is extracted with trichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography on silica gel using a mixture of trichloromethane and methanol (98: 2 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is crystallized from 1-butanol to give 5.8 parts of 2,4-dihydro-4- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -2-methyl-3H-1,2, 4-triazol-3-one, m.p. 245.7 ° C.
Esimerkki XVExample XV
10 osaa 2,4-dihydro-4-{4-/4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyy-li/fenyyli}-3H-l,2,4-triatsol-3-onia liuotetaan 300 osaan dimetyy-lisulfoksidia 100°C:ssa. Sitten siihen lisätään 1,6 osaa natrium-hydrididispersiota 50 % ja sekoittamista jatketaan, samalla kun seoksen annetaan jäähtyä noin 50°C:seen. 3,9 osaa 1-bromipropaania lisätään ja seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös jauhetaan 2-propanolissa. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan; jolloin saadaan 7,5 osaa (65 %) 2,4-dihydro-4-¢4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli7fenyyli}-2-propyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onia.10 parts of 2,4-dihydro-4- {4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3H-1,2,4-triazol-3-one are dissolved in 300 parts of dimethyl sulfoxide 100 ° C. 1.6 parts of a 50% sodium hydride dispersion are then added and stirring is continued while allowing the mixture to cool to about 50 ° C. 3.9 parts of 1-bromopropane are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is poured into water and the product is extracted with trichloromethane. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography over silica gel using a mixture of trichloromethane and methanol (98: 2 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is triturated in 2-propanol. The product is filtered off and dried; to give 7.5 parts (65%) of 2,4-dihydro-4- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3 -one.
Seuraamalla samaa N-alkylointimenettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita, valmistetaan: 2-etyyli-2,4-dihydro-4-{4-/”4- (4-metoksifenyyli) -l-piperatsinyyli/fenyyli} -5-met-yyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni, sp. 179,8°C; 2,4-dihydro-4-{4-/4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/fenyyli}-5-metyyli-2-propyyli, 3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 144,5°C; ja 2-etyyli-2,4-dihydro-4-£4-/4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7fenyyli^-3H-l,2,4-triatsol- 3-oni, sp. 210,2°C.Following the same N-alkylation procedure and using equivalent amounts of the appropriate starting materials, prepare: 2-ethyl-2,4-dihydro-4- {4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -5-methyl- yl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 179.8 ° C; 2,4-dihydro-4- {4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -5-methyl-2-propyl, 3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. . 144.5 ° C; and 2-ethyl-2,4-dihydro-4- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 210.2 ° C.
29 6542929 65429
Esimerkki XVIExample XVI
Seosta, joka sisältää 12,5 osaa N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metoksibentseeniamiinia, 8 osaa 4-(lH-pyratsol-l-yyli)bentseeni-amiinia, kaksi osaa kaliumjodidia, 80 osaa 2-propanonia ja 100 osaa vettä, sekoitetaan ja palautusjäähdytetään 24 tunnin ajan. Reaktio-seos jäähdytetään. Saostunut tuote suodatetaan pois (suodos otetaan sivuun), pestään vedellä ja 2-propanolilla, jolloin saadaan ensimmäinen kuuden osan raakafraktio. Suodos (katso yllä) neutraloidaan natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uutetaan trikloorime-taanilla. Uute kuitavaan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös jauhetaan 2-propanolissa. Tuote suodatetaan pois ja pestään metanolil-la, jolloin saadaan toinen kahden osan raakafraktio. Yhdistetyt raa-kasaannot (vast. 6 ja 2 osaa) kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 7,1 osaa 1-(4-metoksifenyyli)-4-/4-(lH-pyratsol-l-yyli)-fenyyldj^piperatsiinia, sp. 207,7°C.A mixture of 12.5 parts of N, N-bis (2-chloroethyl) -4-methoxybenzeneamine, 8 parts of 4- (1H-pyrazol-1-yl) benzeneamine, two parts of potassium iodide, 80 parts of 2-propanone and 100 parts of water, stir and reflux for 24 hours. The reaction mixture is cooled. The precipitated product is filtered off (the filtrate is set aside), washed with water and 2-propanol to give a first crude fraction of six parts. The filtrate (see above) is neutralized with sodium hydrogen carbonate solution and extracted with trichloromethane. Extract the extract, filter and evaporate. The residue is triturated in 2-propanol. The product is filtered off and washed with methanol to give a second crude two-part fraction. The combined crude precipitates (6 and 2 parts, respectively) are crystallized from 1-butanol to give 7.1 parts of 1- (4-methoxyphenyl) -4- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] piperazine, mp. 207.7 ° C.
Seuraamalla samaa menettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita, valmistetaan myös: l-/4-(lH-imidatsol-lpyyli)fenyyli7-4-(4-metoksifenyyli)piperatsiini, sp. 255-256°C» 1-(4-metoksifenyyli)-4-/4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)fenyyli/piper-atsiini, sp. 230,3°C; l-(4-metoksifenyyli)-4-{4-/3-(metyylitio)-lH- 1.2.4- triatsol-l-yyli/fenyyli}piperatsiini, sp. 186,5°C; l-(4-met-oksifenyyli)-4-{4-/5-metyyli-3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-l-yyli/fenyyli}piperatsiini, sp. 153,3°Cj 1-(4-metoksifenyyli)-4-/4-(5-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)fenyyH/piperatsiini, sp. 191,1°C; 2.4- dihydro-4-{4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyliJ- 2.5- dimetyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni, sp. 196-7°Cj 1-(4-metoksifenyyli) -4-/4-(5-propyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)fenyyli/piper-atsiini, sp. 196,3°C; l-{*4-/5-etyyli-3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triat-sol-l-yyld,/fenyyli}-4- (4-metoksifenyyli) piperatsiini, sp. 142,3°C? ja 1-(4-metoksifenyyli)-4-/4-(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)fen-yyli/piperatsiini, sp. 178,5°C.Following the same procedure and using equivalent amounts of the appropriate starting materials, the following is also prepared: 1- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenyl] -4- (4-methoxyphenyl) piperazine, m.p. 255-256 ° C »1- (4-methoxyphenyl) -4- [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 230.3 ° C; 1- (4-methoxyphenyl) -4- {4- [3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] phenyl} piperazine, m.p. 186.5 ° C; 1- (4-methoxyphenyl) -4- {4- / 5-methyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] phenyl} piperazine, m.p. 153.3 ° C 1- (4-methoxyphenyl) -4- [4- (5-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 191.1 ° C; 2,4-dihydro-4- {4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -2,5-dimethyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 196-7 ° C 1- (4-methoxyphenyl) -4- [4- (5-propyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 196.3 ° C; 1- {* 4- / 5-ethyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] phenyl} -4- (4-methoxyphenyl) piperazine, m.p. 142.3 ° C? and 1- (4-methoxyphenyl) -4- [4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 178.5 ° C.
Esimerkki XVIIExample XVII
Seosta, joka sisältää 6 osaa 4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/bentseeniamiinia, 3,6 osaa fenyylikarbonokloridaat-tia, 75 osaa pyridiiniä ja 98 osaa dikloorimetaania, sekoitetaan ja lämmitetään, kunnes kaikki kiinteä aine on liuoksessa. Sekoittamista jatketaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 30 65429 kaadetaan 500 osalle vettä ja 210 osaa 2,21-oksobispropaania lisätään. Seosta sekoitetaan jonkin aikaa. Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 5,2 osaa (61 %) fenyyli 4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli karbamaat-tia, sp. 204,5°C.A mixture of 6 parts of 4- / 4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl / benzeneamine, 3.6 parts of phenyl carbonochloridate, 75 parts of pyridine and 98 parts of dichloromethane is stirred and heated until all the solid is in solution. Stirring is continued for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is poured into 500 parts of water and 210 parts of 2,21-oxobispropane are added. The mixture is stirred for some time. The precipitated product is filtered off and crystallized from 1-butanol to give 5.2 parts (61%) of phenyl 4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl carbamate, m.p. 204.5 ° C.
Seosta, joka sisältää 3,2 osaa fenyyli 4-/4-(4-metoksifenyy-li)-l-piperatsinyyl4/fenyyli karbamaattia, 50 osaa hydratsiinihyd-raattia ja 100 osaa 1,4-dioksaania, sekoitetaan ja palautusjäähdytetään kolmen tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään N,N-diraetyy-liformamidista, jolloin saadaan 1,7 osaa (63 %) N-£4-/4-(4-metoksi-fenyyli) -l-piperatsinyylj^fenyyli}hydratsiinikarboksiaraidia, sp.A mixture of 3.2 parts of phenyl 4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] 4-phenyl carbamate, 50 parts of hydrazine hydrate and 100 parts of 1,4-dioxane is stirred and refluxed for 3 hours. The reaction mixture is cooled and poured into water. The precipitated product is filtered off and crystallized from N, N-diraethylformoform to give 1.7 parts (63%) of N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} hydrazinecarboxamide, m.p.
300°C.300 ° C.
Seosta, joka sisältää 3,4 osaa N-£4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyylijhydratsiinikarboksiamidia, 3 osaa metaani-imidamidiasetaattia ja 10 osaa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan ja kuumennetaan kahden tunnin ajan 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seokselle. Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään N,N-dimetyy-liformamidista (aktivoitu hiili), jolloin saadaan 1 osa (28 %) 2,4-dihydro-4-£4-/4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/fenyyli3-3H-l,2,4-triatsol-3-onia, sp. 300°C.A mixture of 3.4 parts of N- [4- / 4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl] hydrazinecarboxamide, 3 parts of methanimidamide acetate and 10 parts of dimethyl sulfoxide is stirred and heated for two hours at 100 ° C. The reaction mixture is cooled and poured into a mixture of 4-methyl-2-pentanone and 2,2'-oxybispropane. The precipitated product is filtered off and crystallized from N, N-dimethylformamide (activated carbon) to give 1 part (28%) of 2,4-dihydro-4- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl3-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 300 ° C.
Esimerkki XVIIIExample XVIII
Seosta, joka sisältää 30 osaa 4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli7bentseeniamiinia ja 300 osaa bromivetyhappoliuosta 48 % vedessä, sekoitetaan ja palautusjäähdytetään 10 päivän ajan. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös tehdään emäksiseksi natrium-hydroksidilla. Seos suodatetaan ja suodos tehdään happamaksi etik-kahapolla. Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 1,4-di-oksaanista, jolloin saadaan 12 osaa (44 %) 4-/4-(4-aminofenyyli)- 1-piperatsinyyli/fenolia.A mixture of 30 parts of 4- / 4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] benzeneamine and 300 parts of a solution of hydrobromic acid in 48% water is stirred and refluxed for 10 days. The reaction mixture is evaporated and the residue is basified with sodium hydroxide. The mixture is filtered and the filtrate is acidified with acetic acid. The precipitated product is filtered off and crystallized from 1,4-dioxane to give 12 parts (44%) of 4- [4- (4-aminophenyl) -1-piperazinyl / phenol.
Seuraamalla samaa menettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita, valmistetaan myös: 4-{“4-/4-(lH-pyrat-sol-l-yyli)fenyyli7-l-piperatsinyyli}fenolii 4-£4-/4-(lH-imidatsol- 1-yyli)fenyyli/-l-piperatsinyyli}fenolia, sp.>260°C; 4-f4-/4-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)fenyyli/-l-piperatsinyyli}fenoli, sp. 276,6°C? 4-<4- £4-/3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-l-yyli7fenyyli}-l-piperat- 31 65429 sinyyli>fenoli, sp. 225,5°C; 4-<4-{4-/5-metyyli-3-(metyylitio)-1H- 1.2.4- triatsol-1-yyli/fenyyli^-1-piperatsinyyli>fenoli, sp. 225,8°C; 4-<4-{4-/3-metyyli-5-metyylitio)-4H-1,2,4-triatsol-4-yyli/fenyyli}- 1-piperatsinyyli>fenoli; {5-metyyli-1H-1,2,4-triatsol-1-yy- li) fenyyli.7-1 -piperatsinyylij) fenoli, sp. 281,1°C; 4-<4-'/4-^3-met-yylitio) -4H-1,2,4-triatsol-4-yyli/fenyyli?< -1 -piperatsinyyli>fenoli; 2.4- dihydro-4-/4-/4- (4-hydroksifenvyli) -1 -piperatsinyyli/fenyyli] - 2.5- dimetyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 260°C; 2,4-dihydro-4-./4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli7fenyyli]-2-propyyli-3H- 1.2.4- triatsol-3-oni; 4-^4-^4-(2-metyyli-1H-imidatsol-1-yyli)fenyy- li_7-1-piperatsinyyli] fenoli, sp. 300°C; 4-<4-^4-/l5-etyyli-3-(metyy-litio) -1H-1,2,4-triatsol-1 -yyli_7fenyyli^ piperatsinyyli>fenoli, sp. 232,6°C; 2-etyyli-2,4-dihydro-4 - -/*4- (4-hydroksifenyyli) -1 -piper- atsinyyli/fenyyli^ -5-metyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 287,8°C; 2.4- dihydro-4-{4-/”4- (4-hydroksifenyyli) -1-piperatsinyyli/fenyyli^-5-metyyli-2-propyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 258,2°C; 2,4-di-hydro- 4-£4-^4- (4-hydroksifenyyli) -1-piperatsinyyli7fenyylij'-2-metyy-li-3H-1,2,4-triatsol-3-oni; 2-etyyli-2,4-dihydro-4-^4-/4-(4-hydroksifenyyli) -1-piperatsinyyli/fenyyli^ -3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 217°C; ja 4-^4-/4-(5-propyyli-1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)fenyyli?-1-piperatsinyyli fenoli, sp. 225,6°C.Following the same procedure and using equivalent amounts of the appropriate starting materials, the following is also prepared: 4- {4- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinyl} phenol 4- [4- [4- (1H -imidazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinyl} phenol, mp> 260 ° C; 4- [4- [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinyl} phenol, m.p. 276.6 ° C? 4- <4- [4- [3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] phenyl} -1-piperazin-31-phenyl} phenol, m.p. 225.5 ° C; 4- <4- {4- [5-methyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] phenyl] -1-piperazinyl> phenol, m.p. 225.8 ° C; 4- (4- {4- (3-methyl-5-methylthio) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] phenyl} -1-piperazinyl> phenol; {5-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinyl} phenol, m.p. 281.1 ° C; 4- (4- (4 - ((3-methylthio) -4H-1,2,4-triazol-4-yl) phenyl) -1-piperazinyl) phenol; 2,4-dihydro-4- [4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -2,5-dimethyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 260 ° C; 2,4-dihydro-4- [4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-one; 4- {4- [4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinyl] phenol, m.p. 300 ° C; 4- <4- [4- [15-ethyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] phenyl] piperazinyl> phenol, m.p. 232.6 ° C; 2-ethyl-2,4-dihydro-4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, mp. 287.8 ° C; 2,4-dihydro-4- {4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -5-methyl-2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 258.2 ° C; 2,4-dihydro-4- [4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -2-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-one; 2-ethyl-2,4-dihydro-4- [4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 217 ° C; and 4- [4- [4- (5-propyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinyl phenol, m.p. 225.6 ° C.
B) Lopputuotteiden valmistus Esimerkki XIXB) Manufacture of finished products Example XIX
Liuokseen, joka sisältää 3,2 osaa 4-{4-/4-(1H-pyratsol-1-yyli) fenyyli/-1-piperatsinyyli|fenolia 100 osassa dimetyylisulfoksi-dia, lisätään 0,32 osaa natriumhydrididispersiota 78 %, ja seosta sekoitetaan 50°C:ssa, kunnes vaahtoaminen on lakannut. Sitten lisätään 4,1 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyylimetaanisulfonaattia ja sekoittamista jatketaan kolmen tunnin ajan 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja tuote uutetaan dikloorimetaanilla.To a solution of 3.2 parts of 4- {4- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinyl] phenol in 100 parts of dimethyl sulfoxide is added 0.32 parts of a sodium hydride dispersion of 78%, and the mixture stir at 50 ° C until foaming has ceased. Then 4.1 parts of cis-2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethyl methanesulfonate are added and stirring is continued for three hours at 100 ° C. :in. The reaction mixture is cooled, poured into water and the product is extracted with dichloromethane.
Uute pestään laimealla natriumhydroksidiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografi-sesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan uudelleen pylväskromatograf isesti silikageelillä käyttäen metyylibentseenin ja etanolin 32 65429 seosta (95:5 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään metyylibent-seenistä, jolloin saadaan 2,2 osaa (34 %) cis-1^4-/2-(2,4-dikloo-rifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylime-toksiy-fenyyli}-4-/4-(lH-pyratsol-1-yyli)fenyyli/piperatsiinia, sp. 195,1°C.The extract is washed with dilute sodium hydroxide solution, dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography over silica gel using a mixture of trichloromethane and methanol (98: 2 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is repurified by column chromatography on silica gel using a mixture of methylbenzene and ethanol 32 65429 (95: 5 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is crystallized from methylbenzene to give 2.2 parts (34%) of cis-1- [4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1.3 -dioxolan-4-ylmethoxy-phenyl} -4- [4- (1H-pyrazol-1-yl) -phenyl] -piperazine, m.p. 195.1 ° C.
Seuraamalla samaa menettelyä ja käyttämällä ekvivalenti-mää-rät sopivia lähtöaineita, valmistetaan myös: cis-1-{4-/2-(2,4-di-kloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli-metoksi/fenyyli; -4-/4-(1H-imidatsol-1-yyli)fenyyli/piperatsiini, sp. 166,7°C; cis-1-/4-/"2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli] -4-/4-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)fenyyli/piperatsiini, sp. 175,3°C; cis-1-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksl/fenyyli) -4-^4-/3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-1-yyli/-fenyyl^}piperatsiini, sp. 127,8°C; cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyy-Vli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fen-yyli]-4-{4-/3-metyyli-5-(metyylitio)-4H-1,2,4-triatsol-4-yyli7fen-yyli} piperatsiini , sp. 127,8°C; cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli} -4-/4-(5-metyyli-3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)fenyyli/pi-peratsiini, sp. 188,9°C; cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli)-4-/4-/3-(metyylitio)-4H-1,2,4-triatsol-4-yyli7fenyyli}piperatssiini, sp. 176,4°C ? cis-4-/4-<4-/4-/2- (2,4-dikloorifenyyli) -2- (1H-imidatsol-1 -yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli] -1-piperatsinyyli> fenyyli| -2,4-dihydro-2,5-dimetyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp.Following the same procedure and using equivalent amounts of the appropriate starting materials, the following is also prepared: cis-1- {4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1; 3-dioxolan-4-yl-methoxy / phenyl; -4- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 166.7 ° C; cis-1- [4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy / phenyl] -4- [4- ( 1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl / piperazine, mp 175.3 DEG C. cis-1- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazole -1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy (phenyl) -4- (4- [3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] phenyl} piperazine mp 127.8 ° C, cis-1- [4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy [phenyl] -4- {4- [3-methyl-5- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] phenyl} piperazine, mp 127.8 ° C; 1- / 4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy / phenyl} -4- / 4- (5-methyl -3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl / piperazine, mp 188.9 ° C, cis-1- [4- / 2- (2,4- dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yylimetoksi7fenyyli) -4- / 4- / 3- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-4- yl] phenyl} piperazine, mp 176.4 ° C cis-4- / 4- <4- / 4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl (methyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy / phenyl] -1-piperazinyl> phenyl | -2,4-dihydro-2,5-dimethyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p.
149,3°C; cis-4-/4-<4-j(4-/2- (2,4-dikloorifenyyli) -2- (1H-imidatsol- 1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyylij -1-piperatsinyy-li>fenyyli|-2,4-dihydro-2-propyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp.149.3 ° C; cis-4- / 4- <4 - [(4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl] -1 -piperazinyl-phenyl--2,4-dihydro-2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p.
185,7°C; 018-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-{1H-imidatsol-1-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyylij-4-/4-(5-metyyli-lH-1,2,4-triatsol-1-yyli)fenyyli7piperatsiini, sp. 154,1°C; cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1 H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksifc7fenyyli|”4-/4-(2-metyyli-1H-imidatsol-1-yyli)fe-nyyli7piperatsiini, sp. 180,1°C; cis-4-j4-<4-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7 fenyyli^s -1 -piperatsinyyli>fenyylij -2,4-dihydro-3H-1 , 2,4-triatsol-3-oni, sp. 212,8°C; cis-4-/4-<4-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H- 65429 Ί imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksiyfenyyli(-1-piperatsinyyli>fenyyli} -2-etyyli-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 204,7°C; cis-4-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyliJ -1-piperatsinyyli>fenyylijr -2,4-dihydro-5-metyyli-2-propyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-onimonohydraatti, sp. 153,9°C; cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylime-toksi/fenyyli] -4-£4-/5-etyyli-3- (metyylitio) -1H-1,2,4-triatsol-1-yyli7fenyyli| piperatsiini, sp. 136,3°C; cis-1-(4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -1-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/ fenyyli^-4-/4-(5-propyyli-1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)fenyyli7piperat-siini, sp. 150,4°C; ja cis-4-<4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imi-datsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/-fenyyli}-1-pipe-ratsinyyli>fenyyli-2-etyyli-2,4-dihydro-5-metyyli-3H-1,2,4-triatsol- 3- onimonohydraatti, sp. 135,5°C.185.7 ° C; 018-1- / 4- / 2- (2.4-dichlorophenyl) -2- {1 H-imidazol-1-yl-methyl) -1,3-dioxolan-4-yylimetoksi7fenyylij-4- / 4- (5- methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 154.1 ° C; cis-1- / 4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl | 4- [4- ( 2-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 180.1 ° C; cis-4- [4- [4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl] -1- piperazinylphenyl] -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 212.8 ° C; cis-4- / 4- <4- / 4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-65429-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl (-1 -piperazinyl> phenyl} -2-ethyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, mp 204.7 ° C, cis-4- (2,4-dichlorophenyl) - 2- (1H-Imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl] -1-piperazinyl} phenyl] -2,4-dihydro-5-methyl-2-propyl-3H-1,2,4- triazol-3-one monohydrate, mp 153.9 ° C, cis-1- [4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane- 4-ylmethoxy / phenyl] -4- [4- (5-ethyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] phenyl] piperazine, mp 136.3 ° C; -1- (4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1H-imidazol-1-ylmethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy / phenyl) -4- [4- (5-propyl -1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] piperazine, mp 150.4 ° C, and cis-4- <4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H imino-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy / phenyl} -1-pipe-piperazinyl> phenyl-2-ethyl-2,4-dihydro-5-methyl-3H-1, 2,4-triazol-3-one monohydrate, m.p. 135.5 ° C.
Esimerkki XXExample XX
Seosta, joka sisältää 2 osaa natriumatsidia, 5,8 osaa cis-4- 4- ^4-/^-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksi/fenyyli]-1-piperatsinyyli bentseeniamiinia, 4 osaa 1,1 ' , 1 "-/metyylidyynitria (oksi)_/trisetaania ja 50 osaa etikkahappoa, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja neutraloidaan kaliumkarbonaattiliuoksella. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1-butanolista. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 3,8 osaa (60 %) cis-1-^4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimet-oksi/fenyyli] -4-/'4- (1H-tetrasol-1-yyli) fenyyli7piperatsiinia, sp.A mixture of 2 parts of sodium azide, 5.8 parts of cis-4- 4- [4- [4- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -1,3-dioxo- lan-4-ylmethoxy / phenyl] -1-piperazinyl benzenamine, 4 parts of 1,1 ', 1 "- / methyldynitrria (oxy) / trisethane and 50 parts of acetic acid, stirred and heated overnight at 70 ° C. The reaction mixture is cooled. and neutralized with potassium carbonate solution, the product is extracted with dichloromethane, the extract is dried, filtered and evaporated, the residue is purified by column chromatography on silica gel using a mixture of trichloromethane and methanol (98: 2 by volume) as eluent. dried to give 3.8 parts (60%) of cis-1- [4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4- ylmethoxy / phenyl] -4- [4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p.
201,3°C.201.3 ° C.
34 6542934 65429
Esimerkki XXIExample XXI
Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 3 osaa 4-/4-/4-(1H- 1.2.4- triatsol-l-yyli)fenyyl4/-l-piperatsinyyli3fenolia 100 osassa dimetyylisulfoksidia, lisätään 0,3 osaa natriumhydrididispersiota 78 % ja seosta sekoitetaan 50°C:ssa, kunnes vaahtoaminen on lakannut. Sitten siihen lisätään 3,7 osaa cis-/2-(2,4-dikloorifenyyli)- 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli7-metaanisulfonaattia ja sekoittamista jatketaan kolmen tunnin ajan 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään laimealla natriumhydroksidiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1-butanolista. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 4,3 osaa (75 %) cis-l-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yylimeyoksjL/fenyyli3-4-/4- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) fenyyli,/-piperatsiinia, sp. 219,6°C.To a stirred solution of 3 parts of 4- [4- / 4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] -1H-piperazinyl] phenol in 100 parts of dimethyl sulfoxide is added 0.3 part of the sodium hydride dispersion 78% and the mixture is stirred for 50 parts. ° C until foaming has stopped. 3.7 parts of cis- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethyl] methanesulfonate are then added and stirring is continued for three hours at 100 ° C. The reaction mixture is cooled and poured into water. The product is extracted three times with dichloromethane. The combined extracts are washed with dilute sodium hydroxide solution, dried, filtered and evaporated. The residue is crystallized from 1-butanol. The product is filtered off and dried, yielding 4.3 parts (75%) of cis-1- [4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl). ) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy-phenyl-4- [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -phenyl] -piperazine, m.p. 219.6 ° C.
Seuraamalla samaa menettelyä ja käyttäen ekvivalentteja määriä sopivia lähtöaineita, valmistetaan myös: cis-l-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2- (1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli) -1,3-dioJtsolan-4-yylimetoksi,/fenyyli}-4-/4- (lH-pyratsol-l-yyli) fenyyli/piperatsii-ni, sp. 188,3°Cj cis-l-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-tri-atsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli3-4-/4-(1H-imidatsol-l-yyli)fenyyli/piperatsiini, sp. 194,3°C* cis-l-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-di-oksolan-4-yylimetoksj^fenyyli)-4-/4-(5-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli) fenyylj^/piperatsiini, sp. 166,5°Cf cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli-metoksii/fenyyli3-4- /4-/3- (metyylitio) -1H-1,2, 4-triatsol-l-yyl:i/-fenyyli3piperatsiini, sp. 153,9°Cj cis-l-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H,1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetok-s\/fenyyli^-4- /4-/5-metyyli-3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-l-yy-lij/fenyyli^ piperatsiini, sp. 164,l°Ci cis-4-/4-<4-/4-/2-(2,4-dikloo-rifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli^-l-piperatsinyyli^fenyyli^-S-(metyylitio)-4H- 1.2.4— triatsoli, sp. 147 - 152,6°C* cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetok-siyfenyyli‘y-4-{4-/3-metyyli-5- (metyylitio) -4H-1,2,4-triatsol-4-yy- 35 65429 li^fenyylijpiperatsiini, sp. 118,3°C; kloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yyliinetoksi/fenyyli3-l-*Piperatsinyyli>fenyyli}-2,4-dihydro-2,5-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onimonohydraatti, sp. 161,9°Cj cis- 4- {A-<4-£4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-metyyli) -l,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyliJ-l-piperatsinyyli>-fenyyli}-2,4-dihydro-2-propyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni, sp.Following the same procedure and using equivalent amounts of the appropriate starting materials, the following is also prepared: cis-1- [4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1 , 3-diisolan-4-ylmethoxy, / phenyl} -4- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 188.3 ° C cis-1- [4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4 -ylmethoxy7-phenyl-4- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 194.3 ° C * cis-1- [4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane- 4-ylmethoxy (phenyl) -4- [4- (5-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 166.5 ° C cis-1- / 4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl -methoxy / phenyl-3-4- [4- [3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] -phenyl] piperazine, m.p. 153.9 ° C cis-1- [4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H, 1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] S-phenyl-4- (4- [5-methyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] phenyl) piperazine, m.p. 164.1 ° C cis-4- / 4- <4- / 4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1 , 3-dioxolan-4-ylmethoxy / phenyl-4-piperazinyl-phenyl-4- (methylthio) -4H-1,2,4-triazole, m.p. 147-152.6 ° C * cis-1- / 4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane- 4-ylmethoxyphenyl-4- {4- [3-methyl-5- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] -phenyl} piperazine, m.p. 118.3 ° C; chlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylethoxy / phenyl3-1- * piperazinylphenyl} -2,4-dihydro-2,5 -dimethyl-3H-1,2,4-triazol-3-one monohydrate, m.p. 161.9 ° C cis-4- {A- <4- [4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1 , 3-dioxolan-4-ylmethoxy-phenyl] -1-piperazinyl-phenyl} -2,4-dihydro-2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p.
167,3°C} cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli} -4-/4- (2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli/piperatsiini, sp. 175,6°C; cis-4-£4-¢-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksiw7fenyyli}-l-piperatsinyyli>fenyyli3 -2,4-dihydro-2-metyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni, sp. 193,8°C; cis-A-{A-¢4-/4-/2- (2,4-dikloorifenyyli) -2- (1H-1,2,4-triatsol-l-yy lime tyyli) - 1.3- dioksolan-4-yylimetoks^7fenyyli}-l-piperatsinyyli>fenyyli}-2-etyyli-2,4-dihydro-5-metyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni, sp. 178,3°C; cis-4-/4-<4-/4-/2- (2,4-dikloorifenyyli) -2- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-metyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli}-l-piperatsinyyli>fen-yylij-2,4-dihydro-5-metyyli-2-propyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onimono-hydraatti, sp. 165,5°C; cis-4-/4-<4-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fen-yyli}-l-piperatsinyyli>fenyyli}-2-etyyli-2,4-dihydro-3H-l,2,4-tri-atsol-3-oni, sp. 186°Cj ja cis-l-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fen-yyli}-4-/4-(5-propyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)fenyyli/ piperat-siini, sp. 140,9°C.167.3 ° C} cis-1- / 4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4- ylmethoxy-7-phenyl} -4- [4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 175.6 ° C; cis-4- [4- [4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl} - 1-piperazinyl> phenyl] -2,4-dihydro-2-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 193.8 ° C; cis-A- {A- ¢ 4- / 4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4- ylmethoxy-7-phenyl} -1-piperazinyl> phenyl} -2-ethyl-2,4-dihydro-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 178.3 ° C; cis-4- / 4- <4- / 4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane- 4-ylmethoxy-phenyl} -1-piperazinyl-phenyl-2,4-dihydro-5-methyl-2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-one monohydrate, m.p. 165.5 ° C; cis-4- / 4- <4- / 4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4- ylmethoxy / phenyl} -1-piperazinyl> phenyl} -2-ethyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 186 ° C and cis-1- [4- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl} -4- [4- (5-propyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 140.9 ° C.
Esimerkki XXIIExample XXII
Seosta, joka sisältää 4 osaa cis-4-<4-/4-/2- (2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli-metoksi7fenyyli}-l-piperatsinyyli>bentseeniamiinia, 0,5 osaa nat-riumatsidia, 1,08 osaa 1,1' , l"-/metylidyynitris (oksi).7trisetaa-nia ja 50 osaa natriumatsidia ja 1,08 osaa 1,1',l"-/metylidyynitris-(oksi)/ trisetaania lisätään ja sekoittamista 70°C:ssa jatketaan 15 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan kaliumkarbonaatin ja veden seokselle. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pyl-väskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja 36 65429 metanolin seosta (98:2 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 2,1 osaa (48 %) cis-1-^4-/2-(2,4-^äik3oo-rifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yy-limetoksi_7f enyyli) -4-/*4- (1H-tetratsol-1 -yyli) fenyyli/piperatsiinia, sp. 192,5°C.A mixture of 4 parts of cis-4- <4- / 4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane 4-ylmethoxy-7-phenyl} -1-piperazinyl> benzeneamine, 0.5 part of sodium azide, 1.08 part of 1,1 ', 1 "- / methyldyne tris (oxy) .7-trisethane and 50 parts of sodium azide and 1, 08 parts of 1,1 ', 1 "- / methyldyne tris (oxy) / trisethane are added and stirring at 70 [deg.] C. is continued for 15 hours. The reaction mixture is cooled and poured into a mixture of potassium carbonate and water. The product is extracted with dichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography on silica gel using a mixture of trichloromethane and 36,64529 methanol (98: 2 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is crystallized from 1-butanol to give 2.1 parts (48%) of cis-1- [4- [2- (2,4-chlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazole- 1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy (7-phenyl) -4 - [(4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 192.5 ° C.
Esimerkki XXIIIExample XXIII
Sekoitettuun seokseen, joka sisältää 5,7 osaa cis-4-<4-{4-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksi/fenyyli] -1-piperatsinyyli>bentseeniamiinia ja 100 osaa etikkahappoa, lisätään 1,5 osaa tetrahydro-2,5-dimetoksi-furaania 50°C:ssa. Seosta sekoitetaan ja palautusjäähdytetään viiden minuutin ajan. Reaktioseos kaadetaan murskatuille jäille ja seos neutraloidaan natriumhydroksidiliuoksella 50 %. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uutetta käsitellään aktiivihiilellä. Jälkimmäinen suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 3,3 osaa (52 %) cis-1-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi^fenyyli) -4-^4- (1H-pyrrol-1-yyli) fenyyli7piperatsiinia, sp. 188,9°C.To a stirred mixture of 5.7 parts of cis-4- <4- {4- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolanate 4-ylmethoxy / phenyl] -1-piperazinyl> benzeneamine and 100 parts of acetic acid, 1.5 parts of tetrahydro-2,5-dimethoxyfuran are added at 50 [deg.] C. The mixture is stirred and refluxed for 5 minutes. the mixture is neutralized with 50% sodium hydroxide solution, the product is extracted with dichloromethane, the extract is treated with activated carbon, the latter is filtered off and the filtrate is evaporated, the residue is crystallized from 1-butanol to give 3.3 parts (52%) of cis-1- {4- / 2- 4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy (phenyl) -4- (4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl) piperazine, m.p. 188.9 ° C.
Samalla tavalla valmistetaan myös: cis-1-/4-/2-(2,4-dikloo-rifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yy-limetoksi/fenyyli) -4-/4-(1H-pyrrol-1-yyli)fenyyli7piperatsiini, sp. 184,9°C.In a similar manner there are also prepared: cis-1- / 4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4 -yl-methoxy / phenyl) -4- [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 184.9 ° C.
Esimerkki XXIVExample XXIV
Seosta, joka sisältää 1,31 osaa 2-bromipropaania, 5 osaa cis- 4-^4-<4- [4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yy 1 ime toksi/f enyyli] -1-piperatsinyyli> f enyyli] -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia ja 100 osaa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 50°C:ssa ja 0,4 osaa natriumhydrididispersiota 50 % lisätään. Kun on sekoitettu yhden tunnin ajan 50°C:ssa, toinen 1,31 osaa 2-bromipropaania ja 0,4 osaa natriumhydrididispersiota 50 % lisätään ja sekoittamista jatketaan yhden tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatocjrafisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta 99:1 tilavuudesta eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 65429 2 osaa (37 %) cis-4- |4-<4-(4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imi-datso-1-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli<[ -1-pipe-ratsinyyli>fenyyli( -2,4-dihydro-2-(1-metyylietyyli)-3H-1,2, 4-tri-atsol-3-onia, sp. 222,1 °C.A mixture of 1.31 parts of 2-bromopropane, 5 parts of cis-4- [4- [4- [4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) - 1,3-dioxolan-4-ylmethoxy (phenyl] -1-piperazinylphenyl] -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one and 100 parts of dimethyl sulfoxide are stirred At 50 ° C and 0.4 part of a 50% sodium hydride dispersion is added. After stirring for one hour at 50 ° C, another 1.31 parts of 2-bromopropane and 0.4 parts of 50% sodium hydride dispersion are added and stirring is continued for one hour at 50 ° C. The reaction mixture is cooled and poured into water. The product is extracted with dichloromethane. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography on silica gel using a 99: 1 by volume mixture of trichloromethane and methanol as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is crystallized from 4-methyl-2-pentanone to give 65429 parts (37%) of cis-4- [4- <4- (4- / 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imin Diazo-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy / phenyl <[-1-piperazinyl] phenyl (-2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-1,2, 4-tri-azol-3-one, mp 222.1 ° C.
Samalla tavalla valmistetaan myös: cis-2-butyyli-4--/4-<4-(A-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksi7fenyyliv-1-piperatsinyyli>fenyyli^ -2,4-dihvdro-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 199,2°C; ja cis-4-^4-<4-^4-^2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yy-limetoksi/fenyylij -1 -piperatsinyyli>fenyyli\ -5-etyyli-2,4-dihyd-ro-2-propyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 170,4°C.In a similar manner there are also prepared: cis-2-butyl-4- [4- <4- (N- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3- dioxolan-4-ylmethoxy-phenyl-1-piperazinyl-phenyl-4,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, mp 199.2 ° C, and cis-4- - (4- (4- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy / phenyl) -1-piperazinyl) phenyl) -5- ethyl 2,4-dihydro-2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 170.4 ° C.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91933378A | 1978-06-23 | 1978-06-23 | |
| US91933378 | 1978-06-23 | ||
| US2038379 | 1979-03-14 | ||
| US06/020,383 US4267179A (en) | 1978-06-23 | 1979-03-14 | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791989A FI791989A (en) | 1979-12-24 |
| FI65429B FI65429B (en) | 1984-01-31 |
| FI65429C true FI65429C (en) | 1984-05-10 |
Family
ID=26693375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791989A FI65429C (en) | 1978-06-23 | 1979-06-21 | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA HETEROCYCLIC DERIVATIVES AV (4-PHENYL-PIPERAZIN-1-YL-ARYLOXIMETYL-1,3-DIOXOLAN-2-YL) -METHYL-1H-IMZERZERO-1H-IMIDAZER |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | ATE5140T1 (en) |
| BG (2) | BG50387A3 (en) |
| DE (1) | DE2966346D1 (en) |
| DK (1) | DK160428C (en) |
| ES (1) | ES481771A1 (en) |
| FI (1) | FI65429C (en) |
| GR (1) | GR64910B (en) |
| HK (1) | HK74984A (en) |
| HU (1) | HU187744B (en) |
| IE (1) | IE48762B1 (en) |
| IL (1) | IL57625A (en) |
| MA (1) | MA18488A1 (en) |
| NO (1) | NO153297C (en) |
| NZ (1) | NZ190746A (en) |
| PH (1) | PH16198A (en) |
| PT (1) | PT69805A (en) |
| RO (1) | RO77325A (en) |
| SG (1) | SG45184G (en) |
| YU (1) | YU42188B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3404819A1 (en) * | 1984-02-10 | 1985-08-14 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | NEW 1,3-DIOXOLANYL DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AND MEDICINAL PRODUCT CONTAINING THESE COMPOUNDS |
-
1979
- 1979-06-02 GR GR59256A patent/GR64910B/en unknown
- 1979-06-08 PH PH22632A patent/PH16198A/en unknown
- 1979-06-13 DE DE7979301129T patent/DE2966346D1/en not_active Expired
- 1979-06-13 AT AT79301129T patent/ATE5140T1/en active
- 1979-06-15 NZ NZ190746A patent/NZ190746A/en unknown
- 1979-06-19 HU HU79JA849A patent/HU187744B/en unknown
- 1979-06-21 FI FI791989A patent/FI65429C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-21 DK DK261479A patent/DK160428C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-21 ES ES481771A patent/ES481771A1/en not_active Expired
- 1979-06-22 IL IL57625A patent/IL57625A/en unknown
- 1979-06-22 MA MA18683A patent/MA18488A1/en unknown
- 1979-06-22 BG BG044030A patent/BG50387A3/en unknown
- 1979-06-22 PT PT69805A patent/PT69805A/en active IP Right Revival
- 1979-06-22 NO NO792111A patent/NO153297C/en unknown
- 1979-06-22 YU YU1478/79A patent/YU42188B/en unknown
- 1979-06-23 RO RO7997935A patent/RO77325A/en unknown
- 1979-08-08 IE IE1178/79A patent/IE48762B1/en active Protection Beyond IP Right Term
-
1984
- 1984-06-19 SG SG45184A patent/SG45184G/en unknown
- 1984-10-04 HK HK749/84A patent/HK74984A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-16 BG BG097871A patent/BG60430B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO77325A (en) | 1981-08-17 |
| FI791989A (en) | 1979-12-24 |
| MA18488A1 (en) | 1979-12-31 |
| YU147879A (en) | 1983-12-31 |
| DK160428B (en) | 1991-03-11 |
| DK160428C (en) | 1991-08-19 |
| GR64910B (en) | 1980-06-09 |
| NO153297C (en) | 1986-02-19 |
| PT69805A (en) | 1979-07-01 |
| DE2966346D1 (en) | 1983-12-01 |
| FI65429B (en) | 1984-01-31 |
| ES481771A1 (en) | 1980-07-01 |
| NO153297B (en) | 1985-11-11 |
| IE791178L (en) | 1979-12-23 |
| BG60430B2 (en) | 1995-03-31 |
| HU187744B (en) | 1986-02-28 |
| ATE5140T1 (en) | 1983-11-15 |
| PH16198A (en) | 1983-07-28 |
| YU42188B (en) | 1988-06-30 |
| SG45184G (en) | 1985-03-08 |
| IL57625A0 (en) | 1979-10-31 |
| HK74984A (en) | 1984-10-12 |
| IL57625A (en) | 1983-12-30 |
| BG50387A3 (en) | 1992-07-15 |
| DK261479A (en) | 1979-12-24 |
| IE48762B1 (en) | 1985-05-15 |
| NZ190746A (en) | 1981-12-15 |
| NO792111L (en) | 1979-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4267179A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| FI88505C (en) | For the preparation of therapeutically active compounds // 4- [4- (4-phenyl-1-piperazinyl) phenoxymethyl] -1,3-dioxolan-2-yl] methyl-1H-imidazole and -1H-1,2 4-triazolderivat | |
| US4791111A (en) | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties | |
| US4619931A (en) | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| JPS6257634B2 (en) | ||
| FI62836C (en) | FRUIT PROTECTION FOR HETEROCYCLIC DERIVATIVES OF BACTERIAL OR HYDROCHLOSE FRUIT 1- (1,3-DIOXOLAN-2-YLMETHYL) -1H-IMIDAZOLER AND -1H-1,2,4-TRIAZOLER | |
| FI89798C (en) | Preparation of 4- [4-, 4- [4- [2- (2,4-difluorophenyl) -2- (1H-azolylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1- piperazinyl / phenyl / triazolones | |
| US4287195A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4490530A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4368200A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4402957A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| FI65429C (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA HETEROCYCLIC DERIVATIVES AV (4-PHENYL-PIPERAZIN-1-YL-ARYLOXIMETYL-1,3-DIOXOLAN-2-YL) -METHYL-1H-IMZERZERO-1H-IMIDAZER | |
| US4456605A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| EP0006722A1 (en) | Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and -1H-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides | |
| US4229460A (en) | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties | |
| PL117988B1 (en) | Process for preparing novel heterocyclic derivatives of /4-phenylpiperazinyl-1-aryloxymethyl-1,3-dioxolanyl-2-/-methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazolesykh/4-fenilopiperazimilo-1-arilokimetilo-1,3-dioksolanilo-2/-metilo-1kha-imidazola i 1kha-1,2,4-triazola | |
| JPS6345391B2 (en) | ||
| NZ530613A (en) | Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L33 Extension date: 20031215 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |