FI60001B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA EPOXALKANER VILKA AER TERAPEUTISKT ANVAENDBARA I SYNNERHET VID BEHANDLING AV SEKRETORISKA PROSTATABESVAER - Google Patents

FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA EPOXALKANER VILKA AER TERAPEUTISKT ANVAENDBARA I SYNNERHET VID BEHANDLING AV SEKRETORISKA PROSTATABESVAER Download PDF

Info

Publication number
FI60001B
FI60001B FI750692A FI750692A FI60001B FI 60001 B FI60001 B FI 60001B FI 750692 A FI750692 A FI 750692A FI 750692 A FI750692 A FI 750692A FI 60001 B FI60001 B FI 60001B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ffi
sekretoriska
prostatabesvaer
epoxalkaner
synnerhet
Prior art date
Application number
FI750692A
Other languages
Finnish (fi)
Other versions
FI750692A (en
FI60001C (en
Inventor
Jacques Debat
Original Assignee
Inst Rech Chim Biolog
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Rech Chim Biolog filed Critical Inst Rech Chim Biolog
Publication of FI750692A publication Critical patent/FI750692A/fi
Publication of FI60001B publication Critical patent/FI60001B/en
Application granted granted Critical
Publication of FI60001C publication Critical patent/FI60001C/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

{«UJUw·! rBl M1. KUULUTUSJULKAISU ,nnni{ «UJUw ·! rBl M1. ADVERTISEMENT PUBLICATION, nnni

Mj ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6U001 ' (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 c 07 D 303/04 SUOMI — FINLAND (21) •’«•"«“»‘‘•mu.-Ι*Μ·η«**ΒΙ»ηΙη| 750692 (22) H>k«ml*pllvi — An*öknln(vd*g 11.03-75 (23) Alkuptlvi —Glltl{h«tsdtg 11.03.75 (41) Tulkit JulklMksI — Bllvlt offuntllf 12.09.75Mj ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6U001 '(51) Kv.lk.3 / lnt.CI.3 c 07 D 303/04 FINLAND - FINLAND (21) •' «•" «“ »'' • mu.-Ι * Μ · η «** ΒΙ» ηΙη | 750692 (22) H> k «ml * pllvi - An * öknln (vd * g 11.03-75 (23) Alkuptlvi —Glltl {h« tsdtg 11.03.75 (41) Translators JulklMksI - Bllvlt offuntllf 12.09.75

Patentti- ja rekisterihallitus .,., , . . ., u „ ,_. . (44) NihUvIlulpMon j· kuuLJulkshun pvm.— .-, n- □ ,Patent and Registration Office .,., , . . ., u „, _. . (44) Date of issue of the publication number .— .-, n- □,

Patent- och registerstyrelsen ' Ansöku utltgd och vcl.skriftan publtcarad 31. ϋ (. öi (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prloritet 11.03.7^Patent and registration authorities Ansöku utltgd och vcl.skriftan publtcarad 31. ϋ (. Öi (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus — Begird prloritet 11.03.7 ^

Engl anti-England(GB) 10683 (71) I.R.C.E.B.A., 38, rue de Lisbonne, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Jacques Debat, Paris, Ranska-Frankrike(FR) (7^) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien epoksialkaanien valmistamiseksi, jotka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia, erityisesti hoidettaessa prostatan sekretorisia häiriöitä - Förfarande för framställning av nya epoxalkaner, vilka är terapfeutiskt användbara, i synnerhet vid behandling av sekretoriska prostatabesvärEngl anti-England (GB) 10683 (71) IRCEBA, 38, rue de Lisbonne, 75008 Paris, France-France (FR) (72) Jacques Debat, Paris, France-France (FR) (7 ^) Oy Kolster Ab ( 5U) A process for the preparation of novel epoxyalkanes which are therapeutically useful, in particular in the treatment of secretory disorders of the prostate

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien epoksialkaanien valmistamiseksi, joiden kaava on jäljempänä esitetty kaava (i). Näitä yhdisteitä voidaan käyttää lääkinnässä, erikoisesti prostatan sekretorisissa häiriöissä, varsinkin adenooman hoidossa.The invention relates to a process for the preparation of novel epoxy alkanes of formula (i) below. These compounds can be used in medicine, especially in secretory disorders of the prostate, especially in the treatment of adenoma.

GB-patenttijulkaisussa 1 k59 233 on esitetty, että ylempiä alkanoleja joissa on 16 hiiliatomia tai enemmän, voidaan käyttää prostatan sekretoristen häiriöiden lääkinnässä ja erikoisesti prostatan adenooman yhteydessä. Nyt on todettu, että 1,2- ja 2,3~epoksialkaanit, joiden kaava on CH^-CH-CH-R (I) 0 jossa R on H tai CH3, ja Rx on (CHg)^, (CH^g, {CH2)19 tai (CH2)2Q, ovat yhtä tehokkaita yhdisteitä kuin mainitut ylemmät alkanolit.GB 1 k59 233 discloses that upper alkanols having 16 carbon atoms or more can be used in the treatment of secretory disorders of the prostate and especially in the context of prostate adenoma. It has now been found that 1,2- and 2,3-epoxyalkanes of the formula CH 2 -CH-CH-R (I) 0 wherein R is H or CH 3 and R x is (CH 2) 2, (CH 2 g , (CH2) 19 or (CH2) 2Q, are as effective compounds as said upper alkanols.

60001 260001 2

Kaavan (i) mukaisia yhdisteitä valmistetaan sinänsä tunnettua menetelmää soveltaen saattamalla vastaava aikeeni reagoimaan perhapon kanssa. Menetelmä perustuu siihen, että saatetaan yksi mooli alkeenia, .jonka kaava on CH^-R1-CH=CH-R (II) jossa R^ ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yli yhden moolin kanssa perhappoa huoneen lämpötilassa (15_25°C).The compounds of formula (i) are prepared by a method known per se by reacting the corresponding alkene with peracid. The process is based on reacting one mole of an alkene of the formula CH 2 -R 1 -CH = CH-R (II) in which R 1 and R 2 have the same meaning as above, with more than one mole of peracid at room temperature (15-25 ° C). .

Tähän tarkoitukseen soveltuvista perhapoista mainittakoon erikoisesti per-etikkahappo, perbentsoehappo, perftaalihappo, metaklooriperbentsoehappo. Nämä per-hapot ovat samanarvoisia, mutta kuitenkin on voitu todeta, että metaklooriper-bentsoehapon käyttö kannattaa parhaiten teollisuusnäkökohdasta arvosteltuna, erikoisesti lopullisen tuotteen puhtauden kannalta, koska reaktion aikana muodostunut metaklooribentsoehappo on helpommin poistettavissa kuin muut mainitut hapot.Suitable peracids for this purpose are, in particular, peracetic acid, perbenzoic acid, phthalic acid, metachloroperbenzoic acid. These peracids are equivalent, however, it has been found that the use of metachloroperbenzoic acid is most advantageous from an industrial point of view, especially in terms of the purity of the final product, as the metachlorobenzoic acid formed during the reaction is easier to remove than other mentioned acids.

Hakemuksen mukaisessa menetelmässä saatetaan 1,1 moolia metaklooriper-bensoehappoa ja 1 mooli alkeenia II reagoimaan inertissä liuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissa.In the process according to the application, 1.1 moles of metachloroperbenzoic acid and 1 mole of alkene II are reacted in an inert solvent, for example methylene chloride.

Kaavan (II) mukaiset 1-alkeenit ovat kaupallisia tuotteita. Kaavan (il) mukaisia 2-alkeeneja voidaan erikoisesti valmistaa (a) vastaavista 2-alkanoleista käsittelemällä HgS0^:llä, tai (b) saattamalla orgaaninen magnesiumyhdiste III reagoimaan 1-kloori-2-buteenin (IV) kanssa seuraavan kaavan mukaanThe 1-alkenes of formula (II) are commercial products. In particular, 2-alkenes of formula (II) may be prepared from (a) treatment of the corresponding 2-alkanols with HgSO 4, or (b) reaction of the organomagnesium compound III with 1-chloro-2-butene (IV) according to the following formula

Br-Mg-R'1-CH3 + C1-CH2-CH=CH-CH3 -> (III) (IV) ch3-ch=ch-ch2-r'1-ch3 jossa kaavassa R'^ on hiilivetytähde, joka sisältää vähintään 1^ hiiliatomia.Br-Mg-R'1-CH3 + C1-CH2-CH = CH-CH3 -> (III) (IV) ch3-ch = ch-ch2-r'1-ch3 wherein R '^ is a hydrocarbon residue containing at least 1 carbon atom.

Kaavan (i) mukaiset 1,2- ja 2,3-epoksialkaanit ovat uusia yhdisteitä ja niillä on mielenkiintoisia terapeuttisia ominaisuuksia. Tunnetaan ennestään mm.The 1,2- and 2,3-epoxyalkanes of formula (i) are novel compounds and have interesting therapeutic properties. It is already known e.g.

19 hiilivetyä sisältävä epoksiaikaani: Lepidoptera-hyönteisen feromoni, joka on cis-7,8-epoksi-2-metyyli-oktadekaani, jota lajin Porthetria dispar-naaraat erittävät houkuttelemaan koiraita otolliseen kohtaukseen lajinsisäistä parittelua varten. Tämä feromoni on laboratoriokuriositeetti. Eristettyään sen Beroza on osoittanut sen rakenteen julkaisussa J. of Association of Officinal Analytical 3 6000119 Hydrocarbon-Containing Epoxy Time: A pheromone from the insect Lepidoptera, cis-7,8-epoxy-2-methyl-octadecane, secreted by Porthetria dysfarrows to attract dogs to a favorable scene for intra-species mating. This pheromone is a laboratory curiosity. After isolating it, Beroza has shown its structure in J. of the Association of Official Analytical 3 60001

Chemists (1971)» 5^, 251, ja Eiter on synteesin avulla todennut rakenteen oikeaksi julkaisussa Angew. Chem. Internat., (engl. painos), (1972), 11, 60.Chemists (1971) »5 ^, 251, and Eiter has synthesized the structure by Angew. Chem. Internat., (English edition), (1972), 11, 60.

Valmistetaan lääkeseoksia, jotka sisältävät liitettyinä fysiologisesti hyväksyttävään laimentimeen terapeuttisesti tehokas määrä vähintään yhtä kaavan (i) mukaista yhdistettä. Näiden keksinnön mukaisesti valmistettuja ylempiä epoksial-kaaneja sisältävien lääkeseosten valmistamiseksi voidaan käyttää fysiologisesti hyväksyttäviä nestemäisiä tai kiinteitä kantajia. Kiinteistä valmisteista mainittakoon erikoisesti jauheet, puristeet, rakeet, kapselit, drageet, geelit ja peräpuikot.Pharmaceutical compositions are prepared which, when combined with a physiologically acceptable diluent, contain a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (i). Physiologically acceptable liquid or solid carriers can be used to prepare these pharmaceutical compositions containing the upper epoxyalkanes prepared in accordance with the invention. Of the solid preparations, mention may be made in particular of powders, compresses, granules, capsules, dragees, gels and suppositories.

Käytettävänä kiinteänä kantajana voi olla yksi tai useampia aineita, jotka toimivat laimentimina, hajusteena, liukenemista edistävänä aineena, voiteluaineena, sulamista edistävänä aineena, pinta-aktiivisena aineena tai puristeen hajoamista edistävänä aineena. Kiinteä kantaja voi myös sisältää yhtä tai useampaa kapseloimisainetta.The solid carrier used may be one or more substances which act as diluents, perfumes, solubilizers, lubricants, melting agents, surfactants, or compression disintegrants. The solid carrier can also contain one or more encapsulating agents.

Jauheena aktiivinen yhdiste liitetään kiinteään hienojakoiseen kantajaan. Puristeiden valmistamiseksi aktiivinen yhdiste sekoitetaan sopivissa suhteissa kantajaan, jolla on sopivat sulamista edistävät ominaisuudet. Jauheet ja puristeet sisältävät 1-90 paino-# aktiivista komponenttia. Kiinteistä kantajista mainittakoon erikoisesti magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sakkaroosi, glukoosi, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, draganttikumi, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, alhaisen sulamispisteen omaavat vahat ja kaakaovoi.The compound active as a powder is incorporated into a solid finely divided carrier. To prepare extrudates, the active compound is mixed in suitable proportions with a carrier having suitable melting properties. Powders and compacts contain from 1 to 90% by weight of active ingredient. Solid carriers which may be mentioned are, in particular, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sucrose, glucose, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, dragant gum, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting waxes and cocoa butter.

Nestemäiset valmisteet ovat liuoksia, suspensioita ja emulsioita. Kantajana voi tässä tapauksessa olla polyetyleeniglykolin vesiliuos tai toisaalta poly-propyleeniglykolin ja toisaalta jonkin öljyn, erikoisesti oliiviöljyn seos.Liquid form preparations include solutions, suspensions, and emulsions. The carrier in this case may be an aqueous solution of polyethylene glycol or a mixture of polypropylene glycol on the one hand and an oil, in particular olive oil, on the other.

Suun kautta annettavat vesisuspensiot valmistetaan dispergoimalla aktiivista yhdistettä hienojakoisena veteen, johon lisätään jotain viskoosista ainetta, luonnon kumia tai synteettistä kumia, hartsia, jne., esim. arabikumia, ionin-vaihtohartsia, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa tai mitä tahansa ennestään tunnettua suspendoimisainetta.Aqueous suspensions for oral use are prepared by dispersing the active compound in finely divided water in water to which is added a viscous substance, natural rubber or synthetic rubber, resin, etc., e.g., gum arabic, ion exchange resin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, or any of the foregoing.

Seuraavassa esitetään suoritettujen farmakologisten kokeiden tuloksia yhteenvetona. Tutkittiin niitä histologisia muunnoksia, joita oli aikaansaatu täys-kasvuisten rottien epiteelissä. Todettiin, että keksinnön mukaisesti valmistetut tuotteet kykenevät stimuloimaan täyskasvuisten rottien prostatan toimintaa, kun rottia oli käsitelty uusilla aineilla annoksia oraalisesti antamalla 15 vuorokautta - 3 kuukautta, jolloin oli käytetty sangen pieniä annoksia, koska huomattavaa paranemista on todettavissa esim. käytettäessä 0,5 mg suuruista annosta eläimen painon kg kohden vuorokaudessa.The results of the pharmacological tests performed are summarized below. The histological transformations induced in the epithelium of adult rats were examined. It was found that the products according to the invention are able to stimulate the prostate function of adult rats when the rats have been treated with the new substances orally for 15 days to 3 months at relatively low doses, as a significant improvement can be observed e.g. per kg of animal weight per day.

60001 ι»60001 ι »

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet merkittiin numeroilla I-IV; lisäksi tutkittiin kaksi vertailuyhdistettä A-1 (1,2-epoksidodekaani) ja A-2 (1,2-epoksiheksadekaani). Tutkittujen yhdisteiden kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1.The compounds prepared according to the invention were denoted by the numbers I-IV; in addition, two reference compounds A-1 (1,2-epoxydodecane) and A-2 (1,2-epoxyhexadecane) were studied. The chemical and physical properties of the tested compounds are shown in Table 1.

Farmakologisten kokeiden metodiikka Täyskasvuisille noin 9 kk ikäisille rotille annettiin joka päivä edellä mainitun aikajakson kuluessa tutkittavaa epoksialkaania edellä mainittuna annoksena laimentimessa, jona oli esimerkiksi oliiviöljy. Kontrolliryhmän rotille annettiin ainoastaan laimenninta.Methodology of Pharmacological Experiments Adult rats of about 9 months of age were administered the epoxyalkane to be tested daily at the above dose in a diluent such as olive oil for the above time period. Control rats were given diluent only.

Kokeessa eläimiä käsiteltiin 6 päivää viikossa 7 viikon ajan. Jokaista epoksialkaania annettiin liuoksena 0,1 ml/100 g eläimen painoa, toisin sanoen konsentraationa 0,5 g tuotetta/litra öljyä.In the experiment, animals were treated 6 days a week for 7 weeks. Each epoxyalkane was administered as a solution of 0.1 ml / 100 g animal weight, i.e. at a concentration of 0.5 g product / liter oil.

Kokeen lopussa vertailueläimet ja käsitellyt eläimet tapettiin, prostatan vatsanpuoleinen osa eristettiin, kiinnitettiin alkoholissa ja tutkittiin histologi-sesti.At the end of the experiment, control and treated animals were sacrificed, the abdominal portion of the prostate was isolated, fixed in alcohol, and examined histologically.

Prostatan kehän leikkaukset arvosteltiin seuraavan asteikon mukaan:Prostate circumferential surgeries were rated according to the following scale:

Epiteeli + 1Epithelium + 1

Keskeisten rauhasten reunaepiteelikasvu näyttää kuutiomaiselta ja käsittää enemmän kuin puolet prostatan ulkopinnasta.The peripheral epithelial growth of the key glands appears cubic and covers more than half of the outer surface of the prostate.

Epiteeli + 2Epithelium + 2

Epiteelin kasvu on luonteeltaan erikoisesti lieriömäinen.Epithelial growth is particularly cylindrical in nature.

Epiteeli + 3Epithelium + 3

Epiteeli kauttaaltaan samanlainen kuin reunarauhaset.Epithelium similar throughout to the peripheral glands.

Epiteeli +Epithelium +

Epiteelinystyn liikakasvua ja liikaerittymistä (tätä "astetta" ei havaittu suoritetuissa kokeissa).Epithelial overgrowth and hypersecretion (this "degree" was not observed in the experiments performed).

Tulokset, jotka koskevat vatsanpuoleista prostataa sen jälkeen, kun kontrolliryhmän eläimet ja käsitellyt eläimet oli tapettu saatuaan edellä ilmoitettuina annoksina keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä I-IV ja vertailu-yhdisteitä A-1 ja A-2, ilmenevät taulukosta II.The results for the abdominal prostate after the animals of the control group and the treated animals were killed after receiving the above-mentioned doses of Compounds I-IV according to the invention and Reference Compounds A-1 and A-2 are shown in Table II.

Yhteenvetona esitettäköön, että tarkastettaessa prostatan kehää prostatan vatsanpuoleisen osan leikkauksesta todetaan, että vertailuyhdisteet A-1 ja A-2, joissa A sisältää 9 ja 13 hiiliatomia, ovat tehottomia, koska ne antavat samankaltaisen tuloksen kuin kontrolliryhmän eläimet.In summary, examination of the prostate circumference from the abdominal section of the prostate reveals that Reference Compounds A-1 and A-2, in which A contains 9 and 13 carbon atoms, are ineffective because they give a similar result to the animals in the control group.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet I-IV ovat merkitsevästi aktiivisia.Compounds I-IV prepared according to the invention are significantly active.

Seuraavat esimerkit 1 ja 2 kuvaavat kumpikin 2,3-epoksieikosaanin valmistusta 2-eikoseenista siten, että hapetetaan metaklooriperbentsoehapon avulla 5 60001The following Examples 1 and 2 each illustrate the preparation of 2,3-epoxyecosanane from 2-eicosene by oxidation with metachloroperbenzoic acid.

P P PP P P

erf — —- h erf erf r β c a ω ^ ^ φ φ φ φ Μ β β β β β β β ·Η ·Η ·Η ·Ηerf - —- h erf erf r β c a ω ^ ^ φ φ φ φ Μ β β β β β β β · Η · Η · Η · Η

ρ ο ο > > > t» Iρ ο ο>>> t »I

β ρ ρ ·Η ·Η ·Η ·Η δ Q Ο Ή ·Η ·Η ·Η g Ρ ,β ρ Ρ Ρ Ρ Ο φ Φ X Ρ Λ! Μ β Ρ Ρ erf erf ed eö ϋ •Η γ—1 α> <υ mβ ρ ρ · Η · Η · Η · Η δ Q Ο Ή · Η · Η · Η g Ρ, β ρ Ρ Ρ Ρ Ο φ Φ X Ρ Λ! Μ β Ρ Ρ erf erf ed eö ϋ • Η γ — 1 α> <υ m

-ρ O CM VO -3* -zt VO OJ-ρ O CM VO -3 * -zt VO OJ

•H + £• H + £

•H•B

r—t Φ O) CM O C\i H or — t Φ O) CM O C \ i H o

-P t— VO H H i—I Ή CO-P t— VO H H i — I Ή CO

«H + £«H + £

•H•B

H .H.

Φ Crf Φ O β -ph ro oj vo n- uo j· ro 3·· •H H H -P eö £+ 13 §Φ Crf Φ O β -ph ro oj vo n- uo j · ro 3 ·· • H H H -P eö £ + § 13

M β PM β P

H β PH β P

Φ aJΦ aJ

o > βo> β

M UM U

y -.<ä β ai β β β i§ f> H <D !trf β -P .-erf g ä eö βΗΟΟΟΟΟΟΟ P :3y -. <ä β ai β β β i§ f> H <D! trf β -P.-erf g ä eö βΗΟΟΟΟΟΟΟ P: 3

Eh Ή β >» irfEh Ή β> »irf

3 « -S I3 «-S I

W «H HW «H H

3 -¾ β H -P H β o Ο β m en ro y +*3 -¾ β H -P H β o Ο β m en ro y + *

WWW GWWW G

w PS WWWOOO :cd c> I Φ K 03 :ed O S jw PS WWWOOO: cd c> I Φ K 03: ed O S j

0 ^ Ρ P0 ^ Ρ P

T 0) ·Η *— S -Ϊ4 rc 00 ON CO O lpT 0) · Η * - S -Ϊ4 rc 00 ON CO O lp

1 On H H H H OJ Ή Φ H1 On H H H H OJ Ή Φ H

pr, Φ0Ο Bö OJ OJ OJ OJ OJ OJ *>pr, Φ0Ο Bö OJ OJ OJ OJ OJ * *

o »- « W « M « W ·Η Ή Oo »-« W «M« W · Η Ή O

K 3 3 3 3 3 3 tä -g v* φ Φ vK 3 3 3 3 3 3 tä -g v * φ Φ v

55 M55 M

•H ·Η Pe• H · Η Pe

H HH H

3 o V3 o V

1rf H1rf H

id crf ed Oid crf ed O

H 1 H H OH 1 H H O

H M ►> P *ri *H «H M ►> P * ri * H «

H H H H >» ppOH H H H> »ppO

.....SS .....

. 3 -3 -3 3 3 -ϊ £ p a a s a o W · · · · β • h «o en en w ρ H H oj J4 -M J*! d ρ i i φ φ φ φ 5 >h <ζ y y y y y 6 60001 (esimerkki 1) ja peretikkahapon avulla (esimerkki 2). Esimerkit 3 ja koskevat lähtöaineena käytetyn alkeenin eli 2-eikoseenin valmistusta.. 3 -3 -3 3 3 -ϊ £ p a a s a o W · · · · β • h «o en en w ρ H H oj J4 -M J *! d ρ i i φ φ φ φ 5> h <ζ y y y y y 6 60001 (Example 1) and peracetic acid (Example 2). Examples 3 and relate to the preparation of the starting alkene, i.e. 2-eicosene.

Es imerkki 1 6 g 2-eikoseeniä liuotettiin 100 cm .iin metyleenikloridia, ja tämä liuos kaadettiin kolviin, jossa oli jäähdytin ja sekoitin, (kolvi voidaan tapauksesta riippuen upottaa joko jäähdytys- tai lämmityskylpyyn).Example 1 6 g of 2-eicosene was dissolved in 100 cm of methylene chloride, and this solution was poured into a flask equipped with a condenser and a stirrer (the flask can be immersed in either a cooling or heating bath, as the case may be).

Lisättiin vähitellen noin 30 minuutin kuluessa 1* g metaklooriperbentsoe-happoa, eli noin 10~#:isena mooliylimäaränä stökiometriseen määrään verrattuna. Seosta pidettiin sekoittaen huoneenlämpötilassa (15~25°C) vesivirran avulla lisäys-vaiheen aikana, minkä jälkeen sen annettiin olla kymmenkunta tuntia huoneenlämpö-tilassa. Lopuksi keitettiin palautusjäähdytystä soveltaen 2 tuntia perhapon hävittämiseksi.1 * g of metachloroperbenzoic acid was added gradually over a period of about 30 minutes, i.e. in a molar excess of about 10% over the stoichiometric amount. The mixture was kept under stirring at room temperature (15-25 ° C) with a stream of water during the addition step, after which it was allowed to stand for ten hours at room temperature. Finally, it was refluxed for 2 hours to remove peracid.

Reaktioseoksen jäähdyttyä suuri osa muodostuneesta metaklooribentsoehaposta ..... .... . . 3 saostui ja poistettiin suodattamalla. Metyleemklondiliuos pestiin 100 cm :lläAfter cooling the reaction mixture, much of the metachlorobenzoic acid formed ..... ..... . 3 precipitated and was removed by filtration. The methylene clone solution was washed with 100 cm

OO

natriumsulfiitin 100 g/l liuosta, sitten 100 cm .llä natriumbikarbonaatin 100 g/l liuosta ja lopuksi vedellä, kunnes pH-arvo oli yli 6. Orgaaninen liuos kuivattiin kalsiumkloridin avulla, minkä jälkeen tislattiin metyleenikloridin poistamiseksi. Saatiin 1,8 g tuotetta, eli raaka saanto = j6 %.100 g / l solution of sodium sulphite, then 100 g of a 100 g / l solution of sodium bicarbonate and finally with water until the pH was above 6. The organic solution was dried over calcium chloride and then distilled to remove methylene chloride. 1.8 g of product were obtained, i.e. crude yield = j6%.

Tuote puhdistettiin pylväskromatografoimalla. Lasipylvääseen, jonka halkaisija oli 3,5 cm, pantiin 100 g kromatografointia varten tarkoitettua piihappogeeliä suspendoituna petrolieetteriin. Sitten lisättiin kolonnin päästä saatu raaka tuote liuotettuna minimitilavuuteen petrolieetteriä. Tämän jälkeen pylväs pestiin petrolieetterillä, jolloin 1 litrasta pesuliuotinta saatiin talteen 0,2 g hylättävää tuotetta. Tämän jälkeen eluoitiin petrolieetterin ja dietyylieetterin seoksella 90:10. 500 ml:sta tätä eluaattia saatiin 1,5 g 2,3~epoksieikosaania. Sulamispiste l0°C. Kiehumapiste/15 mm Hg = 200-210°C.The product was purified by column chromatography. A glass column 3.5 cm in diameter was charged with 100 g of silica gel for chromatography suspended in petroleum ether. The crude product from the end of the column dissolved in a minimum volume of petroleum ether was then added. The column was then washed with petroleum ether to recover 0.2 g of discarded product from 1 liter of wash solvent. It was then eluted with a 90:10 mixture of petroleum ether and diethyl ether. 500 g of this eluate gave 1.5 g of 2,3-epoxyecosanane. Melting point 10 ° C. Boiling point / 15 mm Hg = 200-210 ° C.

Esimerkki 2 7 g 2-eikoseeniä liuotettiin 20 g:aan peretikkahappoa. Etyleeniryhmä hapetettiin epoksidiksi kylmässä. Muodostunut etikkahappo neutraloitiin 10 ml:ssa vettä NaOH 1N-liuoksen avulla. Täten saatu vesiliuos uutettiin eetterillä. Eetteri poistettiin, jolloin saatiin 6 g 2,3~epoksi-eikosaania, joka puhdistettiin edellä selitetyllä tavalla. Sulamispiste 10°C. Kiehumapiste/15 mm Hg = 200-210°C.Example 2 7 g of 2-eicosene were dissolved in 20 g of peracetic acid. The ethylene group was oxidized to the epoxide in the cold. The acetic acid formed was neutralized in 10 ml of water with 1N NaOH solution. The aqueous solution thus obtained was extracted with ether. The ether was removed to give 6 g of 2,3-epoxy-eicosan, which was purified as described above. Melting point 10 ° C. Boiling point / 15 mm Hg = 200-210 ° C.

Esimerkki 3 Jäähdyttimellä ja sekoittimellä varustettuun 100 ml:n kolviin, jota lämmitettiin öljykylvyssä, pantiin 25 g rikkihapon 60 paino-$:ista liuosta. Kolviin lisättiin 7 g 2-eikosanolia (0,0231 moolia) ja keitettiin palautus jäähdytystä soveltaen 100-110°C:ssa 16 tuntia.Example 3 A 100 ml flask equipped with a condenser and a stirrer heated in an oil bath was charged with 25 g of a 60 wt% solution of sulfuric acid. To the flask was added 7 g of 2-eicosanol (0.0231 moles) and refluxed at 100-110 ° C for 16 hours.

7 600017 60001

Reaktioseoksen jäähdyttyä uutettiin 200 ml:11a kloroformia, kloroformi-liuos pestiin kahdesti 150 ml:11a natriumkarbonaatin 100 g/l liuosta ja sitten useaan kertaan vedellä, kunnes pH-arvo oli yli 6. Kloroformiliuos kuivattiin kalsiumkloridin avulla, minkä jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla, ja lopuksi jäännös tislattiin noin l80°C:ssa ja 15 mm Hg alipaineessa. Täten saatiin 6 g 2-eikoseeniä, eli saanto 85 %*After the reaction mixture was cooled, 200 ml of chloroform was extracted, the chloroform solution was washed twice with 150 ml of 100 g / l sodium carbonate solution and then several times with water until the pH was above 6. The chloroform solution was dried over calcium chloride, then the chloroform was removed by distillation, and finally, the residue was distilled at about 180 ° C and 15 mm Hg under reduced pressure. Thus 6 g of 2-eicosene were obtained, i.e. a yield of 85% *

Esimerkki HExample H

61 g 1-bromiheksadekaania liuotettiin 100 ml:aan kuivaa eetteriä. Kolviin lisättiin 1+,86 g magnesiumlastuja. Nämä määrät ovat stökiometrisiä.61 g of 1-bromohexadecane were dissolved in 100 ml of dry ether. To the flask was added 1+, 86 g of magnesium turnings. These amounts are stoichiometric.

Grignard-reaktio käynnistettiin tavalliseen tapaan jodikiteen avulla, ja reaktion käynnistyttyä sitä säädettiin ulkopuolisesti jääkylvyn avulla, niin että reaktio tapahtui palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktio päättyi itsestään muutamien minuuttien kuluttua.The Grignard reaction was started in the usual manner with an iodine crystal, and when the reaction was started, it was externally controlled by means of an ice bath so that the reaction took place at reflux temperature. The reaction ended spontaneously after a few minutes.

Reaktion päätyttyä lisättiin kylmässä liuos, jossa oli 18 g 1-kloori-2-buteenia 20 ml:ssa kuivaa eetteriä. Eksoterminen reaktio pysytettiin luonnollisessa palautusjäähdytyslämpötilassa, ja reaktio päättyi noin neljännestunnin kuluttua.After completion of the reaction, a cold solution of 18 g of 1-chloro-2-butene in 20 ml of dry ether was added. The exothermic reaction was maintained at natural reflux temperature, and the reaction was complete after about a quarter of an hour.

Jäähtynyt liuos pestiin vedellä, joka muodostuneen magnesiumoksidin liuottamiseksi sisälsi kloorivetyhappoa ylimäärin. Eetteriliuos otettiin talteen dekantoimalla ja kuivattiin. Etyleeniyhdiste, nimittäin 2-eikoseeni , saatiin kvantitatiivisesti, ja se puhdistettiin tislaamalla l60°C:ssa ja 1 mm Hg alipaineessa.The cooled solution was washed with water containing excess hydrochloric acid to dissolve the magnesium oxide formed. The ether solution was collected by decantation and dried. The ethylene compound, namely 2-eicosene, was obtained quantitatively and purified by distillation at 160 ° C and 1 mm Hg under reduced pressure.

Sen jälkeen kun alku- ja jälkitisleet oli poistettu, saatiin talteen 7 g tuotetta, jonka koostumus ja puhtaus helposti todistetaan ydinmagneettisen resonanssi spektrin avulla.After removal of the initial and post-distillates, 7 g of product were recovered, the composition and purity of which are readily ascertained by nuclear magnetic resonance spectroscopy.

Seuraavaan taulukkoon I on merkitty muutamia kaavan (i) mukaisia epoksi-alkaaneja samoin kuin vertailun vuoksi kaksi yhdistettä A-1 ja A-2. Kaikki nämä yhdisteet on valmistettu soveltamalla esimerkin 1 menetelmää. Muistin vuoksi 2,3-epoksieikosaani (esimerkit 1 ja 2) on myös esitetty tässä taulukossa (yhdiste II).The following Table I lists a few epoxyalkanes of formula (i) as well as, for comparison, the two compounds A-1 and A-2. All of these compounds were prepared using the method of Example 1. For memory, 2,3-epoxyecosanane (Examples 1 and 2) is also shown in this table (Compound II).

8 60001 o o I o 00 o O LA o co bo cu t- «- «- r c\j8 60001 o o I o 00 o O LA o co bo cu t- «-« - r c \ j

•H ffi ^ ·~ CU OJ CU CU• H ffi ^ · ~ CU OJ CU CU

g _ I I I I I Ig _ I I I I I I

β Φ S oo *- ia o u-\ o ffi -p a *- f— o o o «-β Φ S oo * - ia o u- \ o ffi -p a * - f— o o o «-

<D «θ’- <- OJ CM CU CM<D «θ’- <- OJ CM CU CM

• H -rl LA• H -rl LA

ϋ ft"·ϋ ft "·

I II I

:o cd: o cd

Oh +3 ω g tnOh +3 ω g tn

+3 :3 CD+3: 3 CD

CO H β eCO H β e

•H _ ί^'Η <D t- O• H _ ί ^ 'Η <D t- O

Ph^ β cd to cd -3 laPh ^ β cd to cd -3 la

co o CD CO β +3 CO rl I Ico o CD CO β +3 CO rl I I

•rl O CUC0CD s oi H VO O OO CM• rl O CUC0CD s oi H VO O OO CM

E—- β 3 β <u co o> oi -3 _3 la cd O H ·Η +3 +3 ·ϋ rl β ·Η :3 ·Η ·Η β β ffi +3 s id ffi βE—- β 3 β <u co o> oi -3 _3 la cd O H · Η +3 +3 · ϋ rl β · Η: 3 · Η · Η β β ffi +3 s id ffi β

CQCQ

O Η— CO IA LA VOO Η— CO IA LA VO

• Λ #* Λ ** 0S• Λ # * Λ ** 0S

e on on on on on on O'- r- r r r re is on is on is on is O'- r- r r r r

PP

ffi on cu VO O MO cu • r- _3 VO VO VO t— • H " Λ Λ η λ «h •cocoon on on on on onffi on cu VO O MO cu • r- _3 VO VO VO t— • H "Λ Λ η λ« h • cocoon on on on on on on

SjOjr r- r~ r r r in rl h onSjOjr r- r ~ r r r in rl h on

3 OO -3 CM O -3 LA3 OO -3 CM O -3 LA

§* ft It ft ft A§ * ft It ft ft A

Ό t~- ON r r r rΌ t ~ - ON r r r r

(DOC— b— CO OO CO CO(DOC— b— CO OO CO CO

β 43β 43

•H O• H O

β · on on ·— T- h— j- β id «— On -3 O -3- t— 05 * ·» Λ Λ ·» ft H 3 00 ON r r ·— r «ai t—i t·— t·— co co co co o 3 ββ · on on · - T- h— j- β id «- On -3 O -3- t— 05 * ·» Λ Λ · »ft H 3 00 ON rr · - r« ai t — it · - t · - co co co co o 3 β

I ·α>·η O O O O O OI · α> · η O O O O O O

0 3-3 CM CM -3- t— O -3- ao CU0 3-3 CM CM -3- t— O -3- ao CU

+33Ph CU 00-3 -3 LA -3· .3 -3-VO+ 33Ph CU 00-3 -3 LA -3 · .3 -3-VO

P !> · ffi ffi *> ffi “ ffi ffi ffi «P!> · Ffi ffi *> ffi “ffi ffi ffi«

β 3 H CU VC O CM 3 O CU -3 -3-CUβ 3 H CU VC O CM 3 O CU -3 -3-CU

P 3 O *- «“43 CM CU CM CUCU CM LAP 3 O * - «“ 43 CM CU CM CUCU CM LA

ffi id a o o cm o on o coon o onffi id a o o cm o on o coon o on

•H•B

on on on § •rl *rl ffi -rl « ·Η ffi cdon on is § • rl * rl ffi -rl «· Η ffi cd

§C ο β o g o co CU CM 3 I 3 | 3 I O§C ο β o g o co CU CM 3 I 3 | 3 I O

CM3 Ml M3 ffi 3 ffi 3 ffi id ffi 0\ cd Ov co CX. co Ow co ov 3CM3 Ml M3 ffi 3 ffi 3 ffi id ffi 0 \ cd Ov co CX. co Ow co ov 3

U'v. CD I on X OO I OO I yoo I OPU'v. CD I is X OO I OO I yoo I OP

I/O ffi ffi / id ffi/ id ffi/ -id W/id ffi/ +3I / O ffi ffi / id ffi / id ffi / -id W / id ffi / +3

ffi/ O O^ (D θ' Ο ο' ·Η O O O^ CDffi / O O ^ (D θ 'Ο ο' · Η O O O ^ CD

3 o ffi id I'd ιαι i ffi 1+3 > ii on i ovi voi co i 01 3 ON ·Η «- ·Η 1 *rl «- ·Η «“ ·Η CM ·Η 3 «—· ω ·—· to »—h co co -—- co r—· to id CM id CM id CM id CM id CM id CUid3 o ffi id I'd ιαι i ffi 1 + 3> ii on i ovi voi co i 01 3 ON · Η «- · Η 1 * rl« - · Η «“ · Η CM · Η 3 «- · ω · - · to »—h co co -—- co r— · to id CM id CM id CM id CM id CM id CUid

<D ffio KO -H ffio ffio ffiO ffi O<D ffio KO -H ffio ffio ffiO ffi O

β O Ph O Ph β OPh oPh OPh OPhβ O Ph O Ph β OPh oPh OPh OPh

β —'CD «-r <D 3 —-<D s_CJ H_-(U —- (Dβ —'CD «-r <D 3 —- <D s_CJ H _- (U —- (D

<D II I I 3 I I II II II<D II I I 3 I I II II II

id oncu oncuid oncu onon onon mon 3 ffi * ffi * cd m» ffi«> tn·· m*> ffi o «- O «~ ffi O’- ocu o cu o cuid oncu oncuid oncu onon onon mon 3 ffi * ffi * cd m »ffi«> tn ·· m *> ffi o «- O« ~ ffi O’- ocu o cu o cu

MM

H H >H H>

M M M MM M M M

o i i 4 io i i 4 i

Jd <u saas 3 » ....Jd <u saas 3 »....

r| .H tO CO CQ Wr | .H tO CO CQ W

d'd’- CM id id id idd'd’- CM id id id id

3 ffi I I CD CD CD CD3 ffi I I CD CD CD CD

Eh >4 < < ffi ffi ffi ffiEh> 4 <<ffi ffi ffi ffi

FI750692A 1974-03-11 1975-03-11 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA EPOXALKANER VILKA AER TERAPEUTISKT ANVAENDBARA I SYNNERHET VID BEHANDLING AV SEKRETORISKA PROSTATABESVAER FI60001C (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1068374 1974-03-11
GB1068374A GB1453392A (en) 1974-03-11 1974-03-11 Epoxides and their therapeutic application

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI750692A FI750692A (en) 1975-09-12
FI60001B true FI60001B (en) 1981-07-31
FI60001C FI60001C (en) 1981-11-10

Family

ID=9972360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI750692A FI60001C (en) 1974-03-11 1975-03-11 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA EPOXALKANER VILKA AER TERAPEUTISKT ANVAENDBARA I SYNNERHET VID BEHANDLING AV SEKRETORISKA PROSTATABESVAER

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS50135008A (en)
AR (1) AR206223A1 (en)
AT (1) AT342612B (en)
BE (1) BE826488A (en)
CA (1) CA1052271A (en)
CH (1) CH594652A5 (en)
DE (2) DE2509503C3 (en)
DK (1) DK80375A (en)
ES (1) ES435479A1 (en)
FI (1) FI60001C (en)
FR (1) FR2263761B1 (en)
GB (1) GB1453392A (en)
IE (1) IE40822B1 (en)
IL (1) IL46785A (en)
NL (1) NL7502845A (en)
NO (1) NO144151C (en)
SE (1) SE420724B (en)
ZA (1) ZA751489B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3633655A (en) * 1970-09-23 1972-01-11 United States Steel Corp Construction for connecting and aligning sections of a guide-roll rack
US4890714A (en) * 1986-02-14 1990-01-02 Brown H Gary Conveying system

Also Published As

Publication number Publication date
ZA751489B (en) 1976-02-25
NO750785L (en) 1975-09-12
CA1052271A (en) 1979-04-10
AR206223A1 (en) 1976-07-07
DE2509503C3 (en) 1980-12-18
JPS50135008A (en) 1975-10-25
BE826488A (en) 1975-06-30
FR2263761A1 (en) 1975-10-10
IL46785A (en) 1978-06-15
NO144151B (en) 1981-03-23
DE2509503B2 (en) 1980-04-24
ES435479A1 (en) 1977-01-01
IE40822L (en) 1975-09-11
SE7502641L (en) 1975-09-12
DK80375A (en) 1975-09-12
IE40822B1 (en) 1979-08-29
AU7897575A (en) 1976-09-16
DE2509503A1 (en) 1975-09-18
FI750692A (en) 1975-09-12
AT342612B (en) 1978-04-10
NL7502845A (en) 1975-09-15
IL46785A0 (en) 1975-05-22
FR2263761B1 (en) 1980-02-22
GB1453392A (en) 1976-10-20
DE2559764C2 (en) 1983-05-05
NO144151C (en) 1981-07-01
CH594652A5 (en) 1978-01-13
SE420724B (en) 1981-10-26
FI60001C (en) 1981-11-10
ATA185975A (en) 1977-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5959161A (en) Method for producing para-menthane-3,8-diol
CA1136129A (en) Intermediates used for the synthesis of bis-indolic derivatives and process for their preparation
LU83376A1 (en) NOVEL IMIDAZO-RIFAMYCIN DERIVATIVES WITH ANTIBACTERIAL ACTIVITY
NO169549B (en) Curing product based on olefinic unsaturated compounds and hydrogens active compounds
FR2776292A1 (en) Novel cephalotaxane derivatives with a side chain
FR2460919A1 (en) AMINO-ETHERS OXIDES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
KR100905139B1 (en) Synthesis of 4-phenylbutyric acid
FI60001B (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA EPOXALKANER VILKA AER TERAPEUTISKT ANVAENDBARA I SYNNERHET VID BEHANDLING AV SEKRETORISKA PROSTATABESVAER
EP0054668B1 (en) Process for the preparation of iodo-organyl-alkoxy silanes
CA1212943A (en) Method for the preparation of 1,8-dihydroxy-10-acyl-9- anthrones, especially for use in the treatment of psoriasis
CA1162923A (en) Thiazolo [3,2-a]-pyrimidine derivatives, their preparation and drugs containing them
CA2093914C (en) Antineoplastic drug of plant extraction and process for the preparation thereof
CA1079306A (en) Sulphur containing hydroxy aliphatic compounds
KR880000018B1 (en) Process for obtaining laxative compounds from senna drug
RU2637312C1 (en) Method for raspberry ketone production
EP0215687B1 (en) Biologically active substance called girolline, extracted from the sponge pseudaxinyssa cantharella, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
CS223879B2 (en) Method of gaining natural terpenes with antipsoriatic effect
US4496771A (en) Process for preparing the compound 1-decyloxy-4-[(7-oxa-4-octynyl)-oxy]-benzene
EP0482993A1 (en) N,O-Spirocyclic derivatives of cyclotriphosphazenes, their preparation and their therapeutical use
US4486611A (en) Isolation of dihydroxybenzene-monoethers from reaction mixtures
CA1184208A (en) Process for preparing ethylenic haloacetals
FR2528826A1 (en) Phenyl and naphthyl polyoxyethylene cpds. - anti:seborrhoea and antiinflammatories applied topically to skin, as lotions, creams, shampoo etc.
EP0403318A1 (en) Process for the preparation of an anti-tumor substance, 3-amino-1-(2-amino-1H-imidazolyl-4)-2-chloro-1-propanol and his salts in the threo-racemic-form, for use as a medicament
RU2032668C1 (en) Method for preparing 1-alkoxycarbonylmethylpyrrolidones-2
JPS6251692A (en) Substituted hydroxy-heterocyclic-alkoxyphosphinyloxy- trialkylaminium hydroxide intramolecular salt oxides, production thereof and use thereof as drug

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: INSTITUT DE RECHERCHES CHIMIQUES ET