FI60198B - FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC THERAPEUTIC PLEUROMUTILINER - Google Patents
FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC THERAPEUTIC PLEUROMUTILINER Download PDFInfo
- Publication number
- FI60198B FI60198B FI794060A FI794060A FI60198B FI 60198 B FI60198 B FI 60198B FI 794060 A FI794060 A FI 794060A FI 794060 A FI794060 A FI 794060A FI 60198 B FI60198 B FI 60198B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- therapeutic
- deoxy
- compounds
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
U .fl*n—-I M KUULUTUSJULKAISU /n/i noU .fl * n —- I M ADVERTISEMENT / n / i no
Wa [b] (11>utlAggninosskiupt 60190 C Patentti myönnetty 10 12 1931 <4S) Patent meddelat ^ ^ (51) Kv.ik.3/int.a.3 0 07 C 149 A3 * C 07 D 295/08 SUOMI —FINLAND (21) FSMnttlhak«mu· — PttmtaMBknlng 79^060 (22) Haksmlspilvl —AmBknlngtdag 27*12.79 ' ' (23) Alkupilvl—GHtlgh«t*dag 26.09.72 (41) Tulkit luikituksi — Blivtt off «Kili 27.12.79 __ _ * , (44) Niktivlktlptnon |a kuuL|ulkaisun pvm. — „ „Wa [b] (11> utlAggninosskiupt 60190 C Patent granted 10 12 1931 <4S) Patent meddelat ^ ^ (51) Kv.ik.3 / int.a.3 0 07 C 149 A3 * C 07 D 295/08 ENGLISH - FINLAND (21) FSMnttlhak «mu · - PttmtaMBknlng 79 ^ 060 (22) Haksmlspilvl —AmBknlngtdag 27 * 12.79 '' (23) Alkupilvl — GHtlgh« t * dag 26.09.72 (41) Interpreters slipped - Blivtt off «Kili 27.12.79 __ _ *, (44) Date of issue of the Niktivlktlptnon | a kuL | - ""
Patent· och registarstyralsan ' Amakan uth*d och utUkrlftM publktnd 31.08.8l (32)(33)(31) P)Trt««y sweiksu*—Begird prieritat 05.10.71 05.10.71, 25.05.72, 25.05.72, 25.05.72 Sveitsi-Schweiz(CH) 11+1+50/71» 11+1+51/71 7738/72, 7739/72, 77^0/72 (71) Sandoz A.G.., Basel, Sveitsi-Schweia(CH) (72) Helmut Egger, Wien, Hellmut Reinshagen, Wien, Itävalta-Österrike(AT) (7*+) Oy Kolster Ab (51+) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien pleuromutiliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt an-vändbara pleuromutiliner (62 ) Jakama! la erotettu hakemuksesta 261+5/72 (patentti 58635) - /Patent · och registrarstyralsan 'Amakan uth * d och utUkrlftM published 31.08.8l (32) (33) (31) P) Trt «« y sweiksu * —Begird prieritat 05.10.71 05.10.71, 25.05.72, 25.05.72, 25.05.72 Switzerland-Switzerland (CH) 11 + 1 + 50/71 »11 + 1 + 51/71 7738/72, 7739/72, 77 ^ 0/72 (71) Sandoz AG., Basel, Switzerland-Switzerland ( CH) (72) Helmut Egger, Vienna, Hellmut Reinshagen, Vienna, Austria-Austria (AT) (7 * +) Oy Kolster Ab (51+) Method for the preparation of new therapeutically useful pleuromutilins - Förfarande för framställning av nya therapeutikisk an-vändbara pleuromil (62) Share! la separated from application 261 + 5/72 (patent 58635) - /
Avdelad frän ansökan 261+5/72 (patent 58635)Avdelad frän ansökan 261 + 5/72 (patent 58635)
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien pleuromu-tiliinien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on ^2The present invention relates to a process for the preparation of novel pleuromocilines of the general formula ^ 2
Γ=ζ\ 0-(CH9) -NΓ = ζ \ 0- (CH9) -N
o-co-ch2-s -A 2 n \r 0 CH3^^v -' 3 ; ( 3 ch3 oh jossa on etyyli tai vinyyli, n on kokonaisluku 2-5, 2 601 98 ja R3 joko merkitsevät alkyyliryhmiä, joissa on 1-5 hiiliatomia tai ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperidino ryhmän, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen ja kvaternääris-ten suolojen valmistamiseksi.o-co-ch2-s -A 2 n \ r 0 CH3 ^^ v - '3; (3 ch3 oh with ethyl or vinyl, n is an integer from 2 to 5, 2,601,98 and R3 either denote alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms or together with an adjacent nitrogen atom form a piperidino group, and acid addition salts and quaternary salts of these compounds. to prepare salts.
Keksinnön mukaisesti saadaan näitä uusia pleuromutiliineja, joilla on kaava I, ja niiden happoadditiosuoloja sekä kvaternäärisiä suoloja siten, että kaavan II mukainen yhdisteAccording to the invention, these novel pleuromutilins of the formula I and their acid addition salts and quaternary salts are obtained in such a way that the compound of the formula II
/=5K0H/ = 5K0H
0-C0-CH?-S // 0 1_I J /Rl n χ/, ch3 oh jossa merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssaO-CO-CH 2 -S // 0 1_I J / R 1 n χ /, ch 3 oh wherein is as defined above, is reacted with a compound of formula III
A-(CH2)n-N^ IIIA- (CH2) n-N2 III
jossa n, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, ja A on reaktioky-kyisen esterin happojäännös, jonka jälkeen saatu kaavan I mukainen pleuromutiliini muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi.wherein n, R 2 and R 3 are as defined above, and A is an acid residue of a reactive ester, after which the resulting pleuromutilin of formula I is optionally converted into an acid addition salt or a quaternary salt.
Menetelmä voidaan toteuttaa esim. siten, että kaavan II mukainen yhdiste liuotetaan inerttiin liuottimeen, esim alifaattiseen ketoniin, kuten etyylimetyyliketoniin, tai alempaan alkoholiin, kuten metanoliin tai etanoliin, sitten lisätään kaavan III mukainen yhdiste, ja reaktioseoksen annetaan reagoida, mahdollisesti emäksen, esim. alkalimetallikarbonaatin, kuten kaliumkarbonaatin, läsnäollessa. Reaktio tapahtuu huoneen lämpötilasta aina reaktioseoksen kiehumis-lärripötilaan ja kestää 2-20 tuntia.The process may be carried out, for example, by dissolving a compound of formula II in an inert solvent, e.g. an aliphatic ketone such as ethyl methyl ketone, or a lower alcohol such as methanol or ethanol, then adding a compound of formula III and reacting the reaction mixture, optionally with a base, e.g. alkali metal carbonate. , such as potassium carbonate. The reaction takes place from room temperature to the boiling point of the reaction mixture and takes 2 to 20 hours.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan saada sinänsä tunnetuilla menetelmillä vastaavat kvaternääriset suolat.The corresponding quaternary salts can be obtained from the compounds of the formula I by methods known per se.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden farmakologisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja kvaternäärisillä suoloilla on, samalla kun ne ovat erittäin vähän myrkyllisiä, mielenkiintoisia biologisia, erikoisesti mikrobeja tappavia ominaisuuksia ^ ja niitä 3 60198 voidaan käyttää tämän johdosta lääkeaineina. Niillä on estovaikutus bakteerien suhteen, mikä on voitu todeta tutkittaessa in vitro (agarlevykoe) ja in vivo (hiirikokeissa) käyttäen erilaisia bakteerikantoja. Tämä estovaikutus määritettiin väkevyysalueella noin 0,00 3,002-5 ^jg/ml. Erikoisesti on tutkittu estovaikutus mykoplasman suhteen, ja todettiin selvää estovaikutusta alueen noin 0,008-2,5 yjg/ml yläpuolella. Tämän johdosta voidaan keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä käyttää bakteereja tappavina tahokkaina antibiootteina.The compounds of the formula I, their pharmacologically acceptable acid addition salts and quaternary salts, while having very low toxic, interesting biological, in particular antimicrobial, properties, and can therefore be used as medicaments. They have an inhibitory effect on bacteria, which has been found in in vitro (agar plate assay) and in vivo (mouse experiments) studies using different bacterial strains. This inhibitory effect was determined in a concentration range of about 0.00 to 3.00-5 .mu.g / ml. In particular, the inhibitory effect on mycoplasma has been studied, and a clear inhibitory effect was found above the range of about 0.008-2.5 μg / ml. As a result, the compounds obtained according to the invention can be used as bactericidal solid antibiotics.
Lääkeaineina voidaan käyttää kaavan I mukaisia yhdisteitä ja sopivassa tapauksessa niiden vesiliukoisia, fysiologisesti sopivia suoloja yksin tai sopivissa annostusmuodoissa yhdessä epäorgaanisten tai orgaanisten, farmakologisesti indifferenttisten apuaineiden kanssa. Niitä käytetään esim. kapselien ja injektoimis- tai instillaatiovalmisteiden aineosina, jotka sisältävät optimaalisen verenkuvan aikaansaamiseksi riittävän määrän aktiivista ainetta, so. noin 10-500 mg kapselia kohden.The compounds of the formula I and, if appropriate, their water-soluble, physiologically acceptable salts, alone or in suitable dosage forms together with inorganic or organic pharmacologically inert excipients can be used as medicaments. They are used, for example, as ingredients in capsules and injection or instillation preparations which contain a sufficient amount of active substance to obtain an optimal blood count, i.e. about 10-500 mg per capsule.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste 0-C0-CH„-0-S09-Rr iiTCH3i 1—kRiThe starting materials of formula II can be prepared by reacting a compound of formula IV with 0-C0-CH2-O-SO9-Rr
y__/"CH3 IVy __ / "CH3 IV
CH ' oh jossa kaavassa R-^ merkitsee samaa kuin edellä, ja R& on alkyyli- tai aryyliryhmä, reagoimaan kaavan V mukaisenCH 'oh wherein R 1 is as defined above and R 1 is an alkyl or aryl group to react with a compound of formula V
Me_s ~ö 0HMe_s ~ ö 0H
jossa Me on alkalimetalliatomi. Menetelmä toteutetaan esim. siten, että kaavan IV mukainen yhdisten saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa inertissä, veden kanssa sekoittuvassa liuotti-messa, esim. alemmassa alifaattisessa ketonissa, kuten asetonissa tai metyylietyyliketonissa, tai alemmassa alkoholissa, kuten meta-nolissa tai etanolissa, mahdollisesti myös veden tai veteen sekoittumat toman inertin orgaanisen liuottimen, esim. dimetyyliformamidin, läsnäollessa, jolloin reaktiolämpötilan tulee olla 20-60°, edullisesti kuitenkin välillä 20 ja 50°.where Me is an alkali metal atom. The process is carried out, for example, by reacting compounds of formula IV with a compound of formula V in an inert, water-miscible solvent, e.g. a lower aliphatic ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, or a lower alcohol such as methanol or ethanol, optionally also water or water-miscible in the presence of an inert organic solvent, e.g. dimethylformamide, the reaction temperature being between 20 and 60 °, but preferably between 20 and 50 °.
Kaavan IVa mukaiset lähtöaineyhdisteet 4 60198 O . CO. CII0 · O« S09 . R c o c»3 ruc^.c"°ai>Starting compounds of formula IVa 4 60198 O. C/O. CII0 · O «S09. R c o c »3 ruc ^ .c" ° ai>
CH3 OHCH3 OH
jossa kaavassa merkitsee samaa kuin edellä, ovat tunnettuja. Kaavan IVb mukaiset lähtöaineyhdisteet O.CO.CH .O.SO,.R O CU, 1 λ .5 >—r.in which the formula has the same meaning as above, are known. Starting compounds of the formula IVb O.CO.CH .O.SO, .R O CU, 1 λ .5> —r.
CH3 oh · jossa merkitsee samaa kuin edellä, voidaan valmistaa siten, että U) kaavan VI mukainen yhdisteCH3 oh · having the same meaning as above can be prepared so that U) a compound of formula VI
O.CO.CH-OHO.CO.CH-OH
O CH, 1 2 » Γ r rcll3xiO CH, 1 2 »Γ r rcll3xi
J--J J .C?HSJ - J J .C? HS
CII3 Oli saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaavaCII3 Ol was reacted with a compound of formula
a-so2-r5 VIIa-so2-r5 VII
jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai P pelkistetään kaavan IVa mukainen yhdiste.wherein A and R are as defined above, or P is a reduced compound of formula IVa.
Reaktio menetelmän «O mukaisesti voidaan toteuttaa iner-tissä liuottimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä, kuten tolueenissa tai bentseenissä, edullisesti kuitenkin samanaikai- 5 60198 sesti tappoa sitovana aineena vaikuttavassa liuottimessa, esim. pyridiinissä. Kaavan VII nukaisena yhdisteenä voidaan lisätä esim. p-tolueenisulfokloridia. Reaktio voidaan suorittaa esim. lämpötilassa välillä -15 ja -10°C ja se kestää 2-4 tuntia.The reaction according to the process can be carried out in an inert solvent, e.g. an aromatic hydrocarbon such as toluene or benzene, but preferably at the same time as a non-fatal solvent, e.g. pyridine. As the fluffy compound of formula VII, e.g. p-toluenesulfochloride can be added. The reaction can be carried out, for example, at a temperature between -15 and -10 ° C and takes 2-4 hours.
Kaavan IVa mukaisen yhdisteen hydraus menetelmän mukaisesti tapahtuu tarkoituksenmukaisesti vedyn vaikutuksesta hydrauskatalysaattorin läsnäollessa, käyttäen esim. palladium- tai platinahiili-katalysaattoria inertissä liuottimessa, esim. etyyliasetaatissa, ja huoneen lämpötilassa.The hydrogenation of a compound of formula IVa according to the process is conveniently carried out under the presence of hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, using e.g. a palladium or platinum carbon catalyst in an inert solvent, e.g. ethyl acetate, and at room temperature.
Farmakologiset kokeet ja niiden tuloksetPharmacological tests and their results
Menetelmä: PieninnvMn vaikuttavan pitoisuuden määritys laimennusmenetelmän avulla (laimennuskerroin 0,5); Väliaine: Modifioitu Bakos-liemi (ilman fenolipunaista)Method: Determination of the minimum effective concentration by the dilution method (dilution factor 0,5); Medium: Modified Bakos broth (without phenol red)
Viljelyaika: 48 tuntia/37°C putkessa, jonka jälkeen siirrettiin agarla^ylle ja lisättiin tutkittavaa yhdistettä sisältävää liuosta, ja seurattiin 48 tunnin ajan (37°C:ssa).Culture time: 48 hours / 37 ° C in a tube, then transferred to agar and a solution containing the test compound was added and monitored for 48 hours (at 37 ° C).
Tutkitut yhdisteet, käytetyt koe-organismit ja saadut tulokset on esitetty taulukoissa I ja II.The compounds tested, the test organisms used and the results obtained are shown in Tables I and II.
Taulukko I. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden pienin vaikuttava pitoisuus (pg/ml) 14-desoksi-14-/I+- 14-desoksi-14 {4- Tetrasykliini-· · (2-dietyyliamino- /3-(N-piperidino)- hydrokloridi 1 organismi etoksi)fenyylimer- propoksi/fenyyli- kapto/asetoksi- merkaptojasetoksi- nutiliini mutiliiniTable I. Minimum effective concentration (pg / ml) of the compounds according to the invention 14-deoxy-14- / 1+ -14-deoxy-14 {4-tetracycline- · · (2-diethylamino- [3- (N-piperidino) - hydrochloride 1 organism ethoxy) phenylmerpropoxy / phenylcapto / acetoxymercapto and acetoxynutilin mutilin
ATCCATCC
M. hominis 14152 0,00078 0,00156 3,125 M. gallisepticum 19610 0,003 0,00156 0,78 M. sp. ISR, - 0,31 0,62 6,25 M. Hyorhinis 17981 0,156 0,156 6,25M. hominis 14152 0.00078 0.00156 3.125 M. gallisepticum 19610 0.003 0.00156 0.78 M. sp. ISR, - 0.31 0.62 6.25 M. Hyorhinis 17981 0.156 0.156 6.25
Taulukko II. V ertailuyhdisteen pienin vaikuttava pitoisuus (jpg/ml)Table II. V lowest effective concentration of reference compound (jpg / ml)
Mikro-organismi 14-desoksi-14-p-hyiroksifenyyli- Tetrasykliini- merkaptoasetoksirrutiliirii hydrokloridiMicroorganism 14-deoxy-14-p-hydroxyphenyl-tetracycline-mercaptoacetoxyrrutilium hydrochloride
ATCCATCC
M. hominis 14152 3,9 3,12 M. gallisepticum 19610 1,95 3,12 M. sp. IRj 15,625 12,5M. hominis 14152 3.9 3.12 M. gallisepticum 19610 1.95 3.12 M. sp. IRj 15,625 12.5
Tuloksista ilmenee, että vertailuyhdisteellä (DE-OS 2 036 027, esimerkki 16) on lähes sana aktiivisuus kuin tetrasykliinihydrokloridi 11 a, jfj että uusilla yhdisteillä on huomattavasti parempi aktiivisuus.The results show that the reference compound (DE-OS 2 036 027, Example 16) has almost the same activity as tetracycline hydrochloride 11a, that the new compounds have a significantly better activity.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Lämpötilat on esitetty Celsiusasteina .The following examples illustrate the invention. Temperatures are shown in degrees Celsius.
* Ά L. ’ 6 60198* Ά L. ’6 60198
Esimerkki 1.: 14-desoksi-14-^4-(2-dietyyliaminoetoksi)fenyyli-merkapto7asetoksimutiliini 960 mg 14-desoksi-14-(4-hydroksifenyylimerkapto)asetoksi-mutiliinia liuotetaan 20 ml:aan vedetöntä metanolia, sitten lisätään 120 mg natriummetoksidia ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Haihdutusjäännös liuotetaan seokseen, jossa on 4 ml vettä ja 20 ml ksyleeniä, tähän lisätään 360 mg dietyyliaminoetyylikloridi-hydrokloridia ja 420 mg kaliumkarbonaattia ja kuumennetaan 8 tuntia palautusjäähdyttäen kylvyn lämpötilassa 150°. Ksyleenikerros pestään sitten viidesti vedellä, yhdistetyt vesifaasit uutetaan kerran etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia ja muutetaan hydrokloridiksi 0,6 ml:11a 5,8-n kloorivedyn eetteri-liuosta. Liuotin poistetaan tyhjössä, ja liuotetaan sakka 6 ml:aan metanolia, laimennetaan 30 ml:11a tislattua vettä, ja uutetaan tämän jälkeen kuudesti yhteensä 80 ml:11a eetteriä. Täten puhdistettu hydrokloridin vesiliuos haihdutetaan tyhjössä kylvyn lämpötilan ollessa noin 30°. Ohutkerroskromatogrammissa piihap-pogeelillä G on yhdiste yhtenäistä järjestelmän kloroformi/meta-noli (1:2) avulla tutkittuna. Vaahtomainen tuote kuivataan tyhjössä kaliumhydroksidilla. Hydrokloridin pehmenemispiste oli 88 -93°C.Example 1 .: 14-Deoxy-14- [4- (2-diethylaminoethoxy) phenyl] mercapto] acetoxymutilin 960 mg of 14-deoxy-14- (4-hydroxyphenylmercapto) acetoxymutilin are dissolved in 20 ml of anhydrous methanol, then 120 mg of sodium methoxide are added. and evaporated to dryness in vacuo. The evaporation residue is dissolved in a mixture of 4 ml of water and 20 ml of xylene, to which are added 360 mg of diethylaminoethyl chloride hydrochloride and 420 mg of potassium carbonate and refluxed for 8 hours at a bath temperature of 150 °. The xylene layer is then washed five times with water, the combined aqueous phases are extracted once with ethyl acetate and the combined organic phases are evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 10 ml of methylene chloride and converted into the hydrochloride with 0.6 ml of an ethereal solution of 5.8 g of hydrogen chloride. The solvent is removed in vacuo and the precipitate is dissolved in 6 ml of methanol, diluted with 30 ml of distilled water and then extracted six times with a total of 80 ml of ether. The thus purified aqueous hydrochloride solution is evaporated in vacuo at a bath temperature of about 30 °. In the thin layer chromatogram, the silica pogel G is a compound of the uniform system examined with chloroform / methanol (1: 2). The foamy product is dried in vacuo with potassium hydroxide. The softening point of the hydrochloride was 88-93 ° C.
Esimerkki 2 : 14-desoksi-14-f4-(2-dietyyliaminoetoksi)fenyyli-merkapto^asetoksidihydromutiliini a) 14-deoksi-14-tosyylioksiasetoksidihydromutiliini Menetelmä *(:Example 2: 14-Deoxy-14- [4- (2-diethylaminoethoxy) phenyl-mercapto] acetoxydihydromutilin a) 14-Deoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilin Method * (:
Liuokseen, jossa on 8,86 g dihydropleuromutiliinia 30 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisätään lämpötilassa -15° 6,10 g p-tolueeni-sulfokloridia yhdellä kertaa samalla voimakkaasti sekoittaen, sitten sekoitetaan 2 tuntia lämpötilassa -15° ja sitten vielä 1 tunti lämpötilassa 0°. Seos kaadetaan sitten jääveteen ja tuote liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi pestään samalla jäähdyttäen ensin jäävedellä ja tämän jälkeen kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan ohutkerroskromatograa-fisessa käsittelyssä yhtenäinen tuote, jonka pehmenemispiste on 78-80°.To a solution of 8.86 g of dihydropleuromutilin in 30 ml of dry pyridine at -15 ° is added 6.10 g of p-toluenesulfochloride in one portion with vigorous stirring, then stirred for 2 hours at -15 ° and then for a further 1 hour at -15 °. 0 °. The mixture is then poured into ice water and the product is dissolved in methylene chloride. The organic phase is washed while cooling first with ice water and then with saturated sodium hydrogen carbonate solution. Dry over sodium sulfate and evaporate to dryness to give a uniform product with a softening point of 78-80 ° by thin layer chromatography.
7 601 987 601 98
Menetelmä /¾ : 0,53 g 14-desoksi-14-tosyylioksiasetoksimutiliinia hydrataan 10 ml:ssa etikkaesteriä, 0,10 g:lla 10-% palladiumhiiltä katalysaattorina, ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa. Laskettu vety-määrä on kulunut noin 1 tunnin kuluttua. Liuos erotetaan katalysaattorista suodattamalla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saadun tuotteen pehmenemispiste on 78-80°.Method / ¾: 0.53 g of 14-deoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin are hydrogenated in 10 ml of ethyl acetate, with 0.10 g of 10% palladium on carbon as a catalyst, at atmospheric pressure and at room temperature. The calculated amount of hydrogen has elapsed after about 1 hour. The solution is separated from the catalyst by filtration and evaporated to dryness in vacuo. The softening point of the obtained product is 78-80 °.
b) 14-desoksi-14-(4-hydroksifenyylimerkapto)asetoksidi-hydromutiliini 6,00 g 14-desoksi-14-tosyylioksiasetoksidihydromutil.iinia liuotetaan 15 ml:aan etyylimetyyliketonia. Tähän liuokseen lisätään typpikehässä 1,60 g tiohydrokinonia. Tämän jälkeen lisätään tipot-tain samalla jään avulla jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa on 0,35 g natriumia 25 ml:ssa vedetöntä etanolia, jonka jälkeen sekoitetaan vielä 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Edelleenkäsittely tapahtuu lisäämällä reaktioseokseen 10-% etikkahappoa (pH 4,5) ja haihduttamalla tämän jälkeen tyhjössä. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, tämän jälkeen lisätään vettä ja uutetaan neljästi etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Yhdiste kiteytyy klorofor-mi-heksaanista, sp. 191-194°C.b) 14-Deoxy-14- (4-hydroxyphenylmercapto) acetoxydydromutilin 6.00 g of 14-deoxy-14-tosyloxyacetoxide hydromutilin are dissolved in 15 ml of ethyl methyl ketone. To this solution is added 1.60 g of thiohydroquinone under nitrogen. A solution of 0.35 g of sodium in 25 ml of anhydrous ethanol is then added dropwise with ice-cooling and stirring, followed by stirring for a further 5 hours at room temperature. Work-up is carried out by adding 10% acetic acid (pH 4.5) to the reaction mixture and then evaporating in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate, then water is added and extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The compound crystallizes from chloroform-hexane, m.p. 191-194 ° C.
c) 14-desoksi-14-/4-(2-dietyyliaminoetoksi)fenyylimerkapto7-asetoksidihydromutiliinic) 14-Deoxy-14- [4- (2-diethylaminoethoxy) phenyl] mercapto-7-acetoxydihydromutilin
Saatetaan 14-desoksi-14-(4-hydroksifenyylimerkapto)asetoksidi hydromutiliini reagoimaan dietyyliaminoetyylikloridihydrokloridin kanssa analogisesti edellisen esimerkin kanssa, jolloin saadaan 14-desoksi-14-/4-(2-dietyyliaminoetoksi)fenyylimerkapto/asetoksi-dihydromutiliini; hydrokloridin pehmenemispiste 88-92°C.14-Deoxy-14- (4-hydroxyphenylmercapto) acetoxide hydromutilin is reacted with diethylaminoethyl chloride hydrochloride in analogy to the previous example to give 14-deoxy-14- [4- (2-diethylaminoethoxy) phenylmercapto / acetoxy-dihydromutilin; hydrochloride softening point 88-92 ° C.
Esimerkki 3Example 3
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja käyttäen sopivia lähtöaineita vastaavissa määrissä saadaan seuraavat yhdisteet: a) 14-desoksi-14- {4-/3 -(N-piperidino)propoksi7fenyylimerkapto ^asetoksimutiliini; hydrokloridin pehmenemispiste 105-110°C, ja b) 14-desoksi-14-^2-(2-dietyyliaminoetoksi)fenyylimerkaptoj-asetoksimutiliini; hydrokloridin pehmenemispiste 81-95°C.In the same manner as in Example 1 and using the appropriate starting materials in corresponding amounts, the following compounds are obtained: a) 14-deoxy-14- {4- [3- (N-piperidino) propoxy] phenyl] mercapto-acetoxymutilin; a hydrochloride softening point of 105-110 ° C, and b) 14-deoxy-14- [2- (2-diethylaminoethoxy) phenyl] mercaptoacetoxymutilin; hydrochloride softening point 81-95 ° C.
Kohdassa b) mainittu yhdiste valmistetaan seuraavalla tavalla: 5,33 g 14-desoksi-14-tosyylioksiasetoksimutiliinia saatetaan reagoimaan 1,57 g:n kanssa 2-merkaptofenolia ja 0,25 g:n kanssa natriumia 10 ml:ssa vedetöntä etanolia, kuten esimerkissä 2b on selitetty. Muodostunut 14-desoksi-14-( 2-hydroksif enyylimerkfatpto )aisetoksi- 8 60198 mutiliini kiteytetään kloroformista; sp. 150-152°C. Saatu välituote saatetaan reagoimaan dietyyliaminoetyylikloridihydrokloridin kanssa analogisesti esimerkin 3 kanssa, jolloin saadaan 14-desoksi- 14-^2-(2-dietyyliaminoetoksi)-fenyylimerkapto/asetoksimutiliinia.The compound mentioned in b) is prepared as follows: 5.33 g of 14-deoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin are reacted with 1.57 g of 2-mercaptophenol and 0.25 g of sodium in 10 ml of anhydrous ethanol as in Example 1. 2b is explained. The formed 14-deoxy-14- (2-hydroxyphenylmercatto) azetoxy-8 60198 mutilin is crystallized from chloroform; mp. 150-152 ° C. The resulting intermediate is reacted with diethylaminoethyl chloride hydrochloride in analogy to Example 3 to give 14-deoxy-14- [2- (2-diethylaminoethoxy) -phenyl] mercapto / acetoxymutilin.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1445071 | 1971-10-05 | ||
CH1445071A CH560180A5 (en) | 1971-10-05 | 1971-10-05 | Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity |
CH1445171A CH559719A5 (en) | 1971-10-05 | 1971-10-05 | Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity |
CH1445171 | 1971-10-05 | ||
CH773872A CH572893A5 (en) | 1972-05-25 | 1972-05-25 | Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity |
CH774072A CH575375A5 (en) | 1972-05-25 | 1972-05-25 | |
CH773972A CH568272A5 (en) | 1972-05-25 | 1972-05-25 | (Para-substd phenoxy- or phenylthio-acetoxy)-pleuromutilin deriv - prepd by reacting para-hydroxy or-mercapto cpds with e.g. aminoalkyl halides |
CH773972 | 1972-05-25 | ||
CH773872 | 1972-05-25 | ||
CH774072 | 1972-05-25 | ||
FI264572 | 1972-09-26 | ||
FI2645/72A FI58635C (en) | 1971-10-05 | 1972-09-26 | FREQUENCY REFERENCE OF ANTIMICROBISIC PLEUROMUTILINERS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI794060A FI794060A (en) | 1979-12-27 |
FI60198B true FI60198B (en) | 1981-08-31 |
FI60198C FI60198C (en) | 1981-12-10 |
Family
ID=27543805
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI794061A FI60204C (en) | 1971-10-05 | 1979-12-27 | FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC THERAPEUTIC PLEUROMUTILINER |
FI794060A FI60198C (en) | 1971-10-05 | 1979-12-27 | FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC THERAPEUTIC PLEUROMUTILINER |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI794061A FI60204C (en) | 1971-10-05 | 1979-12-27 | FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC THERAPEUTIC PLEUROMUTILINER |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (2) | FI60204C (en) |
-
1979
- 1979-12-27 FI FI794061A patent/FI60204C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-12-27 FI FI794060A patent/FI60198C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI794061A (en) | 1979-12-27 |
FI60204C (en) | 1981-12-10 |
FI60198C (en) | 1981-12-10 |
FI794060A (en) | 1979-12-27 |
FI60204B (en) | 1981-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4278674A (en) | Substituted 14-desoxy-mutilin compositions | |
US5254568A (en) | Benzopyrans as antiestrogenic agents | |
FI63244C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIBAKTERISKA ERYTROMYSINDERIVATER | |
JP2009108048A (en) | Hydroxylamine derivative useful for enhancing production of molecular chaperon, and the preparation thereof | |
US5475130A (en) | Anilide derivative | |
SA94140579B1 (en) | Mixed acetic acid derivatives | |
FI65058C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA KEMOTERAPEUTISKT ANVAENDBARA KINNAMYL- (1-NAFTYLMETYL) AMINODERIVAT | |
US4656192A (en) | Tropolone derivatives, processes for the preparation thereof and the use thereof as anti-tumor agents | |
JP2021167297A (en) | Crotonyl alcohol cassic acid ester with antibacterial activity and method of preparing the same | |
FI60198B (en) | FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC THERAPEUTIC PLEUROMUTILINER | |
US7119229B2 (en) | Alkaloid derivative and a pharmaceutical composition containing the same | |
US3769346A (en) | Diammonium salts and process for preparation | |
US4032530A (en) | Certain pleuromutilins | |
PT92540B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANFOTERICIN B DERIVATIVES | |
Prudhomme et al. | Semisynthesis of A23187 (Calcimycin) analogs II. Introduction of a methyl group on the benzoxazole ring | |
US4107164A (en) | Certain pleuromulilin ester derivatives | |
FR2986230A1 (en) | NOVEL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS ANTICANCER | |
Connor et al. | Antifungal agents. 5. Chemical modification of antibiotics from Polyangium cellulosum var fulvum. Alcohol, ketone, aldehyde and oxime analogs of ambruticin | |
US4208326A (en) | Pleuromutilin esters | |
US3857888A (en) | Halo/nitro-substituted benzaldehyde bis(dialkylaminoalkyl) mercaptals and congeners | |
FI85140C (en) | Process for the Preparation of New Therapeutically Useful N- (1H-Indo 1-4-yl) Benzamide Derivatives | |
Campaigne et al. | Benzo [b] thiophene derivatives. V. Mannich bases with antimicrobial Activity1 | |
FI66879B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA OLANDOMYCINDERIVAT | |
Kumar et al. | Novel synthetic analogues of Fluoxetine as potent and selective anti-TB agents | |
FI68622C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV INDOLAETTIKSYRADERIVAT |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |