FI58772C - PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF HYDROGEN-RELEASE 2,6-DIMETHYL-4-SUBSTITUTES-PHENYL-1,4-DIHYDROPYRIDINE-3-CARBOXYLSYRA-AMINOALKYLESTRAR - Google Patents
PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF HYDROGEN-RELEASE 2,6-DIMETHYL-4-SUBSTITUTES-PHENYL-1,4-DIHYDROPYRIDINE-3-CARBOXYLSYRA-AMINOALKYLESTRAR Download PDFInfo
- Publication number
- FI58772C FI58772C FI446/74A FI44674A FI58772C FI 58772 C FI58772 C FI 58772C FI 446/74 A FI446/74 A FI 446/74A FI 44674 A FI44674 A FI 44674A FI 58772 C FI58772 C FI 58772C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- defined above
- ester
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΓβΊ m)iCUULUTUSJULKAISU c QO Ί OΓβΊ m) iCONVENT PUBLICATION c QO Ί O
m <11> utlAcgnincsskrift oo7/l C /45» Patentti myönnetty 10 04 1901 ” Patent meddelat ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 211/90 SUOMI—FIN LAND pi) PitMttihikiMii-PitiMweiwiiii ι+ι+6/τ1* (12) H»k*ml*pUvi Ansekninpdtg 15-02.7^m <11> utlAcgnincsskrift oo7 / l C / 45 »Patent granted 10 04 1901” Patent meddelat ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 211/90 FINLAND — FIN LAND pi) PitMttihikiMii-PitiMweiwiiii ι + ι + 6 / τ1 * (12) H »k * ml * pUvi Ansekninpdtg 15-02.7 ^
vr,/ (23) Alkupthfi—GHtl|h*ttd»| 15-02.7Uvr, / (23) Alkupthfi — GHtl | h * ttd »| 15-02.7U
(41) Tullut |ulktMk*t — Bllvlt offuntllg 21.08.7U(41) Tullut | ulktMk * t - Bllvlt offuntllg 21.08.7U
Patentti· j· rekisterihallitut (44) Nlhctvlktipanon J* kuuLJullutMn pvm. —Patents registered by the Patent Office (44) Date of issue of the filing date. -
Patent· och registerttyrelaen ' AmMcm utlagd och mi^krHtun pubikund 31-12.80 (32)(33)(31) Pyydttty utuolkeu* —Bujlrd prlorlwt 20.02.73 03.03.73, 20.0U.73, 11.05.73, 17.05.73, 2U.07.73, 29.11.73, 29.11.73 Japani-Japan(JP) 20U23/73, 25566/73, UU821/73, 52307/73, 5U939/73, 83276/73, 13U069/73, 13U070/73 (71) Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., No. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Masuo Murakami, Tokyo, Kozo Takahashi, Tokyo, Masaru Ivanami , Kanagava, Masaharu Fujimoto, Tokyo, Tadao Shibanuma, Saitama, Ryutaro Kawai, Sai-tama, Toichi Takenaka, Tokyo, Japani-Japan(JP) (7U) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä valmistaa aivoverisuonia laajentavia 2,6-dimetyyli-U-sub-stituoitu—f enyyli—1,U—dihydropyridi ini —3—karboksyylihappo—amino&lkyy— liestereitä - Förfarande för framställning av hjärnblodädror utvidgande 2,6~dimetyl-U-substituerad-fenyl-l,U-dihydropyridin-3-karboxylsyra-amino-alkylestrarPatent · och registrerttyrelaen 'AmMcm utlagd och mi ^ krHtun pubikund 31-12.80 (32) (33) (31) Pyydttty utuolkeu * —Bujlrd prlorlwt 20.02.73 03.03.73, 20.0U.73, 11.05.73, 17.05.73, 2U.07.73, 29.11.73, 29.11.73 Japan-Japan (JP) 20U23 / 73, 25566/73, UU821 / 73, 52307/73, 5U939 / 73, 83276/73, 13U069 / 73, 13U070 / 73 (71 ) Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., no. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo, Japan-Japan (JP) (72) Masuo Murakami, Tokyo, Kozo Takahashi, Tokyo, Masaru Ivanami, Kanagawa, Masaharu Fujimoto, Tokyo, Tadao Shibanuma, Saitama , Ryutaro Kawai, Sai-tama, Toichi Takenaka, Tokyo, Japan-Japan (JP) (7U) Leitzinger Oy (5U) Method for the preparation of cerebrovascular dilators 2,6-dimethyl-U-sub-substituted — phenyl-1, U— dihydropyridine-3-carboxylic acid-amino & alkyl esters - For the preparation of phenylhydroxy-2,6-dimethyl-U-substituents-phenyl-1,1'-dihydropyridine-3-carboxylic acid amino-alkyl esters
Oheisen keksinnön kohteena on yleisesti sanoen menetelmä valmistaa uusia 1,4-dihydropyridiinijohdannaisia ja tarkemmin sanoen sen kohteena on menetelmä valmistaa 2,6-di-alempi alkyyli-4-substituoituja fe-nyyli-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-aminoalkyyliesterijohdannaisia, joiden yleiskaava on r6 , ^r3 R5 OC^X^COOAN·^ 111 T T \r4 CH3^N-^Ch3 R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; 3 R on fenyyliryhmä tai bentsvyliryhmä, joka voi olla substituoitu p-Cl-, n-CH.,0- tai p-CH,-ryhmällä;The present invention relates generally to a process for the preparation of novel 1,4-dihydropyridine derivatives and, more particularly, to a process for the preparation of 2,6-di-lower alkyl-4-substituted phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid aminoalkyl ester derivatives, having the general formula r6, ^ r3 R5 OC ^ X ^ COOAN · ^ 111 TT \ r4 CH3 ^ N- ^ Ch3 R is a hydrogen atom or a lower alkyl group; 3 R is a phenyl group or a benzyl group which may be substituted by a p-Cl, n-CH, O or p-CH 1 group;
4 0 J4 0 J
R on vetyatomi tai alemoi alkyyliryhmä; 58772 A on alempi alkyleeniryhmä; R5 on alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, joka voi olla substi- r3 tuoitu alemmalla alkoksirvhmällä, taiR is a hydrogen atom or a lower alkyl group; 58772 A is a lower alkylene group; R 5 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group which may be substituted with a lower alkoxy group, or
6 ' ’ R6 '' R
R on nitroryhmä tai trifluorimetyyliryhmä.R is a nitro group or a trifluoromethyl group.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen aivoverisuonia laajentava aktiivisuus (cerebral vascular dilartor activity).The compounds of this invention have excellent cerebral vascular dilartor activity.
1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon johdannaisina tunnetaan jo vanhastaan 4-nitro-substituoidut fenyyli-2,6-dimetyyli-1,4-dihyd-ropyridiini-3,5-dikarboksyvlihanon dietyvliesterit, esimerkiksi Chem. Ber., 20, 1338-1343 (1887) ja J. Am. Chem. Soc. , 71, 4003-4007 (1949). Muita esimerkkejä ovat 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon alkoksialkyyliesterit, joita on kuvattu amerikkalaisissa patenteissa 3,485,847 ja 3,511,847 ja saksalaisissa kuulutus julkaisuissa 1,813,436; 2,013,431 ja 2,018,738.As derivatives of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, 4-nitro-substituted diethyl esters of phenyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid have long been known, for example Chem. Ber., 20, 1338-1343 (1887) and J. Am. Chem. Soc. , 71, 4003-4007 (1949). Other examples are the alkoxyalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid described in U.S. Patents 3,485,847 and 3,511,847 and German Patent 1,813,436; 2,013,431 and 2,018,738.
Näistä tunnetuista yhdisteistä 4-(2,-nitrofenyyli)~2,6-dimetyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon metyyliesteri tunnetaan yhdisteenä, jolla on koronaarinen vasodilatorinen aktiivisuus ja spasmo-lyyttinen aktiivisuus (kts. amerikkalainen patentti 3.485,847; tunnetaan nimellä "Nifedipiini" (The British Pharmacopoea Comission'in hyväksymä nimi)). Tiedetään myös, että 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-3,5-nyridiini-dikarboksyvlihapon dietvylies-terillä on verenpainetta alentava aktiivisuus (kts. amerikkalainen patentti 3,511,847). Kuitenkaan ei ole tiedetty, että näillä tunnetuilla yhdisteillä on aivoverisuonia laajentava aktiivisuus.Of these known compounds, methyl 4- (2, -nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid is known to have a compound having coronary vasodilatory activity and spasmolytic activity (see U.S. Patent 3,485, 847; known as "Nifedipine" (name approved by The British Pharmacopoea Commission). It is also known that 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -3,5-nyridine dicarboxylic acid diethyl ester has antihypertensive activity (see U.S. Patent 3,511,847). However, it is not known that these known compounds have cerebrovascular activity.
1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon johdannaisia koskevien eri tutkimusten tuloksena tutkijat ovat havainneet, että kaavan I mukaisella yhdisteellä on muskulotrooppinen spasmolyyttinen aktiivisuus sekä erityisesti erinomainen aivoverisuonia laajentava aktiivisuus, ja sen toksisuus on pieni. Tämän keksinnön mukainen yhdiste sopii sen vuoksi erityisesti aivoverisuonten verivirran esteiden hoitamiseen.As a result of various studies on 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives, the researchers have found that the compound of formula I has musculotropic spasmolytic activity, and in particular excellent cerebrovascular activity, and low toxicity. The compound of this invention is therefore particularly suitable for the treatment of cerebrovascular obstruction.
Lisäksi tämän keksinnön mukainen 1,4-dihydropvridiini-3,5-dikarboksyylihapon typpeä sisältävällä ryhmällä substituoitu alkyyliesteri ei ole ollut tunnettu, ja on odottamatonta, että tällaisilla uusilla yhdisteillä on edellä kuvatut aktiivisuudet.In addition, the nitrogen-substituted alkyl ester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid of this invention has not been known, and it is unexpected that such novel compounds have the activities described above.
3 587723,58772
Yleiskaavan I mukaiset keksinnön yhdisteet valmistetaan seuraavilla menetelmillä: A) Kaavan II mukainen bentsaldehydijohdannainen Q-r6The compounds of the invention of the general formula I are prepared by the following methods: A) The benzaldehyde derivative of the formula II Q-r6
CHOCHO
jossa tarkoittaa samaa kuin yleiskaavassa I, kaavan III mukainen asetoetikkahapon aminoalkyyliesteri R3 /wherein is as defined in general formula I, the acetoacetic acid aminoalkyl ester of formula III R3 /
CH,-COCH-~COO-A-N . IIICH, -COCH- ~ COO-A-N. III
J ^ RJ ^ R
3 4 jossa R , R ja A tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa I, ja yleiskaavan IV mukainen enamiinijohdannainen3 4 wherein R, R and A have the same meaning as in general formula I, and an enamine derivative of general formula IV
CH--C=CH-COR5 IVCH - C = CH-COR5 IV
NH-RNH-R
5 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa I, saatetaan reagoimaan oleellisesti yhtä suuressa moolisuhteessa liuottimettomassa tilassa tai liuottimessa, joita ovat esimerkiksi etanoli, isonronano-li, dioksaani, dimetyyliformamidi, dimetyvlisulfoksidi, asetonitriili jne. Reaktiota voidaan edistää kuumentamalla reaktiosysteemiä. Lisäksi kaavan IV mukainen enamiinijohdannainen voidaan valmistaa saattamalla kaavan V mukainen 3-diketoniyhdisteWherein R and R are as defined in general formula I, are reacted in substantially equal molar ratios in a solvent-free state or in a solvent such as ethanol, isonronanol, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, etc. The reaction can be promoted by heating the reaction system. In addition, an enamine derivative of formula IV can be prepared by reacting a 3-diketone compound of formula V.
ch3-coch2-cor5 Vch3-coch2-cor5 V
5 jossa R tarkoittaa samaa kuin yleiskaavassa I, reagoimaan kaavan XVI mukaisen amiinin kanssaWherein R is as defined in general formula I, to react with an amine of formula XVI
R-NH2 XVIR-NH2 XVI
jossa R tarkoittaa samaa kuin yleiskaavassa I, ja erottamalla tuotteet ennen käyttöä, mutta luonnollisesti voidaan käyttää seuraavaa menetelmää. Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan oleellisesti yhtä suuren moolimäärän kanssa tai ylimäärän kanssa yleiskaavan XVI mukaista amiinia reatkioastiassa, parhaiten kun mukana on orgaanista liuo-tina, kuten etanolia, jolloin muodostuu yleiskaavan IV mukainen yhdiste, ja sen jälkeen yleiskaavan II mukainen yhdiste ja yleiskaavan III mukainen yhdiste reatkioseokseen, joka sisältää, eristämätöntä yleis-where R is as defined in general formula I, and by separating the products before use, but of course the following method can be used. The compound of formula V is reacted with a substantially equal molar amount or excess of an amine of formula XVI in a reaction vessel, preferably in the presence of an organic solvent such as ethanol, to form a compound of formula IV, followed by a compound of formula II and a compound of formula III. compound to a reaction mixture containing an uninsulated
VV
4 58772 kaavan IV mukaista yhdistettä, jolloin reaktio tapahtuu edelleen.4,58772 of a compound of formula IV, wherein the reaction proceeds further.
B) . Yleiskaavan II mukainen yhdiste, yleiskaavan VI mukainen enamiini-yhdisteB). A compound of general formula II, an enamine compound of general formula VI
X RX R
CH-,-C=CH-COOA-N . VICH -, - C = CH-COOA-N. VI
3 I ^ R43 I ^ R4
NH-RNH-R
3 4 jossa R, R , R ja A tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa I, ja yleiskaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan samanlaisissa oloissa kuin menetelmässä A). Samoin kuin menetelmässä A) voidaan yleiskaavan III mukainen yhdiste saattaa lisäksi reagoimaan yleiskaavan XVI mukaisen amiinin kanssa yleiskaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, minkä jälkeen eristämättä muodostunutta yleiskaavan VI mukaista yhdistettä lisätään reaktioseokseen yleiskaavan II mukainen yhdiste ja yleiskaavan V mukainen yhdiste.3 4 wherein R, R, R and A have the same meaning as in general formula I, and the compound of general formula V is reacted under similar conditions as in method A). As in Method A), a compound of general formula III can be further reacted with an amine of general formula XVI to give a compound of general formula VI, after which a compound of general formula VI and a compound of general formula V are added to the reaction mixture without isolation.
C) . Kaavan VIII mukainen yhdiste ^β 6- CH=C-COR5 (3ΠΠ) COCH3 5 6 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa I, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa.C). A compound of formula VIII ^ β 6 -CH = C-COR 5 (3ΠΠ) COCH 3 5 6 wherein R and R are as defined in general formula I is reacted with a compound of general formula VI.
D) . Kaavan VIII mukainen yhdiste valmistetaan ensin samanlaisella menetelmällä kuin menetelmässä C) ja tuote saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen ja kaavan XVI mukaisen amiinin kanssa.D). The compound of formula VIII is first prepared by a method similar to that of method C) and the product is reacted with a compound of formula III and an amine of formula XVI.
E) . Kaavan II mukainen yhdiste, kaavan IV mukainen yhdiste ja yleiskaavan IX mukainen yhdisteE). A compound of formula II, a compound of formula IV and a compound of general formula IX
CH3-COCH2COOA-X IXCH3-COCH2COOA-X IX
jossa X tarkoittaa halogeeniatomia ja A tarkoittaa samaa kuin yleiskaavassa I, saatetaan reagoimaan kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi 5 5 8772 T mwherein X represents a halogen atom and A represents the same as in general formula I, is reacted to give a compound of formula X 5 5 8772 T m
R5 OC 'sJkv^ COOA-XR5 OC 'sJkv ^ COOA-X
CHa^N^cHaCH ^ N ^ CHA
RR
5 6 jossa R, R , R , A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen jälkeen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XI mukaisen amiinin kanssa R3 /Wherein R, R, R, A and X have the same meaning as above, and then the compound is reacted with an amine of formula XI R3 /
HN , XIHN, XI
^R4 3 4 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai vaihtoehtoisesti kaavan II mukainen yhdiste, kaavan V mukainen yhdiste ja kaavan XII mukainen yhdisteR 4 3 4 wherein R and R are as defined above, or alternatively a compound of formula II, a compound of formula V and a compound of formula XII
CH o-C=CHCOO-A-X XIICH o-C = CHCOO-A-X XII
NH-RNH-R
jossa R, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi, ja sen jälkeen tuote saatetaan reagoimaan kaava XI mukaisen yhdisteen kanssa.wherein R, A and X are as defined above, are reacted to give a compound of formula X, and then the product is reacted with a compound of formula XI.
Mainituilla eri menetelmillä valmistetut halutut tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tavallisella kemiallisella toimenpiteellä, kuten uuttamalla, pylväskromatograafisesti, kiteyttämällä uudelleen ja vastaavasti .The desired products prepared by said various methods can be isolated and purified by a conventional chemical procedure such as extraction, column chromatography, recrystallization, and the like.
Haluttaessa yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa terapeuttisesti myrkyttömiksi suoloiksi, esimerkiksi mineraalihapnosuoloiksi, joita ovat esimerkiksi hydrokloridit, sulfaatit, fosfaatit, jne. tai orgaanisten happojen suoloiksi, kuten asetaateiksi, fumaraateiksi, maleaateiksi, tartraateiksi jne.If desired, the compounds of general formula I can be converted into therapeutically non-toxic salts, for example mineral acid salts, for example hydrochlorides, sulphates, phosphates, etc., or salts of organic acids, such as acetates, fumarates, maleates, tartrates, etc.
Ihmisille on tämän keksinnön mukaisen yhdisteen sopiva annos yhdellä kertaa 0,1 - 0,5 mg annettuna laskimonsisäisesti ja oraalisesti annettuna 5 - 10 mg. Kaksi - kolme antokertaa päivässä on sopiva.For humans, a suitable dose of a compound of this invention is 0.1 to 0.5 mg administered intravenously and 5 to 10 mg orally at a single time. Two to three administrations a day is appropriate.
Seuraavassa taulukossa on esitetty oheisten yhdisteiden serebraalisen vasodilatoivan aktiivisuuden tulokset.The following table shows the results of the cerebral vasodilatory activity of the following compounds.
6 587726,58772
Menetelmä: Täysikasvuiset sekarotuiset koirat anestetisoitiin natrium-pentabarbitaalilla (30 mg/kg, i.v.) ja ventiloitiin keinotekoisesti. Vertebraalinen verivirtaama mitattiin sähkömagneettisella virtausmittarilla (Nihon Kohden Co., Ltd. MF-5), joka oli sijoitettu suonen ympärille. LD,-0 mitattiin käyttämällä hiiriä. Tulokset on esitettv seu-raavassa taulukossa.Method: Adult mixed breed dogs were anesthetized with sodium pentabarbital (30 mg / kg, i.v.) and ventilated. Vertebral blood flow was measured with an electromagnetic flowmeter (Nihon Target Co., Ltd. MF-5) placed around the vessel. LD, -0 was measured using mice. The results are shown in the following table.
^VN02 /r3 r5°CvJL-C0°-A-N *HC1^ VNO2 / r3 r5 ° CvJL-C0 ° -A-N * HCl
jf Tjf T
CH3 ^pCH3 HCH3 ^ pCH3 H
__Näyte___Vertebraa- LD_q r5 A r3 r4 ii«aamar1' ' ______(mg/kq i.v.) 1,V''_ CH30- -CH2CH2- ^^-CH2- CH3- 0,0003-0,01 20,7 C H O- " 2 5 ,? 11 " 11 15__Sample ___ Vertebraa- LD_q r5 A r3 r4 ii «aamar1 '' ______ (mg / kq iv) 1, V '' _ CH30- -CH2CH2- ^^ - CH2- CH3- 0.0003-0.01 20.7 CH O- "2 5,? 11" 11 15
CHCH
^ W n It II II II^ W n It II II II
tl IItl II
M C2H5~ " n 12 ” -CH~CH0CH0- " CH.- " M 10 e/./· yssv ^ C2H5°“ -CH2CH2- CH3°"4a"CH2“ m " " 10 " " Cl-Q "ch2“ " " " 12 CH3~ " " 0,001-0,01 40M C2H5 ~ "n 12" -CH ~ CHOCH0- "CH.-" M 10 e /./ · yssv ^ C2H5 ° "-CH2CH2- CH3 °" 4a "CH2" m "" 10 "" Cl-Q "ch2 "" "" 12 CH3 ~ "" 0.001-0.01 40
Cl ^ ^ ~^2— " " " 4 5Cl ^ ^ ~ ^ 2— "" "4 5
Nifedipiini 0,001-0,01 5,6 7 58772Nifedipine 0.001-0.01 5.6 7 58772
Seuraavat farmakologiset tiedot osoittavat erään keksinnön mukaisen yhdisteen, 2,6-dimetvyli-4-(3'-nitrofenyvli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-6-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etvyliesteri-5-metyyliesteri-hydrokloridin (jota seuraavassa kutsutaan yhdisteeksi A), serebraalisen vasodilatoivan aktiivisuuden, spasmolyyttisen aktiivisuuden ja akuutin toksisuuden verrattuna papaveriinin ja nifedipii-niin.The following pharmacological data indicate the ethyl ester of a compound of the invention, 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-6- (N-benzyl-N-methylamino) -5-methyl ester hydrochloride (hereinafter referred to as Compound A), cerebral vasodilatory activity, spasmolytic activity and acute toxicity compared to papaverine and nifedipine.
1. Vaikutus serebraaliseen verenkiertoon, sydämen lyöntinopeuteen ja verenpaineeseen laskimonsisäisen ruiskeen jälkeen:1. Effect on cerebral circulation, heart rate and blood pressure after intravenous injection:
Menetelmät: Täysikasvuiset sekarotuiset koirat anestetisoitiin nätrium-pentobarbitaalilla (30 mg/kg, i.v.) ja ventiloitiin keinotekoisesti. Vertebraalinen verivirtaama mitattiin sähkömagneettisella virtausmittarilla (Nihon Kohden Co., Ltd. MF-5), joka oli sijoitettu suonen ympärille. Reisivaltimon verenpaine mitattiin painemuuntimen avulla (Nihon Kohden Co., Ltd. MPU-0,5) ja sydämen lyöntinopeus kardiotako-metrillä (Nihon Kohden Co., Ltd. RT-2). Kaikki lääkkeet annettiin rei-silaskimoon.Methods: Adult mixed breed dogs were anesthetized with sodium pentobarbital (30 mg / kg, i.v.) and ventilated. Vertebral blood flow was measured with an electromagnetic flowmeter (Nihon Target Co., Ltd. MF-5) placed around the vessel. Femoral artery blood pressure was measured using a pressure transducer (Nihon Target Co., Ltd. MPU-0.5) and heart rate with a cardiotachometer (Nihon Target Co., Ltd. RT-2). All drugs were administered intravenously.
Tulokset: Seuraavassa taulukossa on annettu yhdisteen A, panaveriinin ja nifedipiinin vaikutukset anestetisoitujen koirien vertebraaliseen verivirtaamaan, keskimääräiseen verenpaineeseen ja sydämen lyöntinopeuteen .Results: The following table shows the effects of Compound A, panaverine, and nifedipine on vertebral blood flow, mean blood pressure, and heart rate in anesthetized dogs.
Lääke Annos Eläin- Vertebraa- Keskimääräi- Sydämen (mg/kg, ten linen veri- nen veren- lvöntino- i.v.) määrä virtaama paine peus (A%±SE) (AmmHgiSE) (Alyöntiä/ min.iSE)Drug Dose Animal Vertebra- Mean- Cardiac (mg / kg, ten linen blood volume- i.v.) volume flow pressure speed (A% ± SE) (AmmHgiSE) (beats / min.iSE)
Papaveriini 0,1 8 22±3,4 - 9±1,1 8+1,5 0,3 8 6 7±7,1 -21±2,8 22±3,5 1,0 8 124+13,8 -32±3,5 44±4,8Papaverine 0.1 8 22 ± 3.4 - 9 ± 1.1 8 + 1.5 0.3 8 6 7 ± 7.1 -21 ± 2.8 22 ± 3.5 1.0 8 124 + 13, 8 -32 ± 3.5 44 ± 4.8
Nifedipiini 0,001 5 47±13,5 -10±1,6 10±3,5 0,003 4 104±25,8 -24+5,9 18±3,2 0,01 6 135+28,8 -39±3,2 17±4,0Nifedipine 0.001 5 47 ± 13.5 -10 ± 1.6 10 ± 3.5 0.003 4 104 ± 25.8 -24 + 5.9 18 ± 3.2 0.01 6 135 + 28.8 -39 ± 3 , 2 17 ± 4.0
Yhdiste A 0,0003 8 27±4,4 1+0,6 4±1,3 0,001 8 61±9,5 7±1,5 12±2,2 0,003 8 132±13,8 14±2,2 18±2,0 0,01 8 200+27,3 29±3,0 25±5,3 8 58772 2. Suora vaikutus serebraali- ja reisivaltimoihin:Compound A 0.0003 8 27 ± 4.4 1 + 0.6 4 ± 1.3 0.001 8 61 ± 9.5 7 ± 1.5 12 ± 2.2 0.003 8 132 ± 13.8 14 ± 2.2 18 ± 2.0 0.01 8,200 + 27.3 29 ± 3.0 25 ± 5.3 8 58772 2. Direct effect on cerebral and femoral arteries:
Jotta saataisiin selville lääkkeiden selektiivinen vaikutus verisuonistoon, tutkittiin vakiotilavuisella perfuusiomenetelmällä niiden suoraa vaikutusta serebraaliseen (vertebraalinen valtimo) ja periferaaliseen (reisivaltimo) verisuonipatjaan.In order to elucidate the selective effect of drugs on the vasculature, their direct effect on the cerebral (vertebral artery) and peripheral (femoral artery) mattress was studied by the constant volume perfusion method.
Menetelmä: Täysikasvuiset sekarotuiset koirat anestetisoitiin natrium-pentobarbitaalilla (30 mg/kg, i.v.) ja ventiloitiin keinotekoisesti. Antikoagulanttina käytettiin hepariinia (1000 y/kg, i.v.). Kunkin valtimon perfuusiomenetelmät olivat seuraavat: 1) Vertebraalivaltimon ollessa kyseessä vasemmasta yhteisestä päänvaltimosta johdettu valtimo-veri kerättiin tygon-putkella ja valutettiin Sigma-moottoripumpun (Mippleport N.Y., T-8) avulla oikeaan vertebraaliseen valtimoon. 2) Rei-sivaltimon ollessa kyseessä proksimaalisesta reisivaltimosta johdettu valtimoveri valutettiin Sigma-moottoripumpun avulla distaaliseen rei-sivaltimoon. Vaskulaariset reaktiot ilmaistiin perfuusiopaineen muutoksina, kun paine mitattiin painemuuntimella (Nihon Kohden Co., Ltd. MPU-0,5). Kaikki lääkkeet annettiin mikroinjektorin (Jinta Terumo, NSN-100) avulla kumiputkeen, joka oli yhdistetty valtimokanvyliin. Jokaiselle lääkkeelle määritettiin annos-reaktio-käyrä, jolloin saatiin jokaiselle lääkkeelle 50-prosenttisesti tehokas annos (ED,-q), kun papaveriinin maksimireaktiot annoksilla 3000 yg i.a. ilmoitettiin 100-prosenttisena reaktiona.Method: Adult mixed breed dogs were anesthetized with sodium pentobarbital (30 mg / kg, i.v.) and ventilated. Heparin (1000 y / kg, i.v.) was used as anticoagulant. The perfusion methods for each artery were as follows: 1) In the case of a vertebral artery, arterial blood derived from the left common carotid artery was collected with a Tygon tube and drained into the right vertebral artery using a Sigma motor pump (Mippleport N.Y., T-8). 2) In the case of a perforated artery, arterial blood derived from the proximal femoral artery was drained into the distal peritoneal artery using a Sigma motor pump. Vascular reactions were expressed as changes in perfusion pressure when measured with a pressure transducer (Nihon Kohden Co., Ltd. MPU-0.5). All drugs were administered using a microinjector (Jinta Terumo, NSN-100) into a rubber tube connected to an arterial cannula. A dose-response curve was determined for each drug to obtain a 50% effective dose (ED, -q) for each drug when the maximum responses to papaverine at doses of 3000 μg i.a. was reported as a 100% reaction.
Tulokset: Seuraavassa taulukossa on annettu valtimonsisäisesti annetun papaveriinin, nifedipiinin ja yhdisteen A vaikutukset vertebraaliseen ja reisivaltimoonResults: The following table shows the effects of intravenous papaverine, nifedipine and Compound A on the vertebral and femoral arteries.
Taulukko Lääke Eläinten Vasodilaatio Selektiivisyyssuhde määrä ED50 ^9±SE reisivaltimon ED50/Table Drug Animal Vasodilation Selectivity ratio amount ED50 ^ 9 ± SE femoral artery ED50 /
Vertebraalinen Reisival- vertebraalisen val- valtimo timo timon ED^qVertebral Artery of the femoral vertebral artery Timo Timon ED ^ q
Papaveriini 4 72,8 ±8,71 48,8 ±3,73 0,67Papaverine 4 72.8 ± 8.71 48.8 ± 3.73 0.67
Nifedipiini 4 0,74±0,15 0,37±0,11 0,50Nifedipine 4 0.74 ± 0.15 0.37 ± 0.11 0.50
Yhdiste A 4 0,66±0,20 0,86±0,11 1,30 58772 3. Spasmolyyttinen aktiivisuus:Compound A 4 0.66 ± 0.20 0.86 ± 0.11 1.30 58772 3. Spasmolytic activity:
RR
Menetelmät: Marsun eristetty svkkyräsuoli suspendedtiin "Tyrodes liuokseen käyttämällä Magnus-laitetta ja lihaksen liikkeet taltioitiin isotoonisen vivun avulla kymograafiin. Vaikutusalueena käytettiin bariumkloridia, asetyylikoliinia ja histamiinia. Vaikutusaineen 50-prosenttinen inhibiitio mitattiin taltioimalla vaikutusaineesta aiheutuvat supistumisreaktiot.Methods: Isolated guinea pig ileum was suspended in Tyrodes solution using a Magnus device and muscle movements were recorded with an isotonic lever on a chymograph. Barium chloride, acetylcholine and histamine were used as the area of action. 50% inhibition of the active substance
Tulokset: TaulukkoResults: Table
Vaikutusaine Konsentraa- Spasmolyyttinen aktiivisuus (g/ml±S.E)Active ingredient Concentra- Spasmolytic activity (g / ml ± S.E)
tio (g/ml) Papaveriini Nifedipiini Yhdiste Athio (g / ml) Papaverine Nifedipine Compound A
BaCl2 2xl0”4 (7,2±0,2)xl0~6 (3,3+O,2)xl0~9 (l,9±0,4)xl0_9BaCl2 2x10 ”4 (7.2 ± 0.2) x10 ~ 6 (3.3 + 0.2) x10 ~ 9 (1.9 ± 0.4) x10_9
Asetyylikoliini 10 7 (l,l±0,l)xl0 9 (1,6+I,l)xl0 8 (5,2ίΐ,0)χ10 9Acetylcholine 10 7 (l, l ± 0, l) xl0 9 (1,6 + I, l) xl0 8 (5,2ίΐ, 0) χ10 9
Histamiini 10-7 (7,0+1,9)xl0~6 (5,5±0,9)xl0_8 (l,8+0,2)xl0~9 4. Akuutti toksisuus:Histamine 10-7 (7.0 + 1.9) x10 ~ 6 (5.5 ± 0.9) x10_8 (1.8 + 0.2) x10 ~ 9 4. Acute toxicity:
Yhdisteen A ja nifedipiinin laskimonsisäistä akuuttia toksisuutta verrattiin käyttämällä ICR-koirashiiriä ja sekarotuisia koiria.The acute intravenous toxicity of Compound A and nifedipine was compared using ICR male mice and mixed breed dogs.
Taulukko Näyte LD50 (m9/k9' i.v.)Table Sample LD50 (m9 / k9 'i.v.)
Hiiret KoiratMice Dogs
Yhdiste A 20,7 6,1Compound A 20.7 6.1
Nifedipiini 5,6 1,5Nifedipine 5.6 1.5
Edellä olevista tuloksista ilmenee, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on potentiaalinen spasmolyyttinen aktiivisuus, potentiaalinen ja selektiivinen serebraalinen vasodilatoiva aktiivisuus ja alhainen toksisuus.From the above results, it appears that the compounds of this invention have potential spasmolytic activity, potential and selective cerebral vasodilatory activity and low toxicity.
Yhdisteet ovat sen vuoksi hyödyllisiä hoidettaessa sekä ruiskein että pitkäaikaisesti oraalisesti annettuina äkillisiä kohtauksia, jotka johtuvat aivoverisuonten tukkeutumisesta, ja apopleksisia ja postapo-plektisia tiloja, jotka ovat aiheutuneet aivoverisuonten taudeista.The compounds are therefore useful in the treatment of sudden seizures due to cerebrovascular obstruction and apoplexic and postapoplectic conditions caused by cerebrovascular diseases, both by injection and by long-term oral administration.
10 58772 H. Aivoverisuonia laajentava vaikutus10 58772 H. Cerebrovascular dilating effect
Seuraavassa on verrattu suomalaisessa patenttihakemuksessa 1193/73 ja keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden verisuonia laajentavaa vaikutusta.The following is a comparison of the vasodilatory effect of the compounds prepared according to the invention in Finnish patent application 1193/73 and according to the invention.
XX
*b°c.JL c°°ra "ch.* b ° c.JL c °° ra "ch.
Λ B JΛ B J
..... -........- - · - Vaikutuksen Rä Rn - X kestoaika *2 »g/Kg i-v...... -........- - · - Duration of effect Rä Rn - X * 2 »g / Kg i-v.
Papaverin 1 f 27.0 suom. pat.hak. 1193/73 mukaiset yhdisteet . un -CH2CH2N-H -OCHj Qf 2 1 ++ 46.7Papaverin 1 f 27.0 suom. pending Applications. 1193/73 compounds. and -CH2CH2N-H -OCHj Qf 2 1 ++ 46.7
Xch3 TXch3 T
-CH,CH_N—CH, 1 1 10 ’ 53.0.-CH, CH_N — CH, 1 1 10 ’53.0.
2 2 \ 3 <»3 **CH2CH2N--CH3 1 · . 33.0 ' \c2h5 -CH2CH2N^C2H5 · · · .39.52 2 \ 3 <»3 ** CH2CH2N - CH3 1 ·. 33.0 '\ c2h5 -CH2CH2N ^ C2H5 · · · .39.5
Nc2H5 -CBjCHjY] · · 1 · 33.0 “CH2CH2CH2N— ch3 " 1 29,5 -CH-CH-N—CH, · " 1 " 301° I 2 \ 3 CH- CH, CH3 -ch2ch2n^h3 -och2ch2n " ‘ 1 1 70.0 XCH3 CH3 • “0CH3 ' " 10- f+ 53.0 » ~OC_Hc 1 " 37.0 2 5 1 . -OCH-CH, tM1 37.0 11 58772Nc2H5 -CBjCHjY] · · 1 · 33.0 "CH2CH2CH2N- ch3" 12.5 -CH-CH-N-CH 1 1 70.0 XCH3 CH3 • “0CH3 '" 10- f + 53.0 »~ OC_Hc 1" 37.0 2 5 1. -OCH-CH, tM1 37.0 11 58772
Suom. pat.hak. 1193/73 mukaiset yhdisteet **CH-CH~N—CH, -OCH-CH, ¢5^2 10 +++ 42.0 2 * v -£c(ch3)3 " ++ 50.0 i • -0CHoCH-CH- * " " " . -------------- -.....:........ * \ · ......... .λ .. .........Finnish Pat. Compounds according to 1193/73 ** CH-CH ~ N — CH, -OCH-CH, ¢ 5 ^ 2 10 +++ 42.0 2 * v - £ c (ch3) 3 "++ 50.0 i • -OCHoCH-CH- * "" ". -------------- -.....: ........ * \ · ......... .λ .. ..... ....
“3 ......... .CH, · -<x{c»3 * * C2»5 -OCHjCHjOCHjCHjCHj * * * 23.5 -OC2H5 O If 25.3 .....48·1 .“3 ......... .CH, · - <x {c» 3 * * C2 »5 -OCHjCHjOCHjCHjCHj * * * 23.5 -OC2H5 O If 25.3 ..... 48 · 1.
• · ^Y<X:H3 · ++ 28.0 Χ°*Η3 • -och3 O " f S3*4• · ^ Y <X: H3 · ++ 28.0 Χ ° * Η3 • -och3 O "f S3 * 4
Or^1 10 H- 18.0 j£ci Q i f 43.1 ’ ί^-ΝΟ. 10 ♦+ 20·5 * ¢^2 · · 53.0 ' i®2 " Q 0.3 + 76.6 -^HCH2N-CH3 " Q,m 10 ff 10.3 ch3 χη3 2 “CH2CH2,,vCH3 -CH3 Qr^V * + 85.0 ^3 9*1 * «♦ ^:rtton -CH2CH2N~CH3 -OCHj (Π) · 0.3 · 25.0 ^3 .Or ^ 1 10 H- 18.0 j £ ci Q i f 43.1 'ί ^ -ΝΟ. 10 ♦ + 20 · 5 * ¢ ^ 2 · · 53.0 'i®2 "Q 0.3 + 76.6 - ^ HCH2N-CH3" Q, m 10 ff 10.3 ch3 χη3 2 "CH2CH2,, vCH3 -CH3 Qr ^ V * + 85.0 ^ 3 9 * 1 * «♦ ^: rtton -CH2CH2N ~ CH3 -OCHj (Π) · 0.3 · 25.0 ^ 3.
·% 12 58772·% 12,58772
Keksinnön mukaiset yhdisteet -CH2CH2N-H -OCHj (Qf 30 444 16.0Compounds of the invention -CH 2 CH 2 N -H-OCH 2 (Qf 30 444 16.0
TT
-CH-CH-H—CH- · . 200 4444 20.7-CH-CH-H — CH- ·. 200 4444 20.7
? XCH l-Q? XCH 1-Q
-CH2CH2Nv“C2H5 -OCH-CH3 " 1 1 1. 13.5 \η^© «3 -CB2CH2N—CH3 · 7·4 N«2-^"CB3 -CH-CH-N—CH- -OC-H. 1 " 1 0.6 N·^©-OCHj -CH,CH,N—CH, -OCB, 1 1 1 1·1 2 2\cb2-0-ci -CH2CH2CH2N-CH3 -OC^-CH3 " " 9.7 \h2-® ch3 -CR2Cn2U—CH2 -OCHj 1 1 " 16.5 ^2”1® -CH2CH2N-CH3 -OCHj (pLCp 30 444 23.7-CH2CH2Nv "C2H5 -OCH-CH3" 1 1 1. 13.5 \ η ^ © «3 -CB2CH2N-CH3 · 7 · 4 N« 2 - ^ "CB3 -CH-CH-N-CH--OC-H. 1 "1 0.6 N · ^ © -OCHj -CH, CH, N — CH, -OCB, 1 1 1 1 · 1 2 2 \ cb2-0-ci -CH2CH2CH2N-CH3 -OC ^ -CH3" "9.7 \ h2 -® ch3 -CR2Cn2U-CH2 -OCHj 1 1 "16.5 ^ 2" 1® -CH2CH2N-CH3 -OCHj (pLCp 30 444 23.7
Nch2-© 2 · (φΓ°13 1 1 16.0 • t£-„o2 200 1tt+ ’ • -CH2CHjH-CH3 -OfCBj 1¾ · 0.6 CHj-© CH3 . 1 ^fCH3 100 444 40.7 -CH5CH9N—CH- · · 1 50.0 2'c4©-.ci 1 1 Papaverin 1. . . .Nch2- © 2 · (φΓ ° 13 1 1 16.0 • t £ - „o2 200 1tt + '• -CH2CHjH-CH3 -OfCBj 1¾ · 0.6 CHj- © CH3. 1 ^ fCH3 100 444 40.7 -CH5CH9N — CH- · · 1 50.0 2'c4 © -.ci 1 1 Papaverin 1..
*2 · f : 5-10 min. 14 : 10-20 min. 444 : 20- 30 min. 4+44 · 30-50 min.* 2 · f: 5-10 min. 14: 10-20 min. 444: 20-30 min. 4 + 44 · 30-50 min.
i3 5 87 72i3 5 87 72
Esimerkki 1Example 1
Seosta, joka sisälsi 5 g asetoetikkahapon β-(N-bentsyyli-N-metyyli-amino)etyyliesteriä, 2,8 g β-aminokrotonihapon isopronyvliesteriä ja 3 g m-nitrobentsaldehydiä, sekoitettiin 6 tuntia 100°C:ssa öljy-hauteella. Käsittelemällä tuotetta kuten esimerkissä 2, joka on esitetty seuraavassa, saatiin 2,5 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-isopropyyliesteri-3-3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-hydrokloridia.A mixture of 5 g of acetoacetic acid β- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester, 2.8 g of β-aminocrotonic acid isopropyl ester and 3 g of m-nitrobenzaldehyde was stirred for 6 hours at 100 ° C in an oil bath. Treatment of the product as in Example 2 below gave 2.5 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-isopropyl ester 3-3 - (n-benzyl-n-methylamino) ethyl ester hydrochloride.
Alkuaineanalyysi C28H34N34N3°6('^': C(%) H (%) N (%) Cl(%)Elemental analysis for C28H34N34N3O6 (+): C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 61,82 6,30 7,72 6,52Calculated: 61.82 6.30 7.72 6.52
Saatu: 61,58 6,15 7,42 6,50Found: 61.58 6.15 7.42 6.50
Esimerkki 2Example 2
Seosta, joka sisälsi 4,98 g asetoetikkahapon N-bentsyyli-N-metyvliami-noetyyliesteriä, 2,3 g β-aminokrotonihapon metyvliesteriä ja 3 g m-nitrobentsaldehydiä, sekoitettiin 6 tuntia 100°C:ssa öljyhauteella. Reaktioseos käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 25 cm) ja eluoitiin sen jälkeen kloroformin ja asetonin 20:1 seoksella. Halutun tuotteen sisältävä eluentti väke-vöitiin ja tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti. Näin saatu jauhemainen tuote liuotettiin asetoniin ja liuoksen pH säädettiin arvoon 1-2 kloorivedyllä kyllästetyllä etanoliliuoksella. Liuos väkevöitiin-jolloin saatiin 2 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenvyli)-l,4-dihydropyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-5-metyyliesteri-3-5-(N-bentsyyli-N-metyy-liamino)etyyliesteri-hydrokloridia. Näin saatu tuote kitetytetiin ase-toni-eetteri-seoksesta.A mixture of 4.98 g of N-benzyl-N-methylaminoethyl ester of acetoacetic acid, 2.3 g of methyl ester of β-aminocrotonic acid and 3 g of m-nitrobenzaldehyde was stirred for 6 hours at 100 ° C in an oil bath. The reaction mixture was chromatographed on a silica gel column (diameter 4 cm, height 25 cm) and then eluted with a 20: 1 mixture of chloroform and acetone. The eluent containing the desired product was concentrated and checked by thin layer chromatography. The powdery product thus obtained was dissolved in acetone, and the pH of the solution was adjusted to 1-2 with an ethanolic solution saturated with hydrogen chloride. The solution was concentrated to give 2 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-methyl ester 3-5- (N-benzyl-N -methylamine-amino) ethyl ester hydrochloride. The product thus obtained was crystallized from a gun-Toni-ether mixture.
Sulamispiste: 136-140°C (hajoaa)Melting point: 136-140 ° C (decomposes)
Alkuaineanalyysi C26H30N3C6C^: C(%) H (%) N (%) Cl (%)Elemental analysis for C26H30N3C6Cl2: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 60,52 5,86 8,14 6,87Calculated: 60.52 5.86 8.14 6.87
Saatu: 60,25 5,87 7,88 6,67Found: 60.25 5.87 7.88 6.67
Esimerkki 3 58772 a) 82 g puhdistamatonta m-nitrobentsaldehydia, 135 g puhdistamatonta asetoetikkahappoa-β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyvliesteriä ja 63 g puhdistamatonta 3-aminokrotonihappo-metyyliesteriä liuotettiin 340 ml:aan isorpopyylialkoholia ja reaktioseosta refluksoitiin 6 tuntia sekoittaen. Sen jälkeen, kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseokseen lisättiin 580 ml metvleenikloridia. Liuos pestiin suolahappoliuoksel-la, joka sisälsi 92 ml väkevää suolahanpoa ja 320 ml vettä, sen jälkeen 240 ml :11a vettä ja sen jälkeen suolahannoliuoksella, joka sisälsi 40 ml väkevää suolahappoa ja 240 ml vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuote tislattiin pois.Example 3 58772 a) 82 g of crude m-nitrobenzaldehyde, 135 g of crude acetoacetic acid β- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester and 63 g of crude 3-aminocrotonic acid methyl ester were dissolved in 340 ml of isorpopyl alcohol under reflux for stirring for 6 hours. . After the reaction, 580 ml of methylene chloride was added to the reaction mixture. The solution was washed with a hydrochloric acid solution containing 92 ml of concentrated hydrochloric acid and 320 ml of water, then with 240 ml of water and then with a brine solution containing 40 ml of concentrated hydrochloric acid and 240 ml of water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
Näin saatuun jäännökseen lisättiin 1500 ml etyyliasetaattia ja liuosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Näin muodostunut sakka otettiin talteen ja pestiin etyyliasetaatilla. Näin saatiin 200 g kiteitä .To the residue thus obtained was added 1500 ml of ethyl acetate, and the solution was stirred overnight at room temperature. The precipitate thus formed was collected and washed with ethyl acetate. Thus, 200 g of crystals were obtained.
b) -l 130 g näin saatuja kiteitä suspentoitiin 900 ml:aan metyleeni-kloridia ja suspensioon lisättiin 450 ml vettä, minkä jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Suspension orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kaksi kertaa 360 ml:11a vettä, sen jälkeen kerran suolahappoliu-oksella, joka sisälsi 22 ml väkevää suolahappoa ja 360 ml vettä, minkä jälkeen se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja näin saatu karamellimainen jäännös liuotettiin 800 ml:aan asetonia. Liuos sekoitettiin yön yli jäissä jäädyttäen, jolloin saatiin 93 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-5-metyyliesteri-3-8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino) etyyliesteri-hydrokloridin β-tyyppisiä kiteitä, joiden sulamisnis-on 168 - 170°C.b) -130 g of the crystals thus obtained were suspended in 900 ml of methylene chloride, and 450 ml of water was added to the suspension, followed by stirring for 30 minutes. The organic layer of the suspension was separated and washed twice with 360 ml of water, then once with a hydrochloric acid solution containing 22 ml of concentrated hydrochloric acid and 360 ml of water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the caramel-like residue thus obtained was dissolved in 800 ml of acetone. The solution was stirred overnight under ice-freezing to give 93 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-methyl ester 3-8- (N-benzyl Β-type crystals of -N-methylamino) ethyl ester hydrochloride with a melting point of 168-170 ° C.
b)-2 100 g kiteitä, jotka oli saatu samalla tavoin kuin vaiheessa a), suspentoitiin 700 ml:aan metyleenikloridia ja suspensioon lisättiin 340 ml vettä, minkä jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Suspension orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kaksi kertaa 270 ml :11a vettä ja kerran suolahappoliuoksella, joka sisälsi 16 ml väkevää suolahappoa ja 270 ml vettä, minkä jälkeen se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja näin saatu karamellimainen jäännös liuotettiin 500 ml:aan asetonia. Liuoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Näin muodostunut sakka otettiin talteen ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin 70 g tuotteen α-tyyppisiä kiteitä, 58772 joiden sulamispiste on 179 - 181°C.b) -2,100 g of crystals obtained in the same manner as in step a) were suspended in 700 ml of methylene chloride, and 340 ml of water were added to the suspension, followed by stirring for 30 minutes. The organic layer of the suspension was separated and washed twice with 270 ml of water and once with a hydrochloric acid solution containing 16 ml of concentrated hydrochloric acid and 270 ml of water, followed by drying over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the caramel-like residue thus obtained was dissolved in 500 ml of acetone. The solution was allowed to stand overnight at room temperature. The precipitate thus formed was collected and washed with acetone to give 70 g of α-type crystals of the product, 58772, melting point 179-181 ° C.
2,0 g näin saatuja kiteitä liuotettiin 6 ml:aan metanolia ja liuos väkevöitiin alipaineessa. Näin saatuun karamellimaiseen jäännökseen lisättiin 10 ml asetonia ja liuos sekoitettiin jäissä jäähdyttäen.2.0 g of the crystals thus obtained were dissolved in 6 ml of methanol, and the solution was concentrated under reduced pressure. To the caramel-like residue thus obtained was added 10 ml of acetone, and the solution was stirred under ice-cooling.
Näin saatiin 1,5 g haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 168 - 170°C.There was thus obtained 1.5 g of the desired product, m.p. 168-170 ° C.
Esimerkki 4Example 4
Seosta, jossa oli 4,2 g asetoetikkahapon β-(N-metyyli-N-fenyyliamino)-etyyliesteriä, 2,05 β-aminokrotonihapon metyyliesteriä ja 2,68 g m-nitrobentsaldehydiä, sekoitettiin 5 tuntia 100°C:ssa öljyhauteella. Reaktioseos käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 25 cm) ja eluoitiin kloroformi-asetonin 20:1 seoksella (tilavuussuhde). Eluentti tarkistettiin ohutlevykromatograa-fisesti. Haluttua tuotetta sisältävä eluentti otettiin talteen ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin haluttu tuote kiteytyi. Kiteet otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen eetterin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,9 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyvli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-metyyliesteri-3-6-(N-metyyli-N-fenyyli)aminoetyyliesteriä.A mixture of 4.2 g of β- (N-methyl-N-phenylamino) ethyl ester of acetoacetic acid, 2.05 g of methyl ester of β-aminocrotonic acid and 2.68 g of m-nitrobenzaldehyde was stirred for 5 hours at 100 ° C in an oil bath. The reaction mixture was chromatographed on a silica gel column (diameter 4 cm, height 25 cm) and eluted with a 20: 1 mixture of chloroform and acetone (v / v). The eluent was checked by thin layer chromatography. The eluent containing the desired product was collected and concentrated under reduced pressure, whereupon the desired product crystallized. The crystals were collected and recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether to give 0.9 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-methyl ester-3- 6- (n-methyl-n-phenyl) aminoetyyliesteriä.
Sulamispiste: 135 - 138°CMelting point: 135-138 ° C
Alkuaineanalyysi C25H27N3C6: C(%) H (%) N (%)Elemental analysis for C25H27N3Cl: C (%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,50 5,85 9,03Calculated: 64.50 5.85 9.03
Saatu: 64,48 5,81 8,95Found: 64.48 5.81 8.95
Esimerkki 5 3 ml:aan isopropanolia liuotettiin 4,4 g asetoetikkahapon β-(N-bent-syyli-N-metvyliamino)etyyliesteriä, 2,6 g β-aminokrotonihanon isopro-pyyliesteriä ja 2,7 g o-nitrobentsaldehydiä. Näin valmistettua liuosta kuumennettiin 5 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos liuotettiin 50 ml:aan kloroformia ja liuos pestiin 20 ml :11a 10-prosenttista suolahappoa, 20 ml:11a vettä, 30 ml :11a 10-prosenttista vesipitoista natriumhydrok-sidiliuosta ja 20 ml :11a vettä. Muodostunut kloroformikerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislat- 16 58772 tiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös liuotettiin pieneen määrään kloroformia ja saatu liuos käsiteltiin kromatograafisesti sili-kageelikolonnissa (halkaisija 3 cm, korkeus 30 cm). Tuote eluoitiin kloroformin ja asetonin 20:1 seoksella (tilavuussuhde). Eluentti tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti. Haluttua tuotetta sisältävä eluentti otettiin talteen ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,2 g 2,6-dimetyyli-4-(2'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-5-isopropyyliesteri-3-6-N-bentsyyli-N-metyyli-amino)etyyliesteriä. Tuote liuotettiin asetoniin ja neutraloitiin liuos etanolilla, joka oli kyllästetty kloorivedyllä. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin edellä mainitun yhdisteen hydro-kloridi.Example 5 4.4 ml of β- (N-Benzyl-N-methylamino) ethyl ester, 2.6 g of β-aminocrotonic acid isopropyl ester and 2.7 g of o-nitrobenzaldehyde were dissolved in 3 ml of isopropanol. The solution thus prepared was heated at 80 ° C for 5 hours. The reaction mixture was dissolved in 50 ml of chloroform, and the solution was washed with 20 ml of 10% hydrochloric acid, 20 ml of water, 30 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution, and 20 ml of water. The formed chloroform layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate. Chloroform was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in a small amount of chloroform, and the resulting solution was chromatographed on a silica gel column (diameter 3 cm, height 30 cm). The product was eluted with a 20: 1 mixture of chloroform and acetone (v / v). The eluent was checked by thin layer chromatography. The eluent containing the desired product was collected and concentrated under reduced pressure to give 2.2 g of 2,6-dimethyl-4- (2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-isopropyl ester-3-6 n-benzyl-n-methyl-amino) ethyl ester. The product was dissolved in acetone and the solution was neutralized with ethanol saturated with hydrogen chloride. The solution was concentrated under reduced pressure to give the hydrochloride of the above compound.
Sulamispiste: 208-210°C (hajoaa)Melting point: 208-210 ° C (decomposes)
Alukaineanalyysi C28H34N3^6C1; C(%) H (%) N(%) Cl(%)Elemental analysis for C 28 H 34 N 3 O 6 Cl; C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 61,82 6,30 7,72 6,52Calculated: 61.82 6.30 7.72 6.52
Saatu: 61,63 6,25 7,65 6,73Found: 61.63 6.25 7.65 6.73
Esimerkki 6 5 ml:aan isopropanolia liuotettiin 5,0 g asetoetikkahapon γ-(N-bent-syyli-N-metyyliamino)propyyliesteriä, 2,7 g β-aminokrotonihapon iso-propyyliesteriä ja 2,9 g m-nitrobentsaldehydiä. Liuosta kuumennettiin 80°C:ssa 5 tuntia.Example 6 In 5 ml of isopropanol were dissolved 5.0 g of acetoacetic acid γ- (N-Benzyl-N-methylamino) propyl ester, 2.7 g of β-aminocrotonic acid isopropyl ester and 2.9 g of m-nitrobenzaldehyde. The solution was heated at 80 ° C for 5 hours.
Käsittelemällä näin saatua reaktioseosta samoin kuin esimerkissä 5 saatiin 3,1 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridii-ni-3,5-dikarboksyylihappo-5-isopropyyliesteri-3-γ-(N-bentsyyli-N-me-tyyliamino)propyyliesteriä. Tämän yhdisteen hydrokloridin sulamispiste oli 166-169°C (hajoaa).Treatment of the reaction mixture thus obtained as in Example 5 gave 3.1 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-isopropyl ester-3-γ- (n-benzyl-n-me-methylamino) propyl. The hydrochloride of this compound had a melting point of 166-169 ° C (decomposes).
Alkyaineanalyysi C^gH^gN^OgCl: C(%) H (%) N (%) Cl (*)Elemental analysis C ^ gH ^ gN ^ OgCl: C (%) H (%) N (%) Cl (*)
Laskettu: 62,41 6,50 7,53 6,35Calculated: 62.41 6.50 7.53 6.35
Saatu: 62,35 6,39 7,41 6,55 i7 58772Found: 62.35 6.39 7.41 6.55 i7 58772
Esimerkki 7 3 ml:aan isopropanolia liuotettiin 4,0 g asetoetikkahapon β-(N-bent-syyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä, 2,1 g β-aminokrotonihapon etyyli-esteriä 2,4 g m-nitrobentsaldehydiä. Sen jälkeen liuosta kuumennettiin 5 tuntia 80°C:ssa.Example 7 4.0 g of acetoacetic acid β- (N-Benzyl-N-methylamino) ethyl ester, 2.1 g of β-aminocrotonic acid ethyl ester, 2.4 g of m-nitrobenzaldehyde were dissolved in 3 ml of isopropanol. The solution was then heated at 80 ° C for 5 hours.
Käsittelemällä saatua tuotetta samoin kuin esimerkissä 5 saatiin 1,5 g 2,6-dimetyyli-4- (3 1 -nitrofenyyli) -1, 4-di.hydropyridiini.-3,5-dikarboksyylihappo-5-etyyliesteri-3-3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-etyyliesteriä. Tuotteen hydrokloridin alkuaineanalyysin tulokset on esitetty seuraavassa:Treatment of the product obtained as in Example 5 gave 1.5 g of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-ethyl ester-3-3- (n-benzyl-n-methylamino) -ethyl ester. The results of the elemental analysis of the product hydrochloride are shown below:
Alkuaineanalyysi Cj-yH^N-jOgCl: C(%) H (%) N (%) Cl(%)Elemental analysis C 1 -C 10 H 2 N 2 O 2 Cl: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 61,19 6,09 7,93 6,69Calculated: 61.19 6.09 7.93 6.69
Saatu: 61,43 6,33 7,66 6,59Found: 61.43 6.33 7.66 6.59
Esimerkki 8 6 mitään isopropyylialkoholia liuotettiin 2,6 g β-aminokrotonihapon β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä, 1,1 g metyyliasetoase-taattia ja 1,5 g m-nitrobentsaldehydiä. Saatua liuosta sekoitettiin 6 tuntia 85°C:ssa.Example 8 No isopropyl alcohol was dissolved in 2.6 g of β-aminocrotonic acid β- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester, 1.1 g of methyl acetoacetate and 1.5 g of m-nitrobenzaldehyde. The resulting solution was stirred for 6 hours at 85 ° C.
Reaktioseos jäähdytettiin, liuotettiin 10 ml:aan kloroformia ja liuos pestiin kerran ylimäärällä laimeaa suolahappoa ja sen jälkeen kolme kertaa 7 ml :11a vettä. Muodostunut kloroformikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja kloroformi tislattiin pois. Jäännökseen sekoitettiin 15 ml etyyliasetaattia ja sekoitettiin, jolloin tuote kiteytyi. Tuote erotettiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 2,4 g kiteistä 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli) -1,4-dihydropyridi.ini-3,5-dikarboksyylihappo-5-metyyliesteri- 3-β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesterin hydrokloridia. Sulamispiste: 128-132°C (hajoaa)The reaction mixture was cooled, dissolved in 10 ml of chloroform, and the solution was washed once with excess dilute hydrochloric acid and then three times with 7 ml of water. The formed chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the chloroform was distilled off. The residue was stirred with 15 ml of ethyl acetate and stirred, whereupon the product crystallized. The product was separated, dried and recrystallized from acetone to give 2.4 g of crystalline 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-methyl ester. -β- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester hydrochloride. Melting point: 128-132 ° C (decomposes)
Alkuaineanalyysi C2gH2QN20gCl, l/^CH^COCH^: C(%) H (%) N (%) Cl(%)Elemental analysis for C 29 H 28 N 2 O 9 Cl, 1 H CH 2 COCH 2: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 60,60 6,10 7,71 6,50Calculated: 60.60 6.10 7.71 6.50
Saatu: 60,61 6,14 7,46 6,71Found: 60.61 6.14 7.46 6.71
Esimerkki 9 18 58772 20 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 5,0 g g-aminokrotonihapon g-dimetyyliaminoetyyliesteriä, 7,2 g asetoetikkahapon (N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä ja 4,3 g m-nitrobentsaldehydiä. Saatua liuosta sekoitettiin 5 tuntia 85°C:ssa. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseos jäähdytettiin, liuotettiin 50 mlraan etyyliasetaattia ja tuote uutettiin kerran ylimäärällä suolahappoa ja sen jälkeen kolme kertaa 50 ml :11a vettä. Kaikki uutteet yhdistettiin ja liuos tehtiin alkaliseksi laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella, minkä jälkeen tuote uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin, puhdistettiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa käyttämällä eluointi.aineena etyyliasetaattia. Halutut jakeet otettiin talteen. Seos väkevöitiin, tehtiin happamek-si suolahappopitoisella etanolilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Saatiin 4,0 g kiteistä jauhetta, joka oli 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli) -1,4-dihydropyri.diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-g- (N-bent-syyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-5-(β-Ν,Ν-dimetyyliamino)etyyliesteriä .Example 9 18,58772 In 20 ml of isopropyl alcohol were dissolved 5.0 g of g-aminocrotonic acid g-dimethylaminoethyl ester, 7.2 g of acetoacetic acid (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester and 4.3 g of m-nitrobenzaldehyde. The resulting solution was stirred for 5 hours at 85 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled, dissolved in 50 ml of ethyl acetate, and the product was extracted once with excess hydrochloric acid and then three times with 50 ml of water. All extracts were combined and the solution was made alkaline with dilute aqueous sodium hydroxide solution, after which the product was extracted with chloroform. The chloroform extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as an eluent. The desired fractions were collected. The mixture was concentrated, acidified with hydrochloric ethanol, and then the solvent was distilled off. 4.0 g of a crystalline powder of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-g- (N-benzyl) were obtained. N-methylamino) ethyl ester-5- (β-Ν, Ν-dimethylamino) ethyl ester.
Alkuaineanalyysi C29H39N4°6C12: C(%) H (%) N (%) Cl(%)Elemental analysis for C 29 H 39 N 4 O 6 Cl 2: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 57,14 6,28 9,18 11,63Calculated: 57.14 6.28 9.18 11.63
Saatu: 57,02 6,56 8,93 11,83Found: 57.02 6.56 8.93 11.83
Esimerkki 10 12 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 4,0 g asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä, 1,22 g m-nitrobentsaldehydiä ja 1,3 ml ammoniakkivettä. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 6 tuntia 85°C:ssa. Käsittelemällä saatua reaktioseosta samoin kuin esimerkissä 9 saatiin 3,0 g kiteistä jauhetta, joka oli 2,6-dimetyyli-4-(2'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-bi s/g-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/esteri-hydrokloridi a.Example 10 To 12 ml of isopropyl alcohol was dissolved 4.0 g of 8- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester of acetoacetic acid, 1.22 g of m-nitrobenzaldehyde and 1.3 ml of ammonia water. The resulting solution was stirred for 6 hours at 85 ° C. Treatment of the resulting reaction mixture as in Example 9 gave 3.0 g of a crystalline powder which was 2,6-dimethyl-4- (2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bi s / g- ( N-benzyl-N-methylamino) ethyl / ester hydrochloride a.
Alkuaineanalyysi ^35^2^^6^2: C(%) H (%) N (%) Cl(%)Elemental analysis ^ 35 ^ 2 ^ ^ 6 ^ 2: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 61,31 6,17 8,17 10,34Calculated: 61.31 6.17 8.17 10.34
Saatu: 61,06 6,20 7,95 10,22 i9 58772Found: 61.06 6.20 7.95 10.22 i9 58772
Esimerkki 11 7 ml:aan isopropanolia liuotettiin 2,2 g asetoetikkahapon β-kloori-etyyliesteriä, 6,6 g m-nitrobentsaldehydiä ja 5,2 g β-aminokrotöni -hapon etyyliesteriä. Liuosta kuumennettiin 4 tuntia 80°C:ssa. Reak-tioseos jäähdytettiin, muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 3,5 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-di karbok-syylihappo-3-8-kloorietyyliesteri-5-etyyliesteri ä.Example 11 2.2 g of acetoacetic acid β-chloroethyl ester, 6.6 g of m-nitrobenzaldehyde and 5.2 g of β-aminocrotonic acid ethyl ester were dissolved in 7 ml of isopropanol. The solution was heated at 80 ° C for 4 hours. The reaction mixture was cooled, the formed crystals were collected by filtration and recrystallized from methanol to give 3.5 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid. -3-8-chloroethyl ester-5-ethyl ester.
Sulamispiste: 164-165°C.Melting point: 164-165 ° C.
Alkuaineanalyysi ^ig^i^OgCl: C(%) H (%) N (%) Cl(%)Elemental analysis ^ Ig ^ i ^ OgCl: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 55,76 5,16 6,85 8,69Calculated: 55.76 5.16 6.85 8.69
Saatu: 55,55 5,00 6,58 8,83Found: 55.55 5.00 6.58 8.83
Esimerkki 12 (a) 5 ml:aan isopropanolia liuotettiin 3,0 g 8-kloorietyyliasetoase-taattia, 3,3 g m-nitrobentsaldehydiä ja 2,3 g metyyli-8-aminokroto-naattia. Liuosta kuumennettiin 4 tuntia 80°C:ssa.Example 12 (a) In 5 ml of isopropanol were dissolved 3.0 g of 8-chloroethyl acetoacetate, 3.3 g of m-nitrobenzaldehyde and 2.3 g of methyl 8-aminocrotonate. The solution was heated at 80 ° C for 4 hours.
Saatu reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, jäännös liuotettiin pieneen määrään etyyliasetaattia ja liuos käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 3,3 cm, korkeus 20 cm). Tuote eluoi-tiin etyyliasetaatilla. Haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen ja väkevöitiin, jolloin saatiin 2,0 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli.) -1,4-dihydropyridi ini -3,5-dikarboksyyli happo-3-B-kloori -etyyliesteri-5-metyyliesteriä.The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in a small amount of ethyl acetate, and the solution was chromatographed on a silica gel column (diameter 3.3 cm, height 20 cm). The product was eluted with ethyl acetate. The eluates containing the desired product were collected and concentrated to give 2.0 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-β-chloro. ethyl ester 5-methyl ester.
Sulamispiste 130-131°C.Melting point 130-131 ° C.
Alkuaineanalyysi ci8H19N2C6C^: C(%) H (%) N (%) Cl(%)Elemental analysis for C 18 H 19 N 2 O 6 Cl 2: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 54,76 4,85 7,10 8,95Calculated: 54.76 4.85 7.10 8.95
Saatu: 54,43 4,74 6,91 9,18 (b) 6 ml:aan tolueenia liuotettiin 2,0 g 2,6-di.me tyyli-4-(3 1 -nitrofenyyli) -1,4-dihydropyridi.ini-3,5-di.karboksyylihappo-3-8-kloori etyy-liesteri-5-metyyliesteri.ä ja 1,3 g N-metyylibentsyyliami ini a. Muod.os·- 20 5 8772 tunutta liuosta refluksoitiin kuumentaen 5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseokseen sekoitettiin 30 ml kloroformia ja 10 ml vettä. Muodostunut orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 10 ml :11a 10 prosenttista suolahappoa ja sen jälkeen vedellä. Saatu orgaaninen liuotinliuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös lisättiin 10 mlraan etyyliasetaattia ja seosta sekoitettiin jäähdyttäen, jolloin 2,6-dimetyyli-4-(3 1 -nitrofenyyli) -1, 4-dihydropyri.diini-3,5-dikarboksyyl ihappo-3-β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-5-metyyliesteri-hydroklori di kiteytyi. Saadun tuotteen määrä oli 1,6 g. Tuote kiteytettiin uudelleen metanoli asetoni-seoksesta.Found: 54.43 4.74 6.91 9.18 (b) 2.0 g of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyride was dissolved in 6 ml of toluene. .ini-3,5-dicarboxylic acid 3-8-chloro ethyl ester-5-methyl ester and 1.3 g of N-methylbenzylamine. A solution of Form -205 8772 was refluxed under heating for 5 hours. . After the reaction, 30 ml of chloroform and 10 ml of water were mixed with the reaction mixture. The resulting organic layer was separated and washed with 10 ml of 10% hydrochloric acid and then with water. The obtained organic solvent solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was added to 10 ml of ethyl acetate, and the mixture was stirred under cooling to give 2,6-dimethyl-4- (31-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-β- (N-benzylic acid). N-methylamino) ethyl ester-5-methyl ester hydrochloride crystallized. The amount of product obtained was 1.6 g. The product was recrystallized from methanol-acetone.
Sulamispiste 180-181°C.Melting point 180-181 ° C.
Alkuaineanalyysi C26H30N3°6C1: C(%) H (%) N (%) Cl(%)Elemental analysis for C 26 H 30 N 3 O 6 Cl: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu; 60,52 5,86 8,14 6,87calculated; 60.52 5.86 8.14 6.87
Saatu: 60,35 5,87 7,90 6,67 (c) 6 mlraan tolueenia liuotettiin 2,0 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli )-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-8-kloorietyyli-esteri-5-metyyliesteriä, 1,2 g bentsyyliamiinia ja liuosta refluksoitiin 3 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseokseen sekoitettiin 30 ml kloroformia ja 10 ml vettä. Muodostunut orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös käsiteltiin kromatograa-fisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 25 cm) ja tuote eluoitiin bentseenin ja asetonin 10:1 (tilavuussuhde) seoksella. Haluttua tuotetta sisältävä eluaatti tarkistettiin ohutlevykromato-graafisesti, otettiin talteen ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,8 g kiteistä jauhetta 2,6-dimetyyli.-4-(3 1-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-8-(Nbentsyyliamino)etyyli -esteri-5-metyyliesteriä.Found: 60.35 5.87 7.90 6.67 (c) In 6 ml of toluene was dissolved 2.0 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylic acid 3-8-chloroethyl ester-5-methyl ester, 1.2 g of benzylamine and the solution were refluxed for 3 hours. After the reaction, 30 ml of chloroform and 10 ml of water were mixed with the reaction mixture. The formed organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column (diameter 4 cm, height 25 cm) and the product was eluted with a 10: 1 (v / v) mixture of benzene and acetone. The eluate containing the desired product was checked by thin-layer chromatography, collected and concentrated under reduced pressure to give 0.8 g of a crystalline powder of 2,6-dimethyl.-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid. -3-8- (N-benzylamino) ethyl ester-5-methyl ester.
Alkuaineanalyysi C25H27N3°6: C(%) H(%) N(%)Elemental analysis for C 25 H 27 N 3 O 6: C (%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,50 5,85 9,03Calculated: 64.50 5.85 9.03
Saatu: 64,41 5,72 8,85 2i 5 8772Found: 64.41 5.72 8.85 2i 5 8772
Tuotteen hydrokloridi valmistettiin käsittelemällä sitä alkoholipitoisella suolahapolla. Hydrokloridin sulamispiste oli 128-130°C (hajoaa)The hydrochloride of the product was prepared by treating it with alcoholic hydrochloric acid. The hydrochloride had a melting point of 128-130 ° C (decomposes)
Esimerkki 13 (a) 10 ml:aan isopropanolia liuotettiin 3,32 g asetoetikkahapon β-kloorietyyliesteriä, 3,0 g m-nitrobentsaldehydiä ja 2,86 q β-amino-krotonihapon isopropyyliesteriä. Liuosta refluksoitiin 5 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti silikageelillä. Tuote eluoitiin käyttämällä kloroformin ja asetonin 10:1 seosta (tilavuussuhde). Haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen, liuotin tislattiin pois liuoksesta ja muodostuneet kiteet kiteytettiin uudelleen kloroformin ja eetterin seoksesta. 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyyli-happo-3-B-kloorietyyliesteri-5-isopropyyliesteriä saatiin 2,5 g. Sulamispiste: 140-145°C.Example 13 (a) In 10 ml of isopropanol were dissolved 3.32 g of acetoacetic acid β-chloroethyl ester, 3.0 g of m-nitrobenzaldehyde and 2.86 g of β-aminocrotonic acid isopropyl ester. The solution was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel. The product was eluted using a 10: 1 mixture of chloroform and acetone (v / v). The eluates containing the desired product were collected, the solvent was distilled off from the solution, and the formed crystals were recrystallized from a mixture of chloroform and ether. 2,6 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-β-chloroethyl ester-5-isopropyl ester were obtained. Melting point: 140-145 ° C.
Alkuaineanalyysi C20H25N2°6C^: C(%) H (%) N (%) Cl(%)Elemental analysis for C 20 H 25 N 2 O 6 Cl 2: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 56,81 5,48 6,62 8,38Calculated: 56.81 5.48 6.62 8.38
Saatu: 56,52 5,22 6,46 8,63 (b) 6 ml:aan tolueenia liuotettiin 2,0 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli) -1,4-hydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-6-kloorietyyli-esteri-5-isopropyyliesteriä ja 1,4 g N-etyylibentsyyliamiinia. Liuosta refluksoitiin 5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseokseen sekoitettiin 30 ml kloroformia ja 10 ml vettä. Muodostunut orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös käsiteltiin kromatograaf isesti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 25 cm) . Tuote eluoitiin käyttämällä bentseenin ja asetonin 10:1 seosta (tilavuussuhde) , ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen ja väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös liuotettiin etanoliin ja tehtiin happameksi suolahapon etanolipitoisella liuoksella. Liuos väkevöitiin alipaineessa. Kiteyttämällä saatu tuote kloroformin ja eetterin seoksesta saatiin 1,1 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-6-(N-bentsvyli-N-etvyli-amino)etyyliesteri-5-isopropyyliesteri-hydrokloridia.Found: 56.52 5.22 6.46 8.63 (b) In 6 ml of toluene was dissolved 2.0 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-hydropyridine-3, 5-Dicarboxylic acid 3-6-chloroethyl ester-5-isopropyl ester and 1.4 g of N-ethylbenzylamine. The solution was refluxed for 5 hours. After the reaction, 30 ml of chloroform and 10 ml of water were mixed with the reaction mixture. The formed organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to remove the solvent. The residue was chromatographed on a silica gel column (diameter 4 cm, height 25 cm). The product was eluted using a 10: 1 mixture of benzene and acetone (v / v), and the eluates containing the desired product were collected and concentrated in vacuo. The resulting residue was dissolved in ethanol and acidified with an ethanolic solution of hydrochloric acid. The solution was concentrated under reduced pressure. The product obtained by crystallization from a mixture of chloroform and ether gave 1.1 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-6- (N-benzyl-N- ethyl-amino) ethyl ester 5-isopropyl ester hydrochloride.
Sulamispiste: 132-135°C.Melting point: 132-135 ° C.
22 5 8 7 7 222 5 8 7 7 2
Alkuaineanalyysi C29H36N3°6C^: C(%) H (%) N (%) Cl (%)Elemental analysis for C 29 H 36 N 3 O 6 Cl 2: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 62,41 6,50 7,53 6,35Calculated: 62.41 6.50 7.53 6.35
Saatu: 62,30 6,38 7,49 6,41Found: 62.30 6.38 7.49 6.41
Esimerkki 14Example 14
Seos, joka sisälsi 5,26 g asetoetikkahapon β-(N-metyyli-N-p-metyyli -bentsyyliamino)etyyliesteriä, 2,86 g β-aminokrotonihapon isopropyy-liesteriä ja 3,02 g m-nitrobentsaldehydiä, sekoitettiin 6 tuntia 100°C:ssa öljyhauteella.A mixture of 5.26 g of β- (N-methyl-Np-methyl-benzylamino) ethyl ester of acetoacetic acid, 2.86 g of isopropyl ester of β-aminocrotonic acid and 3.02 g of m-nitrobenzaldehyde was stirred for 6 hours at 100 ° C: in an oil bath.
Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseos käsiteltiin kromatograafises-ti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 25 cm). Tuote elu-oitiin kloroformin ja asetonin 20:1 seoksella, (tilavuussuhde), ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit tarkistettiin ohutlevykromato-graafisesti, otettiin taleen ja väkevöitiin, jolloin saatiin 2,6-di-metyyli-4-(31-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyyli-happo-5-isorpopyyliesteri-3-g-(N-metyyli-N-p-metyylibentsyyliamino)-etyyliesteriä.After the reaction, the reaction mixture was chromatographed on a silica gel column (diameter 4 cm, height 25 cm). The product was eluted with a 20: 1 mixture of chloroform and acetone, (v / v), and the eluates containing the desired product were checked by thin layer chromatography, collected and concentrated to give 2,6-dimethyl-4- (31-nitrophenyl) -1 , 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-5-isorpopyyliesteri-3-g- (n-methyl-Np-methyl-benzylamino) -ethyl ester.
Tuote liuotettiin asetoniin ja saadun liuoksen pH säädettiin arvoon 1-2 kloorivedyllä kyllästetyllä etanoliliuoksella. Liuos väkevöitiin. Muodostunut jäännös liuotettiin pieneen määrään asetonia ja lisäämällä liuokseen petrolieetteriä saatiin 4 g jauhemaista 2,6-dimetyyli- 4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-isopropyyliesteri-3-β-(N-metyyli-N-p-metyylibentsyyliamino)etyy1ies-teri-hydrokloridia.The product was dissolved in acetone and the pH of the resulting solution was adjusted to 1-2 with ethanolic solution saturated with hydrogen chloride. The solution was concentrated. The resulting residue was dissolved in a small amount of acetone, and 4 g of powdered 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-isopropyl ester-3-β- ( n-methyl-Np-methylbenzylamino) etyy1ies-ester-hydrochloride.
Alkuaineanalyysi ^29^36^3^6^^ C(%) H (%) N (%) Cl (%)Elemental analysis ^ 29 ^ 36 ^ 3 ^ 6 ^ ^ C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 62,41 6,50 7,53 6,35Calculated: 62.41 6.50 7.53 6.35
Saatu: 62,61 6,69 7,23 6,35Found: 62.61 6.69 7.23 6.35
Esimerkki 15Example 15
Seosta, joka sisälsi 5,0 g asetoetikkahapon β-(N-metyyli-N-p-metoksi-bentsyyliamino)etyyliesteriä, 2,4 g β-aminokrotonihapon etyyliesteriä ja 2,4 g m-nitrobentsaldehydiä, käsiteltiin 5 tuntia 85°C:ssa. Sen jälkeen käsittelemällä saatua reaktioseosta kuten esimerkissä 14, 23 58772 saatiin 4,1 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3.5- dikarboksyylihappo-5-etyylies te.ri-3- Q- (N-metyyli-N-p-metoksibent-syyliamino)etyyliesteriä.A mixture of 5.0 g of acetoacetic acid β- (N-methyl-N-p-methoxy-benzylamino) ethyl ester, 2.4 g of β-aminocrotonic acid ethyl ester and 2.4 g of m-nitrobenzaldehyde was treated for 5 hours at 85 ° C. Subsequent work-up of the reaction mixture as in Example 14, 23,58772, gave 4.1 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-5-ethyl ester-3- Q- (N-methyl-Np-methoxybenzylamino) ethyl ester.
Tämän tuotteen NMR-spektri vastasi sen kemiallista rakennetta. Alkuaineanalyysi C(%) H (%) N (%)The NMR spectrum of this product corresponded to its chemical structure. Elemental analysis C (%) H (%) N (%)
Laskettu; 64,23 6,35 8,03calculated; 64.23 6.35 8.03
Saatu: 64,01 6,41 7,85Found: 64.01 6.41 7.85
Esimerkki 16Example 16
Seosta, joka sisälsi 1,5 g m-nitrobentsaldehydiä, 2,8 g asetoetikka-hapon β-(N-metyyli-N-p-klooribentsyyliamino)etyyliesteriä, 1,3 g β-aminokrotonihapon etyyliesteriä ja 5 ml etanolia, sekoitettiin 3 tuntia 95°C;ssa.A mixture of 1.5 g of m-nitrobenzaldehyde, 2.8 g of acetoacetic acid β- (N-methyl-Np-chlorobenzylamino) ethyl ester, 1.3 g of β-aminocrotonic acid ethyl ester and 5 ml of ethanol was stirred for 3 hours at 95 ° C; C.
Liuotin tislattiin reaktioseoksesta alipaineessa, jäännös käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa ja tuote eluoitiin bentsee-nin ja asetonin 10:1 seoksella (tilavuussuhde). Haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen ja liuotin tislattiin pois. Muodostunut jäännös liuotettiin etanoliin ja liuos tehtiin happameksi 1 N etanolipitoisella suolahappoliuoksella. Etanoli tilasttiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös liuotettiin pieneen määrään asetonia ja lisättiin eetteriä, kunnes liuos sameni. Liuoksen annettiin seistä 0°C:ssa, jolloin saatiin 2,8 g vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä 2.6- dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridi ini-3,5-dikarbok-syylihappo-5-etyyliesteri-3-8-(N-metyyli-N-p-klooribentsyyliamino)-etyyliesterihydrokloridia.The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, the residue was chromatographed on a silica gel column, and the product was eluted with a 10: 1 mixture of benzene and acetone (v / v). The eluates containing the desired product were collected and the solvent was distilled off. The resulting residue was dissolved in ethanol, and the solution was acidified with 1 N hydrochloric acid in ethanol. Ethanol was removed under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in a small amount of acetone and ether was added until the solution became cloudy. The solution was allowed to stand at 0 ° C to give 2.8 g of pale yellow needle-like crystals of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-ethyl ester. 3-8 (n-methyl-Np-chlorobenzylamino) -etyyliesterihydrokloridia.
Sulamispiste: 135-139°C (hajoaa)Melting point: 135-139 ° C (decomposes)
Alkuaineanalyysi ^7^^3^6^2 5 C(%) H (%) N (%) Cl(%)Elemental analysis ^ 7 ^ ^ 3 ^ 6 ^ 2 5 C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 57,45 5,54 7,44 12,56Calculated: 57.45 5.54 7.44 12.56
Saatu: 57,10 5,62 7,35 12,77Found: 57.10 5.62 7.35 12.77
Esimerkki 17 20 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 7,0 g asetoetikkahapon B-(N-metyyli-N-p-metoksibentsyyliamino)etyyliesteriä, 2,0 g m-nitro- 24 5 8 7 7 2 bentsaldehydiä ja 2,2 ml 28-prosenttista ammoniakkivettä. Liuosta sekoitettiin 6 tuntia 85°C:ssa. Reaktioseos liuotettiin etyyliasetaattiin ja uutettiin kerran ylimäärällä laimeaa suolahappoa ja sen jälkeen kolme kertaa vedellä. Uutteet yhdistettiin ja seos tehtiin alka-liseksi natriumhydroksidin laimealla vesiliuoksella. Tuote uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja kloroformia tislattiin pois alipaineessa. Jäännös käsiteltiin kroma-tograafisesti silikageelikolonnissa ja tuote eluoitiin etyyliasetaatilla sen puhdistamiseksi. Halutun tuotteen jakeet otettiin talteen ja väkevöitiin. Jäännös tehtiin happameksi 1 N etanolipitoisella suo-lahappoliuoksella ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 5,0 g kiteistä jauhemaista 2,6-dimetyyli-4-(31-nitrofenyyli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-bis/3-/N-metyyli-N-p-me-toksibentsyyliamino)etyyli/esteri-dihydrokloridia.Example 17 To 20 ml of isopropyl alcohol was dissolved 7.0 g of acetoacetic acid B- (N-methyl-Np-methoxybenzylamino) ethyl ester, 2.0 g of m-nitro-24 5 8 7 7 2 benzaldehyde and 2.2 ml of 28% ammonia water. . The solution was stirred for 6 hours at 85 ° C. The reaction mixture was dissolved in ethyl acetate and extracted once with excess dilute hydrochloric acid and then three times with water. The extracts were combined and basified with dilute aqueous sodium hydroxide solution. The product was extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and chloroform was distilled off under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column and the product was eluted with ethyl acetate to purify it. Fractions of the desired product were collected and concentrated. The residue was acidified with 1N ethanolic hydrochloric acid solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 5.0 g of crystalline powdered 2,6-dimethyl-4- (31-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis. / 3- / n-methyl-Np-me-toksibentsyyliamino) ethyl / ester dihydrochloride.
Alkuaineanalyysi C37H46N4®8<"^2: C(%) H (%) N (%) Cl (%)Elemental analysis for C37H46N4®8 <"^ 2: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 59,60 6,22 7,51 9,51Calculated: 59.60 6.22 7.51 9.51
Saatu: 59,55 6,03 7,79 9,69Found: 59.55 6.03 7.79 9.69
Esimerkki 18 3 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 1,6 g o-trifluorimetyyli-bentsaldehydiä, 1,6 g 0-aminokrotonihapon β-(N-bentsyyli-N-etyvli-amino)etyyliesteriä ja 0,9 g asetoetikkahapon propoksietyyliesteriä. Liuosta sekoitettiin 14 tuntia 85°C:ssa. Reaktioseos väkevöitiin, jäännös liuotettiin pieneen määrään kloroformin ja asetonin 20:1 seosta (tilavuussuhde) ja liuos käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 3,5 cm, korkeus 20 cm). Tuote eluoitiin kloroformin ja asetonin 20:1 seoksella (tilavuussuhde) ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti, otettiin talteen ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,6 g 4-(2-tri-fluorimetyylifenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikar-boksyylihappo-3-β-(N-bentsyyli-N-etyyliamino)etyyliesteri-5-B-propok-sietyyliesteriä.Example 18 1.6 g of o-trifluoromethyl-benzaldehyde, 1.6 g of O-aminocrotonic acid β- (N-benzyl-N-ethylamino) ethyl ester and 0.9 g of acetoacetic acid propoxyethyl ester were dissolved in 3 ml of isopropyl alcohol. The solution was stirred for 14 hours at 85 ° C. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in a small amount of a 20: 1 mixture of chloroform and acetone (v / v), and the solution was chromatographed on a silica gel column (diameter 3.5 cm, height 20 cm). The product was eluted with a 20: 1 (v / v) mixture of chloroform and acetone and the eluates containing the desired product were checked by thin layer chromatography, collected and concentrated to give 0.6 g of 4- (2-trifluoromethylphenyl) -2,6-dimethyl-1,4 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid A-3-β- (n-benzyl-n-ethylamino) ethyl-5-B-propok sietyyliesteriä.
Alkuaineanalyysi C32H39N2°5F3: C(%) H (%) N (%)Elemental analysis for C 32 H 39 N 2 O 5 F 3: C (%) H (%) N (%)
Laskettu: 65,23 6,68 4,76Calculated: 65.23 6.68 4.76
Saatu: 65,37 6,89 4,82 25 58772Found: 65.37 6.89 4.82 25 58772
Esimerkki 19 3 ml:aan isopropyylialkoholi liuotettiin 1,07 g asetoetikkahapon 3-(N-metyyli-N-p-metyylibentsyyliamino)etyyliesteriä, 0,466 g 3-amino-krotonihapon metyyliesteriä, ja 0,705 g m-trifluorimetyylibentsalde-hydiä. Liuosta refluksoitiin 6 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin, käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 15 cm) ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen ja väkevöitiin. Saatu jäännös liuotettiin asetoniin ja liuoksen pH säädetiin arvoon 1-2 kloorivedyllä kyllästetyllä etanoliliuoksel-la. Liuos väkevöitiin. Kiteyttämällä asetonin avulla muodostettu jäännös saatiin 0,8 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-trifluorimetyylifenyyli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-metyyliesteri-3-3~(N-metyyli-N-p-metyylibentsyyliamino)etyyliesteri-hydrokloridia. Alkuaineanalyysi C28H32N2°4F3C^: C(%) H (%) N (%) Cl(%)Example 19 To 3 ml of isopropyl alcohol was dissolved 1.07 g of 3- (N-methyl-N-p-methylbenzylamino) ethyl ester of acetoacetic acid, 0.466 g of methyl ester of 3-aminocrotonic acid, and 0.705 g of m-trifluoromethylbenzaldehyde. The solution was refluxed for 6 hours. The reaction mixture was concentrated, chromatographed on a silica gel column (diameter 4 cm, height 15 cm) and the eluates containing the desired product were collected and concentrated. The obtained residue was dissolved in acetone, and the pH of the solution was adjusted to 1-2 with an ethanolic solution saturated with hydrogen chloride. The solution was concentrated. Crystallization of the residue formed with acetone gave 0.8 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-methyl ester 3-3- (N-methyl- Np-methyl-benzylamino) ethyl ester hydrochloride. Elemental analysis for C 28 H 32 N 2 O 4 F 3 Cl 2: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 60,81 5,83 5,07 6,41Calculated: 60.81 5.83 5.07 6.41
Saatu: 61,11 6,01 5,35 6,67Found: 61.11 6.01 5.35 6.67
Esimerkki 20Example 20
Seosta, joka sisälsi 1 g asetyyliasetonia, 0,75 ml väkevää ammoniak-kivettä, 1,5 g m-nitrobentsaldehydiä, 2,5 g asetoetikkahapon 3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä ja 5 ml etanolia, kuumennettiin 4 tuntia 90°C:ssa. Sen jälkeen kun liuotin oli tislattu reaktio-seoksesta alipaineessa, jäännös liuotettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia ja tuote uutettiin 2 N suolahappoliuoksella. Uute neutralisoitiin natriumkarbonaatilla ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Liuotin tislattiin pois uutteesta alipaineessa ja muodostunut jäännös liuotettiin 3 ml:aan etanolia. Liuos tehtiin happameksi 2 N etanolipitoisella kloorivetyliuoksella, lisättiin etyyliasetaattia liuokseen, kunnes se sameni, ja annettiin liuoksen seistä 20 tuntia 0°C:ssa.A mixture of 1 g of acetylacetone, 0.75 ml of concentrated ammonia rock, 1.5 g of m-nitrobenzaldehyde, 2.5 g of 3- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester of acetoacetic acid and 5 ml of ethanol was heated for 4 hours. 90 ° C. After the solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, the residue was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, and the product was extracted with 2N hydrochloric acid solution. The extract was neutralized with sodium carbonate and the product was extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off from the extract under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 3 ml of ethanol. The solution was acidified with 2N ethanolic hydrogen chloride solution, ethyl acetate was added to the solution until cloudy, and the solution was allowed to stand for 20 hours at 0 ° C.
5-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-3“(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-hydrokloridia saatiin 1,4 g keltaisina neulamaisina kiteinä.5-Acetyl-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 3 '(N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester hydrochloride was obtained as 1.4 g of yellow needles. crystals.
Sulamispiste: 154-157°C (hajoaa)Melting point: 154-157 ° C (decomposes)
Alkuaineanalyysi C26H30N3°5C1: C(%) H (%) N (%) Cl(%)Elemental analysis for C 26 H 30 N 3 O 5 Cl: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 62,46 6,05 8,40 7,09Calculated: 62.46 6.05 8.40 7.09
Saatu: 62,75 6,21 8,22 6,99 26 58772Found: 62.75 6.21 8.22 6.99 26 58772
Esimerkki 21 1 g:aan asetyyliasetonia lisättiin 0,75 ml väkevää ammoniakkivettä ja 5 ml etanolia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa jolloin muodostui kiteitä. Tuotteeseen lisättiin 1,5 g m-nit-robentsaldehydiä ja 2,8 g asetoetikkahapon B-(N-p-klooribentsyyli~N-metyyli)etyyliesteriä. Seosta kuumennettiin 4 tuntia 95°C:ssa. Liuotin tislattiin pois reaktioseoksesta alipaineessa ja jäännös käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet eluoitiin bentseenin ja asetonin 10:1 seoksella (tilavuussuhde) , eluaatit otettiin talteen ja liuotin tislattiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etanoliin ja liuos tehtiin happameksi 2 N etanolipatoisella kloorivetyliuoksella. Liuokseen lisättiin etyyliasetaattia, kunnes se sameni. Liuoksen annettiin seistä kolme päivää 0°C:ssa, jolloin saatiin 1,2 g 5-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrotenyyli) -1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-8·- (N-p-kloori-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesterihydrokloridia keltaisina neula-maisina kiteitä.Example 21 To 1 g of acetylacetone were added 0.75 ml of concentrated ammonia water and 5 ml of ethanol. The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature to form crystals. To the product were added 1.5 g of m-nitrobenzaldehyde and 2.8 g of acetoacetic acid B- (N-p-chlorobenzyl-N-methyl) ethyl ester. The mixture was heated at 95 ° C for 4 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. The fractions containing the desired product were eluted with a 10: 1 mixture (by volume) of benzene and acetone, the eluates were collected and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol and the solution was acidified with 2N ethanolic hydrogen chloride solution. Ethyl acetate was added to the solution until cloudy. The solution was allowed to stand for three days at 0 ° C to give 1.2 g of 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrotenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid-8 · - ( Np-chloro-benzyl-N-methylamino) ethyl ester hydrochloride as yellow needle-like crystals.
Sulamispiste: 145-150°C (hajoaa)Melting point: 145-150 ° C (decomposes)
Alkuaineanalyysi C26H29N3°5C1: C(%) H (% ) N (%) Cl(%)Elemental analysis for C 26 H 29 N 3 O 5 Cl: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 58,43 5,47 7,88 13,27Calculated: 58.43 5.47 7.88 13.27
Saatu: 58,65 5,59 7,68 13,10Found: 58.65 5.59 7.68 13.10
Esimerkki 22 15 ml:aan isopropanolia liuotettiin 5,0 g β-aminokrotonihapon N-bent-syyli-N-metyyliaminoetyyliesteriä, 3,1 g m-nitrobentsaldehydiä ja 2,0 g asetyyliasetonia. Liuosta sekoitettiin 4 tuntia 85°C:ssa. Reak-tioseos liuotettiin 40 mitään etyyliasetaattia ja tuote uutettiin ylimäärällä laimeaa vesipitoista suolahappoa ja vielä kolme kertaa 40 ml :11a vettä. Vesiuutteet yhdistettiin ja uutteeseen liuotettiin 10 g natriumkloridia. Muodostunut öljymäinen aines uutettiin neljä kertaa 50 ml:11a kloroformia. Kloroformiuutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja kloroformi tislattiin pois alipaineessa. Jäännös liuotettiin asetoniin ja liuokseen lisättiin asetonia, jolloin saatiin 5,0 g 5-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitro-f enyyli) -1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-i3- (N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-hydrokloridia keltaisina neulamaisina kiteinä .Example 22 5.0 g of β-aminocrotonic acid N-Benzyl-N-methylaminoethyl ester, 3.1 g of m-nitrobenzaldehyde and 2.0 g of acetylacetone were dissolved in 15 ml of isopropanol. The solution was stirred for 4 hours at 85 ° C. The reaction mixture was dissolved in 40% ethyl acetate and the product was extracted with excess dilute aqueous hydrochloric acid and three more times with 40 ml of water. The aqueous extracts were combined and 10 g of sodium chloride was dissolved in the extract. The resulting oily substance was extracted four times with 50 ml of chloroform. The chloroform extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and chloroform was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in acetone, and acetone was added to the solution to give 5.0 g of 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (3'-nitro-phenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid-3- (N -benzyl-N-methylamino) ethyl ester hydrochloride as yellow needle-like crystals.
27 o 5877227 o 58772
Sulamispiste: 154-157 C (hajoaa).Melting point: 154-157 ° C (decomposes).
Esimerkki 23 20 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 2,9 g 2-amino-2-penten-4-onia, 4,41 g m-nitrobentsaldehydiä ja 7,7 g asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä. Liuosta refluksoitiin 6 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 70 ml etyyliasetaattia ja liuoksen pH säädettiin arvoon 1-2 2 N suolahapolla. Muodostunut vesikerros erotettiin. Muodostunut etyyliasetaattikerros uutettiin kaksi kertaa vedellä. Vesikerrokset yhdistettiin ja kyllästettiin natriumkloridilla. Tuote uutettiin kaksi kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfatilla ja väkevöitiin. Kun konsentraattiin lisättiin pieni määrä etanolia, muodostui kiteitä, jotka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 7 g 5-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-&-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-e tyy1i e s te ri-hydroklori di a.Example 23 2.9 g of 2-amino-2-penten-4-one, 4.41 g of m-nitrobenzaldehyde and 7.7 g of 8- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester of acetoacetic acid were dissolved in 20 ml of isopropyl alcohol. The solution was refluxed for 6 hours. To the reaction mixture was added 70 ml of ethyl acetate, and the pH of the solution was adjusted to 1-2 with 2 N hydrochloric acid. The formed aqueous layer was separated. The resulting ethyl acetate layer was extracted twice with water. The aqueous layers were combined and saturated with sodium chloride. The product was extracted twice with chloroform. The chloroform extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. When a small amount of ethanol was added to the concentrate, crystals formed which were collected by filtration and crystallized from ethanol to give 7 g of 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid - and - (N-benzyl-N-methylamino) -ethyl ester hydrochloride.
Sulamispiste: 147-152°C (hajoaa)Melting point: 147-152 ° C (decomposes)
Alkuaineanalyysi C26H30N3°5C1.C2H,-OH: C(%) H (%) N (%) Cl(%)Elemental analysis for C 26 H 30 N 3 O 5 Cl.C 2 H, -OH: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 61,77 6,62 7,67 6,79Calculated: 61.77 6.62 7.67 6.79
Saatu: 61,59 6,65 7,70 6,49Found: 61.59 6.65 7.70 6.49
Esimerkki 24 3 ml:aan isopropanolia liuotettiin 1,18 g asetoetikkahapon N-bentsvv- li-N-metyyliaminoetyyliesteriä, 0,48 g 2-amino-2-penten-4-onia, ja 0,83 g mptrifluorimetyylibentsaldehydiä. Liuosta refluksoitiin 6 tuntia .Example 24 To 3 ml of isopropanol was dissolved 1.18 g of N-benzyl-N-methylaminoethyl ester of acetoacetic acid, 0.48 g of 2-amino-2-penten-4-one, and 0.83 g of trifluoromethylbenzaldehyde. The solution was refluxed for 6 hours.
Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös käsiteltiin kromatograafisesti si-likageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 15 cm). Tuote eluoitiin kloroformin ja asetonin 22:1 seoksella (tilavuussuhde), ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti, otettiin talteen ja väkevöitiin. Muodostunut jäännös liuotettiin asetoniin ja liuoksen pH säädettiin arvoon 1-2 etanoliliuoksella, joka oli kyllästetty kloorivedyllä. Liuos väkevöitiin. Muodostuneet kiteet kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 1,3 g 5-asetyyli- 2,6-dimetyyli-4-(3’-trifluorimetyylifenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-hydroklo- 28 58772 ridia.The reaction mixture was concentrated and the residue was chromatographed on a silica gel column (diameter 4 cm, height 15 cm). The product was eluted with a 22: 1 mixture of chloroform and acetone (v / v), and the eluates containing the desired product were checked by thin layer chromatography, collected and concentrated. The resulting residue was dissolved in acetone, and the pH of the solution was adjusted to 1-2 with an ethanolic solution saturated with hydrogen chloride. The solution was concentrated. The formed crystals were recrystallized from acetone to give 1.3 g of 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (3'-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid β- (N-benzyl-N- methylamino) ethyl ester hydrochloride 28,58772.
Sulamispiste: 168-169°C (hajoaa)Melting point: 168-169 ° C (decomposes)
Alkuaineanalyysi ^7^301^^5^^ C(%) H (%) N (%) Cl (%)Elemental analysis ^ 7 ^ 301 ^ ^ 5 ^^ C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 62,01 5,78 5,36 6,79Calculated: 62.01 5.78 5.36 6.79
Saatu: 62,30 5,90 5,33 6,95Found: 62.30 5.90 5.33 6.95
Esimerkki 25Example 25
Seosta, joka sisälsi 1,0 g ό-trifluorimetyylibentsaldehydiä, 1,6 g asetoetikkahapon β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä ja 700 •i1 mg β-aminokrotonihapon metyyliesteriä, sekoitettiin 6 tuntia 110-120°C:ssa. Reaktioseos liuotettiin pieneen määrään kloroformin ja asetonin 20:1 seosta (tilavuussuhde); Liuos käsiteltiin silikageeli-kolonnissa (halkaisija 3,5 cm, korkeus 20 cm) ja tuote eluoitiin kloroformin ja asetonin 20:1 seoksella (tilavuussuhde). Haluttua tuotetta sisältävät eluaatit tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti, otettiin talteen ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin pieneen määrään asetonia ja liuos tehtiin happameksi etanoliliuoksella, joka oli kyllästetty kloorivedyllä. Liuos väkevöitiin. Saatu jäännös käsiteltiin asetonin ja eetterin seoksella ja kiteytettiin, jolloin saatiin 0,7 g 2,6-dimetyyii-4-(o-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-β-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-5-me-tyyliesteri-hydrokloridia.A mixture of 1.0 g of ό-trifluoromethylbenzaldehyde, 1.6 g of acetoacetic acid β- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester and 700 μl of β-aminocrotonic acid methyl ester was stirred for 6 hours at 110-120 ° C. The reaction mixture was dissolved in a small amount of a 20: 1 mixture of chloroform and acetone (v / v); The solution was treated on a silica gel column (diameter 3.5 cm, height 20 cm) and the product was eluted with a 20: 1 mixture of chloroform and acetone (v / v). The eluates containing the desired product were checked by thin layer chromatography, collected and concentrated. The residue was dissolved in a small amount of acetone and the solution was acidified with an ethanolic solution saturated with hydrogen chloride. The solution was concentrated. The resulting residue was treated with a mixture of acetone and ether and crystallized to give 0.7 g of 2,6-dimethyl-4- (o-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-β- (N-benzyl). -N-methylamino) ethyl ester 5-me-ester-hydrochloride.
Sulamispiste: 182-192°C.Melting point: 182-192 ° C.
Alkuaineanalyysi C2^H3gN2O^F3Cl: C(%) H (%) N (%) Cl(%)Elemental analysis C 2 H 3 N 2 O 2 F 3 Cl: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 60,17 5,61 5,20 6,58Calculated: 60.17 5.61 5.20 6.58
Saatu: 59,93 5,86 5,48 6,90Found: 59.93 5.86 5.48 6.90
Esimerkki 26 3 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 1,18 g asetoetikkahapon (?.-N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä, 0,55 g β-aminokrotonihapon metyyliesteriä ja 0,3 g m-trifluorimetyylibentsaldehydiä. Liuosta ref-luksoitiin 6 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 15 cm). Sen jälkeen tuote eluoitiin kloroformin ja asetonin 20:1 seoksella (tilavuussuhde) ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti, otettiin talteen ja väkevöitiin.Example 26 To 3 ml of isopropyl alcohol were dissolved 1.18 g of acetoacetic acid (R, N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester, 0.55 g of β-aminocrotonic acid methyl ester and 0.3 g of m-trifluoromethylbenzaldehyde. The solution was refluxed for 6 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was chromatographed on a silica gel column (diameter 4 cm, height 15 cm). The product was then eluted with a 20: 1 (v / v) mixture of chloroform and acetone and the eluates containing the desired product were checked by thin layer chromatography, collected and concentrated.
29 5 877229 5 8772
Muodostunut jäännös liuotettiin asetoniin ja liuoksen pH säädettiin arvoon 1-2 etanoliliuoksella, joka oli kyllästetty kloorivedyllä. Liuos väkevöitiin. Kiteyttämällä näin muodostunut jäännös ja käyttämällä etyyliasetaattia saatiin 1,3 g 2,6-dimetyyli-4-(m-trifluorimetyylife-nyyli)1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-B-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-5-metyyliesteri-hydrokloridia.The resulting residue was dissolved in acetone, and the pH of the solution was adjusted to 1-2 with an ethanolic solution saturated with hydrogen chloride. The solution was concentrated. Crystallization of the residue thus formed and using ethyl acetate gave 1.3 g of 2,6-dimethyl-4- (m-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-β- (N-benzyl-N- methylamino) ethyl ester 5-methyl ester hydrochloride.
Sulamispiste: 142-152°C (hajoaa).Melting point: 142-152 ° C (decomposes).
Alkuaineanalyysi Co-,Ho.N»0 .F-.C1: 27 30 2 4 3 C(%) H (%) N (% ) Cl(%)Elemental analysis Co-, Ho.N »0 .F-.C1: 27 30 2 4 3 C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 60,17 5,61 5,20 6,58Calculated: 60.17 5.61 5.20 6.58
Saatu: 60,47 5,63 5,49 6,71Found: 60.47 5.63 5.49 6.71
Esimerkki 27 3 ml:aan isopropyylialkoholia liuotettiin 1,07 g asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)propyyliesteriä, 0,52 g 8-aminokrotoniha-pon etyyliesteriä ja 0,71 g m-trifluorimetyylibentsaldehydiä. Liuos refluksoitiin 6 tuntia.Example 27 1.07 g of 8- (N-benzyl-N-methylamino) propyl ester of acetoacetic acid, 0.52 g of ethyl 8-aminocrotonic acid and 0.71 g of m-trifluoromethylbenzaldehyde were dissolved in 3 ml of isopropyl alcohol. The solution was refluxed for 6 hours.
Reaktioseos käsiteltiin esimerkin 26 mukaisesti kromatograafisesti si-likageelikolonnissa ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,9 g 2,6-dimetyyli-4-(m-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapno-3- 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)propyyliesteri-5-etyyliesteriä. Alkuaineanalyysi C29H33N2°4F3: C(%) H(%) N(%)The reaction mixture was chromatographed on a silica gel column according to Example 26, and the eluates containing the desired product were collected and concentrated to give 0.9 g of 2,6-dimethyl-4- (m-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3.5 -dicarboxylic acid-3- 8- (N-benzyl-N-methylamino) propyl ester-5-ethyl ester. Elemental analysis for C 29 H 33 N 2 O 4 F 3: C (%) H (%) N (%)
Laskettu: 65,55 6,27 5,28Calculated: 65.55 6.27 5.28
Saatu: 65,45 6,40 5,40Found: 65.45 6.40 5.40
Esimerkki 28Example 28
Seosta, joka sisälsi 1,5 g 2-(31-nitrobentsylideeni)asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä, 0,452 g B-aminokrotoniha-pon metyyliesteriä ja 7 ml isopropyylialkoholia, refluksoitiin 6 tuntia sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen sekoitettiin 30 ml kloroformia ja sen jälkeen 10 ml 2 N vesipitoista suolahappoliu-osta. Seosta ravisteltiin erotussuppilossa, pestiin kaksi kertaa vedellä ja muodostunut kloroformikerros erotettiin. Saatu kloroformiker-ros väkevöitiin. Muodostuneeseen jäännökseen lisättiin 7 ml etyyliasetaattia ja annettiin seoksen seistä yön yli, jolloin saatiin 1,4 g ki- 3o 58772 teitä. Kiteet liuotettiin metanoliin ja sen jälkeen kun liuoksesta oli liuotin tislattu pois, jäännös kiteytettiin uudelleen asetonista jolloin saatiin 0,98 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-8- (N-bentsyyli-N-metyyliamino) e tyyli esteri-5-me tyy lies teri-hydroklor idi a.A mixture of 1.5 g of 2- (31-nitrobenzylidene) acetoacetic acid 8- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester, 0.452 g of β-aminocrotonic acid methyl ester and 7 ml of isopropyl alcohol was refluxed with stirring for 6 hours. After cooling, 30 ml of chloroform was added to the reaction mixture, followed by 10 ml of 2N aqueous hydrochloric acid solution. The mixture was shaken in a separatory funnel, washed twice with water, and the formed chloroform layer was separated. The resulting chloroform layer was concentrated. To the resulting residue was added 7 ml of ethyl acetate, and the mixture was allowed to stand overnight to give 1.4 g of crystals of 58772 g. The crystals were dissolved in methanol, and after distilling off the solvent, the residue was recrystallized from acetone to give 0.98 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylic acid 3-8- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester-5-methyl tert-hydrochloride a.
Sulamispiste: 180-181°C Alkuaineanalyysi ^26^30^3^6^: C(%) H (%) N (%) Cl (%)Melting point: 180-181 ° C Elemental analysis ^ 26 ^ 30 ^ 3 ^ 6 ^: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 60,52 5,86 8,14 6,87Calculated: 60.52 5.86 8.14 6.87
Saatu: 60,76 5,72 8,04 7,00Found: 60.76 5.72 8.04 7.00
Esimerkki 29Example 29
Seosta, joka sisälsi 1,1 g 2-(3'-nitrobentsylideeni)asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä, 0,34 g asetoetikkahapon metyyliesteriä, 5 ml etanolia ja 0,35 ml ammoniakkivettä, refluksoi-tiin 5 tuntia sekoittaen. Sen jälkeen kun liuotin oli tislattu pois, reaktioseosta käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 28, jolloin saatiin 0,33 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-3-8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-etvyliesteri-5-metyyliesteri-hydrokloridia.A mixture of 1.1 g of 2- (3'-nitrobenzylidene) acetoacetic acid 8- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester, 0.34 g of acetoacetic acid methyl ester, 5 ml of ethanol and 0.35 ml of ammonia water was refluxed. 5 hours with stirring. After distilling off the solvent, the reaction mixture was treated in the same manner as in Example 28 to give 0.33 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3 8- (n-benzyl-n-methylamino) -etvyliesteri-5-methyl ester hydrochloride.
Tuotteen IR-spektri sopi yhteen esimerkissä 28 saadun tuotteen IR-spektrin kanssa.The IR spectrum of the product was consistent with the IR spectrum of the product obtained in Example 28.
Esimerkki 30Example 30
Seosta, joka sisälsi 2,49 g 2-(3'-nitrobentsylideeni)asetoetikkahapon metyyliesteriä, 2,48 g β-aminokrotonihapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyli-amino)etyyliesteriä ja 8 ml isopropyylihalkoholia, refluksoitiin 8 tuntia sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen sekoitettiin 100 ml kloroformia tuotteen liuottamiseksi. Liuos pestiin 2 N vesipitoisella suolahappoliuoksella, jolloin muodostuneen vesikerroksen pH-arvoksi saatiin 1-2.A mixture of 2.49 g of 2- (3'-nitrobenzylidene) acetoacetic acid methyl ester, 2.48 g of β-aminocrotonic acid 8- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester and 8 ml of isopropyl alcohol was refluxed with stirring for 8 hours. After cooling, 100 ml of chloroform was stirred in the reaction mixture to dissolve the product. The solution was washed with 2N aqueous hydrochloric acid solution to give a pH of 1-2 of the formed aqueous layer.
Kloroformiliuos pestiin kaksi kertaa vedellä ja muodostunut klorofor-mikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Muodostuneeseen jäännökseen sekoitettiin 20 ml etyyliasetaattia, jolloin saatiin 3,3 g kiteitä. Kiteet liuotettiin metanoliin ja sen jälkeen liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin tahmeaa ainetta. Kite- 3i 58772 yttämällä tämä aine asetonista saatiin 2 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitro-fenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-8-(N-bentsvy-li-N-metyyliamino)etyyliesteri-5-metyyliesteri-hydrokloridia.The chloroform solution was washed twice with water, and the resulting chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The resulting residue was mixed with 20 ml of ethyl acetate to give 3.3 g of crystals. The crystals were dissolved in methanol, and then the solvent was distilled off to obtain a sticky substance. Crystallization of this material from acetone gave 2 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-8- (N-benzyl). -N-methylamino) ethyl ester 5-methyl ester hydrochloride.
Tuotteen IR-spektri sopi yhteen esimerkissä 28 saadun tuotteen IR-spektrin kanss.The IR spectrum of the product was consistent with the IR spectrum of the product obtained in Example 28.
Esimerkki 31Example 31
Seosta, joka sisälsi 2,49 g 2-(3'-nitrobentsylideeni)asetoetikkahapon metyyliesteriä, 2,49 g asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino-etyyliesteriä, 1,18 ml ammoniakkivettä ja 10 ml etanolia, refluksoi-tiin 6 tuntia sekoittaen. Sen jälkeen reaktioseos väkevöitiin, jäännös käsiteltiin kromatograafisesti silikageelikolonnissa ja halutut osat eluoitiin kloroformin ja asetonin 10:1 seoksella (tilavuussuhde). Talteenotetut osat liuotettiin kloroformiin ja pestiin 2 N suolahapolla, jolloin muodostuneen vesikerroksen pH-arvoksi saatiin 1-2.A mixture of 2.49 g of 2- (3'-nitrobenzylidene) acetoacetic acid methyl ester, 2.49 g of acetoacetic acid 8- (N-benzyl-N-methylaminoethyl ester), 1.18 ml of ammonia water and 10 ml of ethanol was refluxed. After stirring for 6 hours, the reaction mixture was concentrated, the residue was chromatographed on a silica gel column and the desired portions were eluted with a 10: 1 mixture of chloroform and acetone (v / v), and the collected portions were dissolved in chloroform and washed with 2N hydrochloric acid to pH 1-2.
Liuos pestiin kaksi kertaa vedellä ja muodostunut kloroformikerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Kun muodostuneeseen jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, muodostui 1,1 g kiteitä. Kiteet otettiin talteen ja liuotettiin metanoliin. Kun liuotin tislattiin pois liuoksesta, saatiin tahmeaa ainetta. Kiteyttämällä tämä aine asetonissa saatiin 0,7 g 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitro-fenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino) etyyliesteri-5-^metyyliesteri-hydrokloridia.The solution was washed twice with water, and the formed chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. When ethyl acetate was added to the resulting residue, 1.1 g of crystals formed. The crystals were collected and dissolved in methanol. When the solvent was distilled off from the solution, a sticky substance was obtained. Crystallization of this material in acetone gave 0.7 g of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitro-phenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-8- (N-benzyl-N-methylamino). ) ethyl ester-5-methyl ester hydrochloride.
Tämän tuotteen IR-spektri sopi yhteen esimerkissä 28 saadun yhdisteen IR-spektrin kanssa.The IR spectrum of this product was consistent with the IR spectrum of the compound obtained in Example 28.
Esimerkki 32 7 ml:aan pyridiiniä liuotettiin 675 mg metyyliamiini-hydrokloridia, 2,43 g asetoetikkahapon 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)etyyliesteriä, 1,17 g asetoetikkahapon metyyliesteriä ja 1,51 g m-nitrobentsaldehy-diä. Seosta kuumennettiin 3 tuntia 90°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin 30 ml kloroformia. Pestiin peräkkäin 10 ml :11a vettä, 10 ml:11a 2-prosenttista etikkahappoa, 10 ml :11a 3-prosenttista nat-triumhydroksidia ja 10 ml :11a vettä. Kloroformikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin.Example 32 In 7 ml of pyridine were dissolved 675 mg of methylamine hydrochloride, 2.43 g of acetoacetic acid 8- (N-benzylmethylamino) ethyl ester, 1.17 g of acetoacetic acid methyl ester and 1.51 g of m-nitrobenzaldehyde. The mixture was heated at 90 ° C for 3 hours. The reaction mixture was cooled, and 30 ml of chloroform was added. Washed successively with 10 ml of water, 10 ml of 2% acetic acid, 10 ml of 3% sodium trioxide and 10 ml of water. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
32 5 877232 5 8772
Saatu jäännös liuotettiin pieneen määrään bentseenin ja asetonin 8:1 seosta (tilavuussuhde) ja käsiteltiin kromatograafisesti silikageeli-kolonnissa (halkaisija 4 cm, korkeus 25 cm). Eluaatti tarkistettiin ohutlevykromatograafisesti ja haluttua tuotetta sisältävät eluaatit otettiin talteen ja yhdistetyt eluaatit väkevöitiin. Saatu öljymäinen aine liuotettiin pieneen määrään asetonia, tehtiin happameksi etano-lipitoisella suolahapolla, jolloin saatiin 1,1 g 1,2,6-trimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-8-(N-bentsyyli-N-metyyliamino) etyyliesteri-5- metyyliesterihydrokloridia. Alkuaineanalyysi C^H^^OgCl C(%) H (%) N (%) Cl(%)The residue obtained was dissolved in a small amount of an 8: 1 mixture of benzene and acetone (v / v) and chromatographed on a silica gel column (diameter 4 cm, height 25 cm). The eluate was checked by thin layer chromatography and the eluates containing the desired product were collected and the combined eluates were concentrated. The resulting oily substance was dissolved in a small amount of acetone, acidified with ethanolic hydrochloric acid to give 1.1 g of 1,2,6-trimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid. 3-8- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester-5-methyl ester hydrochloride. Elemental analysis C ^ H ^^ OgCl C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Laskettu: 61,19 6,08 7,93 6,69Calculated: 61.19 6.08 7.93 6.69
Saatu: 61,03 6,12 7,72 6,81Found: 61.03 6.12 7.72 6.81
Esimerkki 33 7 ml:aan pyridiiniä liuotettiin 675 mg metyyliamiini-hydrokloridia, 2,48 g m-nitrobentsylideeni-asetoetikkahapon metyyliesteriä ja 2,49 g asetoetikkahapon 6~(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteriä. Seosta kuumennettiin 2 tuntia 90°C:ssa. Reaktioseos käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 31, jolloin saatiin 1,2 g 1,2,6-trimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-6-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri-5-metyyliesteri-hydrokloridia. Tuotteen IR-spektri oli identtinen esimerkin 31 tuotteen spektrin kanssa.Example 33 675 mg of methylamine hydrochloride, 2.48 g of m-nitrobenzylideneacetoacetic acid methyl ester and 2.49 g of acetoacetic acid 6- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester were dissolved in 7 ml of pyridine. The mixture was heated at 90 ° C for 2 hours. The reaction mixture was treated in the same manner as in Example 31 to give 1.2 g of 1,2,6-trimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-6- (N- benzyl-n-methylamino) ethyl ester 5-methyl ester hydrochloride. The IR spectrum of the product was identical to that of the product of Example 31.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP48020423A JPS5930704B2 (en) | 1973-02-20 | 1973-02-20 | Method for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives |
JP2042373 | 1973-02-20 | ||
JP2556673 | 1973-03-03 | ||
JP2556673A JPS49109384A (en) | 1973-03-03 | 1973-03-03 | |
JP4482173 | 1973-04-20 | ||
JP4482173A JPS5714348B2 (en) | 1973-04-20 | 1973-04-20 | |
JP5230773A JPS49135976A (en) | 1973-05-11 | 1973-05-11 | |
JP5230773 | 1973-05-11 | ||
JP5493973A JPS504082A (en) | 1973-05-17 | 1973-05-17 | |
JP5493973 | 1973-05-17 | ||
JP8327673 | 1973-07-24 | ||
JP8327673A JPS5720950B2 (en) | 1973-07-24 | 1973-07-24 | |
JP13406973A JPS5545075B2 (en) | 1973-11-29 | 1973-11-29 | |
JP13407073A JPS5084577A (en) | 1973-11-29 | 1973-11-29 | |
JP13407073 | 1973-11-29 | ||
JP13406973 | 1973-11-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI58772B FI58772B (en) | 1980-12-31 |
FI58772C true FI58772C (en) | 1981-04-10 |
Family
ID=27571887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI446/74A FI58772C (en) | 1973-02-20 | 1974-02-15 | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF HYDROGEN-RELEASE 2,6-DIMETHYL-4-SUBSTITUTES-PHENYL-1,4-DIHYDROPYRIDINE-3-CARBOXYLSYRA-AMINOALKYLESTRAR |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
CA (1) | CA1023746A (en) |
CH (1) | CH605755A5 (en) |
DE (1) | DE2407115C3 (en) |
DK (1) | DK142869B (en) |
FI (1) | FI58772C (en) |
GB (1) | GB1455502A (en) |
NL (2) | NL176559C (en) |
NO (1) | NO143846C (en) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK152285C (en) * | 1975-07-02 | 1988-10-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | METHOD OF ANALOGY FOR THE PREPARATION OF 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES |
JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
DE2815578C2 (en) * | 1978-04-11 | 1986-01-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | New pharmaceutical use of nimodipine |
IT1097538B (en) * | 1978-07-17 | 1985-08-31 | Medea Res Srl | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,6-DIMETHYL-4-3 (3-NITROFENIL) -3-METOXYCARBONYL-1,4-DIDROPYRIDIN-5-CARBOXYLATE OF 2 (N-BENZYL-N-METHYLAMINE) |
DE2949464A1 (en) * | 1978-12-18 | 1980-06-26 | Sandoz Ag | BENZOXADIAZOLES AND BENZOTHIADIAZOLES, THEIR PRODUCTION AND USE |
JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
JPS57200386A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts |
WO1983003249A1 (en) * | 1982-03-17 | 1983-09-29 | Yoshitomi Pharmaceutical | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives |
EP0094159B1 (en) * | 1982-05-10 | 1990-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
ATE52030T1 (en) * | 1984-01-13 | 1990-05-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | MEDICATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF LIVER INJURIES. |
AT388375B (en) * | 1984-04-11 | 1989-06-12 | Bristol Myers Co | METHOD FOR PRODUCING NEW DIHYDROPYRIDINE CARBONIC ACID AMIDES AND ESTERS |
ES8708211A1 (en) | 1985-06-14 | 1987-10-01 | Sankyo Co | 1,4-Dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use. |
DE3531498A1 (en) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bayer Ag | DIHYDROPYRIDIN-2-HYDROXYAMINE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE IN MEDICINAL PRODUCTS |
DE3621104A1 (en) * | 1986-06-24 | 1988-01-07 | Heumann Pharma Gmbh & Co | 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
US4772596A (en) * | 1986-10-09 | 1988-09-20 | Sankyo Company Limited | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use |
YU45837B (en) * | 1988-01-18 | 1992-07-20 | LEK TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMIČKIH IZDELKOV d.d. | PROCEDURE FOR PREPARATION OF THE NEW NICARDIPINE INCLUSION COMPLEX OZ. ITS HYDROCHLORIDE WITH BETA-CYCLODEXTRIN |
NL9001752A (en) * | 1990-08-02 | 1992-03-02 | Cedona Pharm Bv | NEW 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES. |
WO1998049144A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel dihydropyridine derivative |
ES2332168B1 (en) * | 2008-04-30 | 2010-10-27 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (75%) | PSEUDOPOLIMORFICA FORM OF NICARDIPINE HYDROCLORIDE, PROCEDURE FOR PREPARATION AND FORMULATION CONTAINING IT. |
-
1974
- 1974-02-11 GB GB604574A patent/GB1455502A/en not_active Expired
- 1974-02-14 CA CA192,552A patent/CA1023746A/en not_active Expired
- 1974-02-15 FI FI446/74A patent/FI58772C/en active
- 1974-02-15 CH CH212174A patent/CH605755A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-15 DE DE2407115A patent/DE2407115C3/en not_active Expired
- 1974-02-19 DK DK87774AA patent/DK142869B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-19 NL NLAANVRAGE7402277,A patent/NL176559C/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1974-02-19 NO NO740543A patent/NO143846C/en unknown
-
1993
- 1993-03-25 NL NL930023C patent/NL930023I2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7402277A (en) | 1974-08-22 |
NO143846C (en) | 1981-04-29 |
DE2407115C3 (en) | 1980-05-08 |
NO740543L (en) | 1974-08-21 |
DE2407115A1 (en) | 1974-10-10 |
DK142869B (en) | 1981-02-16 |
FI58772B (en) | 1980-12-31 |
NO143846B (en) | 1981-01-12 |
NL930023I1 (en) | 1993-05-17 |
GB1455502A (en) | 1976-11-10 |
DK142869C (en) | 1981-09-28 |
NL176559C (en) | 1985-05-01 |
DE2407115B2 (en) | 1979-08-09 |
NL176559B (en) | 1984-12-03 |
AU6565574A (en) | 1975-08-21 |
CH605755A5 (en) | 1978-10-13 |
NL930023I2 (en) | 1997-08-01 |
CA1023746A (en) | 1978-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI58772C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF HYDROGEN-RELEASE 2,6-DIMETHYL-4-SUBSTITUTES-PHENYL-1,4-DIHYDROPYRIDINE-3-CARBOXYLSYRA-AMINOALKYLESTRAR | |
US3985758A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
US3905970A (en) | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters | |
US4322346A (en) | 5H-2,3-Benzodiazepine derivatives | |
KR860001921B1 (en) | Prepavation process for 1,4-dihydro pyridine | |
IL42458A (en) | 1,4-dihydropyridines their production and pharmaceutical compositions containing them | |
US3708489A (en) | Azido-aryl 1,4-dihydropyridines and their production | |
US3996234A (en) | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters | |
GB2158065A (en) | Dihydropyridines | |
US4908365A (en) | Benzhydryloxyethylpiperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
EP0097821B1 (en) | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0068171B1 (en) | Dihydropyridine compounds | |
US3823152A (en) | 3-substituted-2-piperidinethiones and homologues thereof | |
US3959296A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
US3974275A (en) | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives | |
US3968117A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
JPS62175462A (en) | Substituted-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid piperazides | |
US4004014A (en) | 2-Amino-6-dialkylaminodihydropyridines, their production, pharmaceutical compositions and methods of use thereof | |
US4166855A (en) | 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester, and its use as a peripheral vasodilator | |
NO139130B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING 2-ALKYLAMINO-DIHYDROPYRIDINES | |
US4364952A (en) | Certain 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridine-dicarboxylates, composition containing same and method of use | |
JP2640245B2 (en) | 1,4-dihydropyridine derivative | |
US4038399A (en) | 1,4-dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives | |
US4742068A (en) | Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents | |
EP0264232A1 (en) | 2-Azetidinone derivatives |