FI65065B - PHARMACEUTICAL FORM OF PHARMACEUTICAL ACTIVATION 7,8-DIHYDROXY-1- (SULFAMOYLPHENYL) -2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-3-BENZAZEPINDERIVAT - Google Patents
PHARMACEUTICAL FORM OF PHARMACEUTICAL ACTIVATION 7,8-DIHYDROXY-1- (SULFAMOYLPHENYL) -2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-3-BENZAZEPINDERIVAT Download PDFInfo
- Publication number
- FI65065B FI65065B FI804018A FI804018A FI65065B FI 65065 B FI65065 B FI 65065B FI 804018 A FI804018 A FI 804018A FI 804018 A FI804018 A FI 804018A FI 65065 B FI65065 B FI 65065B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- benzazepine
- dihydroxy
- chloro
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 650651 65065
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7,8-dihydroksi-l-(sulfamoyylifenyvli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepii-nijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmaseuttisesti aktiivisten 7,8-dihydroksi-l-(sulfamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R2 HO—\ | N-El ! HO —“*<>> / R3A^ XR4This invention relates to a process for the preparation of novel pharmaceutically active 7,8-dihydroxy-1- (sulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives. ) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives of formula R2 HO- \ | N-El! HO - “* <>> / R3A ^ XR4
Il--S°2N v.Il - S ° 2N v.
R5 jossa on vetyatomi, ^ on halogeeniatomi, R^ on vety-tai halogeeniatomi ja ja R,. ovat vetyatomeja tai 1-4 hiiliatomia sisältäviä alempia alkyyliryhmiä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Kaavan I mukaisten yhdisteiden rakenteille on luonteenomaista, että niiden fenyylirenkaassa on sulfa- moyyliryhmä (-SO2N ). Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmaseuttista aktiivisuutta erityisesti munuaisten dopaminergisina aineina ja verenpainetta alentavina aineina.R5 having a hydrogen atom, R1 is a halogen atom, R1 is a hydrogen or halogen atom and and R1. are hydrogen atoms or lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. The structures of the compounds of formula I are characterized in that they have a sulfamoyl group (-SO2N) in their phenyl ring. The compounds of the formula I have pharmaceutical activity, in particular as renal dopaminergic agents and antihypertensive agents.
Hyvin harvoja l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiineja, joiden rakenteissa on tioryhmän sisältävä fenyylisubstituentti, tunnetaan alalla. US-patentissa 4 104 379 kuvataan sarjaa tällaisia bentsatsepiiniraken-teita, joiden 1-fenyylirenkaassa on alempi alkyylitio-, alempi alkyylisulfonyyli-, alempi alkyylisulfinyyli- tai 2 65065 dimetyylisulfoniumhalogenidisubstituentti. Alalla ei ole yhtään paljastusta sen enempää l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiineista, joiden 1-fenyyliryhmässä on sulfa-moyylisubstitnentti, kuin synteettisestä menetelmästäkään, joka olisi helposti käytettävissä niiden valmistukseen.Very few 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having a thio-containing phenyl substituent in their structures are known in the art. U.S. Patent 4,104,379 describes a series of such benzazepine structures having a lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl or 2,650,665 dimethylsulfonium halide substituent on the 1-phenyl ring. There is no disclosure in the art of either 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepines having a sulfamoyl substituent on the 1-phenyl group or of a synthetic method that would be readily available for their preparation.
Kaavan I mukaisista emäsyhdisteistä voidaan muodostaa happo-additiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, jolloin näillä suoloilla on sama farmakodynaaminen aktiivisuus kuin emäsyhdisteillä ei-rajoittavine sivuvaikutuksineen. Esimerkkejä tällaisista orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista ovat maleiini-, omena-, fumaari-, meripihka-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, salisyyli-, sitruuna-, kloorivety-, sulfamiini-, fosfori-, typpi-, rikki- tai bromivetyhapot. Muita solvaatteja, kuten hyd-raatteja voi myös olla läsnä. Suolat valmistetaan alalla tunnetuin menetelmin, kuten antamalla emäksen reagoida ylimäärin olevan hapon kanssa alemmassa alkyylialkoholissa tai vastaavassa orgaanisessa liuottimessa.The base compounds of formula I may be formed into acid addition salts with pharmaceutically acceptable acids, these salts having the same pharmacodynamic activity as the base compounds with non-limiting side effects. Examples of such organic or inorganic acids are maleic, malic, malic, fumaric, succinic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, salicylic, citric, hydrochloric, sulfamic, phosphoric, nitric, sulfuric or hydrobromic acids. Other solvates such as hydrates may also be present. The salts are prepared by methods known in the art, such as reacting the base with an excess acid in a lower alkyl alcohol or similar organic solvent.
Sanonnalla "alempi alkyyli" tarkoitetaan 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää.The term "lower alkyl" means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Kaavan I mukaisilla uusilla lopputuotteilla on farmaseuttista aktiivisuutta, erityisesti verenpainetta alentavaa aktiivisuutta. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa on vetyatomi, on myös selvää dopaminergistä aktiivisuutta, kuten alla tarkemmin selostetaan.The new end products of the formula I have pharmaceutical activity, in particular antihypertensive activity. The compounds of formula I having a hydrogen atom also have clear dopaminergic activity, as described in more detail below.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava 3 65065 R0 6 N-R' v 1 R3 Q-^ R, / 4The compounds of formula I are prepared according to the invention by administering a compound of formula 3 65065 R0 6 N-R 'v 1 R3 Q- ^ R, / 4
reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava HNreact with a compound of formula HN
\ R5 joissa kaavoissa: R2, R^, R4 ja Rj. merkitsevät samaa kuin edellä, X on kloori-, bromiatomi tai vastaava korvattavissa oleva ryhmä,R5 in the formulas: R2, R1, R4 and R1. have the same meaning as above, X is a chlorine, bromine atom or a similar displaceable group,
Rg ja R^ ovat alempia alkyyliryhmiä tai yhdessä metyleeni-tai etyleeniryhmä ja R| on N-atomia suojaava ryhmä, minkä jälkeen poistetaan suojaryhmät Rg, R^ ja R| dealkylointiai-neella, hapolla tai emäksellä ja sitten muodostetaan mahdollisesti tuotteen happoadditiosuola.R 9 and R 6 are lower alkyl groups or together a methylene or ethylene group and R 1 is an N-protecting group, followed by removal of the protecting groups Rg, R1 and R1 dealkylating agent, acid or base and then optionally forming an acid addition salt of the product.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla:The preparation of the compounds of formula I can be illustrated by the following reaction scheme:
n Rn R
K2 2 suo] auk- I 1 _ sen R.O^i^V ^ /R4 R60"rNV/ ^ PoistoK2 2 suo] auk- I 1 _ its R.O ^ i ^ V ^ / R4 R60 "rNV / ^ Removal
6 I |j N-R* + HN-^" 6 || N-R' —9> I6 I | j N-R * + HN- ^ "6 || N-R '—9> I
R7Q-Us^^l / R5 R7°~^<> /R7Q-Us ^^ l / R5 R7 ° ~ ^ <> /
R, p IR, p I
VS r^iVS r ^ i
S°2XS ° 2X
XI IIIXI III
Sanontaa "N-atomia suojaava ryhmä" käytetään osoittamaan, että 3-substituentti liitetään mukaan, jotta estettäisiin välituotteen (II) rengastyppijäsenessä olevaa kemiallisesti reaktiivista vetyä liikkumasta reaktion aikana. Se poiste- 65065 4 taan sitten halutun kemiallisen reaktion jälkeen standardi-reaktiolla sekundäärisen amiinin regeneroimiseksi. Tällaisia ryhmiä käytetään yleisesti polypeptidi- tai antibiootti-alalla. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat trikloori-asetyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, trifluoriasetyyli- ja bentsyyliryhmä. Voidaan myöskin käyttää tert.-butoksikar-bonyyli-, trikloorietoksikarbonyyli-, p-metoksibentsyyli-karbonyyli-, isobornyylioksikarbonyyli-, trityyli-, bents-hydryyliryhmää ja muita, jotka ovat sopivia sekundäärisen aminoryhmän suojaukseen.The phrase "N-protecting group" is used to indicate that the 3-substituent is included to prevent the movement of the chemically reactive hydrogen in the ring nitrogen member of intermediate (II) during the reaction. It is then removed after the desired chemical reaction by a standard reaction to regenerate the secondary amine. Such groups are commonly used in the polypeptide or antibiotic art. Examples of such groups are trichloroacetyl, benzyloxycarbonyl, trifluoroacetyl and benzyl. A tert-butoxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, p-methoxybenzylcarbonyl, isobornyloxycarbonyl, trityl, benzhydryl group and the like suitable for the protection of a secondary amino group can also be used.
Reaktio II —» III suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reagensseille ja johon reagenssit liukenevat, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyylisulfoksidissa. Amiini-^ K4 reagenssia HN käytetään tavallisesti ylimäärin.Reaction II to III is carried out in an organic solvent which is inert to the reagents and in which the reagents are soluble, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran or dimethyl sulfoxide. The amine-K4 reagent HN is usually used in excess.
^R5^ R 5
Reaktio suoritetaan missä tahansa sopivassa lämpötilassa, kunnes se on mennyt loppuun. Esimerkiksi lämpötila, joka on valittu väliltä n. 0°C:sta huoneen lämpötilaan, on kaikkein sopivin. Yhdiste II voidaan eristää alalla tunnetuin menetelmin tai sen voidaan antaa reagoida edelleen puhdistamatta kaikkien ryhmien R£, Rg tai R^ edustamien suojäävien ryhmien poistamiseksi alalla tunnetuin menetelmin. Esimerkkejä välineistä, joilla poistetaan suojaavat 0-eetteriryhmät, ovat booritribromidi tai -trikloridi, 48 %:nen bromivetyhappo, alumiinikloridi tai muut dealkylointiaineet. N-atomia kohdassa 3 suojaavat ryhmät on helpompi poistaa esimerkiksi happo- tai emäskäsittelyllä. Nämä voidaan poistaa myös yllä kuvatun dealkyloinnin aikana.The reaction is carried out at any suitable temperature until it is complete. For example, a temperature selected from about 0 ° C to room temperature is most suitable. Compound II can be isolated by methods known in the art or can be reacted without further purification to remove any protecting groups represented by R 1, R 8 or R 2 by methods known in the art. Examples of devices for removing O-ether protecting groups include boron tribromide or trichloride, 48% hydrobromic acid, aluminum chloride or other dealkylating agents. The groups protecting the N atom in position 3 are easier to remove, for example, by acid or base treatment. These can also be removed during the dealkylation described above.
Seuraava reaktiosarja kuvaa koko reaktioiden sarjaa, jota on sopivaa käyttää tämän keksinnön yhdisteiden valmistukseen: 65065The following series of reactions describes the complete series of reactions suitable for use in the preparation of the compounds of this invention: 65065
Sarja ASeries A
VK, —£VK, - £
Ho-ks* JK / I N-R' —> )— H0 -^νΛ—/ 1Ho-ks * JK / I N-R '->) - H0 - ^ νΛ— / 1
ό·~ '(Vό · ~ '(V
u, ^ (2)u, ^ (2)
RR
Φ*2 ,_R1 Q.YL °^V ^ - XJ / ‘ ^Φ * 2, _R1 Q.YL ° ^ V ^ - XJ / ‘^
R- IR- I
>5 β ίτ~0Η ifV - llrho-c-N(cH3,2 (3) (4) Φι2 r3 ,1> 5 β ίτ ~ 0Η ifV - llrho-c-N (cH3,2 (3) (4) Φι2 r3, 1
S-CH-N (CH3) 2 L 3~ S03HS-CH-N (CH3) 2 L 3 ~ SO3H
<5» (6) 6 65065 *2 X \ jR2 °\ JL Jl /N Ri / ViS^“\ o Y1 ' -> CH2 1 I N-Ri —><5 »(6) 6 65065 * 2 X \ jR2 ° \ JL Jl / N Ri / ViS ^“ \ o Y1 '-> CH2 1 I N-Ri ->
I S0oXI S0oX
k ^ 2 u /r4k ^ 2 u / r4
11--SO_N11 - SO_N
vl * \d (7) R5 (8) R, I 2 R^ CH~ I N-H Ε0~Γ^ιf ^ χ0Λν A/ —» IJ n-hvl * \ d (7) R5 (8) R, I 2 R ^ CH ~ I N-H Ε0 ~ Γ ^ ιf ^ χ0Λν A / - »IJ n-h
$ZL / R4 R3 A$ ZL / R4 R3 A
I -4-so2n^ RI -4-so2n ^ R
rs fi -}-so2< 4 (9) R5rs fi -} - so2 <4 (9) R5
(10) Kaava I, R1 = H(10) Formula I, R 1 = H
Reaktiosarjassa A, R^ on suojaava ryhmä sekundääriselle typelle kuvatulla tavalla. Jos kuvatussa sarjassa lähtömateriaalilla (1) on rakenne# jossa on 3-allyyli-tai alempi alkyylisubstituentti, ei ole tarpeen käyttää tällaista suojaavaa ryhmää. R2» R^, R^, R^ ja X ovat samoja kuin yllä määriteltiin.In Reaction Series A, R 1 is a protecting group for secondary nitrogen as described. If in the described series the starting material (1) has the structure # having a 3-allyl or lower alkyl substituent, it is not necessary to use such a protecting group. R 2, R 2, R 2, R 2 and X are the same as defined above.
Valmistus on riippuvainen rikki-happivaihtoreaktiosta (4 -*5) rikkiatomin liittämiseksi suoraan 1-fenyyli- renkaaseen.The preparation depends on a sulfur-oxygen exchange reaction (4 - * 5) to attach the sulfur atom directly to the 1-phenyl ring.
Suojaava ryhmä 7#8-dihydroksiryhmille on sopivasti me-tyleeni (-CI^)-sidos, kuten yllä esitettiin. Tämä systeemi on helppo valmistaa hyvällä saannolla metyleeni-dihalidin selektiivisellä reaktiolla sopivan triolin (2) 7 65065 7,8-asemassa. Etyleenidioksidisysteemiä voidaan myöskin käyttää, jolloin etyleenidihalidi saatetaan reagoimaan · triolin (2) kanssa. 7,8-alempi alkoksi-1-(hydroksifenyyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiineja ei ole niin helppo käyttää johtuen selektiivisyyden puutteesta eetteri johdannaisen muodostuksessa. Niitä on kuitenkin ollut aikaisemmin alalla saatavissa ja voidaan vaihtoehtoisesti käyttää.The protecting group for 7 # 8-dihydroxy groups is suitably a methylene (-Cl 2) bond as described above. This system is easily prepared in good yield by the selective reaction of methylene dihalide at the 7,865 position of the corresponding triol (2) 7,650,65. An ethylene dioxide system can also be used, in which case the ethylene dihalide is reacted with a triol (2). 7,8-Lower alkoxy-1- (hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines are not so easy to use due to the lack of selectivity in ether derivatization. However, they have previously been available in the art and may alternatively be used.
Toinen kuvaava sarja lähtöaineiden valmistamiseksi käsittää 7,8-dialkoksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniytimeh muodostamisen, jossa on rikkiatomi fenyylirenkaassa, joka ryhmä1 voidaan sitten muuttaa valinnaisesti erilaisiksi sulfamoyyliryhmiksi, jotka ovat luonteenomaisia tämän keksinnön yhdisteiden rakenteille.Another illustrative set for the preparation of starting materials involves the formation of 7,8-dialkoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine nucleus having a sulfur atom in the phenyl ring, which group 1 can then be optionally converted to various sulfamoyl groups characteristic of structures of the compounds of this invention.
Sarja B OSeries B O
/ \ R2/ \ R2
CH - CH- ICH - CH- I
A + Κ6°ίιΤ 2 2 2 (I J)“ SCH2C6H5 R7° R 3 (1) (2) R 2 f2 _ Λ Xy ch2 - f2 ρο-ΑΓΛ 6 N I NH 6 I I NH —>A + Κ6 ° ίιΤ 2 2 2 (I J) “SCH2C6H5 R7 ° R 3 (1) (2) R 2 f2 _ Λ Xy ch2 - f2 ρο-ΑΓΛ 6 N I NH 6 I I NH ->
RO-ilJ ” ¥-VWRO-ilJ ”¥ -VW
HO CH- IHO CH- I
' \ / R, I'\ / R, I
r3 ch scH2<vi5 f X- sch2c6h5 (4) (3) 8 65065 R0 I2 "6° I y V»-*( vfY \ .r3 ch scH2 <vi5 f X- sch2c6h5 (4) (3) 8 65065 R0 I2 "6 ° I y V» - * (vfY \.
V>-\A-/ __ S7oXX_J-*i ^V> - \ A- / __ S7oXX_J- * i ^
X I IX I I
r^i R3 Jl ljrsca>c^ (Q-so2x (5) (6) vk? f2 ^ . HO_fC^Vss/ \r ^ i R3 Jl ljrsca> c ^ (Q-so2x (5) (6) vk? f2 ^. HO_fC ^ Vss / \
6 I ll ;NB1 I if NH6 I ll; NB1 I if NH
r70-j^^A / * HO--N^^\ / ^Ss p Vn^ vR- f i_so2<4 y Vs°2<p 2 ^ R5 XR5 (7)r70-j ^^ A / * HO - N ^^ \ / ^ Ss p Vn ^ vR- f i_so2 <4 y Vs ° 2 <p 2 ^ R5 XR5 (7)
(8) I(8) I
Reaktiosarja B on erityisen soveltuva 7,8-dialkoksisys-teemin käytölle 7, 8-dihydroksiryhmien suojäämiseksi»vaikka metyleenidioksi- tai etyleenidioksijohdannaiset ovat yhtä käyttökelpoisia tähän tarkoitukseen. Luonnollisesti viimeiset vaiheet (6-8) ovat yllä esitetyn kaltaiset. Symbolit ovat samat kuin yllä määriteltiin.Reaction series B is particularly suitable for the use of a 7,8-dialkoxysystem for the protection of 7,8-dihydroxy groups, although methylenedioxy or ethylenedioxy derivatives are equally useful for this purpose. Naturally, the final steps (6-8) are as described above. The symbols are the same as defined above.
Tämän keksinnön kaavan I uudet yhdisteet, joissa R^ on vetyatomi, ovat erityisen mielenkiintoisia, koska niillä on aktiivisuutta verenpainetta alentavina aineina, joilla on ainakin osittain munuaisdopaminerginen mekanismi. Yhdessä ainoassa esiseulontakokeessa esimerkkinä oleva yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat klooriatomeja, ei osoittanut mitään munuaisdopaminergista aktiivisuutta.The novel compounds of formula I of this invention in which R 1 is a hydrogen atom are of particular interest because they have activity as antihypertensive agents having at least in part a renal dopaminergic mechanism. In a single pre-screening experiment, an exemplary compound in which R 2 and R 3 are chlorine atoms showed no renal dopaminergic activity.
9 650659 65065
Aktiiviset dopaminergiset yhdisteet/ jotka ovat osa tätä keksintöä, kiihdyttävät tämän vuoksi ääreisdopamiini-reseptoreita, esimerkiksi ne lisäävät munuaisten veri-virtausta ja niillä on lopputuloksena verenpainetta alentavaa aktiivisuutta. Tämä kaavan I nimettyjen bentsatsepiiniyhdisteiden munuaisten verisuonia laajentava aktiivisuus on mitattu nukutetuilla koirilla. Tässä farmakologisessa menettelyssä koeyhdistettä annetaan progressiivisesti kasvavat (3-kertaisesti) tiputusmää-rät alkaen 0,1 ^ug/kg/min:sta aina 810 ^ug/kg/min:iin, jokaista 5 minuutin ajan, nukutetuille, verenpaineeltaan normaaleille koirille ja mitataan seuraavat parametrit: munuaisten valtimoverivirtaus, sykkyräsuolivaltimon ve-rivirtaus, valtimoverenpaine ja sydämen lyöntinopeus. Tulokset ilmoitetaan prosentuaalisena muutoksena, kasvuna tai laskuna aineen vaikutushuipun hetkellä (lääkettä edeltävistä vertailuista) ja merkittävän vaikutuksen saamiseksi munuaisten verivirtauksen (kasvu) ja munuaisten verisuonten vastuksen (lasku) on oltava n. 10 % tai suurempi. Vaikutus munuaisten verisuonten vastukseen voidaan laskea mistä tahansa munuaisten verivir-tauksen ja valtimoverenpaineen muutoksesta. Toimintamekanismin varmistamiseksi, edustavia aktiivisia munuaisten verisuonten laajentajayhdisteitä tarkistetaan salpauksen suhteen bulbokapniinilla, joka on tunnetusti munuaisten dopamiinireseptorien spesifinen salpaaja. Dopamiinia ajetaan positiivisena tarkistuksena jokaisessa seulontamenettelyssä.The active dopaminergic compounds / which are part of this invention therefore accelerate peripheral dopamine receptors, for example they increase renal blood flow and result in antihypertensive activity. This renal vasodilatory activity of the benzazepine compounds of formula I has been measured in anesthetized dogs. In this pharmacological procedure, the test compound is administered in progressively increasing (3-fold) instillation rates from 0.1 μg / kg / min to 810 μg / kg / min, every 5 minutes, to anesthetized dogs with normal blood pressure and measured the following parameters: renal arterial blood flow, ileum arterial blood flow, arterial blood pressure, and heart rate. Results are expressed as the percentage change, increase, or decrease at the time of peak exposure (from pre-drug comparisons) and for a significant effect, renal blood flow (growth) and renal vascular resistance (decrease) must be approximately 10% or greater. The effect on renal vascular resistance can be calculated from any change in renal blood flow and arterial blood pressure. To confirm the mechanism of action, representative active renal vasodilator compounds are screened for blockade by bulbocapnin, a known blocker of renal dopamine receptors. Dopamine is run as a positive check in each screening procedure.
Tämän keksinnön edustava yhdiste, 6-kloori-7,8-dihydrok-si-l-(p-sulfamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin hydrobromidi antoi seuraavat tulokset: ίο 6 5065 Lääke Armas MAP** HBE** RVfP* HB?* (gAg/ (valtimo- (munuais- (munuais- (sydämen min) verenpai- ten veri- ten suo- nopeus) ne) virtaus) nivastus)A representative compound of this invention, 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (p-sulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide gave the following results: ίο 6 5065 MAP ** HBE ** RVfP * HB? * (GAg / (arterial (renal (renal (cardiac) blood flow) blood flow) ne) flow)
Dcpamiini 3 -4,9 +38,1 -31,6 +0Dcpamine 3 -4.9 +38.1 -31.6 +0
Koeyhdiste 3 -3,6 +17,0 -18,0 -2,9 30 -6,6 +41,0 -33,7 -6,3 300 -10,6 +16,0 -22,7 +3,3 X) muutos-% tarkistusarvosta, joka rekisteröitiin ennen kutakin tiputusta yhdellä koiralla. Neljällä koiralla ED15 oli 20 yug/kg (dopamiini 3,5 ^ug/kg). Fosfaattimannitolikoira-kokeessa yhdiste osoitti verenpaineen alenemista annoksella 5 mg/oraalisesti.Test compound 3 -3.6 +17.0 -18.0 -2.9 30 -6.6 +41.0 -33.7 -6.3 300 -10.6 +16.0 -22.7 +3 , 3 X)% change from control value recorded before each instillation in one dog. Four dogs had an ED15 of 20 μg / kg (dopamine 3.5 μg / kg). In the phosphate mannitol dog experiment, the compound showed a reduction in blood pressure at a dose of 5 mg / oral.
6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(4-N,N-dimetyylisulfamoyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin hydrobromidihydraat-ti:Hydrobromide dihydrate of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (4-N, N-dimethylsulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine:
Koeyhdiste 3 0 +6,7 -6,2 0 30 -1,4 +6,3 -6,8 +6,7 300 -15,7 -6,3 -9,6 +10,0 6,9-dikloori-7,8-dihydroksi-l-(p-sulfamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin hydrobromidihydraatti.Test compound 30 +6.7 -6.2 0 30 -1.4 +6.3 -6.8 +6.7 300 -15.7 -6.3 -9.6 +10.0 6.9- dichloro-7,8-dihydroxy-1- (p-sulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide.
Koeyhdiste 3 0 0 0 +5,9 30 +1,3 0 +1,4 +6,3 300 +0,6 +6,3 -5,1 +6,3Test compound 3 0 0 0 +5.9 30 +1.3 0 +1.4 +6.3 300 +0.6 +6.3 -5.1 +6.3
Esimerkin 2 mukaisen yhdisteen ED^ on 25 ^ug/kg ja esimerkin 1 mukaisen yhdisteen ED^,. on 20 ^,ug/kg ja ne ovat 2-3 kertaa aktiivisempia kuin US-patenttijulkaisusta 4 104 379 tunnettu 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(p-metyylitiofenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini.The ED 2 of the compound of Example 2 is 25 μg / kg and the ED 2 of the compound of Example 1. are 20 ug / kg and are 2-3 times more active than 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (p-methylthiophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 known from U.S. Pat. No. 4,104,379. benzazepine.
Farmaseuttiset valmisteet, joissa käytetään tämän keksinnön uusia yhdisteitä, valmistetaan tavanomaisiin annostus-yksikkömuotoihin liittämällä kaavan I yhdistettä, sen isomeeriä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuo-laa myrkyttömään farmaseuttiseen kantoaineeseen hyväksyttyjen menettelyjen mukaisesti myrkytön määrä, joka riittää aikaansaamaan halutun farmaseuttisen aktii- n 65065 visuuden potilaaseen, eläimeen tai ihmiseen. Mieluummin seokset sisältävät aktiivista aineosaa aktiivisen mutta myrkyttömän määrän, joka on valittu välillä n. 15-1000 mg ja mieluummin väliltä 25-250 mg aktiivista aineosaa annostusyksikkö kohti, mutta tämä määrä riippuu halutusta spesifisestä biologisesta aktiivisuudesta ja potilaan kunnosta.Pharmaceutical preparations using the novel compounds of this invention are prepared in conventional unit dosage forms by incorporating a compound of formula I, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof into a non-toxic pharmaceutical carrier according to accepted procedures in a non-toxic amount sufficient to provide the desired pharmaceutical composition. or to man. Preferably, the compositions contain the active ingredient in an active but non-toxic amount selected from about 15 to 1000 mg and more preferably from 25 to 250 mg of active ingredient per dosage unit, but this amount will depend on the specific biological activity desired and the condition of the patient.
Seuraavat esimerkit on suunniteltu kuvaamaan tämän keksinnön yhdisteiden valmistusta ja käyttöä. Lämpötilat ovat Celsius-asteina. .Muut näiden esimerkkien muunnokset ovat alaan perehtyneille ilmeisiä.The following examples are designed to illustrate the preparation and use of the compounds of this invention. Temperatures are in degrees Celsius. .Other modifications of these examples will be apparent to those skilled in the art.
Esimerkki 1 42 g (0,104 moolia) 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(p-hydroksi-fenyyli) -2,3,4,5- te trahydro- 1H- 3-bentsa tsepi inlmetaahi sulfo-naattia (belgialainen patentti 860 774) suspendoitiin 1 litraan kuivaa tolueenia ja 30,0 ml:aan kuivaa aseto-nitriiliä ja sitten 100 ml (0,77 moolia) trifluorietik-kahappoanhydridiä lisättiin nopeasti. Seosta sekoitettiin yli yön, jolloin saatiin kirkas liuos, joka väkevöi-tiin tyhjössä öljyksi. Tämä liuotettiin metyleeniklo-ridiin. Liuos pestiin sitten kahdesti vedellä, useita kertoja 5 %:sella natriumbikarbonaattiliuoksella ja sitten suolaliuoksella. Kuivattu uute väkevöitiin, jolloin saatiin öljyä, 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(p-hydroksi-fenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluo-riasetamidia (44 g), jonka todettiin NMRin ja TLC:n avulla olevan riittävän puhdasta edelleen käytettäväksi.Example 1 42 g (0.104 moles) of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (p-hydroxy-phenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzepepine methane sulfonate ( Belgian patent 860 774) was suspended in 1 liter of dry toluene and 30.0 ml of dry acetonitrile and then 100 ml (0.77 mol) of trifluoroacetic anhydride were added rapidly. The mixture was stirred overnight to give a clear solution which was concentrated in vacuo to an oil. This was dissolved in methylene chloride. The solution was then washed twice with water, several times with 5% sodium bicarbonate solution and then brine. The dried extract was concentrated to give an oil, 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (p-hydroxy-phenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, trifluoroacetamide (44 g). , which was found to be sufficiently pure by NMR and TLC for further use.
Liuosta, jossa oli 44 g (0,104 moolia) 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-(p-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia 700 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsiteltiin 45,5 g:11a (0,784 moolia) kaliumfluoridia. Viiden minuutin kuluttua lisättiin 65065 12 11,2 moolia (27,6 g, 0,109 moolia) dibromimetaania.A solution of 44 g (0.104 mol) of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (p-hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide in 700 ml of dry dimethylformamide , was treated with 45.5 g (0.784 moles) of potassium fluoride. After 5 minutes, 650.212 11.2 moles (27.6 g, 0.109 moles) of dibromomethane were added.
Seos kuumennettiin 115°C:eeseen ja pidettiin 115°Creessä 6 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin useita kertoja vedellä. Kuivattu, väkevöity tuote kromatografoitiin 800 g:11a piihappogeeliä, jossa oli 1-3 %:n metanoligradient-ti kloroformissa. Homogeeniset jakeet antoivat 30,4 g (71 %) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-l-(p-hydroksifenyy-li)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluori-asetamidia. Näyte tästä kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin valkoisia kiteitä, sp. 191-193°C.The mixture was heated to 115 ° C and kept at 115 ° C for 6 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed several times with water. The dried, concentrated product was chromatographed on 800 g of silica gel with a gradient of 1-3% methanol in chloroform. Homogeneous fractions gave 30.4 g (71%) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide. A sample of this was crystallized from acetonitrile to give white crystals, m.p. 191-193 ° C.
Dibromimetaanin korvaaminen etyleenidibromidilla antaa 7,8-etyleenidioksijohdannaisen, jota käytetään sitten seuraavissa vaiheissa ekvimolaarisia määriä. Muita reaktiivisia dihalometaaneja tai -etaaneja käytetään myös vastaavalla tavalla.Replacement of dibromomethane with ethylene dibromide gives the 7,8-ethylenedioxy derivative, which is then used in subsequent steps in equimolar amounts. Other reactive dihalomethanes or ethanes are also used in a similar manner.
Liuosta, jossa oli 12,6 g (0,031 moolia) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-1-(p-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia 100 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsiteltiin ensin 15,2 g:lla (0,136 moolia) trietyleenidiamiinia ja sitten 6,27 g:11a (0,051 moolia) dimetyylitiokarbamoyylikloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia, kaadettiin 500 ml:aan jäävettä ja sakka suodatettiin ja pestiin hyvin vedellä. Kiinteä aine liuotettiin 95 %:seen etanoliin, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja laimennettiin vedellä samenemispisteeseen. Jäähdytys antoi yhteensä 11,3 g (73 %) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-l- (p-O-dimetyylitiokarbamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentasepiinin trifluroiasetamidia, sp. 128-131°C.A solution of 12.6 g (0.031 mol) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide in 100 ml of dry dimethylformamide , was treated first with 15.2 g (0.136 moles) of triethylenediamine and then with 6.27 g (0.051 moles) of dimethylthiocarbamoyl chloride. The mixture was stirred at room temperature for four hours, poured into 500 ml of ice water and the precipitate was filtered and washed well with water. The solid was dissolved in 95% ethanol, treated with activated carbon, filtered and diluted with water to cloud point. Cooling gave a total of 11.3 g (73%) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-O-dimethylthiocarbamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentazepine trifluoroacetamide, m.p. 128-131 ° C.
Difenyyli-difenyylioksidi-eutektikumia (Dowtherm "A", 200 ml) esikuumennettiin 200°C:een öljyhauteella, minkä \ .Diphenyl diphenyloxide eutectic gum (Dowtherm "A", 200 ml) was preheated to 200 ° C in an oil bath,
13 65065 jälkeen 24,0 g (0,048 moolia) 6-kloori-7,8-metyleeni-dioksi-1-(p-O-dimetyylitiokarbamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia lisättiin erissä nopeasti sekoitettuun seokseen. Saatua liuosta kuumennettiin n. 10 h 205-230°Cteessä. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin suoraan kolonniin, joka oli täytetty 800 g:11a piihappogeeliä, joka oli pesty sykloheksaanilla. Kolonni kehitettiin sykloheksaanil-la lämmönsiirtoväliaineen poistamiseksi, sitten gradi-entilla 3/1 ja sitten 5/2 sykloheksaani-etyyliasetaat-tia homogeenisen tuotteen saamiseksi. Kiteyttäminen asetonitriilistä tuotti 8,7 g (40 %) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-1-(p-S-dimetyylikarbamoyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia, sp. 194-195°C.After 13,65065, 24.0 g (0.048 moles) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (pO-dimethylthiocarbamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide were added rapidly in portions. to the mixed mixture. The resulting solution was heated at 205-230 ° C for about 10 h. The cooled reaction mixture was poured directly onto a column packed with 800 g of silica gel washed with cyclohexane. The column was developed with cyclohexane to remove the heat transfer medium, then with a gradient of 3/1 and then 5/2 cyclohexane-ethyl acetate to obtain a homogeneous product. Crystallization from acetonitrile afforded 8.7 g (40%) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-S-dimethylcarbamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide, m.p. 194-195 ° C.
10 g (0,02 moolia) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-l-(p- S-dimetyylikarbamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatse?iinin trifluoriasetamidia suspendoitiin 200 ml saan 90 %:sta muurahaishappoa ja 35 ml 30 %:sta vetyperoksidia lisättiin tipottain samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 18 tuntia. Kirkas liuos haihdutettiin ja siitä saatu jäännös atseotropoitiin useita kertoja 95 %:sen etanolin kanssa. Epäpuhdas tuote liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin kylmällä 1 %:sella kloorivetyhapolla ja ruokasuola-liuoksella ja väkevöitiin sitten n. 10 g:ksi epäpuhdasta 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-l-(p-sulfofenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia, NMR oli yhdenmukainen rakenteen kanssa ja suurpainenestekromatografia C-18-käänteisfaasikolonnil- la käyttäen vesi-metanolietikkahappoa suhteissa 60/40/1, -5 joka sisälsi 3 x 10 M natriumheksaanisulfonaattia, osoitti tuotteen olevan ainakin 85 %:sesti puhdasta.10 g (0.02 mol) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-S-dimethylcarbamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazine trifluoroacetamide were suspended in 200 ml of 90% formic acid and 35 ml of 30% hydrogen peroxide were added dropwise with stirring at room temperature. The mixture was stirred for 18 hours. The clear solution was evaporated and the residue was azeotroped several times with 95% ethanol. The crude product was dissolved in ethyl acetate, washed with cold 1% hydrochloric acid and brine, and then concentrated to about 10 g of crude 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-sulfophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepine trifluoroacetamide, NMR consistent with structure and high pressure liquid chromatography on a C-18 reversed phase column using water-methanol-acetic acid 60/40/1, -5 containing 3 x 10 M sodium hexanesulfonate showed the product to be at least 85% pure.
i4 6 5 0 6 5i4 6 5 0 6 5
Seosta, jossa oli 1,0 g (2,1 iranoolia) epäpuhdasta 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-l-(p-sulfofenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia, 20 ml tionyylikloridia ja 0,04 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin 80°C:eessa 2 tuntia. Tionyylikloridi haihdutettiin tyhjössä. Jäännös, joka on 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-1-(p-kloorisulfonyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia liuotettiin tetrahydrofuraaniin. Liuos lisättiin hitaasti 40 ml:aan jäähdytettyä väkevää ammoniumhydroksi-dia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, pH säädettiin arvoon 8 kloorivetyhapolla ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, väkevöitiin ja ajettiin kolonniin, joka oli täytetty 50 g:11a piihappogeeliä. Kolonni kehitettiin 24-35 prosentin etyyliasetaattigradientilla sykloheksaa-nissa, jolloin saatiin 0,5 g 6-kloori-7,8-metyleenidiok-si-1- (p-sulfarooyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia. Taustadesorptio-massaspektroskopia osoitti voimakasta m/e-arvoa kohdassa 476, mikä on yhdenmukainen molekulaari-ionin kanssa. NMR ja IR olivat yhdenmukaiset rakenteen kanssa.A mixture of 1.0 g (2.1 iranol) of crude 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-sulfophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide, 20 ml of thionyl chloride and 0.04 ml of dimethylformamide, were heated at 80 ° C for 2 hours. The thionyl chloride was evaporated in vacuo. The residue 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-chlorosulfonylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide was dissolved in tetrahydrofuran. The solution was slowly added to 40 ml of cooled concentrated ammonium hydroxide. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the pH was adjusted to 8 with hydrochloric acid and the product was extracted into ethyl acetate. The extracts were washed with water, dried, concentrated and applied to a column packed with 50 g of silica gel. The column was developed with a gradient of 24-35% ethyl acetate in cyclohexane to give 0.5 g of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-sulfaroylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepine trifluoroacetamide. Background desorption mass spectroscopy showed a strong m / e value at position 476, which is consistent with the molecular ion. NMR and IR were consistent with structure.
Ammoniakin korvaaminen etyyliamiinilla antaa (p-N-etyylisulfamoyylifenyyli)-johdannaisen. Tämä seuraava alkalihydrolyysi- ja booritribromidikäsittely, joka esitetään yksityiskohtaisesti jäljempänä, antaa 6-kloori- 7,8-dihydroksi-l- (p-N-etyylikarbaraoyylifenyyli) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin hydrobromidia.Replacement of ammonia with ethylamine gives the (p-N-ethylsulfamoylphenyl) derivative. This subsequent alkali hydrolysis and boron tribromide treatment, detailed below, gives 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (p-N-ethylcarbaraoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide.
Seosta, jossa oli 0,5 g (1,1 mmoolia) 6-kloori-7,8-mety-leenidioksi-1-(p-sulfamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia, 0,1 g natrium-hydroksidia ja 50 ml metanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, kaadettiin veteen ja uutettiin •f * is 65065 etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin ruoka-suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoitiin 20 g :11a piihappogeeliä 1-5 % meta-noligradientilla kloroformissa, jolloin saatiin 0,35 g puhdasta 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-l-(p-sulfamyyli-fenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia. Tämä suspendoitiin 5 ml:aan kuivaa metyleenikloridia, jäähdytettiin -60°C:eeseen ja liuos, jossa oli 5 ml booritribro-midia metyleenikloridissa (1 g/ml) lisättiin tipottain samalla sekoittaen typpiatmosfäärissä. Seosta sekoitettiin n. tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin uudelleen -15°C:eeseen, jolloin ylimäärin metanolia lisättiin varovasti. Liuottimet haihdutettiin. Jäännös aseotropoitiin useita kertoja metanolin kanssa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin metanoli-asetonitrii-li-eetteristä, jolloin saatiin 0,36 g (86 %) 6-kloori- 7,8-dihydroksi-l-(p-sulfamoyylifönyyli)-2,3,4,5-tetrahyd-ro-lH-3-bentsataspiinin hydrobromidia, sp. 289-290°C.A mixture of 0.5 g (1.1 mmol) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-sulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide , 0.1 g of sodium hydroxide and 50 ml of methanol were stirred at room temperature for 2 hours, poured into water and extracted with 65065 of ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried and concentrated. The residue was chromatographed on 20 g of silica gel with a 1-5% methanol gradient in chloroform to give 0.35 g of pure 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-sulfamylphenyl) -2,3,4,5 tetrahydro-lH-3-benzazepine. This was suspended in 5 ml of dry methylene chloride, cooled to -60 ° C, and a solution of 5 ml of boron tribromide in methylene chloride (1 g / ml) was added dropwise with stirring under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for about an hour at room temperature, re-cooled to -15 ° C, whereupon excess methanol was carefully added. The solvents were evaporated. The residue was azeotroped several times with methanol. The residual solid was crystallized from methanol-acetonitrile-ether to give 0.36 g (86%) of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (p-sulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro -ro-1H-3-benzazpine hydrobromide, m.p. 289-290 ° C.
Emäs (1 g) regeneroidaan käyttäen laimeaa natriumbikar-bonaatti-isopropanolia. 100 mg:n jakeita emästä iso-propanolissa käsitellään metaanisulfoni- tai kloorivety-hapolla metaanisulfonihappo- tai hydrokloridisuolojen saamiseksi.The base (1 g) is regenerated using dilute sodium bicarbonate isopropanol. Fractions of 100 mg of base in isopropanol are treated with methanesulfonic or hydrochloric acid to give methanesulfonic acid or hydrochloride salts.
Esimerkki 2Example 2
Seosta, jossa oli 5,0 g (0,011 moolia) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-1-(p-sulfofenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia, 70 ml tionyy-likloridia ja 0,08 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin 80°C:eessa 2 tuntia ja liuottimet haihdutettiin tyhjössä.A mixture of 5.0 g (0.011 mol) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-sulfophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepine trifluoroacetamide in 70 ml of thionyl chloride and 0.08 ml of dimethylformamide, heated at 80 ° C for 2 hours and the solvents evaporated in vacuo.
Happokloridijäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin.The acid chloride residue was dissolved in tetrahydrofuran.
Tämä liuos lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli dimetyyliamiinia tetrahydrofuraanissa -15°C:ssa. Reak-tioseosta sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan ja annettiin χ« 65065 sitten saavuttaa huoneen lämpötila 20 minuutin aikana. Kloorivetyhappoa lisättiin pH-arvoon 6,5. Tuote uutettiin kloroformiin. Uutteet pestiin hyvin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin 4,0 g:ksi epäpuhdasta tuotetta.This solution was slowly added to a solution of dimethylamine in tetrahydrofuran at -15 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then allowed to reach room temperature over 20 minutes. Hydrochloric acid was added to pH 6.5. The product was extracted into chloroform. The extracts were washed well with water, dried and concentrated to 4.0 g of crude product.
Tämä kromatografoitiin 120 g:11a piihappogeeliä 25-33 % etyyliasetaattigradientilla sykloheksaanissa. Homogeeniset jakeet kiteytettiin etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin 3,1 g (78 %) 6-kloori-7,8-metyleeni-dioksi-1-(p-N,N-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia sp. 143-145°C.This was chromatographed on 120 g of silica gel with a gradient of 25-33% ethyl acetate in cyclohexane. The homogeneous fractions were crystallized from aqueous ethanol to give 3.1 g (78%) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (pN, N-dimethylsulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-Benzazepine trifluoroacetamide m.p. 143-145 ° C.
Liuosta, jossa oli 2,3 g (0,00457 moolia) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-1-(ρ-Ν,Ν-dimetyylisulfamoyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriaset-amidia, 75 ml metanolia ja 0,5 g natriumhydroksidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, laimennettiin vedellä ja uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin. Epäpuhdas jäännös kromatografoitiin 75 g:11a piihappogeeliä käyttäen 1-4 % metanoiigradient-tia kloroformissa. Homogeeniset jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,4 g (75 %) 6-kloori- 7,8-metyleenidloksi-l-(p-N,N-dimetyylisulfamoyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia. Taustadesorp-tiomassaspektrogramml osoitti voimakasta piikkiä m/e-arvolla 408, mikä on yhdenmukaista rakenteen kanssa.A solution of 2.3 g (0.00457 moles) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (ρ-Ν, Ν-dimethylsulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide , 75 ml of methanol and 0.5 g of sodium hydroxide, were stirred at room temperature for 2 hours, diluted with water and extracted several times with ethyl acetate. The extracts were washed with brine, dried and concentrated. The crude residue was chromatographed on 75 g of silica gel using a gradient of 1-4% methanol in chloroform. The homogeneous fractions were combined and concentrated to give 1.4 g (75%) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-N, N-dimethylsulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine. The background desorption mass spectrogramml showed a strong peak at m / e 408, which is consistent with the structure.
NMR- ja IR-spektrit ovat myös yhdenmukaiset rakenteen kanssa.The NMR and IR spectra are also consistent with the structure.
Tämä tuote (300 mg) liuotettiin 15 ml:aan kuivaa metylee-nikloridia, liuos jäähdytettiin -15°C:eeseen typpiatmosfää-rissä. Liuos, jossa oli 3 ml booritribromidia metylee-nikloridissa (1 g/5 ml), lisättiin tipottain. Sakka muodostui nopeasti. Seosta sekoitettiin sitten huoneen 17 65065 lämpötilassa noin tunnin ajan ja jäähdytettiin uudelleen jäähauteella. Ylimäärin metanolia lisättiin varovasti. Saatu liuos haihdutettiin. Jäännös aseotropoi-tiin useita kertoja metanolin kanssa. Kiinteä aine kiteytettiin metanoli/asetonitriilistä, jolloin saatiin likaisen valkoisia 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(p-N,N-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin hydrobromidikiteitä, sp. 238-240°C.This product (300 mg) was dissolved in 15 ml of dry methylene chloride, the solution was cooled to -15 ° C under a nitrogen atmosphere. A solution of 3 ml of boron tribromide in methylene chloride (1 g / 5 ml) was added dropwise. A precipitate formed rapidly. The mixture was then stirred at room temperature 175065 for about an hour and re-cooled with an ice bath. Excess methanol was carefully added. The resulting solution was evaporated. The residue was azeotroped several times with methanol. The solid was crystallized from methanol / acetonitrile to give off-white hydrobromide crystals of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (p-N, N-dimethylsulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, m.p. 238-240 ° C.
NMR- ja IR-spektrit olivat yhdenmukaiset rakenteen kanssa.NMR and IR spectra were consistent with the structure.
Esimerkki 3Example 3
Liuos, jossa oli 50 g (0,219 moolia) p-tiobentsyylibent-soehappoa 450 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin jäävedessä typpiatmosfäärissä ja liuos, jossa oli 400 ml 1-M diboraania tetrahydrofuraanissa (0,4 moolia), lisättiin tipottain. Puolen tunnin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin uudelleen jäävedessä ja ylimäärin metanolia lisättiin varovasti. Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka kiteytettiin etanolin vesi-liuoksesta ja saatiin 39,5 g (79 %) p-tiobentsyylialko-holia, sp. 87-88,5°C.A solution of 50 g (0.219 mol) of p-thiobenzylbenzoic acid in 450 ml of dry tetrahydrofuran was cooled in ice water under a nitrogen atmosphere and a solution of 400 ml of 1-M diborane in tetrahydrofuran (0.4 mol) was added dropwise. After half an hour the cooling bath was removed. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was re-cooled in ice water and excess methanol was carefully added. The solvents were evaporated to give a white solid which was crystallized from aqueous ethanol to give 39.5 g (79%) of p-thiobenzyl alcohol, m.p. 87 to 88.5 ° C.
Liuosta, jossa oli 38,5 g (0,167 moolia) p-tiobentsyyli-bentsyylialkoholia 400 mltssa tolueenia, käsiteltiin 100 g:11a aktivoitua mangaanidioksidia. Suspensiota sekoitettiin ja kuumennettiin öljyhauteella 5 tuntia Dean-Stark-vesierottimella. Seosta jäähdytettiin hieman, suodatettiin suodattimen läpi kloroformin avulla. Suodos väkevöitiin vaaleankeltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Tämä kiteytettiin absoluuttisesta alkoholista, jolloin saatiin 30,1 g (80 %) p-tiobentsyylibentsaldehydiä, sp. 62-63,5°C.A solution of 38.5 g (0.167 mol) of p-thiobenzylbenzyl alcohol in 400 ml of toluene was treated with 100 g of activated manganese dioxide. The suspension was stirred and heated on an oil bath for 5 hours on a Dean-Stark water separator. The mixture was slightly cooled, filtered through chloroform. The filtrate was concentrated to a pale yellow solid. This was crystallized from absolute alcohol to give 30.1 g (80%) of p-thiobenzylbenzaldehyde, m.p. 62 to 63.5 ° C.
18 6506518 65065
Liuos, jossa oli 30,0 g (0,132 moolia) p-tiobentsyyli-bentsaldehydiä, 37,6 g (0,184 moolia) trimetyylisulfo-niumjodidia ja 150 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia (pidettiin typpiatmosfäärissä), lisättiin 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 18,6 g (0,17 moolia) kalium-t-butoksidia 100 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia. Seosta sekoitettiin vielä 45 minuuttia huoneen lämpötilassa ja kaadettiin 3 litraan jäävettä. Sammutettu seos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 300 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin ruokasuolaliuoksella ja vedellä (4 kertaa) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Uutteet väkevöitiin kiinteäksi p-tiobentsyylisty-reenioksidiksi.A solution of 30.0 g (0.132 moles) of p-thiobenzylbenzaldehyde, 37.6 g (0.184 moles) of trimethylsulfonium iodide and 150 ml of dry dimethylsulfoxide (kept under a nitrogen atmosphere) was added over 15 minutes to a solution of 18.6 g. g (0.17 moles) of potassium t-butoxide in 100 ml of dry dimethyl sulfoxide. The mixture was stirred for a further 45 minutes at room temperature and poured into 3 liters of ice water. The quenched mixture was extracted with ethyl acetate (4 x 300 mL). The combined organic extracts were washed with brine and water (4 times) and dried over magnesium sulfate. The extracts were concentrated to solid p-thiobenzylstyrene oxide.
Tähän epäpuhtaaseen epoksidiin sekoitettiin 28,5 g (0,13 moolia) 2-kloorihomoveratryyliamiinia ja kuumennettiin llO°C:ssa (typen alaisena) 18 tuntia. Epäpuhdas tuote liuotettiin pieneen määrään kloroformia ja se ajettiin kolonniin, joka oli täytetty 900 g:11a piihappogeeliä. Kolonni kehitettiin sarjalla kloroformiliuoksiajotka sisälsivät 2-1/2 % metanolia, ja otettiin talteen 400 ml:n suuruisia jakeita. Homogeeninen'thote kiteytettiin absoluuttisesta alkoholista, jolloin saatiin 15,4 g a- (N-2-kloori-3,4-dimetoksifenetyyliamihometyyli) -<-4 1 -tiobentsyylibentsyylialkoholia, sp. 80-81,5°C.This crude epoxide was mixed with 28.5 g (0.13 moles) of 2-chloromomotatrylamine and heated at 10 ° C (under nitrogen) for 18 hours. The crude product was dissolved in a small amount of chloroform and applied to a column packed with 900 g of silica gel. The column was developed with a series of chloroform solutions containing 2-1 / 2% methanol, and 400 ml fractions were collected. The homogeneous heat was crystallized from absolute alcohol to give 15.4 g of α- (N-2-chloro-3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl) - <-4,4-thiobenzylbenzyl alcohol, m.p. 80 to 81.5 ° C.
Liuosta, jossa oli 13,0 g (0,0284 moolia) bentsyylialko-holia 260 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, käsiteltiin 10,4 ml:lla metaanisulfonihappoa. Saatua liuosta ref-luksoitiin varovasti 3 tuntia. Jäätä lisättiin ja sen jälkeen 150 ml 10 %:sta natriumhydroksidiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin me-tyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin jäljelle jäi 12,1 g epäpuhdasta tuotetta,joka kromatografoi-tiin 650 g:11a piihappogeeliä 2-4 % metanoligradien-tilla kloroformissa. Tämä tuotti 9,4 g (75 %) 6-kloori- 19 65065 7,8-dimetoksi-l-(p-tiobentsyylifenyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiinia. NMRf IR ja massaspektrit olivat yhdenmukaiset rakenteen kanssa.A solution of 13.0 g (0.0284 mol) of benzyl alcohol in 260 ml of dry methylene chloride was treated with 10.4 ml of methanesulfonic acid. The resulting solution was carefully refluxed for 3 hours. Ice was added followed by 150 ml of 10% sodium hydroxide solution. The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with methylene chloride, and the combined organic extracts were washed with water, dried, and concentrated to leave 12.1 g of crude product, which was chromatographed on 650 g of silica gel with a 2-4% methanol gradient in chloroform. This gave 9.4 g (75%) of 6-chloro-19,65065 7,8-dimethoxy-1- (p-thiobenzylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine. NMRf IR and mass spectra were consistent with structure.
Bentsatsepiini, 7,7 g (0,017 moolia) liuotettiin 80 ml:aan asetonia ja 20 mitään vettä ja sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 5,3 g natriumkarbonaattia 10 ml:ssa vettä. Seos jäähdytettiin jäävedessä. Liuos,jossa oli 5,44 g bentsyyliklooriformaattia 25 ml:ssa asetonia, lisättiin tipottain. Seosta sekoitettiin 5°C:ssa tunnin ajan ja sitten yli yön huoneen lämpötilassa. Vettä lisättiin. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin ja pestiin ruokasuolaliuoksella ja vedellä. Väkevöity tuote kroma-tografoitiin 200 g:11a piihappogeeliä muuttaen kloroformista 0,5 I:seen metanolin kloroformiliuokseen, jolloin saatiin 4,5 g (46 %) 6-kloori-7,8-dimetoksi-l-(p-tiobentsyylifenyyli) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepii-nin bentsyylikarbamaattia siirappina. Taustadesorptio-massaspektroskopia osoitti voimakasta m/e-arvoa 573, joka on yhdenmukainen rakenteen kanssa. IR- ja NMR-spektrit olivat yhdenmukaiset.Benzazepine, 7.7 g (0.017 mol) was dissolved in 80 ml of acetone and no water, and then a solution of 5.3 g of sodium carbonate in 10 ml of water was added. The mixture was cooled in ice water. A solution of 5.44 g of benzyl chloroformate in 25 ml of acetone was added dropwise. The mixture was stirred at 5 ° C for 1 hour and then overnight at room temperature. Water was added. The product was extracted into ethyl acetate and washed with brine and water. The concentrated product was chromatographed on 200 g of silica gel converting from chloroform to 0.5 L of methanol in chloroform to give 4.5 g (46%) of 6-chloro-7,8-dimethoxy-1- (p-thiobenzylphenyl) -2 , 3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine benzyl carbamate as a syrup. Background desorption mass spectroscopy showed a strong m / e value of 573, consistent with structure. The IR and NMR spectra were consistent.
Karbamaatti (4,5 g, 0,0079 moolia) liuotettiin 45 ml:aan jääetikkaaja 0,45 ml vettä lisättiin. Liuos jäähdytettiin vedessä (15°C). Kloorikaasua puhallettiin liuoksen läpi 20 minuuttia samalla, kun reaktiolämpötila pidettiin välillä 25-27°C. Sen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, kaadettiin 150 ml:aan jäävettä ja uutettiin nopeasti kloroformilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja typpeä puhallettiin hieman märän liuoksen läpi. Liuotin haihdutettiin huoneen lämpötilassa tyhjössä, jolloin saatiin jäännös 6,9-dikloori-7,8-dimetoksi-l-(p-kloorisulfonyylifenyyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin bentsyylikarbamaattia .The carbamate (4.5 g, 0.0079 mol) was dissolved in 45 ml of glacial acetic acid and 0.45 ml of water was added. The solution was cooled in water (15 ° C). Chlorine gas was blown through the solution for 20 minutes while maintaining the reaction temperature between 25-27 ° C. The mixture was then stirred at room temperature for 15 minutes, poured into 150 ml of ice water and extracted rapidly with chloroform. The combined extracts were washed with water and nitrogen was blown slightly through the wet solution. The solvent was evaporated at room temperature in vacuo to give the residue 6,9-dichloro-7,8-dimethoxy-1- (p-chlorosulfonylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine benzyl carbamate.
20 6 5 0 6 520 6 5 0 6 5
Hydrokloridijäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja lisättiin sitten 75 mlraan jäillä jäähdytettyä ammonium-hydroksidia. Kun seosta oli sekoitettu 2 tuntia huoneen lämpötilassa, pH säädettiin n. arvoon 8 kloorivetyhapolla. Tuote uutettiin kloroformiin ja pestiin vedellä. Kuivattu konsentraatti kromatografoitiin 200 g :11a piihappogeeliä muuttaen kloroformista 1 %:seen metanolin kloroformi-liuokseen, jolloin saatiin 3,24 g (75 %) 6,9-dikloori- 7,8-dimetoksi-l-(p-sulfamyylifenyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiinin bentsyylikarbamaattia öljynä. NMR-, IR- ja massaspektrit olivat yhdenmukaiset rakenteen kanssa.The hydrochloride residue was dissolved in tetrahydrofuran and then added to 75 ml of ice-cooled ammonium hydroxide. After stirring for 2 hours at room temperature, the pH was adjusted to about 8 with hydrochloric acid. The product was extracted into chloroform and washed with water. The dried concentrate was chromatographed on 200 g of silica gel converting from chloroform to 1% methanol in chloroform to give 3.24 g (75%) of 6,9-dichloro-7,8-dimethoxy-1- (p-sulfamylphenyl) -2 , 3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine benzyl carbamate as an oil. NMR, IR and mass spectra were consistent with the structure.
Sulfamoyylijohdannaista (2,0 g, 3,56 nunolia) liuotettiin 60 ml:aan kuivaa metyleenikloridia. Liuos jäändytettiin -15°C:een (typen alaisena). Liuos, jossa oli 17,7 ml booritribromidia metyleenikloridissa (1 g/5 ml), lisättiin tipoittain. Liuosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa sakan aikaansaamiseksi. Suunnilleen tunnin kuluttua seos jäähdytettiin uudelleen, metanolia lisättiin hitaasti ja liuos väkevöitiin ja aseotropoitiin lisämetanolilla. Jäännös liuotettiin pieneen määrään asetonia ja lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3 osaa eetteriä ja yksi osa etyyliasetaattia, jolloin saatiin likaisen valkoista pulveria, 0,586 g (35 %), sp. 210-212°C 6,9-dikloori-7,8-dihydroksi-l-(p-sulfamovylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsat-sepiinin hydrobromidia.The sulfamoyl derivative (2.0 g, 3.56 nunol) was dissolved in 60 mL of dry methylene chloride. The solution was frozen at -15 ° C (under nitrogen). A solution of 17.7 ml of boron tribromide in methylene chloride (1 g / 5 ml) was added dropwise. The solution was then stirred at room temperature to give a precipitate. After about one hour, the mixture was re-cooled, methanol was added slowly and the solution was concentrated and azeotroped with additional methanol. The residue was dissolved in a small amount of acetone and added dropwise to a stirred solution of 3 parts of ether and one part of ethyl acetate to give an off-white powder, 0.586 g (35%), m.p. 210-212 ° C 6,9-Dichloro-7,8-dihydroxy-1- (p-sulfamovylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide.
Claims (6)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI804018A FI65065C (en) | 1980-12-23 | 1980-12-23 | PHARMACEUTICAL FORM OF PHARMACEUTICAL ACTIVATION 7,8-DIHYDROXY-1- (SULFAMOYLPHENYL) -2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-3-BENZACEPINDERIVAT |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI804018 | 1980-12-23 | ||
FI804018A FI65065C (en) | 1980-12-23 | 1980-12-23 | PHARMACEUTICAL FORM OF PHARMACEUTICAL ACTIVATION 7,8-DIHYDROXY-1- (SULFAMOYLPHENYL) -2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-3-BENZACEPINDERIVAT |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI804018L FI804018L (en) | 1982-06-24 |
FI65065B true FI65065B (en) | 1983-11-30 |
FI65065C FI65065C (en) | 1984-03-12 |
Family
ID=8514009
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI804018A FI65065C (en) | 1980-12-23 | 1980-12-23 | PHARMACEUTICAL FORM OF PHARMACEUTICAL ACTIVATION 7,8-DIHYDROXY-1- (SULFAMOYLPHENYL) -2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-3-BENZACEPINDERIVAT |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI65065C (en) |
-
1980
- 1980-12-23 FI FI804018A patent/FI65065C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI65065C (en) | 1984-03-12 |
FI804018L (en) | 1982-06-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AT398425B (en) | NEW TRICYCLIC LACTAME | |
EP0119161B1 (en) | Benzazocinone and benzazoninone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing these compounds, and their therapeutical use | |
NZ206236A (en) | 3-(4-(1-carboxyalk-3-yl)-alpha-aminoalkanoyl)-3-azatricyclo-(5.2.1.0 2-6 ) decan-4-ylcarboxylic acids | |
ZA200504042B (en) | Tetracyclic-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity | |
IL81609A (en) | 2-(Picolylthio) thienoimidazole derivatives and analogs, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion | |
IE51676B1 (en) | 2(3h)-indolones,process for their preparation and compositions containing them | |
US20030060458A1 (en) | Indoles and indolines having 5-HT activity | |
WO1994007862A1 (en) | Unsymmetrically substituted bis-naphthalimides | |
FI65065B (en) | PHARMACEUTICAL FORM OF PHARMACEUTICAL ACTIVATION 7,8-DIHYDROXY-1- (SULFAMOYLPHENYL) -2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-3-BENZAZEPINDERIVAT | |
IE55669B1 (en) | Allyloxy-and allylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines | |
DE3587556T2 (en) | 2-Substituted aminomethyl-1,4-benzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
JPH0322390B2 (en) | ||
Robbins et al. | (Aminoalkyl) carbamates of forskolin: intermediates for the synthesis of functionalized derivatives of forskolin with different specificities for adenylyl cyclase and the glucose transporter | |
US4285938A (en) | 7,8-Dihydroxy-1-(sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives | |
KR840001036B1 (en) | Process for preparing 7,8-dihydroxy-1-(sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives | |
NZ318434A (en) | Naphthamide derivatives of 3 beta-amino azabicyclo octane or nonane as neuroleptic or antipsychotic agents | |
PL94240B1 (en) | Substituted cephene-4-carboxylates and their method of preparation[us3962223a] | |
CA1159057A (en) | Process for preparing 7,8-dihydroxy-1- (sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives | |
US4001418A (en) | 1'-substituted-thioxanthene-9-spiro-4'-piperidine derivatives and the 10-oxides and 10,10-dioxides thereof | |
US4514394A (en) | Anti-hypertensive use of 1-(4'-branched alkylsulfonylphenyl)-6-chloro-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
FI68841B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA EROTPEPTIDALKALOIDDERIVAT | |
IE45811B1 (en) | Anthelmintic compounds | |
CS216948B2 (en) | Method of making the derivatives of 7,8-dihydroxy-1-+lsulphamoylphenyl p-2,3,4,5-tetranydro-1h-3-benzazepin | |
EP0008045B1 (en) | (1,2)-annellated 7-phenyl-1,4-benzodiazepine derivatives and salts thereof, processes for their preparation and medicaments containing them | |
IL42007A (en) | 2-benzoyl-3-amino-pyridines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION |