FI61894C - Som mellanprodukter anvaendbara 1-substituerade eller 1-osubstituerade 5- 6- 7- eller 8-(2,3-substituerade)-propoxi-3,4-dihydroxikarbostyrilderivat - Google Patents
Som mellanprodukter anvaendbara 1-substituerade eller 1-osubstituerade 5- 6- 7- eller 8-(2,3-substituerade)-propoxi-3,4-dihydroxikarbostyrilderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61894C FI61894C FI770713A FI770713A FI61894C FI 61894 C FI61894 C FI 61894C FI 770713 A FI770713 A FI 770713A FI 770713 A FI770713 A FI 770713A FI 61894 C FI61894 C FI 61894C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydrocarbostyril
- propoxy
- hydroxy
- solution
- added
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 27
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FVXYRXMYPXVHNY-UHFFFAOYSA-N 3-propoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical class C(CC)OC1C(NC2=CC=CC=C2C1)=O FVXYRXMYPXVHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- UTTJAIFHRUAFED-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3,4-dihydro-2(1h)-quinolinone Chemical class N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2O UTTJAIFHRUAFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- -1 piperidino, piperazino Chemical group 0.000 description 5
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KNRFNTVMEIIKEB-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,6,7,8-hexahydroquinoline-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1CCCC2=O KNRFNTVMEIIKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CBr SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RLMKVSQXWVJYEO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C(=O)CCC2=C1O RLMKVSQXWVJYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXYAGOVQIIYUIP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinoline-2,5-dione Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1N(C)C(=O)CC2 FXYAGOVQIIYUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSWWXRFVMJHFBN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromophenol Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1Br BSWWXRFVMJHFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJRDLWNEMZAWTC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound O=C1CCC=2C(O)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 CJRDLWNEMZAWTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHPBGHUWWRIPY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinoline-2,5-dione Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1N(CC)C(=O)CC2 LVHPBGHUWWRIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMJFTGHCLJLKHT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,3,4,6,7,8-hexahydroquinoline-2,5-dione Chemical compound BrC1C(NC=2CCCC(C=2C1)=O)=O HMJFTGHCLJLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQWZRNGGWFFQDI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(O)CC2=C1 PQWZRNGGWFFQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXWAZDGOXQPIGF-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-methyl-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)CCC2=C1O PXWAZDGOXQPIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLSFDWYIBUGNT-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(O)=CC=C21 LKLSFDWYIBUGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKMDIKMJWOSJP-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C=CC=C2O UDKMDIKMJWOSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- GTVRLHPVICIJFQ-UHFFFAOYSA-N hexane;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.CCCCCC GTVRLHPVICIJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I- -“Π Γβ1 /44. KU U LUTUSJ U LKAISU
^jlgA 1*1 (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6*894 5¾¾ (45) c Patentti myönnetty 11 10 1932 'Zgg' ,5,, K&J£S.‘ä,'-dde1tf7 D *05/12, 215/58 SUOMI —FINLAND (21) P*t«nttJhik«mu»— pKwitaraBknlng 770713 (22) HikemtapWv* — Antfknlnpdag 07.03.77 ^ (23) Alkupllvi—GMtlghttidag 31.01.73 (41) Tullut |ulklMlul — Bllvlt offuntltg 07.03.77
Patentti· ja rekiiterihallltm /44) Nlhtiviksl panon μ kuuLjulkaiaun pvm__
Patent- och registerttyrelsen Ameban utlagd «dl utlakriftun pubUccrad 30,06,82 (32)(33)(31) «tuolkuu»—Bugtrd priorttvt 13.OL.72 13.0¾.72, lU.09.72, 1U .09.72, iU.09.72, 02.12.72, lU.12.72, 21.12.72 Japani-Japan(JP) 37181/72, 37182/72, 92557/72, 92558/72, 92560/72, 120953/72, 125858/72, 128972/72 (71) Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., No 209, Kandatsukasa-Cho, Chiyoda-Ku,
Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Kazuyuki Nakagawa, Tokushima, Nanami Murakami, Tokushima, Shiro Yoshi-zaki, Tokushima, Hideo Mori, Tokushima, Michiaki Tominaga, Tokushima, Yasumitsu Tamura, Hyogo, Japani-Japan(JP) (7U) Oy Borenius & Co Ab (5U) Välituotteina käyttökelpoiset 1-substituoidut tai 1-substituoimattomat 5-, 6-, 7~ tai 8-(2,3-substituoidut)-propoksi-3,U-dihydrokarbostyriili-johdannaiset - Som mellanprodukter användbara 1-substituerade eller 1-osubstituerade 5~, 6-, 7~ eller 8-(2,3-substituerade)-propoxi-3,U-di-hydroxikarbostyrilderivat (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 279/73 (patentti 53703) -Avdelad frän ansökan 279/73 (patent 53703)
Keksinnön kohteena ovat uudet, kaavan och2z (II) » R1 mukaiset 1-substituoidut tai 1-substituoimattomat 5-, 6-, 7- tai 8-C2,3-substituoidut)-propoksi-3»4-dihydrokarbostyriilijohdannaiset, , Ί nossa kaavassa R tarkoittaa vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, bentsyyliryhmää tai allyyliryhmää ja Z tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava
-CH - CH2 tai -CH-CH„Y
\ / r 2
0 OH
2 61894 jolloin Y tarkoittaa halogeeniatomia.
Nämä uudet 3,4-dihydrokarbostyriilijohdannaiset ovat välituotteita β-reseptoreita salpaavien 5-, 6-, 7- tai 8-/3(substituoitujen tai substituoimattornien amino)-2-substituoitujen_7~propoksi-1-substituoitujen tai substituoimattomien-3,4-dihydrokarbostyriilijohdannaisten valmistuksessa, joita esitetään suomalaisessa patenttijulkaisussa 53.703. Näiden farmakologisesti arvokkaiden yhdisteiden kaava on
0,-cho-chchonC
VÄ s" t R1 • 1 . 2 jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, R tarkoittaa vety-atomia tai kaavan COR mukaista aryyliryhmää, jossa R tarkoittaa 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, fenyyliryhmää tai 3,4,5-trimetoksifenyyliryhmää, sekä RT ja R" voivat olla samoja tai eri ryhmiä ja tarkoittavat vetyatomia, 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, fenyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliryhmässä on 1...4 hiiliatomia, tai sykloalkaaniryhmää, jossa on 4...6 hiiliatomia, tai R' ja R" yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne liittyvät, voivat muodostaa piperidino-, piperatsino- tai morfolinoryhmän, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä.
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat osoittautuneet erittäin arvokkaiksi välituotteiksi valmistettaessa edellä mainittuja farmakologisesti arvokkaita yhdisteitä, sillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä on suuri reaktiokyky ja niiden avulla saadaan lopputuotetta suurella saannolla edullisissa olosuhteissa.
Välituotteen käyttö arvokkaan lopputuotteen valmistamiseksi on esimerkein valaistu FI-patenttijulkaisussa 53.703, jossa on myös kuvailtu farmakologisesti arvokkaiden lopputuotteiden β-reseptoreita salpaavia ominaisuuksia.
3 ö 1 öy4
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan reaktio-kaavan mukaisesti:
0 OH
(VIII) ΛΛ -V (VI) R1 \ R1 (IX) CH^CHCH^-Y \ / XCH9CH-CH2 (VII) I ^ I ^ X / OH OH \ ^ $
OCH-Z
(ID
R1
Substituenttia R tarkoittava alkyyliryhmä voi olla esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek.butyyli ja tert.butyyli. Substituoimaton fenyylialkyyliryhmä voi olla esimerkiksi bentsyyliryhmä. Alkenyyliryhmä voi olla suora- tai haaraketjuinen 2...4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, esimerkiksi aliyyliryhmä.
Uusia kaavan (II) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa helposti antamalla vastaavan, kaavan OH ^ £Mo R1 mukaisen 5-(tai 6-, 7- tai 8-)hydroksi-3»4-dihydrokarbostyriiIijohdan- naisen, jolloin kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoida kaavan XCH-CH - 0Ho ,Tr__s 2 v ^ 2 Uii
CT
mukaisen epihalogeenihydriinin kanssa, jolloin X tarkoittaa samaa kuin eaeliä. Tavallisesti käytetään 1...10 moolia epihaiogeenihydriiniä, edullisesti 1...3 moolia, yhdisteen (VI) moolia kohti. Kaavan (VI) mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja ja niitä on selostettu japani- 61894 laisissa patenttijulkaisuissa 39694/1971 ja 38789/1971, jotka on selitetty julkaisussa Chemistry and Industry, s. 1435 (1970). Myös voidaan viitata artikkeliin: Fritz Mayer, Berichte 60, 858...862, mitä tulee kaavan (VI) mukaisten 6-, 7- ja 8-hydroksiyhdisteiden valmistukseen.
5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriilijohdannaisia, jotka ovat kuvaavia kaavan (VI) esittämiä yhdisteitä, voidaan valmistaa 3,4,5,6,7,8-heksa-hydrokarbostyriili-5-onista saattamalla se reagoimaan bromausaineen kanssa, jolloin saadaan vastaava 8(tai 6)-bromi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-karbostyriili-5-oni, jota sitten lämmitetään seuraavan reaktion aikana:
0 0 OH
bromaus
| * I 1 * I
0 1 1 » R1 R' R1
Esimerkkeinä sopivista epihalogeenihydriineistä ovat epibromihydriini, epikloorihydriini ja epijodihydriini. Sopivia emäksisiä yhdisteitä ovat alkalimetallit, alkalihydroksidit, alkalikarbonaatit ja orgaaniset emäkset. Esimerkkejä edullisista emäksisistä yhdisteistä ovat natrium-metallit, kaliummetalli, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natrium-karbonaatti, kaliumkarbonaatti, piperidiini, piperatsiini, pyridiini, alemmat alkyyliamiinit, kuten dietyyliamiini, trietyyliamiini, metyyli-amiini ja niiden tapaiset. Yhdisteiden (VI) ja (VII) välinen reaktio voidaan suorittaa ilman liuottimia, mutta edullisesti se suoritetaan tehottoman liuottimen ollessa läsnä, esimerkiksi alempien alkanolien, veden, alemman alkyyliasetaatin ja ketonien. Esimerkkejä sopivista alemmista alkanoleista ovat metanoli, etanoli, isopropanoli, n-propanoli, n-butanoli ja niiden tapaiset. Esimerkkejä sopivista alemmista alkyyli-asetaateista ovat etyyliasetaatti, metyyliasetaattipropyyliasetaatti ja niiden tapaiset. Esimerkkejä sopivista ketoneista ovat asetoni ja metyylietyyliketoni. Vaikkakin erilaisia yhdistelmiä liuottimesta ja emäksisestä yhdisteestä voidaan käyttää, on edullista valita liuotin käytetystä emäksisestä yhdisteestä riippuen. Edullisissa sovellutuksissa käytetään alempia alkanoleja alkalimetallien kanssa ja vettä alkali-hydroksidien kanssa. Xun emäksiset yhdisteet ovat orgaanisia emäksiä, 5 61 894 reaktio voidaan suorittaa käyttämättä mitään liuotinta tai käyttää alempaa alkanolia, alempaa alkyyliasetaattia tai ketonia.
Reaktiolämpötila voi olla alueella 0°...käytetyn liuottimen kiehuma-piste, edullisesti 50° ... liuottimen kiehumapiste, 4-...6 tunnin ajan, edullisesti 4...5 tuntia, kun emäksisenä aineena käytetään alkali-metallia tai alkalihydroksideja, ja reaktiolämpötila voi vaihdella välillä 0...120 °0, edullisesti välillä 80...120 °C 4...6 tunnin aikana, edullisesti 5...6 tunnin aikana, kun emäksisenä aineena käytetään orgaanisia emäksiä. Reaktio suoritetaan tavallisesti ilmakehän paineessa. Tässä reaktiossa saadaan reaktiotuotteena sekä 5(tai 6, 7 tai 8)-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriilijohdannaisia että 5(tai 6, 7 tai 8)-(2-hydroksi-3-halogeeni)propoksi-3,4-dihydrokarbo-styriilijohdannaisia (kaavan (II) mukaisia yhdisteitä jossa Y on -CH-CEL ja -CH-CH9Y, vastaavasti). Tuotteiden (I) ja (il) väliset \ / ^ t ^
O OH
suhteet vaihtelevat käytettyjen emäksisten yhdisteiden tyypistä riippuen. Ensiksi mainitun yhdisteen (I) valmistus on etualalla, kun reaktio suoritetaan voimakkaasti emäksisten yhdisteiden, kuten alkalimetallien ja alkalihydroksidien, joita on edellä lueteltu, läsnäollessa, ja viimeksi mainitun yhdisteen valmistus on pääasiallinen, kun reaktio suoritetaan heikosti emäksisen yhdisteen ollessa läsnä, varsinkin kun piperidiiniä ja epihalogeenihydriiniä käytetään ylimäärin.
Nämä yhdisteet voidaan erottaa toisistaan tavallisia menetelmiä käyttäen, esimerkiksi jakokiteytyksellä, mutta edullisesti ne erotetaan pylväs-kromatograafisesti käyttäen aktiivisella alumiinioksidilla, silika-geelillä tai niiden tapaisella täytettyä pylvästä.
Kaavan (II) esittämää välituotetta, jossa kaavassa Z tarkoittaa ryhmää -CH-CHgY (Y tarkoittaa samaa kuin edellä) voidaan valmistaa myös OH 0 saattamalla kaavan
uCX
r1 (Vili) mukainen 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriilijohdannainen, jossa kaavassa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan 6 61894
CH2 - CH - CH2Y OH OH
mukaisen 3-halogeeni-1,2-propaanidiolin kanssa, jolloin Y kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä. On edullista antaa 1...5 moolin yhdistettä (IX), edullisesti 1...3 moolin, reagoida yhden moolin kanssa yhdistettä (VIII). Tämä reaktio suoritetaan ilmakehän paineessa 3...6 tunnin aikana, edullisesti 4...5 tunnin, hromausaineen läsnäollessa, esim. pyridiinibromidin, perbromidin tai bromin, tehottomassta liuottimessa, joka ei osallistu reaktioon, kuten esim. hiilitetrakloridin lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta liuottimen kiehumapisteeseen, edullisesti käytetyn liuottimen kiehumapisteessä tai lähellä sitä. Sopivia liuottimia ovat halogenoidut hiilivedyt ja halogenoitujen hiilivetyjen ja alempien alkanolien seokset, esimerkiksi kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, metanolin ja kloroformin seos ja etanolin ja hiilitetrakloridin seos ja niiden tapaiset. Edullisimpia liuottimia ovat kloroformi ja hiilitetrakloridi. Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet ovat sinänsä tunnettuja ja niistä on maininta artikkelissa: K.R.W.
Böhme, Z. Valenta, Tetrahedron letters, 1965, 2441. On edullista käyttää bromausainetta 1...1,5 moolia yhtä moolia kohti yhdistettä (VIII).
Tätä keksintöä selostetaan seuraavassa eräiden esimerkkien avulla. Esimerkki 1 5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriili 1,53 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,5 g epikloorihydriiniä lisättiin 30 ml:aan metanoliliuosta, joka sisälsi 0,216 g natrium-metallia, ja saatua liuosta sekoitettiin lämpötilassa 55...60 °C 4 tunnin ajan. liuoksen jäähdyttyä saostunut natriumkloridi suodatettiin, ja suodos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Saatuun jäännökseen lisättiin asetonia tuotteen kiteyttämiseksi. Etanolista kiteytettynä saatiin 0,8 g 5-(2,3-epoksi)-propoksi-3,4-dihydrokarbo-styriiliä, jonka sulamispiste oli 172...173 °C, värittömänä amorfisena kiinteänä aineena. Suodoksen asetoniliuos väkevöitiin kuiviin ja saatu jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,05 g 5-(2- hydroksi-3-kloori)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömänä amorfi- o sena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 157...158 0.
61 894 7
Esimerkki 2 5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriili
Liuokseen, joka sisälsi 0,6 g natriumhydroksidia liuotettuna 40 ml:aan vettä, lisättiin 2,5 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,0 g epibromihydriiniä, ja saatua liuosta sekoitettiin 4 tunnin ajan lämpötilassa 60...65 °C. Kun liuoksen oli annettu jäähtyä, saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1,9 g 5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 172...173 °C.
Esimerkki 3 1 -bentsyyli-5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi- 3.4- dihydrokarbostyriili 4.7 g epikloorihydriiniä ja 3 tippaa piperidiiniä lisättiin 5,1 g:aan 1-bentsyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja saatua seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan lämpötilavälillä 95...100 °C. Reaktioseos väkevöitiin sitten kuiviin ja jäännös liuotettiin 60 ml:aan kloroformia. Näin saatu liuos pestiin peräkkäin 5-prosenttisella natriumhydrok-sidin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaa-tin yläpuolella. Kuivattu liuos saatettiin sitten kulkemaan aktiivisella alumiinioksidilla täytetyn kromatografiapylvään läpi ja pylväs kehitettiin kloroformilla. Ensimmäinen eluaatti, joka sisälsi 1-bentsyyli-5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, väkevöitiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,5 g edellä mainittua tuotetta, jonka sulamispiste oli 120...122 °C, värittöminä amorfisina kiteinä. Seuraava eluaatti, joka sisälsi 1-bentsyyli-5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, väkevöitiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin hiilitetrakloridista, jolloin saatiin 3,2 g edellä mainittua tuotetta värittöminä amorfisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 103...107 °C.
Esimerkki 4 1-etyyli-5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi- 3.4- dihydrokarbostyriili > 3.8 g epikloorihydriiniä ja 3 tippaa piperidiiniä lisättiin 3,0 g:aan 1-etyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, ja seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan lämpötilassa 95...100 °C. Reaktioseos väkevöitiin sitten 8 61894 kuiviin ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan asetonia. Kun oli lisätty 10 ml eetteriä ja 20 ml bentseeniä, liuos kaadettiin silikageelillä täytettyyn kromatografiapylvääseen, ja pylväs kehitettiin liuottimellä, joka sisälsi asetonia: eetteriä: bentseeniä (1:1:2). Ensimmäinen eluaatti väkevöitiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin 0,3 g 1-etyyli-5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydro-karbostyriiliä värittöminä, amorfisina kiteinä, joiden sulamispiste 011 50...52,5 °C. Seuraava eluaatti, joka sisälsi 1-etyyli-5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, väkevöitiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin hiilitetrakloridista, jolloin saatiin edellä mainittua tuotetta värittöminä amorfisina kiteinä, jotka sulivat lämpötilassa 115...117,5 °C.
Esimerkki 5 1-allyyli-5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi- 3,4-dihydrokarbostyriili 4.2 g epibromihydriiniä ja 3 tippaa piperidiiniä lisättiin 2,5 g:aan 1-allyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Reaktioseosta käsiteltiin reagoimisen jälkeen samoin kuin esimerkissä 4 ja se kromatogra-foitiin käyttäen samaa kromatografiapylvästä kuin esimerkissä 4. Patsaasta saatu ensimmäinen eluaatti väkevöitiin, jolloin saatiin raakatuotteena 1-allyyli-5-(2,3-epoks i)propoks i-3,4-dihydrokarbo-styriiliä. Kiteytettäessä uudelleen hiilitetrakloridista saatiin 0,4 g samaa tuotetta, jonka sulamispiste oli 73,5...75,8 °C, värittöminä amorfisina kiteinä. Seuraava eluaatti väkevöitiin, jolloin saatiin raakatuotteena 1-allyyli-5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Hiilitetrakloridista uudelleen kiteytettynä saatiin 1,7 g samaa tuotetta, jonka sulamispiste oli 82...84 °C, värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 6 5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriili 5,5 g 3-kloori-1,2-propaanidiolia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 3.3 g 3,4,5,6,7,8-heksahydrokarbostyriili-5-onia 80 ml:ssa kloroformia, minkä jälkeen lisättiin 8,9 g N-bromi-meripihkahappoimidiä. Seosta kuumennettiin sitten palauttaen 2 tunnin ajan vesihauteella. Seokseen lisättiin sen jäähdyttyä 50 ml vettä, ja saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja kloroformikerros erotettiin. Kloroformikerros pestiin peräkkäin 5-prosenttisella natriumhydroksidin vesiliuoksella 9 61 894 ja vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuivattu kloroformiliuos väkevöi-tiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin eetteriä tuotteen kiteyttämiseksi. Kun tuote kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 2,8 g 5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 157...158 °C, värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 7 5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriili
Liuos, joka sisälsi 3,6 g bromia 50 ml:ssa hiilitetrakloridia, lisättiin sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi 4,0 g 3,4,5,6,7,8-heksahydrokarbostyriili-5-onia 50 ml:ssa hiilitetrakloridia. Liuoksen seistyä minuutin ajan muodostunut saostuma poistettiin dekantoimalla. Hiilitetrakloridikerros tislattiin huoneen lämpötilassa liuottimen (CCl^) poistamiseksi, ja saadut kiteet yhdistettiin edellä mainitun saostuman kanssa, minkä jälkeen pestiin asetonilla, jolloin saatiin kvantitatiivinen määrä 8-(tai 6-)bromi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-karbostyriili-5-onia, jonka sulamispiste on 126...127 °C, keltaisina kiteinä. Näin saadut kiteet liuotettiin 80 ml:aan hiilitetrakloridia, ja 3,0 g 3-kloori-1,2-propaanidiolia ja 1,5 g 2,4,6-tribromifenolia lisättiin liuokseen. Seosta kuumennettiin palauttaen 2 tunnin ajan ja sen jälkeen sitä käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 6, jolloin saatiin 2,1 g 5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-3,4-dihydro-karbostyriiliä, jonka sulamispiste on 157...158 °C, värittöminä kiteinä.
Esimerkki 8 5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi-1-metyyli-3,4-dihydrokarbostyriili
Liuokseen, joka sisälsi 40 g 1-metyyli-3,4,5,6,7,8-heksahydrokarbo-styriili-5-onia liuotettuna 50 ml:aan kloroformia, lisättiin 6,6 g 3-bromi-1,2-propaanidiolia, minkä jälkeen lisättiin 40 g N-bromimeri-pihkahappoimidiä, ja saatua seosta kuumennettiin palauttaen 2 tunnin ajan. Kun seoksen oli annettu jäähtyä, se pestiin peräkkäin 5-prosentti-sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, ja kuivattiin sitten vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella. Kuivattu kloroformiliuos väkevöitiin alennetussa paineessa ja saatuun jäännökseen lisättiin hiilitetrakloridia tuotteen kiteyttämiseksi. Hiilitetrakloridista uudelleen kiteytettynä saatiin 2,7 g 5-(2-hydroksi- 3-bromi)propoksi-1-metyyli-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä amorfisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 155...157 °C.
1 o 61894
Esimerkki 9 1-bentsyyli-5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi- 3,4-dihydrokarbostyriili
Liuokseen, joka sisälsi 5,0 g 1-bentsyyli-3,4-5-6-7-8-heksahydrokarbo-styriili-5-onia liuotettuna 60 ml:aan kloroformia, lisättiin 2,9 g 8-kloori-1,2-propaanidiolia ja 3,5 g N-bromimeripihkahappoimidiä.
Saatua liuosta kuumennettiin palauttaen 2 tunnin ajan vesihauteella ja käsiteltiin sen jälkeen samalla tavalla kuin esimerkissä 8 raaka-tuotteen kiteyttämiseksi. Kun tuote oli kiteytetty uudelleen hiili-tetrakloridista, saatiin 3,7 g 1-bentsyyli-5-(2-hydroksi-3-kloori)-propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste on 105...107 °C, värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 1 0 1-allyyli-5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriilin ja 1 -allyyli-5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-3,4-dihydro-karbostyriilin valmistus 4.0 g epikloorihydriiniä ja 3 tippaa piperidiiniä lisättiin 3 g:aan 1-allyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja seosta sekoitettiin 5 tuntia lämpötilan ollessa 95 ...100 °C. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan asetonia. 10 ml eetteriä ja 20 ml bentseeniä lisättiin ja liuos kaadettiin piihappo-geelillä täytettyyn kromatografipylvääseen, joka kehitettiin liuotin-järjestelmällä, jonka koostumus oli asetoni: eetteri: bentseeni (1:1:2). Ensimmäinen eluaatti väkevöitiin kuivaksi ja jäännös kiteytettiin hiilitetrakloridista, jolloin saatiin 0,4 g 1-allyyli-5-(2,3-epksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 73,5...75,0 °C värittöminä amorfisina kiteinä. Seuraava eluaatti väkevöitiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen hiilitetrakloridista, jolloin saatiin 2,0 g 1-allyyli-5-(2-hydroksi-3-kloori)-propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 65...67 °C värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 11 1-etyyli-5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriilin ja 1-etyyli-5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriilin valmistus 4.0 g epikloorihydriiniä ja 3 tippaa piperidiiniä lisättiin 3 g:aan 61894 11 1-etyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja seosta sekoitettiin 5 tuntia lämpötilan ollessa 95...100 °C. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan asetonia. 10 ml eetteriä ja 20ml bentseeniä lisättiin ja liuos kaadettiin piihappo-geelillä täytettyyn kromatografipylvääseen, joka kehitettiin liuotin-järjestelmällä, jonka koostumus oli asetoni: eetteri: bentseeni (1:1:2). Ensimmäinen eluaatti väkevöitiin kuivaksi ja jäännös kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin 0,3 g 1-etyyli-5-(2,3-epoksi)-propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 50...52,5 °C värittöminä amorfisina kiteinä. Eluaatti väkevöitiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen hiilitetrakloridista, jolloin saatiin 2.0 g 1 -etyyli-5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 117...119 °C värittöminä amorfisina kiteinä .
Esimerkki 12 1-metyyli-5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriilin ja 1-metyyli-5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-3,4-dihydrokarbo-styriilin valmistus 4.0 g epikloorihydriiniä ja 3 tippaa piperidiiniä lisättiin 3 g:aan 1-metyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja seosta sekoitettiin 5 tuntia lämpötilan ollessa 95...100 °C. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan asetonia. 10 ml eetteriä ja 20 ml bentseeniä lisättiin ja liuos kaadettiin piihappo-geelillä täytettyyn kromatografipylvääseen, joka kehitettiin liuotin-järjestelmällä, jonka koostumus oli asetoni: eetteri: bentseeni (1:1:2). Ensimmäinen eluaatti väkevöitiin kuivaksi ja jäännös kiteytettiin hiilitetrakloridista, jolloin saatiin 0,4 g 1-metyyli-5--·-2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 76...78 °C värittöminä amorfisina kiteinä. Eluaatti väkevöitiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen hiilitetrakloridista, jolloin saatiin 0,2 g 1-metyyli-5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 137...139 °C värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 13 1-metyyli-5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriilin ja 1-metyyli-5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriilin valmistus 61 8 9 Λ 1 2 3.8 g epibromihydriiniä ja 3 tippaa piperidiiniä lisättiin 3,0 g:aan i-metyyli-5-hydroksi-3,4-dih.ydrokarbostyriiliä ja seosta sekoitettiin 5 tuntia lämpötilan ollessa 95...100 °C. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan asetonia. 10 ml eetteriä ja 20 ml bentseeniä lisättiin ja liuos kaadettiin piihappo-geelillä täytettyyn kromatografipylvääseen, joka kehitettiin liuotin-järjestelmällä, jonka koostumus oli asetoni: eetteri: bentseeni (1:1:2). Ensimmäinen eluaatti väkevöitiin kuivaksi ja jäännös kiteytettiin hiilitetrakloridi-n-heksaanista, jolloin saatiin 0,3 g 1-metyyli-5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 71...78 °C värittöminä amorfisina kiteinä. Eluaatti väkevöitiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen hiilitetrakloridista, jolloin saatiin 2,0 g 1-metyyli-5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 155...157 °C värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 1 M- 5- ( 2,3-epoksi)propoksi-3 ,4-dihydrokarbostyriilin ja 5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi-3, 4-dihydrokarbo-styriilin valmistus 3.8 g epibromihydriiniä ja 3 tippaa piperidiiniä lisättiin 3,0 g:aan 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja seosta sekoitettiin 5 tuntia lämpötilan ollessa 95...100 °C. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan asetonia. 10 ml eetteriä ja 20 ml bentseeniä lisättiin ja liuos kaadettiin piihappo-geelillä täytettyyn kromatografipylvääseen, joka kehitettiin liuotin-järjestelmällä, jonka koostumus oli asetoni: eetteri: bentseeni (1:1:2). Ensimmäinen eluaatti väkevöitiin kuivaksi ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,4· g 5-( 2 ,3-epoksi)propoksi- 3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 172...173 °C värittöminä amorfisina kiteinä. Eluaatti väkevöitiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyylieetteristä, jolloin saatiin 1,3 g 5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 133...135 °C värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 15 5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriilin valmistus
Liuokseen, jossa oli 38 g 3,4,5,5,7,8-heksahydrokarbostyriili-5-onia liuotettuna 50 ml:aan kloroformia, lisättiin 6,6 g 3-bromi-1,2- 61 894 13 propaanidiolia ja tämän jälkeen 40 g N-bromisukkinimidiä, ja seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos sai jäähtyä ja pestiin vuorotellen natriumhydroksidin 5%:isella vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, jonka jälkeen seos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kuivattu kloroformiliuos väkevöi-tiin alennetussa paineessa ja hiilitetrakloridia lisättiin tuotteen kiteyttämiseksi. Uudelleenkiteytys eetteristä antoi tuotteena 2,5 g 5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 133...135 °C värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 16 5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-1-metyyli-3,4-dihydrokarbostyriiIin valmistus
Liuokseen, jossa oli 40 g 1-metyyli-3,4,5,6,7,8-heksahydrokarbostyriili-5-onia liuotettuna 50 ml:aan kloroformia, lisättiin 6,6 g 3-kloori- 1.2- propaanidiolia ja tämän jälkeen 40 g N-bromisukkinimidiä, ja seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos sai jäähtyä ja pestiin vuorotellen natriumhydroksidin 5%:isella vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, jonka jälkeen seos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kuivattu kloroformiliuos väkevöitiin alennetussa paineessa ja hiilitetrakloridia lisättiin tuotteen kiteyttämiseksi hiilitetrakloridista antoi tuotteena 3,0 g 5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-1-metyyli-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 137...139 °C värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 17 5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-1-etyyli-3,4-dihydrokarbostyriilin valmistus
Liuokseen, jossa oli 40 g 1-etyyli-3,4,5,6,7,8-heksahydrokarbostyriili-5-onia liuotettuna 50 ml:aan kloroformia, lisättiin 6,6 g 3-kloori- 1.2- propaanidiolia ja tämän jälkeen 40 g N-bromisukkinimidiä, ja seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos sai jäähtyä ja pestiin vuorotellen natriumhydroksidin 5%:isella vesiliuoksella jä kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, jonka jälkeen seos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kuivattu kloroformiliuos väkevöitiin alennetussa paineessa ja hiilitetrakloridia lisättiin tuotteen kiteyttämiseksi. Uudelleenkiteytys hiilitetrakloridista antoi tuotteeksi 3,0 g 5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-1-etyyli- 61 894 14 3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 117...119 °C, värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 18 5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi-1-etyyli-3,4-dihydrokarbostyriilin valmistus
Liuokseen, jossa oli 40 g 1-etyyli-3,4,5,6,7-heksahydrokarbostyriili-5-onia liuotettuna 50 ml:aan kloroformia, lisättiin 6,6 g 3-bromi- 1,2-propaanidiolia ja tämän jälkeen 40 g N-bromisukkinimidiä, ja seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos sai jäähtyä ja pestiin vuorotellen natriumhydroksidin 5%:isella vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, jonka jälkeen seos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kuivattu kloroformiliuos väkevöi-tiin alennetussa paineessa ja hiilitetrakloridia lisättiin tuotteen kiteyttämiseksi. Uudelleenkiteytys hiilitetrakloridista antoi tuotteeksi 2,9 g 5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi-1-etyyli-3,4-dihydrokarbo-styriiliä, jonka sulamispiste oli 115...117,5 °C värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 19 5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-1-allyyli-3,4-dihydrokarbostyriilin valmistus
Liuokseen, jossa oli 40 g 1-allyyli-3,4,5,6,7,8-heksahydrokarbo-styriili-5-onia liuotettuna 50 ml:aan kloroformia lisättiin 7,0 g 3-kloori-1,2-propaanidiolia ja tämän jälkeen 40 g N-bromisukkinimidiä ja seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos sai jäähtyä ja pestiin vuorotellen natriumhydroksidin 5%:isella vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, jonka jälkeen seos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kuivattu kloroformiliuos väkevöi-tiin alennetussa paineessa ja hiilitetrakloridia lisättiin tuotteen kiteyttämiseksi. Uudelleenkiteytys hiilitetrakloridista antoi tuotteeksi 3,0 g 5-(2-hydroksi-3-kloori)propoksi-1-allyyli-3,4-dihydrokarbo-styriiliä, jonka sulamispiste oli 65...67 °C värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 20 5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi-1-allyyli-3,4-dihydrokarbostyriiiin valmistus 61 894 15
Liuokseen, jossa oli 40 g 1-allyyli-3,4,5,6,7-heksahydrokarbostyriili- 5- onia liuotettuna 50 ml:aan kloroformia, lisättiin 6,6 g 3-bromi- 1,2-propaanidiolia ja tämän jälkeen 40 g N-bromisukkinimidiä, ja seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos sai jäähtyä ja pestiin vuorotellen natriumhydroksidin 5%:isella vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, jonka jälkeen seos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kuivattu kloroformiliuos väkevöi-tiin alennetussa paineessa ja hiilitetrakloridia lisättiin tuotteen kiteyttämiseksi. Uudelleenkiteytys hiilitetrakloridista antoi tuotteeksi 2,8 g 5-(2-hydroksi-3-bromi)propoksi-1 -allyyli-3,4-dihydro-karbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 82...84 °C värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 21 6- (2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriilin ja 6-(3-kloori-2-hydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriilin valmistus 30 ml:aan metanolia, johon oli liuotettu 0,25 g natriumia (metallia), lisättiin 1,6 g 6-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,5 g epi-kloorihydriiniä ja seosta sekoitettiin 4 tuntia lämpötilan ollessa 50...60 °C. Seos sai jäähtyä ja saostunut natriumkloridi poistettiin suodattamalla, jonka jälkeen suodos väkevöitiin kuiviin. Jäännös lisättiin piihappogeelillä (Wako gel C-200) täytettyyn kromatografi-pylvääseen ja kehitettiin asetonilla. Ensimmäinen eluaatti väkevöitiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,9 g 6-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 138...140 °C, värittöminä, amorfisina kiteinä. Seuraava eluaatti haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 0,3 g 6-(3-kloori-2-hydroksi)propoksi-3,4-dihydro-karbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 167...170 °C värittöminä amorfisina kiteinä.
Esimerkki 22 8-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriilin ja 8-(3-kloori-2-hydroks i)propoksi-3,4-dihydrokarbo-styriilin valmistus 3,1 g:aan 8-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 2,8 g epi-kloorihydriiniä ja 3 tippaa piperidiiniä ja seosta sekoitettiin 5 turtia lämpötilan ollessa 95...100 °C, jonka jälkeen seos väkevöitiin 1 6 61 894 kuiviin. Jäännös liuotettiin 50 ml saan kloroformia ja liuos pestiin vuorotellen natriumhydroksidin 5%:isella vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin tämän jälkeen natriumsulfaatin avulla. Jäännös lisättiin piihappogeelillä (Wako gel C-200) täytettyyn kromatografipylvääseen ja kehitettiin asetonilla. Ensimmäinen eluaatti väkevöitiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,3 g 8-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 124...126 °C. Seuraavan eluaatin uudelleenkiteytys asetonista antoi tuotteeksi 1,5 g 8-(3-kloori-2-hydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbo-styriiliä, jonka sulamispiste oli 179,5...180,5 °C.
Esimerkki 23 7-(3-kloori-2-hydroks i)propoks i-3,4-dihydrokarbostyriilin valmistus 3,1 g:aan 7-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 2,8 g epi-kloorihydriiniä ja 3 tippaa piperidiiniä ja seosta sekoitettiin 5 tuntia lämpötilan ollessa 95...100 °C, jonka jälkeen sees väkevöitiin kuiviin;jäännös liuotettiin 50 ml:aan kloroformia ja liuos pestiin vuorotellen natriumhydroksidin 5%:isella vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin tämän jälkeen natriumsulfaatin avulla. Jäännös lisättiin piihappogeelillä (Wako gel C-200) täytettyyn kromatografipylvääseen ja kehitettiin asetonilla. Ensimmäinen eluaatti väkevöitiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 1,4 g 7 — C3 — kloori-2-hydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 138...140 °C.
Esimerkki 24 5—(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriili 1,53 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,5 g epikloori-hydriiniä lisättiin 30 ml:aan metanoliliuosta, joka sisälsi 0,216 g metallista natriumia, ja saatua liuosta sekoitettiin 4 tunnin ajan lämpötilassa 55...60 °C. Kun liuoksen oli annettu jäähtyä, saostunut natriumkloridi erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Siten saatu jäännös uutettiin sitten lämpimänä etyyliasetaatilla, joka sitten tislattiin pois. Saatu jäännös kiteytettiin asetoni-etyylieetteristä, jolloin saatiin 1,0 g 5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 1 72...1 73 °C. Tuotteen 61894 17 -1 -1 infrapunaspektrin tunnusomaiset kohdat olivat 3020 cm , 1665 cm ja 1590 cm
Analyysi lasketut arvot kaavalle: C 65,74; H 5,98; N 6,39 saatu: C 65,35; H 5,84; N 6,47
Esimerkki 25 5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriili
Seosta, joka sisälsi 1,63 g 5-hydroksi-3,4-dihydrckarbostyriiliä, 2,5 g epibromihydriiniä ja 2 tippaa piperidiiniä, kuumennettiin lämpötilassa 95...100 °C 4 tunnin ajan samalla sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin sitten kuiviin alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 1,2 g 5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömänä jauheena, jonka sulamispiste oli 172...173 °C.
Esimerkki 26 5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriili
Liuokseen, joka sisälsi 0,6 g natriumhydroksidia liuotettuna 40 ml:aan vettä, lisättiin 2,45 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,5 g epikloorihydriiniä, ja saatua liuosta sekoitettiin 4 tunnin ajan lämpötilassa 30...40 °C. Jäähtymisen jälkeen saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 1,75 g 5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 1 72 . ..1 73 °C.
Claims (1)
18 618 9 4 Patenttivaatimus Uusi välituotteena käyttökelpoinen 1-substituoitu tai 1 -substituoima-ton 5-, 6-, 7- tai 8-(2,3-substituoitu)-propoksi-3,4-dihydrokarbo-styriiliyhdiste, jonka yleinen kaava on och2z γΊι^ <n> A> t R1 1 ... jossa kaavassa R on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, bentsyyli-ryhmä tai allyyliryhmä, ja Z on ryhmä, jonka kaava on -CH - CH„ tai -CH - CH0Y \ / ' V OH jossa kaavassa Y on halogeeni, joka yhdiste on sopiva käytettäväksi välituotteena valmistettaessa farmakologisesti arvokkaita 5-, 6-, 7-tai 8-/~3-(substituoituja tai substituoimattomia amino)-2-substituoitu-ja_7-propoksi-1-substituoituja tai substituoimattomia-3,4-dihydro-karbostyriili-yhdisteitä. Ny, som mellanprodukt användbar 1-substituerad eller 1-osubstituerad 5-, 6-, 7- eller 8-< 2,3-spbstituerad)-propoxi-3 , *4-dihydrokarbostyril- förening med den allmänna formeln OCH„Z I v an R1 där R är en väteatom, en lägre alkylgrupp , en bensylgrupp eller en allylgrupp ooh Z är en grupp med formeln
Applications Claiming Priority (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP47037181A JPS517672B2 (fi) | 1972-04-13 | 1972-04-13 | |
| JP3718172 | 1972-04-13 | ||
| JP47037182A JPS48103590A (fi) | 1972-04-13 | 1972-04-13 | |
| JP3718272 | 1972-04-13 | ||
| JP9256072 | 1972-09-14 | ||
| JP9255772 | 1972-09-14 | ||
| JP47092558A JPS5241268B2 (fi) | 1972-09-14 | 1972-09-14 | |
| JP9255772A JPS5324431B2 (fi) | 1972-09-14 | 1972-09-14 | |
| JP47092560A JPS5246231B2 (fi) | 1972-09-14 | 1972-09-14 | |
| JP9255872 | 1972-09-14 | ||
| JP12095372 | 1972-12-02 | ||
| JP47120953A JPS5229745B2 (fi) | 1972-04-13 | 1972-12-02 | |
| JP12585872 | 1972-12-14 | ||
| JP47125858A JPS5239036B2 (fi) | 1972-04-13 | 1972-12-14 | |
| JP12897272 | 1972-12-21 | ||
| JP47128972A JPS5241269B2 (fi) | 1972-04-13 | 1972-12-21 | |
| FI279/73A FI53703C (fi) | 1972-04-13 | 1973-01-31 | Foerfarande foer framstaellning av beta-adrenergiskt blockerande 3,4-dihydrokarbostyrilderivat |
| FI27973 | 1973-01-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770713A7 FI770713A7 (fi) | 1977-03-07 |
| FI61894B FI61894B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61894C true FI61894C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=27576148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770713A FI61894C (fi) | 1972-04-13 | 1977-03-07 | Som mellanprodukter anvaendbara 1-substituerade eller 1-osubstituerade 5- 6- 7- eller 8-(2,3-substituerade)-propoxi-3,4-dihydroxikarbostyrilderivat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI61894C (fi) |
-
1977
- 1977-03-07 FI FI770713A patent/FI61894C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI770713A7 (fi) | 1977-03-07 |
| FI61894B (fi) | 1982-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0138529B1 (ko) | 카르보스티릴 유도체 | |
| JP5203897B2 (ja) | １，３−オキサチオランヌクレオチドの製造方法 | |
| FI58920C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande (omega-1)-oxoalkyl-dialkylxantiner | |
| JPH01316375A (ja) | ２―置換―４―置換―１，３―ジオキソラン類、それらの合成とそれらの使用 | |
| FI62054C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropaner | |
| US3712890A (en) | Process for making 2-aryloxymethyl morpholines | |
| US4129565A (en) | Isocarbostyril derivatives | |
| US4110347A (en) | Chroman derivatives | |
| US4336268A (en) | Cyclohexene derivative analgesics | |
| US4636509A (en) | Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| FI61894C (fi) | Som mellanprodukter anvaendbara 1-substituerade eller 1-osubstituerade 5- 6- 7- eller 8-(2,3-substituerade)-propoxi-3,4-dihydroxikarbostyrilderivat | |
| JP2837606B2 (ja) | グリシド誘導体の製造方法 | |
| US9920070B2 (en) | Spiro-oxazines, indolinones and preparation thereof | |
| HU178886B (en) | Process for preparing pyrazol-indazol derivatives | |
| FR2467205A1 (fr) | Derives d'acide benzo(ij)quinolizine carboxylique-2, utiles notamment comme medicaments antimicrobiens, procede de leur preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant | |
| HU201308B (en) | Process for producing benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL35641A (en) | Piperazine and morpholine derivatives | |
| US3919239A (en) | Oxazolidine derivatives | |
| US3857839A (en) | For cyclising 1-aryloxy-3 beta-substituted ethylamino-2-propanols | |
| CA1146575A (en) | Process for the manufacture of novel derivatives of 2- aminoethanol | |
| EP0044705B1 (en) | Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor | |
| US3879413A (en) | Process for the production of 6-phenyl-4-H-s-triazolo {8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines | |
| US4992568A (en) | Synthesis of benzofurans | |
| US3822252A (en) | 3-azetidinols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD. |