FI65256B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FAST SODIUMAMOXICILLIN - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FAST SODIUMAMOXICILLIN Download PDFInfo
- Publication number
- FI65256B FI65256B FI772388A FI772388A FI65256B FI 65256 B FI65256 B FI 65256B FI 772388 A FI772388 A FI 772388A FI 772388 A FI772388 A FI 772388A FI 65256 B FI65256 B FI 65256B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- spray
- sodium
- process according
- dried
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
RSF^l M (11)^WUI.UTUSjULKAISURSF ^ 1 M (11) ^ WUI. PUBLICATION
Mä 1 J 1 ’ UTLÄGG N I N GSSKRI FT 00/5 6 C (45) ί M · H Λ 1934 iPatent naddelat ^ ^ ^ (51) K».ik.3/int.a.3 C 07 D 499/18, 499/68, v ' A 61 K 31A3 SUOM I — Fl N LAN D (21) PW*t*H»k*mu· — Pw*nun*eknlng 772308 (22) H»k*ml*ptly* — Araeknlngtdaf 0 8. 0 8. 7'7 (23) Alkupllv*— Glltlghettdag 08. 08.77 (41) Tullut |ulklMksl — Hiivit offrntllg 11.02 78M 1 J 1 'UTLÄGG NIN GSSKRI FT 00/5 6 C (45) ί M · H Λ 1934 iPatent naddelat ^ ^ ^ (51) K ».ik.3 / int.a.3 C 07 D 499/18, 499/68, v 'A 61 K 31A3 SUOM I - Fl N LAN D (21) PW * t * H »k * mu · - Pw * nun * eknlng 772308 (22) H» k * ml * ptly * - Araeknlngtdaf 0 8. 0 8. 7'7 (23) Alkupllv * - Glltlghettdag 08. 08.77 (41) Tullut | ulklMksl - Yeasts offrntllg 11.02 78
Patentti- ja rekisterihallitut ( Niwwbtp™» |. kuuL|uik.uun pvm.- ' ’ ^Patent and Registration Offices (Niwwbtp ™ »|. KuL | uik.uun pvm.- '' ^
Patent· och registerstyrelsen Ana&ktn utlagd och utl.skrdten publkerad ow.j-d.oj (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 10.08. 76Patent · och registerstyrelsen Ana & ktn utlagd och utl.skrdten publkerad ow.j-d.oj (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus — Begird prlorltet 10.08. 76
Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 33176/76 (71) Beecham Group Limited, Beecham House, Great West Road, Brentford,United Kingdom-Great Britain (GB) 33176/76 (71) Beecham Group Limited, Beecham House, Great West Road, Brentford,
Middlesex, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (72) David Horace Sutton Shean, Cranleigh, Surrey,Middlesex, United Kingdom-Storbritannien (GB) (72) David Horace Sutton Shean, Cranleigh, Surrey,
John Robert Steel, Newdigate, Surrey, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (7I+) Berggren Oy Ab (5¾) Menetelmä kiinteän natriumamoksisilliinin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av fast natriumamoxicillin Tämä keksintö koskee menetelmää kiinteän natriumamoksisilliinin valmistamiseksi.John Robert Steel, Newdigate, Surrey, Great Britain-Storbritannien (GB) (7I +) Berggren Oy Ab (5¾) A process for the preparation of solid moxicillin sodium -Förfarande för framställning av fast sodium moxicillin
GB-patenttijulkaisusta 1 241 844 tunnetaan muun muassa amoksisil-liini ja sen suoloja. Amoksisilliinilla, joka on penisilliini, jonka kaava on JT\ <D> /S^CH3 \_/ | I CH3 NH 0 λ— N-GB 1 241 844 discloses, inter alia, amoxicillin and its salts. Amoxicillin, a penicillin of the formula JT \ <D> / S ^ CH3 \ _ / | I CH3 NH 0 λ— N-
2 7 ^CO„H2 7 ^ CO „H
0 2 tunnustetaan laajoissa piireissä olevan avara, korkealuokkainen bakteereja tuhoava vaikutusspektri. Eräänä amoksisilliinin suurista eduista on se, että se absorboituu erittäin hyvin suun kautta nautittuna, mutta on tapauksia, joissa sen antaminen parenteraalisesti on toivottavaa. Natriumamoksisilliinin valmistamiseen voidaan käyttää menetelmiä, jotka on esitetty GB-patenttijulkaisussa 1 241 844, joka natriumamoksisilliini voidaan sitten liuottaa steriiliin, kuumetta aiheuttamattomaan veteen ja käyttää injektoitavana seoksena. Aikaisemmin tunnetulla natriumamoksisilliinin valmistusmenetelmällä on taipumus tuottaa saannon ja puhtauden kannalta verraton huonoja tuloksia, johtuen esimerkiksi penisilloiinihappo- tai dimeeri-epä- 2 65256 puhtauksista. Nämä haitat eivät ole olleet esteenä tunnetun menetelmän käyttämiselle injektoitavissa seoksissa käytettävän suolan valmistamiseksi, mutta selvästi olisi edullista, jos käytettävissä olisi menetelmä, jolla saataisiin hyvin saannoin puhtaampaa tuotetta, jonka stabilisuus ja ulkonäkö olisivat uudelleen liuotettuna aikaisempia parempi. Nyt on keksitty sellainen entistä parempi menetelmä.0 2 is recognized as having a broad, high-grade bactericidal spectrum over a wide range. One of the great advantages of amoxicillin is that it is very well absorbed after oral administration, but there are cases where parenteral administration is desirable. The methods described in GB Patent 1,241,844 can be used to prepare moxicillin sodium, which can then be dissolved in sterile, fever-free water and used as an injectable mixture. The previously known process for the preparation of moxicillin sodium tends to give incomparably poor results in terms of yield and purity, due to, for example, penicillanic acid or dimer impurities. These disadvantages have not precluded the use of a known method for the preparation of a salt for use in injectable mixtures, but it would clearly be advantageous to have a method which would give a cleaner product in good yields with better stability and appearance when reconstituted. An even better method has now been invented.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä vältetään kloorattujen liuottimien käyttö ja tarve säätää liuottimien vesipitoisuutta, kuten on asianlaita DE-hakemusjulkaisusta 2 541 067 tunnetussa menetelmässä.The process according to the present invention avoids the use of chlorinated solvents and the need to control the water content of the solvents, as is the case in the process known from DE-A-2 541 067.
Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle kiinteän natriumamoksisil-liinin valmistamiseksi on tunnusomaista, että natriumamoksisillii-nin vesipitoista isopropyylialkoholiliuosta suihkukuivataan.The process for the preparation of solid moxysiline sodium according to the present invention is characterized in that the aqueous isopropyl alcohol solution of moxysillin sodium is spray-dried.
Suihkukuivattavan liuoksen amoksisilliinikonsentraatio on normaalisti rajoissa 7-20 paino-%, edullisesti 8-16 paino-%, esimerkiksi noin 15 paino-%.The concentration of amoxicillin in the spray-dried solution is normally in the range of 7 to 20% by weight, preferably 8 to 16% by weight, for example about 15% by weight.
Suihkukuivattavassa liuoksessa olevan isopropanolin painosuhde natri-umamoksisilliiniin on normaalisti välillä 5:3-3:3, ja edullisesti noin 4:3, tämän suhteen antaessa erityisen hyväksyttävän tuotteen.The weight ratio of isopropanol in the spray-dried solution to sodium oxoxicillin is normally between 5: 3 and 3: 3, and preferably about 4: 3, this ratio giving a particularly acceptable product.
Suihkukuivattavan liuoksen isopropanolin ja veden suhteella on verrattain vähäinen merkitys niin kauan kuin se mahdollistaa homogeenisen liuoksen muodostumisen, jonka uskomme vastaavan natriumamoksisil-liinin ja isopropanolin suhdetta, jolla saavutetaan odotettu edullinen stabilisuus. Olemme kuitenkin todenneet, että suikukuivattavan liuoksen sisältämä hyväksyttävä isopropanolimäärä on 10-20 paino-% ja ensisijainen määrä on noin 12-17 paino-%, esimerkiksi noin 15 paino-%.The ratio of isopropanol to water in the spray-dried solution is relatively insignificant as long as it allows the formation of a homogeneous solution, which we believe corresponds to the ratio of moxysililine sodium to isopropanol, which achieves the expected advantageous Stability. However, we have found that the acceptable amount of isopropanol in the mouth-drying solution is 10-20% by weight and the preferred amount is about 12-17% by weight, for example about 15% by weight.
Operointi suihkukuivaajalla tapahtuu tavanomaisissa tehostamattomissa olosuhteissa. Täten esimerkiksi vältetään liian suurten lämpötilojen käyttöä, jotka eivät sovellu farmaseuttisten aineiden kuten penisil-liinisuolojen valmistukseen. Samalla tavalla suihkukuivaajaa käytetään siten, että pääasiallisesti koko liuotinmäärä saadaan poistetuksi normaaliin tapaan. Sellaiset menetelmät ovat rutiininomaisia suih-kukuivaustekniikasta perillä oleville. Tavallisesti halutut tulokset saavutetaan käyttämällä suihkukuivaajaa siten, että sisäänmenolämpö-tila on välillä 155-200°C ja ulostulolämpötila välillä 95-110°C, 65256 esimerkiksi 95-100°C, Läpi kulkevan aineen määrä valitaan siten, että muodostunut natriumamoksisilliini saadaan valmistetuksi kuivana jauheena. Tähän päästään normaalisti operoimalla suihkukuivaajalla läpikulkuolosuhteissa, joiden seurauksena työn täydellinen suoritus on päättynyt tuntia lyhyemmässä ajassa. Viipymisaika kuivausonka-lossa on tavallisesti 1-2 sekuntia. Kuivattava liuos voidaan hajoittaa kuivaajan sisällä hajoitussuuttimella tai keskipakolaikalla, mutta yleensä olemme pitäneet parempana käyttää keskipakolaikkaa, jota käytetään sellaisella nopeudella, että muodostuu suihketta, jonka pinta-ala on luokkaa 1000 neliömetriä litraa kohden, mikä sallii nopean kuivauksen tavalliseen tapaan. Kuivaajaa käytetään siten, että saadaan lopullista kuivattua jauhetta, joka ei sisällä enempää kuin 1,5 % isopropanolia ja lähinnä 0,1-1,0 paino-% isopropanolia, esimerkiksi 0,2-0,8 paino-% isopropanolia. Suorituksen tapahtuessa tällä tavalla tuloksena on ainetta, joka sisältää vettä vähemmän kuin 3 paino-%, tavallisesti 0,4-2,8 % vettä, esimerkiksi 0,5-2,5 % vettä.Operation with the spray dryer takes place under normal non-enhanced conditions. Thus, for example, the use of excessive temperatures, which are not suitable for the preparation of pharmaceuticals such as penicillin salts, is avoided. In the same way, the spray dryer is used in such a way that essentially the entire amount of solvent is removed in the normal way. Such methods are routine to those skilled in the art of spray-drying. Usually, the desired results are obtained by using a spray dryer with an inlet temperature between 155-200 ° C and an outlet temperature between 95-110 ° C, 65256 for example 95-100 ° C. The amount of substance passed through is selected so that the formed moxicillin sodium is prepared as a dry powder . This is normally achieved by operating the spray dryer in through-flow conditions, as a result of which the complete completion of the work is completed in less than an hour. The residence time in the drying cavity is usually 1-2 seconds. The solution to be dried can be dispersed inside the dryer with a dispersing nozzle or centrifugal ladder, but in general we have preferred to use a centrifugal disc used at a rate to form a spray with an area of the order of 1000 square meters per liter, which allows rapid drying in the usual way. The dryer is used to obtain a final dried powder which contains no more than 1.5% isopropanol and mainly 0.1-1.0% by weight of isopropanol, for example 0.2-0.8% by weight of isopropanol. When carried out in this way, a substance containing less than 3% by weight of water, usually 0.4-2.8% of water, for example 0.5-2.5% of water, results.
Tällä menetelmällä tuotetun natriumamoksisilliinin etuna on se, että sen sisältämien epäpuhtauksien kuten sen penisilloaatin tai dimeerin määrä on vähäinen. Lisäksi tuote voidaan hajoittaa veteen siten, että saadaan liuos, jonka stabilisuus ja ulkonäkö ovat paremmat kuin liuoksen, joka on saatu liuottamalla veteen aikaisemmin tunnettuja natrium-amoksisilliini-muotoja. Nämä yllättävät edut mahdollistavat tuotteen liuottamisen uudelleen käytettäväksi vedessä ja suolaliuoksessa ja näin voidaan välttyä epämukavalta liuottamiselta vesipitoiseen etanoliin tai vastaavaan liuottimeen kuten on selostettu englantilaisessa patentissa 1 463 563.The advantage of moxycillin sodium produced by this method is that the amount of impurities it contains, such as its penicilloate or dimer, is small. In addition, the product can be decomposed in water to give a solution having better stability and appearance than a solution obtained by dissolving previously known forms of amoxicillin sodium in water. These surprising advantages make it possible to redissolve the product for reuse in water and brine, and thus avoid the inconvenient dissolution in aqueous ethanol or a similar solvent as described in British Patent 1,463,563.
Suihkukuivattavaa liuosta voidaan valmistaa suspendoimalla pääasiallisesti puhdasta amoksisilliinitrihydraattia (lähinnä ainakin 97-pro-senttisesti puhdasta) veden ja isopropanolin seokseen ja lisäämällä siihen natriumhydroksidin vesiliuosta kunnes liukeneminen on tapahtunut täydellisesti, välttämällä kuitenkin liiallisen emäsylimäärän käyttöä.The spray-dried solution can be prepared by suspending essentially pure amoxicillin trihydrate (substantially at least 97% pure) in a mixture of water and isopropanol and adding aqueous sodium hydroxide solution until complete dissolution, while avoiding the use of excessive excess base.
Sopiva käytettävä natriumhydroksidiliuos on väkevyydeltään 0,5-4-normaalinen, sopivammin 1-3-normaalinen, esimerkiksi noin 2-normaali-nen.A suitable sodium hydroxide solution to be used is 0.5-4-normal in concentration, more preferably 1-3-normal, for example about 2-normal.
6 5 2 5 66 5 2 5 6
Natriumhydroksidiliuosta on lisättävä suspensioon sellaisella nopeudella, että pH:n kohoaminen suureksi voidaan välttää (mittauksen tapahtuessa tavanomaisilla pH-mittareilla), voidaan käyttää esimerkiksi sellaista asteettaista lisäystapaa, että pH-arvon kohoaminen suuremmaksi kuin 10 15-35°C:ssa voidaan estää. Sopivampi lisäysnopeus on sellainen, että pH ei kohoa suuremmaksi kuin 9,8. Viimeisen havaitun pH-arvon on oltava suurempi kuin 8,5 ja sopivammin suurempi kuin noin 9, esimerkiksi noin 9,5. Natriumhydroksidiliuoksen lisääminen voi tapahtua mukavasti välillä 15-35°C, joskin sopivammat lämpötilat ovat välillä noin 20-30°C, esimerkiksi noin 25°C. Sopivinta on, että lisäystä seuraa sekoitus homogeenisen seoksen aikaansaamiseksi, jolloin voidaan välttää pH:n muodostuminen paikallisesti epäsäännölliseksi. Amoksisilliinin liuottamiseen riittävä määrä natriumhydroksi-dia on tavallisesti 1,02-1,12 ekvivalenttia, sopivammin kuitenkin 1,08-1,11 ekvivalenttia, ja lähinnä natriumhydroksidia käytetään 1,10 ekvivalenttia.The sodium hydroxide solution must be added to the suspension at such a rate that a large increase in pH can be avoided (when measured with conventional pH meters), for example a gradual addition method can be used which prevents a rise in pH greater than 10 at 15-35 ° C. A more suitable addition rate is such that the pH does not rise above 9.8. The last observed pH should be greater than 8.5 and more preferably greater than about 9, for example about 9.5. The addition of the sodium hydroxide solution may conveniently take place between 15 and 35 ° C, although more suitable temperatures are between about 20 and 30 ° C, for example about 25 ° C. Most preferably, the addition is followed by mixing to obtain a homogeneous mixture, thus avoiding the formation of a locally irregular pH. The amount of sodium hydroxide sufficient to dissolve amoxicillin is usually 1.02 to 1.12 equivalents, but more suitably 1.08 to 1.11 equivalents, and mainly sodium hydroxide is used 1.10 equivalents.
Haluttaessa natriumhydroksidiliuoksen asemesta voidaan käyttää natrium-isopropylaatin isopropanoliliuosta, mutta natriumhydroksidin käyttöä pidämme edullisempana.If desired, an isopropanol solution of sodium isopropylate may be used instead of sodium hydroxide solution, but we prefer to use sodium hydroxide.
Amoksisilliinitrihydraatin liuottamisen jälkeen liuos on jäähdytettävä esimerkiksi noin välille 5°C - -10°C ja sopivammin noin 0°C:seen. Ennen suihkukuivausta liuos on suodatettava mahdollisen osasaineksen (se on kiinteän aineen) poistamiseksi.After dissolving amoxicillin trihydrate, the solution should be cooled, for example, to about 5 ° C to -10 ° C, and more preferably to about 0 ° C. Before spray-drying, the solution must be filtered to remove any particulate matter (that is, a solid).
Tämän keksinnön menetelmällä tuotettu kiinteä natriumamoksisilliini ei normaalisti sisällä enempää kuin 6 paino-% hajaantumistuotteita kuten penisilloaattia tai dimeeriä, tavallisesti se sisältää esimerkiksi vähemmän kuin 5 % ja sopivammin vähemmän kuin 4 % tällaista ainesta. Prosessin suorituksen yhteydessä yleensä muodostuu kuitenkin jonkin verran pienehköjä määriä tällaisia hajaantumistuotteita, jolloin tuotteessa on yleensä esimerkiksi ainakin 2 % penisilloaattia ja dimeeriä.The solid moxycillin sodium produced by the process of this invention normally does not contain more than 6% by weight of disintegration products such as penicilloate or dimer, usually it contains less than 5% and more suitably less than 4% of such a substance. However, some minor amounts of such disintegration products are generally formed upon completion of the process, with the product generally containing, for example, at least 2% penicilloate and dimer.
Tämän keksinnön menetelmän työtavalla saadaan edullisesti puhtaassa muodossa kiinteätä natriumamoksisilliiniä, joka sisältää vähemmän kuin 1,5 paino-% orgaanisen liuottimen (se on isopropyylialkoholin) jäännöstä, esimerkiksi O,1-1,o paino-% ja lähinnä 0,2-0,8 paino-%, ja vähemmän kuin 3 paino-% vettä, esimerkiksi 0,5-2,5 paino-%, joskinThe process of the present invention preferably provides solid solid moxycillin sodium in a pure form containing less than 1.5% by weight of residual organic solvent (i.e., isopropyl alcohol), for example 0.1-1% by weight and mainly 0.2-0.8% by weight. % by weight, and less than 3% by weight of water, for example 0.5-2.5% by weight, although
Is 65256 2,5-3 paino-%:n pitoisuudet ovat helpommin saavutettavissa.Is 65256 Concentrations of 2.5-3% by weight are more easily achieved.
On pyrittävä siihen, että isopropanoli- ja vesijäännösten määrät eivät muodostu suuremmiksi kuin 1,5 % ja vastaavasti 3 %, koska niillä on taipumusta heikentää tuotteen varastointistabilisuutta. Edellä mainitut lähempänä toisiaan olevat rajat ovat suositeltavampia, koska niiden puitteissa saadaan ominaisuuksiltaan parempaa tuotetta.Efforts must be made to ensure that the levels of isopropanol and water residues do not exceed 1.5% and 3%, respectively, as they tend to impair the storage stability of the product. The above-mentioned limits, which are closer to each other, are preferable because they provide a product with better properties.
Tämän keksinnön natriumamoksisilliini voi sisältää myös pieniä määriä muita epäpuhtauksia kuten natriumkloridia, jotka ovat peräisin prosessissa käytetyn alkuperäisen amoksisilliinitrihydraatin sisältämistä epäpuhtauksista.The moxicillin sodium of this invention may also contain small amounts of other impurities such as sodium chloride derived from impurities contained in the original amoxicillin trihydrate used in the process.
Edellä esitetyn perusteella voidaan arvioida, että tällä menetelmällä tuotettu natriumamoksisilliini on puhtaudeltaan epätavallisen puhdasta, puhtauden ollessa normaalisti ainakin 85 paino-% (absoluuttisesta määrästä laskien, so. tuotteen sisältämän natriumamoksisilliinin prosenttimäärä) ja sopivammin 87-90 paino-%.Based on the above, it can be estimated that the moxicillin sodium produced by this method is unusually pure, normally having a purity of at least 85% by weight (in absolute terms, i.e. the percentage of moxicillin sodium in the product) and more preferably 87-90% by weight.
Aikaisemmin selostettujen etujen kuten varastointistabilisuuden ja uudelleen liuottamisen jälkeisen stabilisuuden ja hyvän ulkonäön lisäksi uudelleen liuotetun natriumamoksisilliinin 10-prosenttisen liuoksen pH on normaalisti välillä 8,5 ja 9,3 ja tavallisemmin välillä 8,7 ja 9,1, mikä on potilaan kannalta miellyttävämpää nautittavaksi.In addition to the previously described advantages such as storage stability and post-reconstitution stability and good appearance, the pH of a 10% solution of reconstituted moxicillin sodium is normally between 8.5 and 9.3 and more usually between 8.7 and 9.1, which is more comfortable for the patient to ingest.
Tätä ainetta voidaan käyttää uudelleen liuotettuina annoksina, esimerkiksi noin 0,25-1,0 g:n annoksina liuottamalla aine tavalliseen tapaan steriiliin, kuumetta aiheuttamattomaan veteen. Uudelleen liuotettavaksi tarkoitettua jauhetta voidaan varastoida tavalliseen tapaan suljetuissa pikkupulloissa, ampulleissa tai vastaavissa astioissa.This substance can be used in reconstituted doses, for example in doses of about 0.25 to 1.0 g, by dissolving the substance in sterile, non-febrile water in the usual manner. The powder for reconstitution can be stored in sealed vials, ampoules or similar containers as usual.
Injektoimalla suoritetun annon jälkeen uudelleen liuottamalla saaduilla liuoksilla saadaan hyviä huippu-veriarvoja. Tämän keksinnön menetelmällä valmistetun natriumamoksisilliinin myrkyllisyys on äärimmäisen alhainen.After administration by injection, the reconstituted solutions give good peak blood values. The toxicity of moxicillin sodium prepared by the method of this invention is extremely low.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä: 6 65256The following examples illustrate the invention: 6 65256
Esimerkki 1Example 1
Natriumamoksisilliinin valmistusPreparation of moxicillin sodium
Amoksisilliini-trihydraattia (335 g) suspendoitiin seokseen, jossa oli tislattua, kuumetta aiheuttamatonta vettä (810 ml) ja isopropanolia (506 ml). Suspensiota sekoitettiin voimakkaasti lisättäessä 5 minuutin kuluessa natriumhydroksidiliuosta (2-norm., 425 ml). Lisäys suoritettiin lämpötilan ollessa rajoissa 24-30°C. Sen jälkeen liuos jäähdytettiin nopeasti 0°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 5 minuuttia ja suodatettiin. Kirkas suodos suodatettiin sitten sterilis-ti. Tämä liuos suihkukuivattiin käytetyn sisääntulolämpötilan ollessa 155-200°C ja ulostulolämpötilan ollessa 95-100°C.Amoxicillin trihydrate (335 g) was suspended in a mixture of distilled, fever-free water (810 ml) and isopropanol (506 ml). The suspension was stirred vigorously with the addition of sodium hydroxide solution (2N, 425 mL) over 5 minutes. The addition was performed at a temperature in the range of 24-30 ° C. The solution was then rapidly cooled to 0 ° C and held at this temperature for 5 minutes and filtered. The clear filtrate was then sterile filtered. This solution was spray dried at an inlet temperature of 155-200 ° C and an outlet temperature of 95-100 ° C.
Suihkukuivattaessa näissä olosuhteissa keskipakokiekon sisältävällä ANHYDRO Laboratory Spray Dryer-laitteella syöttönopeuden ollessa 3 litraa tunnissa, saatiin tuntia kohden 0,3 kg suihkukuivattua natrium-amoksisilliinia.Spray-drying under these conditions with an ANHYDRO Laboratory Spray Dryer containing a centrifugal disc at a feed rate of 3 liters per hour gave 0.3 kg of spray-dried amoxicillin sodium per hour.
Edellä selostettua menetelmää voidaan käyttää myös sisäänjohtolämpö-tilan ollessa 195-200°C ja ulostulolämpötilan ollessa 100-105°C.The method described above can also be used at an inlet temperature of 195-200 ° C and an outlet temperature of 100-105 ° C.
Sopiva kiekon nopeus on 45 000 kierr/min ja sopiva ilman virtausnopeus 125 m^/tunti.A suitable disc speed is 45,000 rpm and a suitable air flow rate of 125 m 2 / h.
Tällä menetelmällä valmistettu suihkukuivattu natriumamoksisilliini voidaan täyttää tavalliseen tapaan pikkupulloihin ja ampulleihin. Liiallista käsittelyä kosteassa ilmastossa on vältettävä.The spray-dried moxicillin sodium prepared by this method can be filled into vials and ampoules in the usual manner. Excessive handling in humid climates must be avoided.
/ÄNHYDRO, toimittaja Anhydro AS, 2860 Soeborg, 8 Ostmarken, Copenhagen, Denmark7·/ ÄNHYDRO, editor Anhydro AS, 2860 Soeborg, 8 Ostmarken, Copenhagen, Denmark7 ·
Esimerkki 2Example 2
Natriumamoksisilliinin valmistusPreparation of moxicillin sodium
Esimerkin 1 menetelmällä valmistettua kirkasta suodosta voidaan suih-kukuivata pyöriväkiekkoisella "NIRO Atomizer Production MinorSpray-Dryer"-laitteella syöttönopeuden ollessa 10 litraa tunnissa, jolloin saadaan tuntia kohden 1,2 kg suihkukuivattua natriumamoksisilliinia. Tätä konetta käytettäessä sisääntulolämpötila voi olla 155-165°C ja ulostulolämpötila 105-HO°C, hajoittajan nopeuden ollessa 28 000 kierr/min.The clear filtrate prepared by the method of Example 1 can be spray-dried on a rotary disc "NIRO Atomizer Production MinorSpray-Dryer" at a feed rate of 10 liters per hour to give 1.2 kg of spray-dried moxicillin sodium per hour. When using this machine, the inlet temperature can be 155-165 ° C and the outlet temperature 105-HO ° C, with a diffuser speed of 28,000 rpm.
/NIRO, toimittaja Niro Atomiser Ltd., 2860 Soeberg, 305 Gladsaxevej, Copenhagen, Denmark/./ NIRO, editor Niro Atomiser Ltd., 2860 Soeberg, 305 Gladsaxevej, Copenhagen, Denmark /.
65256 Tällä menetelmällä valmistettujen 40 natriumamoksisilliinierän keskimääräiset spesifikaatiolikiarvot ovat seuraavat:65256 The average specification values for the 40 batches of moxicillin sodium prepared by this method are as follows:
Natriumamoksisilliini 89 %Moxicillin sodium 89%
Vesi 2,7 %Water 2.7%
Isopropyylialkoholi 0,7 %Isopropyl alcohol 0.7%
Penisilloaatti ) _ > O f O σPenicilloate) _> O f O σ
Dimeeri JDimer J
Liuotettaessa tätä ainetta uudelleen, 10-prosenttisen (paino/til.) liuoksen pH oli 8,9. Liuos näytti kirkkaalta ja värittömältä.Upon reconstitution of this material, the pH of the 10% (w / v) solution was 8.9. The solution appeared clear and colorless.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3317676 | 1976-08-10 | ||
| GB33176/76A GB1576731A (en) | 1976-08-10 | 1976-08-10 | Process for the preparation of sodium amoxycillin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772388A FI772388A (en) | 1978-02-11 |
| FI65256B true FI65256B (en) | 1983-12-30 |
| FI65256C FI65256C (en) | 1984-04-10 |
Family
ID=10349549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772388A FI65256C (en) | 1976-08-10 | 1977-08-08 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FAST SODIUMAMOXICILLIN |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR213123A1 (en) |
| DK (1) | DK144566C (en) |
| ES (1) | ES461487A1 (en) |
| FI (1) | FI65256C (en) |
| GR (1) | GR63367B (en) |
| HK (1) | HK70083A (en) |
| HU (1) | HU174892B (en) |
| IE (1) | IE45401B1 (en) |
| IL (2) | IL52630A (en) |
| KE (1) | KE3319A (en) |
| MX (1) | MX4264E (en) |
| MY (1) | MY8400324A (en) |
| NO (1) | NO151041C (en) |
| NZ (1) | NZ184787A (en) |
| PH (2) | PH13998A (en) |
| PT (1) | PT66881B (en) |
| SE (1) | SE433218B (en) |
| SG (1) | SG50183G (en) |
| YU (1) | YU41074B (en) |
| ZA (1) | ZA774665B (en) |
-
1977
- 1977-08-01 NZ NZ184787A patent/NZ184787A/en unknown
- 1977-08-01 IL IL7752630A patent/IL52630A/en unknown
- 1977-08-02 PT PT66881A patent/PT66881B/en unknown
- 1977-08-02 ZA ZA00774665A patent/ZA774665B/en unknown
- 1977-08-08 SE SE7708979A patent/SE433218B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-08 FI FI772388A patent/FI65256C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-08 AR AR268722A patent/AR213123A1/en active
- 1977-08-09 IE IE1663/77A patent/IE45401B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-09 NO NO77772786A patent/NO151041C/en unknown
- 1977-08-09 ES ES77461487A patent/ES461487A1/en not_active Expired
- 1977-08-09 GR GR54120A patent/GR63367B/en unknown
- 1977-08-09 PH PH20099A patent/PH13998A/en unknown
- 1977-08-09 DK DK354577A patent/DK144566C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-09 MX MX775984U patent/MX4264E/en unknown
- 1977-08-10 HU HU77BE1304A patent/HU174892B/en unknown
- 1977-08-10 YU YU1955/77A patent/YU41074B/en unknown
-
1979
- 1979-03-20 PH PH22293A patent/PH14834A/en unknown
-
1980
- 1980-03-20 IL IL8059674A patent/IL59674A0/en unknown
-
1983
- 1983-08-08 KE KE3319A patent/KE3319A/en unknown
- 1983-08-12 SG SG501/83A patent/SG50183G/en unknown
- 1983-12-15 HK HK700/83A patent/HK70083A/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-31 MY MY1984324A patent/MY8400324A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY8400324A (en) | 1984-12-31 |
| ZA774665B (en) | 1978-06-28 |
| YU195577A (en) | 1983-04-30 |
| SE7708979L (en) | 1978-02-11 |
| IE45401B1 (en) | 1982-08-11 |
| KE3319A (en) | 1983-08-26 |
| DK354577A (en) | 1978-02-11 |
| PH14834A (en) | 1981-12-16 |
| PH13998A (en) | 1980-11-28 |
| IL52630A0 (en) | 1977-10-31 |
| GR63367B (en) | 1979-10-22 |
| AR213123A1 (en) | 1978-12-15 |
| SE433218B (en) | 1984-05-14 |
| IL59674A0 (en) | 1980-06-30 |
| NO151041B (en) | 1984-10-22 |
| FI65256C (en) | 1984-04-10 |
| MX4264E (en) | 1982-03-08 |
| NO151041C (en) | 1985-01-30 |
| ES461487A1 (en) | 1978-12-01 |
| YU41074B (en) | 1986-12-31 |
| PT66881B (en) | 1979-01-24 |
| HK70083A (en) | 1983-12-23 |
| IE45401L (en) | 1978-02-10 |
| HU174892B (en) | 1980-04-28 |
| PT66881A (en) | 1977-09-01 |
| DK144566C (en) | 1982-09-20 |
| DK144566B (en) | 1982-03-29 |
| SG50183G (en) | 1984-07-20 |
| FI772388A (en) | 1978-02-11 |
| IL52630A (en) | 1980-09-16 |
| NZ184787A (en) | 1980-05-08 |
| NO772786L (en) | 1978-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1225029A (en) | Medicaments with a high degree of solubility and method for their production | |
| ES2111065T5 (en) | PROCEDURE TO PRODUCE A SOLID DISPERSION. | |
| AU724799B2 (en) | Pharmaceutical formulations containing voriconazole | |
| KR880004803A (en) | Spray dried acetaminophen | |
| BR112014020718B1 (en) | melt-extruded polymeric composition, process to produce a melt-extruded polymeric composition and use of at least one cellulose ether | |
| CA1080215A (en) | Process for preparing solid sodium amoxycillin | |
| FI65256B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FAST SODIUMAMOXICILLIN | |
| KR100351193B1 (en) | Preparations for making powders with active ingredients consisting of acetylsalicylic acid metoclopramide compounds | |
| JP2007099763A (en) | New crystal of piperacillin sodium-1 hydrate and method for producing the same | |
| GB2042892A (en) | Compositions of Improved Dispersability and Preparation Thereof | |
| US3142621A (en) | Alginate suspensions of oral pharmaceutical compositions with improved taste qualities | |
| Ibrahim et al. | Formulation, release characteristics and evaluation of ibuprofen suppositories | |
| ITMI991356A1 (en) | VITAMIN K ADDUCT PARTICULARLY SUITABLE AS A VITAMIN SUPPLEMENT FOR FEED | |
| US2799617A (en) | Piperazine adipate compositions and treatment of helminth infections therewith | |
| EP0923932B1 (en) | Composition containing antitumor agent | |
| US4316886A (en) | Process for the preparation of solid sodium amoxycillin | |
| JP2643246B2 (en) | Water-dispersible vitamin E nicotinate-containing powder | |
| HU181797B (en) | Process for producing k-3down-vitamine-gamma-cyclodextrin inclusion complex and pharmaceutical compositions containing them as active agent | |
| KR101631110B1 (en) | Nano structure and a method for producing the same | |
| JPS60116643A (en) | Fat-soluble vitamin-cyclic(1[2)-beta-d-glucan inclusion compound and its preparation | |
| MXPA04011777A (en) | Medicinal composition. | |
| NO821174L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SODIUM AMOXILLIN | |
| KR840000140B1 (en) | Process for preparing "sodium amoxycillm" | |
| JP2013230989A (en) | Dentifrice composition | |
| KR20030059310A (en) | Thermoplastic and Water Soluble Cellulose Ether Esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: BEECHAM GROUP LIMITED |