FI61314B - Nytt foerfarande foer framstaellning av diosmin - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av diosmin Download PDFInfo
- Publication number
- FI61314B FI61314B FI761363A FI761363A FI61314B FI 61314 B FI61314 B FI 61314B FI 761363 A FI761363 A FI 761363A FI 761363 A FI761363 A FI 761363A FI 61314 B FI61314 B FI 61314B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diosmin
- acetic acid
- methanol
- glacial acetic
- residue
- Prior art date
Links
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 50
- 229960004352 diosmin Drugs 0.000 title claims description 44
- GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone 7-O-rutinoside Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4cc(O)c(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 0.000 title claims description 42
- IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N diosmin Natural products COc1ccc(cc1)C2=C(O)C(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(C)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 42
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 title claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N diosmin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N 0.000 claims description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 19
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 claims description 8
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 claims description 8
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 claims description 8
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 claims description 8
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YTAQZPGBTPDBPW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylchromene-3,4-dione Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C1C1=CC=CC=C1 YTAQZPGBTPDBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001018 Cast iron Inorganic materials 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 244000087461 Mollugo pentaphylla Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- -1 brominated hesperidin acetate Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N flavone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002445 liver protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
m n» Kuulutusjulkaisu . „ .
j«A ™ () UTLÄGGN I NCSSKRIPT 6 1 3 1 4 C Pat~n tti ayännctty 12 07 19 32 ' P2'*'511'*' raeddelat (51) Kv.ik.Va3 c 07 H 17/06 SUOMI-FINLAND <*) Pattnttlhakamui — PatMtaiMSkninf 76l36 3 (22) Htkamlsplivt — Anfdknlngadag lU . 05 · 76 * (23) Alkuptlvi—GiltlfhMadaf lU.05.76 (41) Tullut Julktoksl — Bllvlt off«ntll| ^ yg juntti-j. r.kl.Urih.llitu. ‘ '
PftUnt- och ragisterstyralMIt AiwOkin uttafd och utUkriften publlcarad 31.03.82 (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeu*-B««ird prtorlt·» l6.05.75
Sveitsi-Schweiz(CH) 6335/75 (71) Hommel Aktiengesellschaft, Industriering 3U, CH-813U Adliswil, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Christian Schmid, Adliswil, Max Glasbrenner, Zurich, Jean Heusser, Langnau a.A., Sveitsi-Schweiz(CH) (7U) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5U) Uusi menetelmä diosmiinin valmistamiseksi - llytt förfarande för fram-ställning av diosmin
Keksinnön kohteena on menetelmä puhtaan, terapeuttisesti aktiivisen diosmiinin (5,7,3'-trihydroksi-4'-metoksiflavon-7-ramno-glukosidin) valmistamiseksi, jonka kaava on OH ? ΓΤ'ΐ \-OCH3
^OH
jossa R on ramnoglukoositähde.
Kyseessä on puolisynteettinen menetelmä, jossa lähdetään luonnontuotteena saatavasta hesperidiinistä, joka asetyloidaan etikka-happoanhydridillä, bromataan bromilla, bromaustuote hydrolysoidaan 2 61314 ja tuote seostetaan kahdesti.
Diosmiini on luonnossa esiintyvä bioflavonoidi, jota on esimerkiksi sitrushedelmissä. Sen käyttö laskimotonikumina tai maksan suoja-aineena on tunnttu.
Kirjallisuudessa on tähän mennessä kuvattu useita menetelmiä diosmiinin valmistamiseksi hesperidiinistä. Tekijät ovat valmistaneet diosmiinia pieniä määriä luonnosta saatavan diosmiinin rakenteen todistamiseksi. Kirjallisuudessa kuvatuilla menetelmillä diosmiinia saadaan yleensä vain pieninä saantoina ja epäpuhtaana. Tämän mennessä ei ole missään kuvattu menetelmää, jolla diosmiinia voidaan valmistaa teollisessa mitassa ja terapeuttiseen käyttöön riittävän puhtaana.
Keksinnön tavoitteena on siten kehittää menetelmä, joka - erotukseksi tunnettuihin menetelmiin - mahdollistaisi sekä tuotteen taloudellisen valmistamisen että terapeuttiseen käyttöön riittävän puhtauden.
Valmistuksen taloudellisuus riippuu puhtaan luonnontuotteen, jonka valmistaminen kasveista on suhteellisen kallista, hinnasta. Valmistetun tuotteen puhtauteen vaikuttaa pääasiallisesti bromijoh-dannaisen esiintyminen lopputuotteessa.
Julkaistujen menetelmien mukaisesti valmistettu diosmiini sisältää aina erilaisia sivutuotteita, esimerkiksi hesperidiiniä, ja sisältää 1-2 % sidottua bromia. On itsestään selvää, ettei näin epäpuhdasta diosmiinia voida käyttää terapeuttiseen tarkoitukseen, koska sillä voi olla vahingollisia ominaisuuksia, mikä on osoitettu eläimillä suoritetuissa kroonisissa toksisuuskokeissa.
Keksinnön tavoite saavutetaan keksinnön mukaisella menetelmällä siten, että asetyloidaan hesperidiini, jonka kaava on OH 0
rVS
OH
3 6131 4 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, etikkahappoanhydridillä ase-tylointikatalysaattorin läsnäollessa siten, että asetylointireak-tiota jatketaan kunnes alussa kohdassa 264-280 nm esiintyvä UV-absorptiojuova häviää ja uusi maksimi ilmestyy kohdassa 330 nm, minkä jälkeen ylimääräinen etikkahappoanhydridi tislataan täydellisesti pois ja jäännös liuotetaan jääetikkaan, etyyliasetaattiin tai eteenikloridiin, ja että tämä asetylointituote bromataan tavalliseen tapaan bromin jääetikka-, etyyliasetaatti- tai eteenikloridiliuok-sella, metanolin lisäämisen jälkeen hydrolysoidaan bromaustuote sinänsä tunnetulla tavalla vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella lisäämällä pyridiiniä, ja diosmiini saostetaan seoksesta lisäämällä jääetikkaa tai etikkahappoa, minkä jälkeen diosmiini saostetaan uudestaan jääetikalla tai etikkahapolla vesipitoisesta natronlipeäs-tä lisäämällä pyridiiniä.
Tällä tavoin saadaan diosmiinia raakatuotteena huomattavasti enemmän. Saanto vastaa 65-80 % teoreettisesta, kun taas tunntuilla menetelmillä saadaan kirjallisuudesta saatujen tietojen perusteella saannoksi vain noin 40 % teoreettisesta. Tämä on tärkeää ennen kaikkea siksi, että keksinnön mukaisen menetelmän suorittamisessa tarvitaan huomattavan pieni määrä työtä, materiaalia ja energiaa, minkä seurauksena taloudellisuus on parempi kuin mitä tähän mennessä on saavutettu.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla on sitä paitsi mahdollista pienentää lopputuotteen bromipitoisuus alle 0,1 %, kun se tunnetuilla menetelmillä saaduissa tuotteissa on 1-2 %. Vasta keksinnön mukaisesti saavutettu alhaisempi bromipitoisuus mahdollistaa tuotteen terapeuttisen käytön.
Jotta saataisiin lähes bromitonta lopputuotetta, on tärkeää, että suoja-asetylointi suoritetaan huolellisesti ja säilytetään tarkalleen annetut olosuhteet.
Keksinnön mukaisen menetelmän etuna on edelleen se, että korkeaa puhtausastetta ja erinomaista saantoa ei ole mahdollista saada vain laboratoriossa vaan myös käyttöolosuhteissa teknisessä mitassa.
Seuraavat tekijät ovat tähän mennessä käsitelleet diosmiinin valmistusta hesperidiinistä:
Diosmiinia kuvasivat ensimmäisenä O.A.Oesterle ja G.Wander, Helv.Chim.Acta, 8, 519-536 (1925).
4 61314
Jo tätä ennen olivat Kostanecki et ai., Ber. 32^, 326 (1899);
Ber. 33, 326 (1900); Ber. 32, 2634 (1904) valmistaneet flavonia bro-maamalla flavononia rikkihiilessä ja lohkaisemalla bromivety pois alkoholipitoisen kaliumhydroksidin avulla.
G.ZenplSn ja R-Bognär, Ber. T6, 452 (1943) bromasivat hesperi-diiniasetaattia kloroformissa säteilyttämällä UV-säteillä, dehydro-bromasivat alkoholipitoisella hydroksidilla ja deasetyloivat. Heidän diosmiinisaantonsa oli 37 %.
N.Narasimhachari ja T.R.Seshadri, Proc.Indian Acad.Sei., 30 A, 151-62 (1949) valmistivat flavonia dehydraamalla flavanonia jodilla ja natriumasetaatilla alkoholipitoisessa liuoksessa. Diosmiinin saantoa ei annettu.
N.B.Lorette et ai., J.Org.Chem. Va, 930-933 (1951) käyttivät ensimmäisen kerran N-bromisukkiini-imidiä tai pyridiini-bromidi-per-bromidia hesperidiiniasetaatin bromaamiseksi kloroformissa käyttämällä katalyyttinä bentsoyyliperoksidia. Heidän saantonsa oli 44 % laskettuna käytetystä hesperidiiniasetaatista.
Luonnossa esiintyvä diosmiinin kanssa vertaamista varten syntetisoivat R.M.Horowitz, J.Org.Chem. 2λ_, 1184-1185 (1956) diosmiinia hesperidiinistä N.B.Lorette'n menetelmällä ja huomauttivat: "Vaikkakin tämä on mukava menetelmä, saanto on alhainen, ja diosmiini sisältää pienen määrän bromijohdannaista".
Osoittaakseen diosmiinin Galiun mollugo Lin. kasvissa käyttivät myös J.Polönia ja M.A.Polönia, Anais da Faculdade de Farmäcia do Porto, 22/ 1-22 (1967) N.B.Lorette'n menetelmää, ja saivat diosmiinia hesperidiinistä 39,6 % saannolla.
Esimerkki 1:
Seosta, joka sisälsi 72 g hesperidiiniä, 288 ml etikkahappoan-hydridiä ja 300 ml jääetikkaa sekä 15 ml pyridiiniä katalyyttinä, keitetiin refluksoidan 144 tuntia, kunnes reaktiota kontrolloitaessa juova 264-280 nm oli hävinnyt ja saatu uusi maksimi 330 nm. Reak-tioseos haihdutettiin sen jälkeen tyhjössä pyöröhaihduttimessa.
Jäännös otettiin 1200 ml:aan etyyliasetaattia, lisättiin 20 ml etanolia ja keitettiin 1 tunti refluksoiden. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kuivattiin tyhjökuivauskaapissa. Saanto 107,5 g.
Tästä liuotettiin 35,8 g 280 ml:aan jääetikkaa ja liuos bromat- 61314 5 tiin käyttämällä 6,05 g bromia 30 ml:ssa jääetikkaa. Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin pyöröhaihduttimessa, jolloin saatiin 41,8 g jäännöstä. Tämä liuotettiin 150 ml:aan metanolia. Tähän lisättiin liuos, joka sisälsi 36 g natriumhydroksidia 180 ml:ssa vettä, ja sekoitettiin 1 tunti 50°C:ssa.
Diosmiini saostettiin lisäämällä 120 ml jääetikkaa ja sekoittamalla 70°C:ssa puoli tuntia. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin metanolilla, vedellä ja vielä kerran metanolilla ja kuivattiin 60°C:ssa kuivauskaapissa. Raakasaanto: 17,0 g eli 71 %. Bromipi-toisuus 0,51 %.
10 g näin saatu diosmiinia liuotettiin liuokseen, joka sisälsi 24 g natriumhydroksidia 120 ml:ssa vettä. Lisättiin 100 ml metanolia ja 100 ml pyridiiniä ja sekoitettiin 1 tunti 50°C:ssa. Diosmiini saostettiin lisäämällä 100 ml jääetikkaa ja sekoittamalla 30 minuuttia 70°C:ssa, minkä jälkeen se suodatettiin ja pestiin metanolilla, vedellä ja vielä kerran metanolilla. 60°C:ssa kuivaamisen jälkeen saatiin 9,2 g diosmiinia puhtaana tuotteena (65 % laskettuna käytetystä hesperidiinistä), bromipitoisuus 0,07 %.
Esimerkki 2:
Seosta, joka sisälsi 72 g hesperidiiniä, 288 ml etikkahappoan-hydridiä ja 300 ml jääetikkaa sekä 150 ml pyridiiniä katalyyttinä, keitettiin refluksoiden, kunnes spektrofotometrillä kontrolloitaessa juova 264-280 nm oli hävinnyt ja saatu uusi maksimi 330 nm, mihin tässä tapauksessa kului 86 tuntia. Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin pyöröhaihduttimessa, jäännös liuotettiin 1000 mlraan etyyliasetaattia ja jäännöstä, johon oli lisätty 20 ml etanolia, keitettiin 2 tuntia refluksoiden.
Suodattamisen jälkeen etyyliasetaatti tislattiin pois ja jäännös kuivattiin tyhjökuivakaapissa. Saanto 105,5 g.
25 g tätä asetyloitua välituotetta liuotettiin 200 mlraan etyyliasetaattia ja bromattiin liuoksella, joka sisälsi 4,35 g bromia 50 ml:ssa etyyliasetaattia. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin 1000 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin liuos, joka sisälsi 25 g natriumhydroksidia 130 mlrssa vettä. Sekoitettiin 1 tuntia 50°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin 100 ml jääetikkaa ja kuumennettiin 70°C:seen diosmiinin saostamiseksi. Suodatettiin ja pestiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin 60°C:ssa kuivaamisen 6 61 31 4 jälkeen saatiin 11,6 g raakatuotetta eli 68,2 %.
Puhdistaminen tapahtui esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 3;
Seosta, joka sisälsi 72 g hesperidiiniä, 300 ml etikkahappoan-hydridiä ja 150 ml jääetikkaa sekä katalyyttinä 75 ml pyridiiniä, keitettiin refluksoiden, kunnes spektrofotometrillä kontrolloitaessa juova 264-280 nm oli jävinnyt ja oli saatu uusi maksimi 330 nm, joka osoitti reaktion tapahtuneen loppuun ja johon kului tässä tapauksessa 23 tuntia.
Liuos jaettiin sen jälkeen kolmeen osaan ja yksi osa haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin 150 ml:aan etyleenikloridia ja bro-mattiin liuoksella, joka sisälsi 6,7 g bromia 50 ml:ssa etyleenikloridia. Sen jälkeen lisättiin 100 ml metanolia ja 200 ml seosta, joka sisälsi väkevää natriumhydroksidia ja vettä (seossuhde 1:1), ja sekoitettiin 30 minuuttia 45°C:ssa. Sen jälkeen pH säädettiin arvoon 5,6 jääetikalla, lämmitettiin 70°C:seen ja sekoitettiin 30 minuuttia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen suodatettiin ja pestiin metano-lilla, vedellä ja vielä kerran metanolilla. Kuivattiin 60°C:ssa, jolloin diosmiinia saatiin raakatuotteena 16,0 g eli 67 % teoreettisesta (laskettuna käytetystä hesperidiinistä).
Puhdistaminen tapahtui esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 4:
Seosta, joka sisälsi 24 g hesperidiiniä, 100 ml jääetikkaa ja 340 ml etikkahappoanhydridiä sekä 16 g kiteytettyä natriumasetaat-tia, keitettiin refluksoiden, kunnes spektrofotometrillä kontrolloitaessa juova 264-280 nm oli hävinnyt ja oli saatu uusi maksimi 330 nm, joka osoitti reaktion tapahtuneen loppuun ja johon kului tässä tapauksessa 21 tuntia. Seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännöstä keitettiin 100 ml:n kanssa etyleenikloridia. Liukenematon natriumasetaatti erotettiin suodattamalla ja bromaus suoritettiin suoraan liuoksessa 6,05 g bromilla (liuotettu 50 ml:aan etyleenikloridia). Tämän jälkeen lisättiin 160 ml metanolia, 100 ml väkevää natriumhydroksidia ja 100 ml vettä ja sekoitettiin 45 minuuttia 50°C:ssa. Sen jälkeen etyleenikloridi erotettiin erotussuppilossa. Vesikerroksesta poistettiin metanoli tislaamalla ja siihen lisättiin 160 ml pyridiiniä. Diosmiini saostettiin säätämällä etikka-hapolla pH arvoon 5,8.
61314
Saatua suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia 70°C:ssa ja suodatettiin jäähdyttämisen jälkeen. Pestiin metanolilla ja vedellä ja vielä kerran metanolilla ja kuivattiin 60°C:ssa, jolloin saatiin 15,7 g raakaa diosmiinia eli 65,5 % teoreettisesta. Bromipitoisuus oli 0,22 %.
Liuottamalla 10 g näin saatua diosmiinia 50 ml:aan 10-prosent-tista natriumhydroksidia, lisäämällä 50 ml pyridiiniä, sekoittamalla 1 tunti 50°:ssa, saostamalla jääetikalla ja pesemällä metanolilla ja vedellä ja kuivaamalla 60°C:ssa saatiin 9,8 g puhdasta diosmiinia (saanto 64 %), jonka bromipitoisuus oli 0,063 %.
Esimerkki 5: 48 g hesperidiiniä, 320 g etikkahappoanhydridiä ja 6 g kalium-asetaattia keitettiin refluksoiden, kunnes esimerkkin 1-4 mukaisesti voitiin todeta reaktion tapahtuneen kokonaan, mihin tässä tapauksessa kului 5 tuntia. Näytteen ottamisen jälkeen oli panoksen kokonaispaino pienentynyt 355,5 g:aan. Tästä haihdutettiin pyöröhaih-duttimessa kuiviin 177,7 g ja keitettiin 250 ml:n kanssa etyleeni-kloridia, kunnes lukeneminen oli täydellistä. Liuos, josta kalium-asetaattia ei oltu edelä käsin poistettu, bromattiin 6,05 g:11a bromia 50 ml:ssa etyleenikloridia. Tämän jälkeen lisättiin 160 ml me-tanolia ja 200 ml seosta, joka sisälsi väkevää natriumhydroksidia ja vettä (seossuhde 1:1), ja sekoitettiin 50°C:ssa 1 tuntia. Sen jälkeen etyleenikloridi erotettiin erotussuppilossa, vesiliuokseen lisättiin 160 ml pyridiiniä ja säädettiin pH arvoon 7 jääetikalla. Saostamista verten kuumennettiin 70°C:seen ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen diosmiini erotettiin suodattamalla, pestiin ensin metanoli/vedellä (seossuhde 1:1), sen jälkeen vedellä ja lopuksi metanolilla ja kuivattiin 60°C:ssa. Raakaa diosmiinia saatiin 18,0 g eli 79,3 % teoreettisesta. Bromipitoisuus oli 0,19 %.
Esimerkki 6:
Emalivuorauksella varustetussa valurautalaitteessa keitettiin refluksoiden 17 tuntia 30 kg hesperidiiniä, 200 kg etikkahappoanhydridiä ja 21 kg katalyyttinä käytettyä kiteistä natriumasetaattia (kontrolli kuten esimerkeissä 1-4). Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin tyhjössä koko ajan sekoittaen. Tämän jälkeen lisättiin 153 kg etyleenikloridia ja keitettiin refluksoiden 1 tunti. Jäähdyttämisen 8 61314 jälkeen natriumasetaatti erotettiin sentrifugissa. Kirkas liuos laitettiin uudelleen emalilaitteistoon ja bromattiin 7/56 kg:11a bromia/ joka oli liuotettu 10 litraan etyleenikloridia. Tämän jälkeen lisättiin 100 1 metanolia, 100 1 vettä ja 90 1 väkevää natrium-hydroksidia ja sekoitettiin 1 tunti 50°C:ssa. Tämän jälkeen sekoitin pysäytettiin ja seos jäähdytettiin.
Tunnin kuluttua etyleenikerros laskettiin pois. Metanoli tislattiin pois vesiliuoksesta, minkä jälkeen lisättiin 107 1 pyridii-niä ja pH säädettiin arvoon 7,2 jääetikalla. Näin saatua diosmiini-sakkaa sekoitettiin 30 minuuttia 70oC:ssa, minkä jälkeen se jäähdytettiin. Diosmiini poistettiin emäliuoksesta sentrifugoimalla.
Raaka diosmiini dispergoitiin 60 litraan metanoli/vettä (seos-suhde 1:1) ja sentrifugoitiin vielä kerran. Tämän jälkeen vielä kostea diosmiini liuotettiin seokseen, joka sisälsi 30,5 1 väkevää natriumhydroksidia, 83 1 vettä ja 100 1 isopropyylialkoholia, ja sekoitettiin 1 tunti 50°C:ssa. Tämän jälkeen puhdas diosmiini seostettiin säätämällä pH arvoon 7,0 etikkahapolla, lämmitettiin 30 minuuttia 70°C:ssa ja sentrifugoitiin jäähdyttämisen jälkeen. Diosmiini dispergoitiin ensin seokseen, joka sisälsi 20 1 vettä ja 60 1 metanolia, ja sentrifugoitiin, sen jälkeen se dispergoitiin 100 l:aan metanolia, sentrifugoitiin ja kuivattiin 60°C:ssa. Puhtaan diosmii-nin saanto oli 18,8 kg eli 63 % teoreettisesta laskettuna käytetystä hesperidiinistä. Bromipitoisuus 0,09 %.
Claims (1)
- 61314 9 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen, puhtaan (bromipitoisuus alle 0,1 %) diosmiinin valmistamiseksi, jonka kaava on OH O M 1 l /-V RO ° \ /-°CH3 XOH jossa R tarkoittaa ramnoglukoositähdettä, tunnettu siitä, että asetyloidaan hesperidiini, jonka kaava on OH O rVi RO 0>V^ ^- OCH-J OH jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, etikkahappoanhydridillä ase-tylointikatalysaattorin läsnäollessa siten, että asetylointireaktio-ta jatketaan kunnes alussa kohdassa 264-280 nm esiintyvä UV-absorp-tiojuova häviää ja uusi maksimi ilmestyy kohdassa 330 nm, minkä jälkeen ylimääräinen etikkahappoanhydridi tislataan täydellisesti pois ja jäännös liuotetaan jääetikkaan,etyyliasetaattiin tai eteeniklori-diin, ja että tämä asetylointituote bromataan tavalliseen tapaan bromin jääetikka-, etyyliasetaatti- tai eteenikloridiliuoksella, me-tanolin lisäämisen jälkeen hydrolysoidaan bromaustuote sinänsä tunnetulla tavalla vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella lisäämällä pyridiiniä, ja diosmiini seostetaan seoksesta lisäämällä jääetik-kaa tai etikkahappoa, minkä jälkeen diosmiini saostetaan uudestaan jääetikalla tai etikkahapolla vesipitoisesta natronlipeästä lisäämällä pyridiiniä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH633575A CH602778A5 (fi) | 1975-05-16 | 1975-05-16 | |
| CH633575 | 1975-05-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761363A7 FI761363A7 (fi) | 1976-11-17 |
| FI61314B true FI61314B (fi) | 1982-03-31 |
| FI61314C FI61314C (fi) | 1982-07-12 |
Family
ID=4307919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761363A FI61314C (fi) | 1975-05-16 | 1976-05-14 | Nytt foerfarande foer framstaellning av diosmin |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4078137A (fi) |
| JP (1) | JPS51141873A (fi) |
| AT (1) | AT359211B (fi) |
| AU (1) | AU507739B2 (fi) |
| BE (1) | BE841849A (fi) |
| CA (1) | CA1037032A (fi) |
| CH (1) | CH602778A5 (fi) |
| DE (1) | DE2602314C3 (fi) |
| DK (1) | DK215576A (fi) |
| ES (1) | ES440065A1 (fi) |
| FI (1) | FI61314C (fi) |
| FR (1) | FR2311028A1 (fi) |
| NO (1) | NO142786C (fi) |
| PH (1) | PH12748A (fi) |
| SE (1) | SE431094B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES465156A1 (es) * | 1977-12-16 | 1978-10-01 | Merck Quimica S A | Procedimiento para preparar glicosidos con un aglicon insa- turado. |
| JPS5843448U (ja) * | 1981-09-19 | 1983-03-23 | 大正製薬株式会社 | 救急絆創膏包装袋 |
| KR20000019716A (ko) * | 1998-09-15 | 2000-04-15 | 박호군 | 바이오플라보노이드 화합물을 포함하는 혈당 강하용 조성물 |
| RU2481353C1 (ru) * | 2011-12-22 | 2013-05-10 | Закрытое акционерное общество "Активный Компонент" | Промышленный способ получения фармакопейного диосмина и его кристаллическая форма (варианты) |
| CN104945454A (zh) * | 2015-02-02 | 2015-09-30 | 李玉山 | 一种纯净微粒化地奥司明制备方法 |
| EP3053930A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-10 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of diosmin |
| AR122887A1 (es) * | 2020-07-09 | 2022-10-12 | Servier Lab | Procedimiento de preparación de la diosmina |
| AR126366A1 (es) | 2021-07-06 | 2023-10-11 | Servier Lab | Procedimiento para la preparación de diosmina y de fracción flavonoica |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK113988B (da) * | 1960-09-15 | 1969-05-19 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Fremgangsmåde til fremstilling af 1,6-dibrom-1,6-didesoxy-D-mannitol. |
| GB1179019A (en) * | 1967-05-23 | 1970-01-28 | Produits Chimique Soc Et | Polynicotinic Esters of Flavonoids |
| US3661890A (en) * | 1970-03-10 | 1972-05-09 | Us Agriculture | Preparation of quercetin derivatives |
-
1975
- 1975-05-16 CH CH633575A patent/CH602778A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 ES ES440065A patent/ES440065A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-01-22 DE DE2602314A patent/DE2602314C3/de not_active Expired
- 1976-04-28 JP JP51049376A patent/JPS51141873A/ja active Granted
- 1976-05-06 AT AT331976A patent/AT359211B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 US US05/683,790 patent/US4078137A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-05-11 CA CA252,192A patent/CA1037032A/en not_active Expired
- 1976-05-12 FR FR7614208A patent/FR2311028A1/fr active Granted
- 1976-05-13 DK DK215576A patent/DK215576A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-05-14 AU AU13936/76A patent/AU507739B2/en not_active Expired
- 1976-05-14 BE BE167048A patent/BE841849A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-14 FI FI761363A patent/FI61314C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-05-14 PH PH18434A patent/PH12748A/en unknown
- 1976-05-14 SE SE7605537A patent/SE431094B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-14 NO NO761678A patent/NO142786C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI61314C (fi) | 1982-07-12 |
| NO142786C (no) | 1980-10-15 |
| FI761363A7 (fi) | 1976-11-17 |
| NO761678L (fi) | 1976-11-17 |
| DE2602314A1 (de) | 1976-11-18 |
| ATA331976A (de) | 1980-03-15 |
| FR2311028A1 (fr) | 1976-12-10 |
| NO142786B (no) | 1980-07-07 |
| SE431094B (sv) | 1984-01-16 |
| ES440065A1 (es) | 1977-02-16 |
| JPS51141873A (en) | 1976-12-07 |
| CH602778A5 (fi) | 1978-07-31 |
| SE7605537L (sv) | 1976-11-17 |
| CA1037032A (en) | 1978-08-22 |
| DE2602314C3 (de) | 1978-09-21 |
| US4078137A (en) | 1978-03-07 |
| DK215576A (da) | 1976-11-17 |
| JPS558517B2 (fi) | 1980-03-04 |
| PH12748A (en) | 1979-08-09 |
| AT359211B (de) | 1980-10-27 |
| BE841849A (fr) | 1976-11-16 |
| AU507739B2 (en) | 1980-02-28 |
| FR2311028B1 (fi) | 1979-04-27 |
| AU1393676A (en) | 1977-11-17 |
| DE2602314B2 (de) | 1978-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Foo | Amariinic acid and related ellagitannins from Phyllanthus amarus | |
| Morimoto et al. | Tannins and related compounds. LIX. Aesculitannins, novel proanthocyanidins with doubly-bonded structures from Aesculus hippocastanum L. | |
| FI61314B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av diosmin | |
| Tanaka et al. | Tannins and related compounds. Part 37. Isolation and structure elucidation of elaeocarpusin, a novel ellagitannin from Elaeocarpus sylvestris var. Ellipticus | |
| WO2010092592A2 (en) | Process for the preparation of diosmin | |
| Nonaka et al. | Tannins and related compounds. L. Structures of proanthocyanidin A-1 and related compounds | |
| CN107759551B (zh) | 一种灯盏花乙素苷元的合成方法 | |
| Lin et al. | Tannins and Related Compounds. XCVI.: Structures of Macaranins and Macarinins, New Hydrolyzable Tannins Possessing Macaranoyl and Tergalloy Ester Groups, from the Leaves of Macaranga sinensis (BAILL.) MUELL.-ARG. | |
| Jurd | Plant polyphenols. V. Selective alkylation of the 7-hydroxyl group in polyhydroxyflavones | |
| Wada | On a flavonol glycoside isolated from flowers of a white azalea (Rhododendron mucronatum G. Don) | |
| Tao et al. | Regioselective synthesis and photooxygenations of furonaphthopyrones starting from 2, 7-naphthalenediol | |
| Fukui et al. | Synthetic studies of the flavone derivatives. VII. The synthesis of jaceidin | |
| CN116655576B (zh) | 一种黄酮类化合物gl-v9的制备方法 | |
| CN115819390B (zh) | 一种槲皮万寿菊素脂溶性衍生物的制备方法 | |
| Baudry et al. | Radical-mediated bromination of peracetylated 5-thio-d-xylopyranosyl bromides: an easy access to the corresponding anomeric orthothiolactones | |
| CN112110902B (zh) | 1-脱氧野尻霉素-山奈酚化合物、中间体，制备方法和应用 | |
| Jain et al. | Constitution and synthesis of naturally occurring isopentenylated kaempferol derivatives, noranhydroicaritin and isoanhydroicaritin and related flavonolsincluding Di-O-methylicaritin | |
| EP0052086B1 (en) | Process for producing flavone derivatives with medicinal activity | |
| Sabutskii et al. | Acid-catalyzed heterocyclization of trialkylnaphthazarin thioglucosides in angular quinone-carbohydrate tetracycles | |
| CN108329369B (zh) | 一种高含量芦丁的制备方法 | |
| CN118561739A (zh) | 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法 | |
| CN112028947B (zh) | 一种三苄糖苷的合成方法 | |
| CN106749453A (zh) | 一种化学合成毛蕊异黄酮苷的方法 | |
| Kuszmann et al. | Synthesis of new sugar derivatives having potential anti-tumour activity: Part XVI. Derivatives of d-mannitol which are differently substituted at C-1 and C-6 | |
| Bolt et al. | 998. The stereochemistry of artemisin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOMMEL AKTIENGESELLSCHAFT |