FI57594C

FI57594C - PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF ANTI-ALLERGIC VERKSAMMA N- (BENTSTIAZOL-2-YL) -OXAMIDSYRA DERIVATIVES

Info

Publication number: FI57594C
Application number: FI773738A
Authority: FI
Inventors: Werner Winter; Max Thiel; Androniki Roesch; Otto-Henning Wilhelms
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1976-12-14
Filing date: 1977-12-12
Publication date: 1980-09-10
Also published as: AR216496A1; SU680647A3; FI773738A; JPS5377058A; AU3137777A; DD133329A5; GB1538822A; HU175340B; FI57594B; AU510730B2; NL7713580A; SE7714074L; ATA890777A; CS203179B2; AT360523B; BE861794A; FR2374317A1; ZA777236B; FR2374317B1; ES465034A1

Description

R5F*1 [e] <11)KUU,LUTUSJULKA,SU 57594 l J v ; UTLÄGGNINGSSKRIFT 3 ^ ~ c («) r····· .::.: u- ' - n m >S ¥ ^ (51) Kv.ik?/int.a.3 C 07 D 277/82 SUOMI-FINLAND (M) PatanttlhakwiN»--PatMtaMttkning 773738 (22) HaktmitpJUvi — Ansftlcnlngtdtc 12.12.77 ^ ^ (23) Alkupllvt — Giltlgh«csdag 12.12.77 (41) Tulkit JulklMkti — Bllvltoffamllg 15.06.78R5F * 1 [e] <11) MOON, LUTUSJLAKA, SU 57594 l J v; UTLÄGGNINGSSKRIFT 3 ^ ~ c («) r ·····. ::.: U- '- nm> S ¥ ^ (51) Kv.ik? /Int.a.3 C 07 D 277/82 FINLAND-FINLAND (M) PatanttlhakwiN »- PatMtaMttkning 773738 (22) HaktmitpJUvi - Ansftlcnlngtdtc 12.12.77 ^ ^ (23) Alkupllvt - Giltlgh« csdag 12.12.77 (41) Tulkit JulklMkti - Bllvltoffamllg 15.06.78

Patanttl· Ja rakirterihallltu. Ntottvitolpwoo j. kuuLjulkatam pvm._Patanttl · And rakirterihallltu. Ntottvitolpwoo j. moonLjulkatam date_

Patant· och regicterstyralsan ' 7 AmMun utltgd och utl.ikrHUn publlcm-ad 30.05.80 __ (32)(33)(31) Pry4«**y «««Ikuu* priorlt«t li.12.76Patant · och regicterstyralsan '7 AmMun utltgd och utl.ikrHUn publlcm-ad 30.05.80 __ (32) (33) (31) Pry4 «** y« «« Ikuu * priorlt «t li.12.76

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2656I68.IFederal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) P 2656I68.I

(71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Werner Winter, Heppenheim, Max Thiel, Mannheim, Androniki Roesch, Mannheim, Otto-Henning Wilhelms, Heddesheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*+) Berggren Oy Ab (5*0 Menetelmä antiallergisesti vaikuttavien N-(bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happo-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av anti-allergiskt verksamma N-(bentstiazol-2-yl)-oxamidsyra-derivat Tämä keksintö koskee menetelmää N-(bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happo-johdannaisten, joiden yleiskaava I on R1 R2VS)—«(71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Federal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (72) Werner Winter, Heppenheim, Max Thiel, Mannheim, Androniki Roesch, Mannheim, Otto-Henning Wilhelms, Heddesheim, Federal Republic of Germany (DE) (7 * +) Berggren Oy Ab (5 * 0 Process for the preparation of anti-allergenic N- (benzthiazol-2-yl) -oxamic acid derivatives - Preparation of anti-allergic anti-allergic acid N- (benzthiazol-2- The present invention relates to a process for the preparation of N- (benzthiazol-2-yl) -oxamic acid derivatives of the general formula I in which R1 is R2VS).

Il II 00 (i),Il II 00 (i),

NH-C-C-O-XNH-C-C-C-X

R4 jossa R^, R2, R^, R4 merkitsevät vetyä, halogeenia, hydroksyyliä, fenyy-li-, suoraketjuista tai haarautunutta pienalkyyli- tai pienalkoksi-tähdettä, nitro- tai trifluorimetyyliryhmää, tai R2 ja R^ yhdessä metyleenidioksidiryhmää, ja X merkitsee vetyä tai pienalkyylitähdettä, jolloin siinä tapauksessa, että X merkitsee etyyliryhmää, R^, R2, R3 ja R4 eivät samanaikaisesti saa olla vetyjä, ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.R 4 wherein R 1, R 2, R 4, R 4 represent hydrogen, halogen, hydroxyl, phenyl, straight-chain or branched lower alkyl or lower alkoxy radicals, a nitro or trifluoromethyl group, or R 2 and R 4 together represent a methylenedioxy group, and X represents hydrogen or a lower alkyl residue, in which case, in the case where X represents an ethyl group, R 1, R 2, R 3 and R 4 must not simultaneously be hydrogen, and for the preparation of their pharmacologically acceptable salts.

2 575942 57594

Substituenttien R^, R2, R3, R^ ja X "pienalkyyli"- ja "pienalkoksi-tähteellä" tarkoitetaan tähteitä, joissa on 1-6, lähinnä 1-4 hiili-atomia. Substituentin X pienalkyylitähteenä käytetään erityisesti etyyliryhmää.By "lower alkyl" and "lower alkoxy residue" of the substituents R 1, R 2, R 3, R 2 and X are meant radicals having 1 to 6, mainly 1 to 4, carbon atoms. In particular, an ethyl group is used as the lower alkyl residue of the substituent X.

Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria ja bromia, lähinnä klooria.Halogen means fluorine, chlorine and bromine, mainly chlorine.

Substituenttien R^, Rj, Rj ja suoraketjuiset tai haarautuneet pienalkyylitähteet merkitsevät lähinnä metyyli-, etyyli-, n-pro-pyyli-, isopropyyli- tai tert.-butyyliryhmää.The substituents R 1, R 2, R 3 and the straight-chain or branched lower alkyl radicals mainly denote a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or tert-butyl group.

On todettu, että uusilla kaavan I mukaisilla N-(bentstiatsol-2- “ yyli)-oksamidihappo-johdannaisilla on parenteraalisesti ja myöskin suun kautta annettuna selväpiirteinen allergiaa ehkäisevä vaikutus, mikä voidaan osoittaa rotilla in vivo suoritettavan farmakologisen passiivisen ihon herkistymiskokeen (PCA-testi) avulla.The new N- (benzthiazol-2-yl) -oxamic acid derivatives of the formula I have been shown to have a clear anti-allergic effect parenterally and also orally, as demonstrated by an in vivo pharmacological passive skin sensitization test (PCA test) in rats. through.

Tämän aineluokan ehkäisyteho on osoitettavissa vakuuttavasti myös in vitro vasta-aineella indusoidun syöttösolujyvästen häviämisen nojalla.The contraceptive efficacy of this class of agents can also be convincingly demonstrated by in vitro antibody-induced mast cell loss.

Kirjallisuuden perusteella tunnetaan keksinnön mukaisen alaluokan I substituoimaton edustaja, nimittäin N-(bentstiatsol-2-yyli)-oks-amidihappo-etyyliesteri (vrt. P.A. Petjunin, Zh. Obshch. Khim 34 (1), 28-32 ^19677)· Tämän esterin osalta ei kuitenkaan ilmoiteta mitään terapeuttista käyttöä tai vaikutustapaa, ainoastaan sen käyttämisestä välituotteena valmistettaessa N-(bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappohydratsidia, erästä tuberkuloosia torjuvaa ainetta .An unsubstituted representative of subclass I according to the invention is known from the literature, namely N- (benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester (cf. PA Petjunin, Zh. Obshch. Khim 34 (1), 28-32 ^ 19677). however, for the ester, no therapeutic use or mode of action is reported, only its use as an intermediate in the preparation of N- (benzthiazol-2-yl) -oxamic acid hydrazide, an anti-tuberculosis agent.

Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat sen vuoksi myös arvokkaita välituotteita syntetisoitaessa farmaseuttisesti käyttökelpoisia aineita, esim. uusia N-(bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happohydratsideja, joilla on tuberkuloosia ehkäisevä vaikutus.The novel compounds of the general formula I are therefore also valuable intermediates in the synthesis of pharmaceutically useful substances, e.g. novel N- (benzthiazol-2-yl) -oxamide acid hydrazides, which have anti-tuberculosis activity.

Keksinnön mukainen menetelmä, jolla valmistetaan yhdisteitä, joiden yleiskaava I on 57594 3Process according to the invention for the preparation of compounds of general formula I 57594 3

Ri FL· 1Ri FL · 1

^ri!-N^ R! -N

I II 0 0 (I) , ^^nh-c-c-o-x R4 jossa R^, R^/ R^, R4 merkitsee vetyä, halogeenia, hydroksyyliä, fenyyli-, suoraketjuista tai haarautunutta pienalkyyli- tai pienalkoksitäh-dettä, nitro- tai trifluorimetyyliryhmää, tai R2 ja R^ yhdessä me-tyleenidioksiryhmää, ja X merkitsee vetyä tai pienalkyylitähdettä, jolloin siinä tapauksessa, että X merkitsee etyyliryhmää, R^, R2/ R^ ja R4 eivät saa samanaikaisesti olla vetyjä, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja, suoritetaan sinänsä tunnettuja menetelmiä noudattaen, lähinnä antamalla 2-amino-bentstiatsoli-yhdisteen, jonka yleiskaava II on R1 FL· . X.I II 0 0 (I), ^ ^ nh-ccox R4 in which R1, R1 / R1, R4 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, phenyl, a straight-chain or branched lower alkyl or lower alkoxy residue, a nitro or trifluoromethyl group, or R 2 and R 2 together represent a methylenedioxy group, and X represents hydrogen or a lower alkyl residue, in which case, in the case where X represents an ethyl group, R 1, R 2 / R 4 and R 4 must not simultaneously be hydrogen, and their pharmacologically acceptable salts, according to methods, mainly by administering a 2-amino-benzthiazole compound of general formula II R1 FL ·. X.

2 XX*Xl--N2 XX * Xl - N

I il (II), R3' "Y NH2 R4 jossa substituenteilla R·^, R2» R3 ja R4 on edellä mainittu merkitys, reagoida oksaalihappo-johdannaisen kanssa, jonka yleiskaava III on Y - S - S - ox (XII), 0 o jossa X:llä on edellä mainittu merkitys, ja Y merkitsee pienalkoksitähdettä tai halogeenia, tai tämän johdannaisen suolan kanssa, jolloin muodostuneet oksamidihappo-johdannaiset, jotka ovat kaavan I mukaiset, jossa X merkitsee vetyä tai pienalkyylitähdettä, tai niiden suolat voidaan välituotteina muuttaa sinänsä tunnetuin esteröinti- tai saippuointimenetelmin vastavuoroisesti toisikseen, kun taas 4 57594 vapaita karboksyylihappoja, jotka ovat kaavan I mukaisia, jossa X merkitsee vetyä, voidaan saada erityisin menetelmämuunnelmin termolyytti-sesti tertiäärisestä butyyliesteristä.I il (II), R 3 '"Y NH 2 R 4 wherein the substituents R 1, R 2, R 3 and R 4 have the meaning given above, react with an oxalic acid derivative of the general formula III is Y - S - S - ox (XII), 0 o wherein X has the meaning given above and Y represents a lower alkoxy residue or halogen, or with a salt of this derivative, the formed oxamic acid derivatives of the formula I in which X represents hydrogen or a lower alkyl residue or their salts can be converted into intermediates by known methods. by esterification or saponification processes to each other, while 4,57594 free carboxylic acids of the formula I in which X represents hydrogen can be obtained by specific process variants from a thermolytically tertiary butyl ester.

Edelleen kaavan I mukaiset oksamaatit, joissa R^, R2, R3 tai R^ merkitsevät hydroksia tai alkoksia, voidaan vastavuoroisesti muuttaa toisikseen eetteröimällä tai lohkaisemalla eetteri, jolloin tämän reaktion yhteydessä voi tapahtua samanaikaisesti muuntoesteröity-minen tai saippuoituminen.Furthermore, the oxamates of the formula I in which R 1, R 2, R 3 or R 4 denote hydroxy or alkoxy can be reciprocally converted by etherification or cleavage of the ether, whereby transesterification or saponification can take place simultaneously in connection with this reaction.

Lähtöyhdisteenä käytettävät yleiskaavan II mukaiset 2-amino-bents-tiatsolit ovat osittain uusia yhdisteitä ja niitä valmistetaan kirjallisuuden tuntemin renkaansulkureaktioin, lähinnä syklisoimalla dehydraamalla a) Hugershoff'in reaktion mukaisesti tiovirtsa-ainetta, jonka yleiskaava IV on R1 s R2\>Jvv.NH-c-NH2 I II (IV) ' E4 jossa substituenteilla R^, R2, R3, R^ on edellä mainittu merkitys, bromilla sopivassa liuottimessa, esimerkiksi kloroformissa, jolloin muodostuu yhdistettä II, tai b) rodanidoimalla Kaufmann'in menetelmällä ~ aniliini-johdannaisen, jonka kaava V on *1 R~ X .NH, I (v),The starting 2-amino-benz-thiazoles of the general formula II are in part novel compounds and are prepared by ring-closing reactions known in the literature, mainly by cyclization by dehydration according to a) Hugershoff reaction of a thiourea of the general formula IV R1N R2H- Jvv. c-NH 2 I II (IV) 'E 4 in which the substituents R 1, R 2, R 3, R 2 have the meaning given above, bromine in a suitable solvent, for example chloroform, to form compound II, or b) by rhodanidation by the Kaufmann method to give an aniline derivative of formula V is * 1 R ~ X .NH, I (v),

R3^y^HR 3 ^ y ^ H

R4 jossaR4 where

substituenteilla R^, R2, R3, R^ on edellä mainittu merkitys, orto-asema ja syklisoimalla, mahdollisesti eristämättä, tiosyaani-yhdis-te VIthe substituents R 1, R 2, R 3, R 2 have the meaning given above, the ortho position and, by cyclization, optionally without isolation, the thiocyanate compound VI

*fl R2\^syxNH2 |1 (VI) , 57594 5 jossa substituenteilla R^, R2, R3, R^ on edellä mainittu merkitys, kaavan II mukaisiksi 2-aminobentstiatsoleiksi.* 1 R 2, R 2, R 2, R 3, R 2, wherein R 2, R 3, R 3, R 2 are as defined above, to the 2-aminobenzthiazoles of the formula II.

Myös välituotteina tarvittavat yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet ovat osittain uusia yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa kirjallisuuden tuntemin menetelmin edellä mainituista yleiskaavan V mukaisista aniliineista kuten esimerkeissä on selostettu (Org. Synth.The compounds of general formula IV required as intermediates are also in part novel compounds and can be prepared by methods known from the literature from the above-mentioned anilines of general formula V as described in the examples (Org. Synth.

Coll, Voi. Ill 795 /19537).Coll, Vol. Ill 795/19537).

Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio yleiskaavan III raukaisten oksaalihappo-johdannaisten kanssa taapahtuu oksaalihappo-esteri-halogenidien, erityisesti oksaalihappoetyyliesterikloridin avulla aproottisissa liuottimissa kuten metyleenikloridissä, pyri-~ diinissä, kloroformissa ja tetrakloorimetaanissa huoneen lämpötilas sa (menetelmä A).Kaavan II mukaisen 2-amino-yhdisteen reaktiot ok-saalihappodialkyyliesterien, kuten oksaalihappodietyyliesterin ja oksaalihappo-etyyli-tert.-butyyliesterin kanssa, tapahtuvat lähinnä ilman liuottimia kiehumislämpötilassa tai lämpötilojen ollessa enintään noin 150°C (menetelmä B). Käytettäessä oksaalihappo-etyyli-tert ,-butyyliesteriä muodostuu suoraan vapaita oksamidihappo-johdannaisia, koska tämän menetelmän B mukaisesti 2-metyylipropeeni- (1) lohkeaa reaktio-olosuhteissa termolyyttisesti.The reaction of the compounds of the general formula II with the acidic oxalic acid derivatives of the general formula III takes place with the aid of oxalic acid ester halides, in particular oxalic acid ethyl ester chloride, in aprotic solvents such as methylene chloride-amino-2-pyridine, chloroform and tetrachloro. the reactions of the compound with oxalic acid dialkyl esters such as oxalic acid diethyl ester and oxalic acid ethyl tert-butyl ester take place mainly without solvents at boiling point or at temperatures up to about 150 ° C (method B). When oxalic acid ethyl tert-butyl ester is used, free oxamic acid derivatives are formed directly because, according to this method B, 2-methylpropene (1) is thermolytically cleaved under the reaction conditions.

Mahdollisesti kondensoitiin liittyen suoritettava substituenttien Rl, R2, R3, R4 tai X muuttaminen voi tapahtua sinänsä tunnetuin menetelmin. Siten esimerkiksi yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa merkitsee esim. hydroksiryhmää, voidaan muuttaa vastaavan alky-lointiaineen avulla alkoksiryhmäksi. Toisaalta taas alkoksiryhmät voidaan muuttaa tavanomaisin menetelmin hydroksiryhmiksi. Edelleen yleiskaavan I mukaiset (X=alkyyli) karboksyylihappoesterit voidaan saippuoida epäorgaanisilla hapoilla tai alkalihydroksideilla polaarisessa liuottimessa (kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, dioksaa-nissa tai asetonissa) vastaaviksi karboksyylihapoiksi (x=vety). Saippuoin- ti voidaan suorittaa edullisesti vahvalla emäksellä (kuten natrium-tai kaliumhydroksidillä) metanolin ja veden seoksessa huoneen lämpötilassa tai kohtuuden rajoissa tätä korkeammissa lämpötiloissa. Toisaalta karboksyylihapotkin voidaan tavalliseen tapaan esteröidä tai esteri muuttaa tietyn tähteen X kanssa muuntoesteröimällä esteriksi, jossa tähde X on toinen. Karboksyylihappojen esteröinti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happamen katalyytin, kuten esim. kloorivedyn, 6 57594 rikkihapon, p-tolueenisulfonihapon tai vahvasti happamen ioninvaih-tajahartsin läsnäollessa. Muuntoesteröinnit sitä vastoin edellyttävät vähäisen emäksisen ainemäärän, esim. alkali- tai maa-alkali-metallihydroksidin tai alkalialkoholaatin lisäämistä.The conversion of the substituents R1, R2, R3, R4 or X which may be carried out in connection with the condensation can take place by methods known per se. Thus, for example, a compound of general formula I in which, for example, represents a hydroxy group can be converted into an alkoxy group by means of a corresponding alkylating agent. On the other hand, alkoxy groups can be converted to hydroxy groups by conventional methods. Furthermore, the (X = alkyl) carboxylic acid esters of the general formula I can be saponified with inorganic acids or alkali hydroxides in a polar solvent (such as water, methanol, ethanol, dioxane or acetone) to the corresponding carboxylic acids (x = hydrogen). The saponification can preferably be carried out with a strong base (such as sodium or potassium hydroxide) in a mixture of methanol and water at room temperature or within reasonable limits at higher temperatures. On the other hand, carboxylic acids can also be esterified in the usual way or the ester can be converted with a certain residue X by transesterification to an ester in which residue X is another. The esterification of carboxylic acids is conveniently carried out in the presence of an acid catalyst such as, for example, hydrogen chloride, 6,57594 sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or a strongly acidic ion exchange resin. Conversion esterifications, on the other hand, require the addition of a small amount of a basic substance, e.g. an alkali or alkaline earth metal hydroxide or alkali alcoholate.

Suolojen valmistamiseksi farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten emästen, kuten esim. natriumhydroksidin, kalium-hydroksidin, kalsiumhydroksidin, ammoniumhydroksidin, metyyliglu-kamiinin, morfoliinin tai etanoliamiinin kanssa karboksyy 1 ihappojen voidaan antaa reagoida vastaavien emästen kanssa, kysymykseen tulevat myös karboksyylihappojen seokset sopivan alkalikarbonaatin tai -vetykarbo-naatin kanssa.For the preparation of salts with pharmacologically acceptable organic or inorganic bases, such as, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, ammonium hydroxide, methylglucamine, morpholine or ethanolamine, carboxylic acids can be reacted with the corresponding bases or carboxylic acids. with naate.

Lääkeaineiden valmistamiseksi yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekoitetaan tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantajien, aromi-, maku- ja väriaineiden kanssa ja muokataan esimerkiksi tableteiksi tai lääkerakeiksi tai suspendoidaan tai liuotetaan vastaavia apuaineita lisäten veteen tai öljyyn, kuten esim. oliiviöljyyn.For the preparation of medicaments, the compounds of the general formula I are mixed in a known manner with suitable pharmaceutical carriers, flavoring and coloring agents and formulated, for example, into tablets or granules or suspended or dissolved in water or an oil such as olive oil.

Yleiskaavan I mukaisia aineita voidaan annostella nestemäisessä tai kiinteässä muodossa suun kautta tai parenteraalisesti. Injektioväli-aineena käytetään lähinnä vettä, joka sisältää injektioliuoksissa tavallisesti käytettäviä stabilointiaineita, liukenemista välittäviä aineita ja/tai puskureita. Näiden tapaisia lisäaineita ovat esim. tartraatti- tai boraatti-puskurit, etanoli, dimetyylisulfoksidi, kompleksien muodostajat (kuten etyleenidiamiinitetraetikka-happo), suurimolekyyliset polymeerit (kuten nestemäinen polyetylee-nioksidi) viskositeetin säätämistä varten tai sorbiittianhydridien polyetyleeni-johdannaiset.The substances of general formula I can be administered in liquid or solid form orally or parenterally. The injection medium used is mainly water, which contains stabilizers, solubilizers and / or buffers commonly used in injection solutions. Such additives include, for example, tartrate or borate buffers, ethanol, dimethyl sulfoxide, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for controlling the viscosity, or polyethylene anhydride derivatives.

Kiinteitä kantajia ovat esim. tärkkelys, laktoosi, manniitti, me-tyyliselluloosa, talkki, erittäin hienojakoinen piihappo, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvisrasvat tai kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglykolit). Suun kautta annosteltaviksi soveltuvat valmisteet voivat haluttaessa sisältää maku- ja makeutusaineita. Ulkoista käyttöä silmällä pitäen keksinnön mukaisia aineita I voidaan käyttää myös jauheiden ja voiteiden muodossa; tätä varten ne sekoitetaan esim. jauhemaisten, fysiologisesti hyväksyttävien laimentimien tai tavanomaisten voide-pohjien kanssa.Solid carriers include, for example, starch, lactose, mannitol, methylcellulose, talc, finely divided silicic acid, high molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, such as animal and vegetable fatty acids, or solid animal or vegetable fats. . Formulations suitable for oral administration may, if desired, contain flavoring and sweetening agents. For external use, the substances I according to the invention can also be used in the form of powders and creams; for this purpose they are mixed, for example, with powdered, physiologically acceptable diluents or conventional ointment bases.

7 575947 57594

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selventää lähemmin keksintöä.The following examples are intended to further illustrate the invention.

Seuraavien esimerkki-yhdisteiden rakenne on varmennettu CHN-analyy-sien, IR-, UV-, NMR- ja massaspektrien avulla. Kokonaisanalyysin ohella yksityisissä esimerkeissä ilmoitetaan fysikaalisten arvojen tyypilliset yksittäismääritykset.The structure of the following exemplified compounds has been confirmed by CHN analyzes, IR, UV, NMR and mass spectra. In addition to the overall analysis, the private examples report typical individual determinations of physical values.

Esimerkki 1Example 1

N- (4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli).-oksamidihappo-etyyliesterl Menetelmä AN- (4-Methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester Method A

18.02 g 2-amino-4-metoksi-bentstiatsolia (0,1 moolia) liuotetaan 250 ml:aan metyleenikloridia lisäämällä 16,1 ml pyridiiniä ja 15 minuutin kuluessa lisätään 8-10°C:ssa liuos, jossa on 15,01 g ok-saalihappoetyyliesterikloridia (12,3 ml/0,11 moolia) 30 ml:ssa metyleenikloridia. Tämän jälkeen sekoitetaan edelleen 20 minuuttia 10°C:ssa, eroittunut sakka suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Haihdutusjäännöstä sekoitetaan sitten laimean suolahapon (noin 0,5-n) kanssa ja kiinteä aine eristetään suodattamalla. Sen jälkeen pestään laimealla suolahapolla ja vedellä, kuivataan (raakatuotteen saanto 27,8 g, sp. 173-174°C) ja kiteytetään uudelleen nitrometaanista.18.02 g of 2-amino-4-methoxy-benzthiazole (0.1 mol) are dissolved in 250 ml of methylene chloride by adding 16.1 ml of pyridine and a solution of 15.01 g of ok is added over 15 minutes at 8-10 ° C. -salic acid ethyl ester chloride (12.3 ml / 0.11 mol) in 30 ml of methylene chloride. It is then stirred for a further 20 minutes at 10 [deg.] C., the precipitate formed is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The evaporation residue is then mixed with dilute hydrochloric acid (about 0.5 n) and the solid is isolated by filtration. It is then washed with dilute hydrochloric acid and water, dried (yield of crude product 27.8 g, m.p. 173-174 ° C) and recrystallized from nitromethane.

Saadaan 24,8 g haluttua tuotetta, jonka sp. on: 174-175°C.24.8 g of the expected product are obtained, m.p. mp: 174-175 ° C.

Saanto: 88,47 % teoreettisesta.Yield: 88.47% of theory.

Rakenne on varmistettu CHN-analyysin, IR-, UV-, NMR- ja massa-_ spektrin (mp. 280) avulla.The structure was confirmed by CHN analysis, IR, UV, NMR and mass spectrum (mp. 280).

Menetelmä BMethod B

18.02 g 2-amino-4-metoksi-bentstiatsolia (0,1 moolia) lämmitetään 4 tuntia kiehuttaen 135 ml:ssa oksaalihappodietyyliesteriä (1 mooli). Suodatetaan kuumana, jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan erilleen, pestään kylmällä alkoholilla ja kiteytetään uudelleen nitro-metaanista. Saadaan 18,1 g (64,6 % teoreettisesta) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste on 175°C.18.02 g of 2-amino-4-methoxy-benzthiazole (0.1 mol) are heated at reflux in 135 ml of oxalic acid diethyl ester (1 mol) for 4 hours. Filter while hot, after cooling the precipitate is filtered off, washed with cold alcohol and recrystallized from nitromethane. 18.1 g (64.6% of theory) of the desired product with a melting point of 175 [deg.] C. are obtained.

IR-spektri osoittaa sen olevan identtistä menetelmällä A saadun aineen kanssa (mm. karbonyyliolat kohdilla 1705 cm”* /5,87^u7 ja 1740 cm”1 75,75/U?).The IR spectrum shows that it is identical to the substance obtained by method A (e.g. carbonyl oils at 1705 cm-1 / 5.87 [mu] l and 1740 cm-1 at 75.75 [mu] L).

8 575948 57594

Esimerkki 2Example 2

N-(4-metoksi-bentstiatsol-2-yyll)-oksamidihappo/natriurasuola Menetelmä AN- (4-Methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid / sodium salt Method A

a) 5 g esimerkissä 1 selostettua etyyliesteriä (0,0178 moolia) suspendoidaan 150 ml:aan vettä ja 45 minuutin kuluessa lisätään huoneen lämpötilassa 17,8 ml 1-n natronlipeää. Kaksituntisen sekoittamisen jälkeen suodatetaan ja oksamidihapon natriumsuola eristetään raakatuotteena jäähdytyskuivausta käyttäen. Sen jälkeen aine liuotetaan 100 ml:aan vettä, suodatetaan uudelleen ja lisäämällä 2-n suolahappoa vapautetaan haluttu happo. Kuivauksen jälkeen saadaan _ 3,05 g (68 % teoreettisesta) otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 223-225°C.a) 5 g of the ethyl ester described in Example 1 (0.0178 mol) are suspended in 150 ml of water and 17.8 ml of 1N sodium hydroxide solution are added over 45 minutes at room temperature. After stirring for 2 hours, the sodium salt of oxamic acid is filtered off and isolated as a crude product by freeze-drying. The substance is then dissolved in 100 ml of water, filtered again and the desired acid is liberated by adding 2N hydrochloric acid. After drying, 3.05 g (68% of theory) of the title compound with a melting point of 223-225 ° C are obtained.

b) 1,2 g happoa suspendoidaan 100 ml:aan vettä ja neutraloidaan 4,75 ml:11a 1-n natronlipeää, Sen jälkeen kirkas liuos kuivataan jäädytyskuivausta käyttäen. Saadaan 1,21 g N-(4-metoksi-bentsti^t-sol-2-yyli)-oksamidihapon natriumsuolaa (vesipitoisuus 8 %), jonka sulamispiste on 255-256°C (haj.).b) 1.2 g of acid are suspended in 100 ml of water and neutralized with 4.75 ml of 1N sodium hydroxide solution. The clear solution is then dried using freeze-drying. 1.21 g of the sodium salt of N- (4-methoxy-benzyl-4-yl-2-yl) -oxamic acid (water content 8%) with a melting point of 255-256 [deg.] C. (dec.) Are obtained.

Menetelmä BMethod B

5 g 2-amino-4-metoksi-bentstiatsolia (0,0277 moolia) lämmitetään 2 tuntia 150°C:ssa 24,13 g:n kanssa oksaalihappo-etyyli-tert.-bu-tyyliesteriä. Jäähdyttämisen jälkeen pullon sisältö laimennetaan eetterillä ja suodatetaan. Sitten pestään eetterillä ja saadaan 6,17 g yhdistettä, jonka sulamispiste on 221-223°C, joka osoittautuu mm. IR-spektrin perusteella identtiseksi esimerkissä 2, menetelmällä A valmistetun N-(4-metoksi-bentstiatSod- 2-yyli)-oksamidihapon kanssa.5 g of 2-amino-4-methoxy-benzthiazole (0.0277 mol) are heated for 2 hours at 150 ° C with 24.13 g of oxalic acid ethyl tert-butyl ester. After cooling, the contents of the flask are diluted with ether and filtered. It is then washed with ether to give 6.17 g of compound having a melting point of 221-223 ° C, which proves e.g. Based on IR spectrum, identical to N- (4-methoxy-benzthiazod-2-yl) -oxamic acid prepared in Example 2, Method A.

Saanto: 88,3 % teoreettisesta.Yield: 88.3% of theory.

Massaspektri, saatu: mp. 252.Mass spectrum, obtained: mp. 252.

Esimerkki 3 N-(6-metoksi-bentst.iatsol - 2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteri Samalla tavalla kuin esimerkin 1 menetelmän A yhteydessä on selostettu 18,02 g 2-amino-6-metoksi-bentstiatsolia (0,1 moolia) annetaan reagoida 15,01 g:n kanssa oksaalihappo-etyyliesterikloridia (0,11 moolia) 280 ml:ssa metyleenikloridia siten, että läsnä on 16 ml pyridiiniä. Sakka eristetään suodattamalla ja pestään laimealla suolahapolla ja vedellä. Etikkaesteristä suoritetun uusintakitey-tyksen jälkeen jäljelle jää 9,1 g ainetta, jonka sulamispiste on 9 57594 193-194°C. Ensimmäinen suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännöstä sekoitetaan eetterin kanssa ja kiinteä tuote eristetään suodattamalla. Pestään laimealla suolahapolla ja vedellä ja sen jälkeen kiteytetään uudelleen etikkaesteristä lisäämällä aktiivi-hiiltä. Saadaan vielä 11,7 g ainetta, jonka sulamispiste on 192°C. Halutun oksamidihappoetyyliesterin kokonaissaanto on täten 20,8 g (74,20 % teoreettisesta).Example 3 N- (6-Methoxy-benzothiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester In the same manner as in Method A of Example 1, 18.02 g of 2-amino-6-methoxy-benzthiazole (0.1 mol) were described. is reacted with 15.01 g of oxalic acid ethyl ester chloride (0.11 mol) in 280 ml of methylene chloride in the presence of 16 ml of pyridine. The precipitate is isolated by filtration and washed with dilute hydrochloric acid and water. After recrystallization from ethyl acetate, 9.1 g of material with a melting point of 9,57594,193-194 ° C remain. The first filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in ether and the solid product is isolated by filtration. Wash with dilute hydrochloric acid and water and then recrystallize from ethyl acetate by adding activated carbon. An additional 11.7 g of material with a melting point of 192 ° C is obtained. The total yield of the desired oxamic acid ethyl ester is thus 20.8 g (74.20% of theory).

IR-spektri: 1730 cm ^ (5,78^,u) , 1710 cm ^ (5,84^,u) karbonyyliolkien osalta; 3270 cm ^ (3,06^u) NH-olan osalta.IR spectrum: 1730 cm -1 (5.78 μl), 1710 cm -1 (5.84 μl) for carbonyl ols; 3270 cm -1 (3.06 μg) for the NH shoulder.

Massaspektri: mp. 280.Mass spectrum: mp. 280.

~ Esimerkki 4 N-(6-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo Esimerkin 2 menetelmän A mukaisesti 5 g esimerkissä 3 mainittua oksamidihappoesteriä (0,0178 moolia) suspendoidaan 150 ml:aan vettä ja kun on lisätty 17,8 ml 1-n natriumlipeää, saippuoidaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa sekoittaen. Suodatetaan ja halutun oksami-dihapon natriumsuola eristetään jäähdytyskuivausta käyttäen (sp.Example 4 N- (6-Methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid According to Method A of Example 2, 5 g of the oxamic acid ester mentioned in Example 3 (0.0178 mol) are suspended in 150 ml of water and, after adding 17.8 ml of 1 sodium hydroxide solution, saponify for two hours at room temperature with stirring. Filter and isolate the sodium salt of the desired oxamic diacid using freeze-drying (m.p.

> 300°C).> 300 ° C).

Saanto: 4,1 g (84,01 % teoreettisesta).Yield: 4.1 g (84.01% of theory).

2 g natriumsuolaa liuotetaan 50 ml:aan vettä ja kirkas liuos tehdään happameksi lisäämällä 2-n suolahappoa kunnes pH-arvo on 2. Keltainen sakka suodatetaan erilleen, pestään sitten vedellä ja kuivataan vakuumissa 50°C:ssa. Saadaan eristetyksi 1,4 g vapaata oksamidihappoa, jonka sulamispiste on 227-228°C. Rakenne osoitetaan oikeaksi analyyttisesti mm. ydinresonanssi-spektrin avulla. Massa: 252.2 g of sodium salt are dissolved in 50 ml of water and the clear solution is acidified by adding 2N hydrochloric acid until the pH is 2. The yellow precipitate is filtered off, then washed with water and dried in vacuo at 50 ° C. 1.4 g of free oxamic acid with a melting point of 227-228 ° C are isolated. The structure is proved to be correct analytically, e.g. using the nuclear resonance spectrum. Mass: 252.

Esimerkki 5 U-(6-etoksi-bentstiatsol-2-vvli)-oksamidihappoetyyliesteri Esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 5,8 g 2-amino-6-etoksibents-tiatsolia (0,03 moolia) ja 4,5 g oksaalihappoetyyliesteriklorldia (0,033 moolia) annetaan reagoida 85 ml:ssa raetyleenikloridia lisäämällä tunnin kuluessa 4,83 ml pyridiiniä. Saadaan 6,7 g haluttua oksamidihappoesteriä (76 * teoreettisesta), jonka sulamispiste on 183-184°C (nitrometaanista).Example 5 U- (6-Ethoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester According to Method A of Example 1, 5.8 g of 2-amino-6-ethoxybenzthiazole (0.03 mol) and 4.5 g of oxalic acid ethyl ester chloride (0.033 mol) ) is reacted in 85 ml of raethylene chloride by adding 4.83 ml of pyridine over one hour. 6.7 g of the desired oxamic acid ester (76 * theoretical) with a melting point of 183-184 [deg.] C. (from nitromethane) are obtained.

Massa: 294.Mass: 294.

Levykromatogrammi: kloroformi:metanoli * 9:1.Plate chromatogram: chloroform: methanol * 9: 1.

10 5759410 57594

Esimerkki 6 N-(5-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamldihappo-etyyliesteri Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 menetelmässä A 18,02 g 2-amino- 5-metoksi-bentstiatsolia (0,1 moolia) annetaan reagoida 15,01 g:n kanssa oksaalihappoetyyliesterikloridia (0,11 moolia), lisäämällä 16,1 ml pyridiiniä, 280 ml:ssa metyleenikloridia kokonaisreaktioajan ollessa 35 minuuttia 10°C:ssa. Tämän jälkeen suodatetaan», pestään suolahapolla (2-n) ja vedellä ja raakatuote (26,4 g; saanto 94,2%; sp. 165-166°C) kiteytetään uudelleen nitrometaanista.Example 6 N- (5-Methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester In the same manner as in Example 1, Method A, 18.02 g of 2-amino-5-methoxy-benzthiazole (0.1 mol) was reacted with 15.01 g. g of oxalic acid ethyl ester chloride (0.11 mol) by adding 16.1 ml of pyridine in 280 ml of methylene chloride with a total reaction time of 35 minutes at 10 ° C. It is then filtered, washed with hydrochloric acid (2-n) and water and the crude product (26.4 g; yield 94.2%; m.p. 165-166 ° C) is recrystallized from nitromethane.

Saadaan 22,9 g otsikon yhdistettä (saanto: 81,7 % teoreettisesta), jonka sulamispiste on 168-169°C. Molekyylipainoksi saatu: 280.22.9 g of the title compound are obtained (yield: 81.7% of theory), m.p. 168-169 ° C. Molecular weight obtained: 280.

IR: 1738 ατΤ^ (5,77^,u), 1698 cm-^ (5,89yU) karbonyyliolkien osalta, 3265 cm”^ (3,06^u) NH-olan osalta.IR: 1738 ατΤ ^ (5.77 ^ u), 1698 cm-^ (5.89 μU) for carbonyl shoulders, 3265 cm-^ (3.06 ^ u) for NH-shoulder.

Esimerkki 7 N-(5-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo/natriumsuola 5 g esimerkissä 6 selostettua esteriä (0,0178 moolia) suspendoi-daan esimerkin 2a, b, menetelmällä A 150 ml:aan vettä ja saippuoidaan, lisäämällä 17,8 ml natronlipeää, 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodattamisen jälkeen vesiliuos kuivataan jäähdytyskuivausta käyttäen. Saadaan 3,4 g haluttua natriumsuolaa (69,7 % teoreettisesta) , sulamispiste: 329°C; vesipitoisuus: 5 %.Example 7 N- (5-Methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid / sodium salt 5 g of the ester described in Example 6 (0.0178 mol) are suspended by the method of Example 2a, b, Method A in 150 ml of water and saponified by adding 17.8 ml of sodium hydroxide solution, 2 hours at room temperature. After filtration, the aqueous solution is dried using freeze-drying. 3.4 g of the desired sodium salt (69.7% of theory) are obtained, melting point: 329 ° C; water content: 5%.

Natriumsuolanäyte liuotetaan veteen ja lisätään 1-n suolahappoa. Tällä tavalla eristetty happo on analyysipuhdasta ja sen sulamispiste on 228-229°C.The sodium salt sample is dissolved in water and 1N hydrochloric acid is added. The acid isolated in this way is of analytical grade and has a melting point of 228-229 ° C.

Esimerkki 8 N- (7-isopropyyli-4-metoksi-bentstiatsol-2-wli) -oksamidihappo-etvvliesteri a) 7,03 g bentsoyylikloridia (0,05 moolia) liuotetaan 25 ml:aan asetonia ja 15° - 20°C:n lämpötilassa lisätään liuos, jossa on 3,8 g (0,05 moolia) ammoniumrodanidia 25 ml:ssa asetonia. Tähän liuokseen tiputetaan 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 8,26 g 2-amino-4-isopropyyli-anisolia (0,05 moolia) 25 ml:ssa asetonia, lämmitetään 4,5 tuntia kiehuttaen, erä kaadetaan jäihin ja suodattamalla saadaan välituotteena 1-(5-isopropyyli-2-metoksi-fenyyli)-3-bentsoyyli-tiovirtsa-ainetta, joka osoittautuu levykromatograafisesti riittävän puhtaaksi jatkokäsittelyä varten.Example 8 N- (7-Isopropyl-4-methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester a) 7.03 g of benzoyl chloride (0.05 mol) are dissolved in 25 ml of acetone and 15 ° -20 ° C: At n temperature, a solution of 3.8 g (0.05 mol) of ammonium rhodanide in 25 ml of acetone is added. To this solution is added dropwise over 10 minutes a solution of 8.26 g of 2-amino-4-isopropylanisole (0.05 mol) in 25 ml of acetone, heated under boiling for 4.5 hours, poured onto ice and filtered to give intermediate 1. - (5-isopropyl-2-methoxy-phenyl) -3-benzoyl-thiourea, which proves to be sufficiently pure by plate chromatography for further work-up.

11 57594 b) Esimerkin 8 a mukaisesti valmistettu N-bentsoyyli-tiovirtsa-aine suspendoidaan 150 ml:aan metanolia ja lisätään 4 g natrium-metylaattia. Liukeneminen tapahtuu heti, sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 2-n suolahappoa kunnes pH-arvo on 4-4,5, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja öljymäistä jäännöstä hierretään ligroiinin kanssa. Kiinteä tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa 70°C:ssa. Tällä tavalla saadaan 1-(5-isopropyyli-2-metoksi-fenyyli)-tiovirtsa-ai-netta, jonka sulamispiste on 109-111°C.11 57594 b) The N-benzoylthiourea prepared according to Example 8a is suspended in 150 ml of methanol and 4 g of sodium methylate are added. Dissolution occurs immediately, then stirred for 1 hour at room temperature, 2N hydrochloric acid is added until the pH is 4-4.5, evaporated to dryness in vacuo and the oily residue is triturated with naphtha. The solid product is filtered off, washed with water and dried in vacuo at 70 ° C. In this way, 1- (5-isopropyl-2-methoxy-phenyl) -thiourea with a melting point of 109-111 ° C is obtained.

_ Saanto on 8,1 g (72,25 % teoreettisesta määrästä, 2-amino-4-iso- propyyli-anisolista laskien).The yield is 8.1 g (72.25% of theory, based on 2-amino-4-isopropylanisole).

^ c) Tiovirtsa-aineesta valmistetaan, suorittamalla renkaan sulkemi nen Hugershoff'in menetelmällä, substituoitua 2-amino-bentstiatsolia.(c) Substituted 2-aminobenzthiazole is prepared from thiourea by ring closure by the Hugershoff method.

7,85 g esimerkin 8 b mukaisesti valmistettua substituoitua fenyyli-tio-virtsa-ainetta (0,035 moolia) liuotetaan 70 ml:aan kloroformia ja 20-30°C:ssa lisätään 5 minuutin kuluessa liuos, jossa on 5,7 g bromia (0,0357 moolia) 10 ml:ssa kloroformia. Seosta kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 45 minuuttia, jona aikana kehittyy voimakkaasti bromivetyä. Sen jälkeen seoksen annetaan jäähtyä, sakka suodatetaan erilleen ja sitä sekoitetaan ensin natriumvetysulfiitti-liuoksen kanssa ja sen jälkeen 2-n natronlipeän kanssa. Uudelleen koottu sakka pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa.7.85 g of the substituted phenylthiourea prepared according to Example 8b (0.035 mol) are dissolved in 70 ml of chloroform and a solution of 5.7 g of bromine (0 g) is added over 5 minutes at 20-30 ° C. .0357 moles) in 10 ml of chloroform. The mixture is boiled under reflux for 45 minutes, during which time hydrogen bromide is strongly evolved. The mixture is then allowed to cool, the precipitate is filtered off and mixed first with sodium bisulfite solution and then with 2N sodium hydroxide solution. The reassembled precipitate is washed with water and dried in vacuo.

Saadaan 6,4 g (82,26 % teoreettisesta) 2-amino-7-isopropyyli-4-metoksi-bentstiatsolia, jonka sulamispiste on 189-191°C.6.4 g (82.26% of theory) of 2-amino-7-isopropyl-4-methoxy-benzthiazole with a melting point of 189-191 ° C are obtained.

_ d) Oksamaatin valmistamiseksi 4,45 g esimerkin 8 c mukaisesti val mistettua 2-amino-bentstiatsolia (0,02 moolia) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 2,99 g:n kanssa oksaaliesteri-kloridia (0,022 moolia) 60 ml:ssa metyleenikloridia ja lisäämällä 3,2 ml pyridiiniä. Samalla tavalla suoritetun jatkokäsittelyn jälkeen raakatuotteesta saadaan alkoholista uudelleen kiteyttämällä ja aktiivihiiltä lisäten 4,6 g (71,31 %) N-(7-isopropyyli-4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 180-181°C.d) To prepare the oxamate, 4.45 g of 2-amino-benzthiazole (0.02 mol) prepared according to Example 8c are reacted according to Method A of Example 1 with 2.99 g of oxalic ester chloride (0.022 mol) in 60 ml: methylene chloride and adding 3.2 ml of pyridine. After further work-up in the same manner, 4.6 g (71.31%) of N- (7-isopropyl-4-methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester with a melting point of 180 DEG C. are obtained from the crude product by recrystallization from alcohol. 181 ° C.

Massaskeptri: molekyylipainoksi saatiin 322.Mass acceptor: molecular weight 322.

12 5759412 57594

Esimerkki 9 N-(4-metoksi-7-fenvvli-bentstiatsol - 2 - wli)-oksamidihappo-etyyli-esteri a) Esimerkin 8 a mukaisesti 9,96 grammasta (0,05 moolia) 2-amino-4-fenyyli-anisolia, 3,8 grammasta (0,05 moolia) ammoniumrodanidia ja 5,8 mlssta bentsoyylikloridia (0,05 moolia) saadaan 50 ml:ssa asetonia raakatuotteena käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisin saannoin l-,£(2-metoksi-5-fenyyli) -fenyyli7-3-bentsoyylitiovirtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 138-142°C.Example 9 N- (4-Methoxy-7-phenyl-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester a) According to Example 8a, 9.96 grams (0.05 moles) of 2-amino-4-phenyl-anisole 3.8 g (0.05 mol) of ammonium rhodanide and 5.8 ml of benzoyl chloride (0.05 mol) are obtained in 50 ml of acetone as a crude product in practically quantitative yields of 1-, E (2-methoxy-5-phenyl) -phenyl -3-benzoylthiourea with a melting point of 138-142 ° C.

b) Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 b esimerkin 9 a N-bentsoyyli-yhdisteestä saadaan, lisäämällä metanolisuspsensioon natriummety-laattia, 10,68 g (82,79 % teoreettisesta saannosta, käytetystä ani-soli-johdannaisesta laskien) l-,£(2-metoksi-5-fenyyli)-fenyyli/-tiovirtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 190-192°C.b) In the same manner as in Example 8b, from the N-benzoyl compound of Example 9a, by adding sodium methylate to the methanol suspension, 10.68 g (82.79% of theory, based on the anisole derivative used) are obtained. -methoxy-5-phenyl) -phenyl / thiourea having a melting point of 190-192 ° C.

c) Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 c 8 g:sta (0,031 moolia) esimerkissä 9 b selostettua tiovirtsa-ainetta saadaan Hugershoff'in menetelmällä 1,98 ml:n kanssa bromia (0,0388 moolia) 75 ml:ssa kloroformia 7,17 g kiinteätä ainetta, jonka sulamispiste on 187-190°C. Kysymyksessä on 2-amino-4-metoksi-7-fenyyli-bentstiatsoli/hydro-bromidin ja yhden vapaan emäsmoolin additioyhdiste. Jälkikäsittele-mällä vesipitoisella kaliumvetykarbonaatti-liuoksella jäljelle jää 5,82 g haluttua substituoitua 2-aminobentstiatsolia, jonka sulamispiste on 202-204°C.c) In the same manner as in Example 8c, 8 g (0.031 mol) of the thiourea described in Example 9b are obtained by the Hugershoff method with 1.98 ml of bromine (0.0388 mol) in 75 ml of chloroform 7.17 g of a solid having a melting point of 187-190 ° C. It is an addition compound of 2-amino-4-methoxy-7-phenyl-benzthiazole / hydrobromide and one mole of free base. After treatment with aqueous potassium bicarbonate solution, 5.82 g of the desired substituted 2-aminobenzthiazole with a melting point of 202-204 ° C remain.

Saanto: 73 % teoreettisesta määrästä. _ d) Reaktio oksamaatiksi suoritetaan esimerkin 8 d mukaisesti 5,8 g:sta (0,0226 moolista) esimerkin 9 c mukaisesti valmistettua 2-aminobentstiatsolia saadaan 3,95 ml:n kanssa oksaaliesterikloridia 90 ml:ssa metyleenikloridia ja 5 mlrssa pyridiiniä 7,45 g (92,38 % teoreettisesta) N-(4-metoksi-7-fenyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksami-dihappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 183-185°C.Yield: 73% of theory. d) The reaction to the oxamate is carried out according to Example 8d 5.8 g (0.0226 mol) of the 2-aminobenzthiazole prepared according to Example 9c are obtained with 3.95 ml of oxalic ester chloride in 90 ml of methylene chloride and 5 ml of pyridine 7, 45 g (92.38% of theory) of N- (4-methoxy-7-phenyl-benzthiazol-2-yl) -oxamido-diacid ethyl ester, m.p. 183-185 ° C.

Molekyylipainoksi saatiin 356.The molecular weight was 356.

Muu analytiikka, ydinresonanssi-spektri mukaan luettuna, vahvistaa struktuurin.Other analytics, including the nuclear resonance spectrum, confirm the structure.

13 5759413 57594

Esimerkki 10 N-(7-t-butyyli-4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidlhappo-etyyli- esteriExample 10 N- (7-t-Butyl-4-methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester

Valmistus tapahtuu esimerkissä 8 kohdissa a-d selostettujen valmistusohjeiden mukaisesti: a) 1- (5-t-butyyli-2-metoksi-fenyyli) -3-bentsoyyli-t'iovirtsa-ai-netta saadaan 2-amino-4-t-butyylianisolista, ammoniumrodanidista ja bentsoyylikloridista lähes kvantitatiivisin raakasaannoin, sulamispiste: 160-162°C.The preparation is carried out according to the preparation instructions described in Example 8, points a): a) 1- (5-t-butyl-2-methoxy-phenyl) -3-benzoyl-thiourea is obtained from 2-amino-4-t-butylanisole, from ammonium rhodanide and benzoyl chloride in almost quantitative crude yields, melting point: 160-162 ° C.

b) 1-(5-t-butyyli-2-metoksi-fenyyli)-tiovirtsa-ainetta saadaan poistamalla alkaleja käyttäen bentsoyyli esimerkissä 10 a seloste-tusta bentsoyylitio-virtsa-aineesta laimealla natronlipeällä tai metanolipitoisella natriummetylaatti-liuoksella 75-prosenttisin sannoin, käytetystä anisoli-johdannaisen määrästä laskien.b) 1- (5-t-Butyl-2-methoxy-phenyl) -thiourea is obtained by removing alkali using benzoyl from the benzoylthiourea described in Example 10a with dilute sodium hydroxide solution or methanolic sodium methylate solution in 75% yield, used based on the amount of anisole derivative.

Sp.: 166-167°C.M.p .: 166-167 ° C.

c) Hugershoff'in reaktion avulla esimerkin 8 c mukaisesti 4,76 g:sta (0,02 moolia) esimerkin 10 b mukaisesti valmistettua fenyyli-tio-virtsa-ainetta saadaan 3,27 g· n kanssa bromia (0,0204 moolia) 40 ml:ssa kloroformia 4,1 g (86,86 % teoreettisesta) 2-amino-7-t-butyyli-4-metoksibentstiatsolia, jonka sulamispiste on 225-226°C.c) By Hugershoff reaction according to Example 8c from 4.76 g (0.02 moles) of the phenylthiourea prepared according to Example 10b with 3.27 g · n of bromine (0.0204 moles) In 40 ml of chloroform 4.1 g (86.86% of theory) of 2-amino-7-t-butyl-4-methoxybenzthiazole, m.p. 225-226 ° C.

d) Samalla tavalla kuin esimerkin 1 menetelmässä A 3,54 g (0,015 moolia) esimerkin 10 c mukaisesti valmistettua 2-amino-bentstiatso-lia annetaan reagoida 2,25 gramman kanssa oksaaliesterikloridia 45 mlrssa metyleenikloridia ja 2,4 ml:ssa pyridiiniä. Kun raakatuote on kiteytetty uudelleen alkoholista saadaan 3,5 g (69,44 % teoreettisesta) N-(7-t-butyyli-4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 181-182°C.d) In the same manner as in Method A of Example 1, 3.54 g (0.015 mol) of 2-aminobenzthiazole prepared according to Example 10c are reacted with 2.25 g of oxalic ester chloride in 45 ml of methylene chloride and 2.4 ml of pyridine. Recrystallization of the crude product from alcohol gives 3.5 g (69.44% of theory) of N- (7-t-butyl-4-methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester, m.p. 181-182 ° C.

Massaspektri: molekyylipainoksi saatiin 336.Mass spectrum: The molecular weight was 336.

UV (MeOH): 308 nyu log ε 4,04.UV (MeOH): 308 nyu log ε 4.04.

Esimerkki 11 N-(4,7-dimetoksl-bentstiatsol-2-yyll)-oksamldlhappo-etyyliesteri Valmistus tapahtuu esimerkissä 8 kohdissa a-d mainittujen ohjeiden mukaisesti: a) 1-(2,5-dimetoksi-fenyyli)-3-bentsoyyli-tiovirtsa-ainetta saadaan 14 57594 2,5-dimetoksianiliinista, bentsoyylikloridlsta ja ammoniumrodani-dista (moolisuhde 1:1:1) asetonissa.Example 11 N- (4,7-Dimethoxy-benzothiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester Prepared according to the instructions in Example 8 (a): a) 1- (2,5-Dimethoxy-phenyl) -3-benzoyl-thiourea 14,57594 are obtained from 2,5-dimethoxyaniline, benzoyl chloride and ammonium rhodanide (molar ratio 1: 1: 1) in acetone.

Käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti saatavan raakatuotteen sulamispiste on 140-144°C.In practice, the melting point of the crude product obtained quantitatively is 140-144 ° C.

b) 1-(2,5-dimetoksi-fenyyli)-tiovirtsa-ainetta valmistetaan esimerkissä 11 a selostetusta raakatuotteesta käsittelemällä metanolipi-toisella natriummetylaati11a. 15,1 g:sta 2,5-dimetoksianiliinia (0,1 moolia) saadaan eristetyksi 13,12 g (61,9 % teoreettisesta) ^ haluttua tiovirtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 160-162°C.b) 1- (2,5-Dimethoxy-phenyl) -thiourea is prepared from the crude product described in Example 11a by treatment with methanolic sodium methylate 11a. From 15.1 g of 2,5-dimethoxyaniline (0.1 mol) 13.12 g (61.9% of theory) of the desired thiourea with a melting point of 160-162 [deg.] C. are isolated.

c) Hugershoff'in renkaansulku-reaktion mukaisesti 12 grammasta — (0,056 moolia) esimerkissä 11 b selostettua tiovirtsa-ainetta saadaan bromin kanssa kloroformissa 9,41 g (79,54 % teoreettisesta) 2-amino-4,7-dimetoksi-bentstiatsolia, jonka sulamispiste on 210- 213°C.c) According to the Hugershoff ring closure reaction, 9 g (79.54% of theory) of 2-amino-4,7-dimethoxybenzthiazole are obtained from 12 g - (0.056 mol) of the thiourea described in Example 11b with bromine in chloroform, with a melting point of 210-213 ° C.

d) 7 g esimerkin 11 c amino-bentstiatsolia (0,03 moolia) annetaan reagoida 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 6,3 ml:ssa pyridiiniä 4,78 ml:n kanssa oksaaliesterikloridia. Saadaan 7,55 g (81,1 % teoreettisesta määrästä) N-(4,7-dimetoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oks-amidihappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 223-225°C.d) 7 g of the aminobenzthiazole (0.03 mol) of Example 11c are reacted in 100 ml of methylene chloride and 6.3 ml of pyridine with 4.78 ml of oxalic ester chloride. 7.55 g (81.1% of theory) of N- (4,7-dimethoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester with a melting point of 223-225 ° C are obtained.

Massaspektri: molekyylipainoksi saatiin 310.Mass spectrum: The molecular weight was 310.

UV (MeOH), Xmaks: 308 nyu log ε 4,01.UV (MeOH), λmax: 308 nyu log ε 4.01.

Esimerkki 12 N-(5,6-dimetoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidlhappo-etyyliesteri a) Esimerkin 8 kohtien a ja b mukaisesti 100 grammasta 3,4-dime-toksi-aniliinia (0,65 moolia), 94,2 grammasta bentsoyylikloridia (0,67 moolia) ja 49,7 grammasta ammoniumrodanidia saadaan 620 ml:ssa asetonia 113,6 g (83,31 % teoreettisesta määrästä) 1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-tiovirtsa-ainetta (alkoholista suoritetun uusintakiteytyk-sen jälkeen).Example 12 N- (5,6-Dimethoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester a) According to Example 8 (a) and (b), 100 g of 3,4-dimethoxyaniline (0.65 mol), 94, 2 g of benzoyl chloride (0.67 mol) and 49.7 g of ammonium rhodanide in 620 ml of acetone give 113.6 g (83.31% of theory) of 1- (3,4-dimethoxy-phenyl) -thiourea (from alcohol after recrystallization).

Sulamispiste: 228-230°C.Melting point: 228-230 ° C.

b) Suorittamalla renkaan sulkeminen esimerkissä 8 c selostetulla Hugershoff'in menetelmällä, 106,13 grammasta (0,5 moolista) esimerkin 12 a mukaisesti valmistettua tiovirtsa-ainetta muodostuvaa 2-amino-5,6-dimetoksi-bentstiatsolia saadaan 89,1 % sannoin (93,7 g alkoholista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen).b) By carrying out the ring closure by the Hugershoff method described in Example 8c, 2-amino-5,6-dimethoxybenzthiazole consisting of 106.13 g (0.5 mol) of the thiourea prepared according to Example 12a is obtained in a yield of 89.1%. (After recrystallization from 93.7 g of alcohol).

Sulamispiste: 220-221°C. i 15 57594 c) 6,3 g (0,03 moolia) esimerkin 12 b mukaisesti valmistettua amino-bentstiatsolia annetaan reagoida 4,3 ml:n kanssa oksaalies-terikloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 5,6 mlrssa pyridiiniä esimerkin 1 menetelmän A suoritusohjeen mukaisesti ja saadaan 7,14 g (76,7 % teoreettisesta) N-(5,6-dimetoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oks-amidihappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 190-191°C (alkoholista kiteytettynä).Melting point: 220-221 ° C. 57594 c) 6.3 g (0.03 mol) of the aminobenzthiazole prepared according to Example 12b are reacted with 4.3 ml of oxalic ether trichloride in 100 ml of methylene chloride and 5.6 ml of pyridine according to Method A of Example 1. 7.14 g (76.7% of theory) of N- (5,6-dimethoxy-benzothiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester with a melting point of 190-191 ° C (crystallized from alcohol) are obtained.

Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 310.Mass spectrum: molecular weight 310.

UV (MeOH): γ maks 331 nyu log ε 4,09.UV (MeOH): γ max 331 nyu log ε 4.09.

Esimerkki 13 N-(6-metoksi-5,7-dimetyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyllesteriExample 13 N- (6-Methoxy-5,7-dimethyl-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester

Noudatetaan esimerkeissä 8 a-d ilmoitettuja suoritusolosuhteita, jolloin saadaan: a) 1-(4-metoksi-3,5-dimetyyli)-3-bentsoyyli-tiovirtsa-ainetta käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisin saannoin 4-amino-2,6-dimetyyli-anisolista, ammoniumrodanidista ja bentsoyylikloridista. Sulamispiste: 118-120°C (asetonin kostuttamaa raakatuotetta).The operating conditions given in Examples 8 ad are followed to give: a) 1- (4-methoxy-3,5-dimethyl) -3-benzoylthiourea in practically quantitative yields from 4-amino-2,6-dimethylanisole, ammonium rhodanide and benzoyl chloride. Melting point: 118-120 ° C (crude product moistened with acetone).

b) 1-(4-metoksi-3,5-dimetyyli)-tiovirtsa-ainetta lohkaisemalla bentsoyyliryhmä esimerkin 14 a mukaisesti saadusta yhdisteestä.b) 1- (4-methoxy-3,5-dimethyl) -thiourea by cleavage of the benzoyl group from the compound obtained according to Example 14a.

Saanto: 81,35 % teoreettisesta.Yield: 81.35% of theory.

Sulamispiste: 216-217°C.Melting point: 216-217 ° C.

c) 2-amino-6-metoksi-5,7-dimetyyli-bentstiatsolia saadaan Hugershoff1 in renkaansulkemisreaktion avulla esimerkin 14 b mukai- — sesti saadusta tiovirtsa-aineesta (erän ollessa esim. 8 g - 0,038 moolia) 65 %:n saannoin.c) 2-Amino-6-methoxy-5,7-dimethylbenzthiazole is obtained by the Hugershoff ring closure reaction from the thiourea obtained according to Example 14b (in a batch of e.g. 8 g to 0.038 mol) in 65% yield.

Sulamispiste: 191-193°C.Melting point: 191-193 ° C.

d) 4,7 grammasta (0,0225 moolia) esimerkin 14 c mukaisesti valmis- 1β 57594 lb tettua arainobentstiatsolia saadaan, antamalla sen reagoida 3,2 ml:n kanssa oksaaliesterikloridia (0,0286 moolia) 75 mlrssa metylee- nikloridia ja 4,1 ml:ssa pyridiiniä, 6,45 g (93 % teoreettisesta) N-(6-metoksi-5,7-dimetyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyli-esteriä.d) 4.7 grams (0.0225 moles) of 1β 57594 lb of arainobenzthiazole prepared according to Example 14c are obtained by reacting it with 3.2 ml of oxalic ester chloride (0.0286 moles) in 75 ml of methylene chloride and 4, In 1 ml of pyridine, 6.45 g (93% of theory) of N- (6-methoxy-5,7-dimethyl-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester.

Sulamispiste: 159-160°C.Melting point: 159-160 ° C.

Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 308.Mass spectrum: molecular weight obtained 308.

UV-spektri: λ maks 327 nyu log e 4,09.UV spectrum: λ max 327 nyu log e 4.09.

Esimerkki 14 N-(4-metoksi-5,7-dlmetyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteri a) Esimerkissä 8 a, b esitetyn ohjeen mukaisesti 7,56 grammasta 2-amino-4,6-dimetyylianisolia (0,05 moolia), bentsoyylikloridista ja ammoniumrodanidista saadaan N-bentsoyyli-välivaiheen ominaisuuksia toteamatta 8,1 g 1-(2-metoksi-3,5-dimetyyli)-tiovirtsa-ainetta. Saanto: 77 % teoreettisesta.Example 14 N- (4-Methoxy-5,7-dimethyl-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester a) 7.56 grams of 2-amino-4,6-dimethylanisole (O .05 moles), 8.1 g of 1- (2-methoxy-3,5-dimethyl) thiourea are obtained from benzoyl chloride and ammonium rhodanide without detecting the properties of the N-benzoyl intermediate. Yield: 77% of theory.

Sulamispiste: 141-142°C.Melting point: 141-142 ° C.

b) Esimerkin 15 a substituoidun tiovirtsa-aineen (7,36 g/0,035 moolia) annetaan reagoida esimerkin 8 c mukaisesti bromin kanssa kloroformissa 2-amino-4-metoksi-5,7-dimetyyli-bentstiatsoliksi. Saanto: 97,3 % teoreettisesta (7,1 g).b) The substituted thiourea of Example 15a (7.36 g / 0.035 mol) is reacted with bromine in chloroform to give 2-amino-4-methoxy-5,7-dimethyl-benzthiazole according to Example 8c. Yield: 97.3% of theory (7.1 g).

Sulamispiste: 164-166°C.Melting point: 164-166 ° C.

c) 4,16 grammaa (0,02 moolia) esimerkissä 15 b selostettua amino-bentstiatsolia annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 2,99 gramman kanssa oksaaliesterikloridia (0,022 moolia) 60 ml:ssa metyleenikloridia ja 3,2 ml:ssa pyridiiniä. Alkoholista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 5,0 g (81,16 % teoreettisesta) N-(4-metoksi-5,7-dimetyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyy-liesteriä, jonka sulamispiste on 143-144°C.c) 4.16 grams (0.02 moles) of the aminobenzthiazole described in Example 15b are reacted according to Method A of Example 1 with 2.99 grams of oxalic ester chloride (0.022 moles) in 60 ml of methylene chloride and 3.2 ml of pyridine. After recrystallization from alcohol, 5.0 g (81.16% of theory) of N- (4-methoxy-5,7-dimethyl-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester with a melting point of 143-144 ° C are obtained. .

UV-spektri: λ maks 308 iryu log e 4,10.UV spectra: λ max 308 iryu log e 4.10.

Ydinresonanssi-spektri (DDMSO) vahvistaa struktuurin.Nuclear resonance spectrum (DDMSO) confirms the structure.

Esimerkki 15 N-(bentstiatsol-2-wli)-oksamidihappo-etvvliesterlExample 15 N- (Benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester

Kaupan olevan 2-amino-bentstiatsolin (4,5 g/0,03 moolia) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A ohjeen mukaisesti 4,5 gramman 17 t> f o > * kanssa oksaaliesterikloridia. Saadaan 6,6 g otsikon yhdistettä (88 % teoreettisesta), jonka sulamispiste on 187-188°C (alkoholista). P.A.Petjunin kuvaa tätä ainetta kemialliseksi välituotteeksi /.Zh. Obshch. Khim. 3_4, 28-34 (1964) (ven.J7, jonka sulamispiste on 183-184,5°C.Commercially available 2-amino-benzthiazole (4.5 g / 0.03 mol) is reacted with 4.5 g of oxalic ester chloride with 4.5 g of 17 t> f o> * according to the procedure of Example 1, Method A. 6.6 g of the title compound (88% of theory) with a melting point of 187-188 [deg.] C. (from alcohol) are obtained. P.A.Petjunin describes this substance as a chemical intermediate /.Zh. Obshch. Khim. 34, 28-34 (1964) (ven.J7, m.p. 183-184.5 ° C).

Esimerkki 16 N-(4-metyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidlhappo-etyyliesteri a) Esimerkin 8 a, b mukaisesti ammoniumrodanidin ja bentsoyyli-kloridin kanssa valmistetaan 1-(2-metyyli-fenyyli)-tiovirtsa-ainetta.Example 16 N- (4-Methyl-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester a) According to Example 8 a, b, 1- (2-methyl-phenyl) -thiourea is prepared with ammonium rhodanide and benzoyl chloride.

^ Sulamispiste: 158-159°C.Melting point: 158-159 ° C.

b) Esimerkin 8 c mukaisesti käyttämällä Hugershoff1 in reaktiota — esimerkin 17 a tiovirtsa-aineesta (16,6 g/0,1 moolia) valmistetaan 2-amino-4-metyyli-bentstiatsolia.b) According to Example 8c, using the Hugershoff reaction - 2-amino-4-methylbenzthiazole is prepared from the thiourea of Example 17a (16.6 g / 0.1 mol).

Saanto: 12,5 g (76,21 % teoreettisesta).Yield: 12.5 g (76.21% of theory).

Sulamispiste: 136-137°C.Melting point: 136-137 ° C.

c) Esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 4,9 grammasta (0,03 moolia) esimerkin 17 b amino-bentstiatsolia saadaan 4,5 gramman kanssa oksaaliesterikloridia (0,033 moolia) 90 ml:ssa metyleenikloridia ja 4,8 ml:ssa pyridiiniä tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen 7,4 g (93,7 % teoreettisesta) N-(4-metyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 191-192°C. Sulamispiste ei kohoa etikkaesteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.c) According to Method A of Example 1, 4.9 g (0.03 mol) of the aminobenzthiazole of Example 17b are obtained with 4.5 g of oxalic ester chloride (0.033 mol) in 90 ml of methylene chloride and 4.8 ml of pyridine after conventional work-up. 7.4 g (93.7% of theory) of N- (4-methyl-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester, m.p. 191-192 ° C. The melting point does not rise after recrystallization from ethyl acetate.

IR: 5,74yU ja 5,86^u (karbonyyli).IR: 5.74 μU and 5.86 μU (carbonyl).

~~ Massaspektri: molekyylipaino 264.~~ Mass spectrum: molecular weight 264.

UV (MeOH): Xmaks 309 m^u log e 4,10.UV (MeOH): λmax 309 m / z log e 4.10.

** Esimerkki 17 N-(5.6-dimetyyll-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteri Kaupan olevan 2-amino-5,6-dimetyyli-bentstiatsolin (17,8 g/0,1 moolia) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 15 gramman kanssa oksaaliesterikloridia (0,11 moolia) 250 ml:ssa metyleenikloridia ja 16,1 ml:ssa pyridiiniä.** Example 17 N- (5,6-Dimethyl-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester Commercially available 2-amino-5,6-dimethyl-benzthiazole (17.8 g / 0.1 mol) is reacted according to the procedure for Example 1. A with 15 grams of oxalic ester chloride (0.11 moles) in 250 ml of methylene chloride and 16.1 ml of pyridine.

Saadaan 23,3 g (94,6 % teoreettisesta) otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 155-157°C. Alkoholista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulamispiste on 156,5-157°C.23.3 g (94.6% of theory) of the title compound with a melting point of 155-157 ° C are obtained. After recrystallization from alcohol, the melting point is 156.5-157 ° C.

Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 278.Mass spectrum: molecular weight 278.

UV-spektri: λ maks (MeOH) 316 nyu log ε 4,12.UV spectrum: λ max (MeOH) 316 nyu log ε 4.12.

IR: 1740 cm"1 (5,75,u) ' 1705 cm"1 (5,87/U).IR: 1740 cm -1 (5.75, u) 1705 cm -1 (5.87 / U).

18 5759418 57594

Esimerkki 18 N- (4-klooribentstiatsol-2-yyli) -oKsaxnldihappo-etyyliesteri Kaupan olevan 2-amino-4-klooribentstiatsolin (0,1 moolia/18,4 g) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 15 gramman kanssa oksaalihappoesterikloridia (0,11 moolia) 280 ml:ssa metylee-nikloridia ja 16,1 ml:ssa pyridiiniä.Example 18 N- (4-Chloro-benzothiazol-2-yl) -oxaxyldiacid-ethyl ester Commercially available 2-amino-4-chlorobenzthiazole (0.1 mol / 18.4 g) is reacted according to Method A of Example 1 with 15 grams of oxalic acid ester chloride (0 , 11 moles) in 280 ml of methylene chloride and 16.1 ml of pyridine.

Saadaan 23,3 g (82,04 % teoreettisesta) analyysipuhdasta otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 238-239°C. Etoksietanolista suoritettu uusintakiteytys ei muuta sulamispistettä.23.3 g (82.04% of theory) of analytically pure title compound with a melting point of 238-239 [deg.] C. are obtained. Recrystallization from ethoxyethanol does not change the melting point.

Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 284.Mass spectrum: molecular weight obtained 284.

IR: esterikarbonyyli 1732 cm ^ (5,77,u) _ i f amidikarbonyyli 1710 cm (5,85^u).IR: ester carbonyl 1732 cm -1 (5.77 μM) amide carbonyl 1710 cm -1 (5.85 μl).

Esimerkki 19 N-(7-kloori-4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamldihappo-etyyllesteri a) 157,6 grammaa 2-metoksi-5-kloorianiliinia (1 mooli) annetaan reagoida esimerkin 8 a mukaisesti 145,1 gramman kanssa bentsoyyli-kloridia ja 78,3 gramman kanssa ammoniumrodanidia 1000 mlrssa asetonia. Muodostuu 1-(2-metoksi-5-kloori-fenyyli)-3-bentsoyylitio-virtsa-ainetta, jota käsitellään edelleen raakatuotteena.Example 19 N- (7-Chloro-4-methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester a) 157.6 grams of 2-methoxy-5-chloroaniline (1 mole) are reacted according to Example 8a to 145.1 grams. with benzoyl chloride and 78.3 grams of ammonium rhodanide in 1000 mL of acetone. 1- (2-Methoxy-5-chloro-phenyl) -3-benzoylthiourea is formed, which is further processed as a crude product.

b) Koko vielä asetonista kostea N-bentsoyyliyhdistemäärä sekoite taan 2,8 litraan 2-n natronlipeää, kiehutetaan 10 minuuttia ja suodatetaan kuumana. Sen jälkeen jäähdytetään 5°C:een, sakka suodatetaan erilleen, sekoitetaan vetykarbonaattiliuoksen kanssa ja erilleen suodatettu kiinteä aine pestään vedellä. Saadaan 1-(2-metoksi- _ 5-kloorifenyyli)-tiovirtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 125-130°C.b) The entire amount of N-benzoyl compound still wet in acetone is mixed with 2.8 liters of 2N sodium hydroxide solution, boiled for 10 minutes and filtered hot. It is then cooled to 5 [deg.] C., the precipitate is filtered off, mixed with the bicarbonate solution and the separated solid is washed with water. 1- (2-Methoxy-5-chlorophenyl) -thiourea with a melting point of 125-130 ° C is obtained.

Saanto: 182,5 g (84,23 % teoreettisesta määrästä, käytetystä kloori-anisidiinista laskien).Yield: 182.5 g (84.23% of theory, based on the chloroanisidine used).

c) 108,4 g esimerkissä 20 b saatua tiovirtsa-ainetta annetaan reagoida esimerkin 8 c mukaisesti Hugershoff’in reaktiota hyväksi käyttäen. Ensimmäisenä sakkana saadaan 46,4 g (43,2 % teoreettisesta määrästä) 2-amino-7-kloori-4-metoksi-bentstiatsolia, jonka sulamispiste on 200-203°C. Emänesteistä voidaan eristää vielä 30-40 % haluttua yhdistettä.c) 108.4 g of the thiourea obtained in Example 20b are reacted according to Example 8c using the Hugershoff reaction. The first precipitate is 46.4 g (43.2% of theory) of 2-amino-7-chloro-4-methoxybenzthiazole, m.p. 200-203 ° C. An additional 30-40% of the desired compound can be isolated from the mother liquors.

d) Esimerkin 20 c mukaisesti saadun 2-amino-bentstiatsolin annetaan reagoida, erän ollessa 0,03 moolia (6,44 g), esimerkin 8 d tai esimerkin 1 menetelmän A ohjeen mukaisesti. Saadaan N-(7-kloori-4- 57594 19 metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 233-235°C, saannon ollessa 70-80 %.d) The 2-amino-benzthiazole obtained according to Example 20c is reacted in a batch of 0.03 mol (6.44 g) according to the instructions of Example 8d or Method A of Example 1. N- (7-chloro-4-57594-methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester with a melting point of 233-235 ° C is obtained in a yield of 70-80%.

Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 314.Mass spectrum: molecular weight 314.

UV-spektri: λmaks (MeOH) 305 nyu log ε 4,08.UV spectrum: λmax (MeOH) 305 nyu log ε 4.08.

Esimerkki 20 N-(5-kloori-4-metoksl-bentstiatsol-2-wli)-ok9amidihappo-etyyli-esteri a) 1-(3-kloori-2-metoksi-fenyyli)-tiovirtsa-ainetta valmistetaan w samalla tavalla kuin esimerkeissä 8 a ja b N-bentsoyyli-yhdisteen kautta.Example 20 N- (5-Chloro-4-methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester a) 1- (3-Chloro-2-methoxy-phenyl) -thiourea is prepared in the same manner as in the Examples 8 a and b via the N-benzoyl compound.

Sulamispiste: 116-119°C.Melting point: 116-119 ° C.

^ Kokonaissaanto: 90,53 % teoreettisesta.^ Total yield: 90.53% of theory.

b) 2-amino-5-kloori-4-metoksi-bentstiatsolia saadaan 83 %:n saan-noin esimerkin 21 a tiovirtsa-aineesta esimerkin 8 c mukaisesti Hugershoff'in menetelmällä.b) 2-Amino-5-chloro-4-methoxy-benzthiazole is obtained in 83% yield from about the thiourea of Example 21a according to Example 8c by the method of Hugershoff.

Sulamispiste: 185-187°C.Melting point: 185-187 ° C.

NOF

c) 10,73 g (0,05 moolia) esimerkin 21 b 2-amino-bentstiatsolia annetaan reagoida 7,5 g:n kanssa oksaaliesterikloridia (0,55 moolia) 150 ml:ssa metyleenikloridia ja 8 ml:ssa pyridiiniä esimerkin 8 d mukaisesti N-(5-kloori-4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happo-etyyliesteriksi. Alkoholista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan eristetyksi 13 g (82,8 % teoreettisesta) haluttua - tuotetta.c) 10.73 g (0.05 mol) of the 2-aminobenzthiazole of Example 21b are reacted with 7.5 g of oxalic ester chloride (0.55 mol) in 150 ml of methylene chloride and 8 ml of pyridine of Example 8d. N- (5-chloro-4-methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester. After recrystallization from alcohol, 13 g (82.8% of theory) of the desired product are isolated.

Sulamispiste: 186-187°C.Melting point: 186-187 ° C.

Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 314.Mass spectrum: molecular weight 314.

— IR-spektri: 1694 cm-1 (5,90^u) amidikarbonyyli.IR spectrum: 1694 cm-1 (5.90) of amide carbonyl.

Esimerkki 21 H-(4-kloori-7-metoksi-bentstlatsol-2-wli)-oksamidihappo-etvvli-esterl a) Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 a-c esitetyissä suoritusohjeissa syntetisoidaan seuraavia välituotteita: 1-(2-kloori-5-metoksi-fenyyli)-3-bentsoyyli-tiovirtsa-aine, sulamispiste: 159-161°C.Example 21 H- (4-Chloro-7-methoxy-benzathiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester (a) In the same manner as in Example 8 ac, the following intermediates are synthesized: 1- (2-chloro-5-methoxy- phenyl) -3-benzoyl-thiourea, melting point: 159-161 ° C.

Saanto käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen.The yield is practically quantitative.

20 57594 1- (2-kloori-5-metoksi-fenyyli)-tiovirtsa-aine, sulamispiste: 168-170°C.20,57594 1- (2-Chloro-5-methoxy-phenyl) -thiourea, melting point: 168-170 ° C.

Saanto: 80,97 % teoreettisesta.Yield: 80.97% of theory.

2- amino-4-kloori-7-metoks±-bentstiatsoli, sulamispiste: 266-267°C.2-amino-4-chloro-7-methoxy ± benzothiazole, melting point: 266-267 ° C.

Saanto: 92,16 % teoreettisesta.Yield: 92.16% of theory.

b) 6,44 g 2-amino-4-kloori-7-metoksi-bentstiatsolia (0,03 moolia) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmässä A mainitun synteesin mukaisesti 4,5 g:n kanssa oksaalihappoetyyliesterikloridia (0,033 moolia) 85 ml:ssa metyleenikloridia ja 4,8 ml:ssa pyridiiniä. Saadaan eristetyksi 8,7 g (92,16 % teoreettisesta) N-(4-kloori-7-me-toksi-bentstiatsol*-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteriä, jonka sula- ~ mispiste on 266-267°C.b) 6.44 g of 2-amino-4-chloro-7-methoxy-benzthiazole (0.03 mol) are reacted according to the synthesis mentioned in Method A of Example 1 with 4.5 g of oxalic acid ethyl ester chloride (0.033 mol) in 85 ml. methylene chloride and 4.8 ml of pyridine. 8.7 g (92.16% of theory) of N- (4-chloro-7-methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester with a melting point of 266-267 ° C are isolated.

Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 314.Mass spectrum: molecular weight 314.

UV-spektri: λ maks (MeOH) 300 nyu log ε 4,07.UV spectrum: λ max (MeOH) 300 nyu log ε 4.07.

IR-spektri: 5,78^,u; 5,85yU esteri- tai amidikarbonyyli.IR spectra: 5.78 μg; 5.85 yU ester or amide carbonyl.

Esimerkki 2 2 N-(4-trifluorimetyyli-bentstiatsol-2-yyli)-oksamldihappo-etyyli-esteri a) 2-(trifluorimetyyli)-fenyyli-tiovirtsa-ainetta saadaan esimerkin 8 a ja b mukaisesti 2-trifluorimetyylianiliinista 81-prosentin saannoin.Example 2 2 N- (4-Trifluoromethyl-benzthiazol-2-yl) -oxamidioic acid ethyl ester a) 2- (Trifluoromethyl) -phenyl-thiourea is obtained according to Example 8a and b from 2-trifluoromethylaniline in 81% yield.

Sulamispiste: 158-160°C.Melting point: 158-160 ° C.

b) Esimerkissä 23 a mainitusta tiovirtsa-aineesta saadaan, suorittamalla renkaan sulkeminen esimerkin 8 c mukaisesti, 2-amino-4-trifluorimetyyli-bentstiatsolia, jonka sulamispiste on 149-151°C.b) From the thiol urea mentioned in Example 23a, 2-amino-4-trifluoromethyl-benzthiazole with a melting point of 149-151 ° C is obtained by carrying out the ring closure according to Example 8c.

c) 4,36 g (0,02 moolia) 2-amino-4-trifluorimetyyli-bentstiatsolia annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 2,99 gramman kanssa (0,022 moolia) oksaalifesterikloridia. Etikkaesteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 5,0 g (78,6 % teoreettisesta) N-(4-trifluorimetyyli - bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 219-220°C.c) 4.36 g (0.02 mol) of 2-amino-4-trifluoromethylbenzthiazole are reacted according to Method A of Example 1 with 2.99 grams (0.022 mol) of oxalic ester chloride. After recrystallization from ethyl acetate, 5.0 g (78.6% of theory) of N- (4-trifluoromethyl-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester with a melting point of 219-220 [deg.] C. are obtained.

Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 318.Mass spectrum: molecular weight obtained 318.

UV-spektri: 317 m7u (MeOH) log 4,16.UV spectrum: 317 m7u (MeOH) log 4.16.

f IR-spektri: 3246 cm (3,08^,u) NH-olka.f IR spectrum: 3246 cm (3.08 μg) NH shoulder.

1742 cm"'1' (5,74^u), 1700 cm “1 (5,88^,u) esteri- ja amidi-karbonyyli.1742 cm-1 (5.74), 1700 cm-1 (5.88) ester and amide carbonyl.

2i 575942i 57594

Esimerkki 23 N-(6-nltro-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidthappo-etyyiiesteri Kaupan olevan 2-amino-6-nitrobentstiatsolin (5,85 g/0,03 moolia) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A ohjeen mukaisesti 4,5 g:n kanssa oksaalihappoesterikloridia (0,033 moolia) 85 ml:ssa mety-leenikloridia ja 4,8 ml:ssa pyridiiniä 45 minuutin ajan.Example 23 N- (6-Nitro-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester Commercially available 2-amino-6-nitro-benzothiazole (5.85 g / 0.03 mol) is reacted according to Example 1, Method A 4.5 g of oxalic acid ester chloride (0.033 mol) in 85 ml of methylene chloride and 4.8 ml of pyridine for 45 minutes.

Saadaan 7,7 g (87 % teoreettisesta määrästä) otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 253-254°C.7.7 g (87% of theory) of the title compound with a melting point of 253-254 [deg.] C. are obtained.

Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 295.Mass spectrum: molecular weight 295.

Esimerkki 24 N- (4-nitro-bentstiatsol-2-yyli) -oksamidihappo-etyyiiesteri a) 2-amino-4-nitro-bentstiatsolia valmistetaan H. Erlenmeyer'in ja H·. Ueberwasser1 in kirjallisuudessa esittämien tietojen mukaisesti (Helv. chim. Acta 2_3, 328 /1940/) 88 %:n saannoin 2-nitro-fenyyli-tiovirtsa-aineesta.Example 24 N- (4-Nitro-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester a) 2-Amino-4-nitro-benzthiazole is prepared by H. Erlenmeyer and H ·. According to the data reported by Ueberwasser1 in the literature (Helv. Chim. Acta 2-3, 328/1940 /) in 88% yields of 2-nitro-phenyl-thiourea.

Sulamispiste: 263-265°C.Melting point: 263-265 ° C.

b) 5,85 g (0,03 moolia) 2-amino-4-nitro-bentstiatsolia annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 4,5 gramman kanssa ok-saalihappoetyyliesterikloridia (0,033 moolia) 85 mlrssa metyleeni-kloridia ja 4,8 ml:ssa pyridiiniä 1,5 tunnin ajan. Epäpuhtaudet poistetaan raakatuotteesta kiehuttamalla nitrometaanissa. Saadaan 6,7 g (75,7 % teoreettisesta määrästä) N-(4-nitrobentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappoetyyliesteriä, jonka sulamispiste on 269-270°C.b) 5.85 g (0.03 mol) of 2-amino-4-nitrobenzthiazole are reacted according to Method A of Example 1 with 4.5 g of oxalic acid ethyl ester chloride (0.033 mol) in 85 ml of methylene chloride and 4.8 ml of in pyridine for 1.5 hours. Impurities are removed from the crude product by boiling in nitromethane. 6.7 g (75.7% of theory) of N- (4-nitro-benzothiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester with a melting point of 269-270 [deg.] C. are obtained.

— Massaspektri: molekyylipainoksi saatu 295.- Mass spectrum: molecular weight 295.

IR-spektri: 3290 cm”1 (3,04,u) NH-olka.IR spectrum: 3290 cm -1 (3.04, u) NH shoulder.

-1 -Ί 1728 cm <5,79^,u), 1710 cm" (5,85^.u) esteri- tai amidi-karbonyyli. Esimerkki 25 N- (4-metoksi“6-nitro-bentstiatsöl-2-yyll) -oksafliidihappo-etyyHester 1 a) 2-amino-4-metoksi-6-nitro-bentstiatsolia valmistetaan Kaufmann'in rodanointi-käsittelyn mukaisesti seuraavasti: 250 g (1,49 moolia) 2-metoksi-4-nitro-aniliinia suspendoidaan 440 ml:aan jääetikkaa ja lisätään 300 g kaliumtiosyanaattia (3,1 moolia). Tämän jälkeen voimakkaasti sekoitettuun liuokseen tiputetaan huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 237 g bromia 440 ml:ssa jääetikkaa ja sekoitetaan 72 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen laimennetaan 2,5 litralla vettä, sakka suodatetaan erilleen, sekoitetaan laimean ammoniakin vesiliuoksen kanssa ja suodatetaan uudelleen.-1-1728 cm <5.79 (u), 1710 cm-1 (5.85 .mu.l) ester or amide carbonyl. Example 25 N- (4-methoxy-6-nitro-benzthiazole-2- yl) -oxaphylic acid ethyl ester 1a) 2-Amino-4-methoxy-6-nitrobenzthiazole is prepared according to Kaufmann's rhodanation treatment as follows: 250 g (1.49 moles) of 2-methoxy-4-nitroaniline are suspended To 440 ml of glacial acetic acid and 300 g of potassium thiocyanate (3.1 mol) are added, then a solution of 237 g of bromine in 440 ml of glacial acetic acid is added dropwise to the vigorously stirred solution at room temperature and stirred for 72 hours at room temperature. liter of water, the precipitate is filtered off, mixed with dilute aqueous ammonia solution and filtered again.

22 5759422 57594

Sen jälkeen sakka pestään runsaalla vedellä, pienellä alkoholimäärällä ja vähäisellä eetterimäärällä ja kuivataan. Haluttu tuote eristetään saannon ollessa 282,6 g (84,4 % teoreettisesta määrästä) ja sulamispisteen ollessa 260-265°C. Se on riittävän puhdasta jatko-käsiteltäväksi .The precipitate is then washed with copious amounts of water, a small amount of alcohol and a small amount of ether and dried. The desired product is isolated in a yield of 282.6 g (84.4% of theory) and a melting point of 260-265 ° C. It is clean enough for further processing.

b) 6,75 g (0,03 moolia) esimerkin 26 a mukaisesti valmistettua 2-aminobentstiatsolia annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 4,5 gramman kanssa oksaaliesterikloridia (0,033 moolia) 85 ml:ssa metyleenikloridia ja 4,83 ml:ssa pyridiiniä 30 minuutin ajan. Eristettyä raakatuotetta kiehutetaan 300 ml:n kanssa alkoholia ja suodatetaan kuumana. Saadaan eristetyksi 6,3 g (64,94 % teoreettisesta) N-(4-metoksi-6-nitro-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidi-happoetyyliesteriä, jonka sulamispiste on 270-271°C.b) 6.75 g (0.03 mol) of the 2-aminobenzthiazole prepared according to Example 26a are reacted according to Method A of Example 1 with 4.5 g of oxalic ester chloride (0.033 mol) in 85 ml of methylene chloride and 4.83 ml of pyridine. For 30 minutes. The isolated crude product is boiled with 300 ml of alcohol and filtered hot. 6.3 g (64.94% of theory) of N- (4-methoxy-6-nitro-benzthiazol-2-yl) -oxamide acid ethyl ester with a melting point of 270-271 ° C are isolated.

IR-spektri: 3270 cm ^ (3,06^u) NH-olka.IR spectrum: 3270 cm -1 (3.06 μg) NH shoulder.

1700 cm ^ (5,88^u) , 1710 cm”^ (5,85^.u) kaksoisolka ja 1728 cm *" (5,79yU) amidi- tai esteri-karbonyyli.1700 cm -1 (5.88 μl), 1710 cm -1 (5.85 μU) double shoulder and 1728 cm -1 (5.79 μU) amide or ester carbonyl.

UV-spektri: λmaks 364 nyu log ε 4,10.UV spectrum: λmax 364 nyu log ε 4.10.

Massaspektri vahvistaa molekyylipainoksi 325.The mass spectrum confirms a molecular weight of 325.

Esimerkki 26 N- (1,3-dioksoloZ_4,5-f/bentstiatsol-6-yyli) -oksamidihappo-etyyli- esteri a) 1-(3,4-metyleeniodioksi-fenyyli)-3-bentsoyyli-tiovirtsa-ainetta valmistetaan esimerkin 8 a mukaisesti 3,4-metyleenidioksi-anilii-nista, ammonium-tiosyanaatista ja bentsoyylikloridista 91,7 %:n saannoin.Example 26 N- (1,3-Dioxolo [4,5-f] benzthiazol-6-yl) -oxamic acid ethyl ester a) 1- (3,4-Methylenedioxy-phenyl) -3-benzoyl-thiourea is prepared according to Example 8a from 3,4-methylenedioxyaniline, ammonium thiocyanate and benzoyl chloride in 91.7% yield.

Sulamispiste: 160-161°C (metanolista).Melting point: 160-161 ° C (from methanol).

b) 1-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-tiovirtsa-ainetta valmistetaan esimerkin 8 b mukaisesti N-bentsoyyli-yhdisteestä natriummetylaatin kanssa metanolissa 76,53 %:n kokonaissaannoin (käytetystä anilii-nista laskien).b) 1- (3,4-Methylenedioxy-phenyl) -thiourea is prepared according to Example 8b from the N-benzoyl compound with sodium methylate in methanol in a total yield of 76.53% (based on the aniline used).

Sulamispiste: 205-206°C.Melting point: 205-206 ° C.

c) Esimerkin 27 b tiovirtsa-aineesta (14,7 g/0,075 moolia) valmistetaan Hugershoff'in reaktiota käyttäen esimerkin 8 c mukaisesti, suorittamalla renkaan sulkeminen bromilla hapettaen, 6-amino-l,3-dioksolo£4,5-^/bentstiatsolia.c) The thiourea material of Example 27b (14.7 g / 0.075 mol) is prepared using the Hugershoff reaction according to Example 8c, by ring closure with bromine oxidation, 6-amino-1,3-dioxolo [4,5 - ^ / benzthiazole.

Saanto: 12,4 g (85,1 % teoreettisesta määrästä).Yield: 12.4 g (85.1% of theory).

Sulamispiste: 228-229°C.Melting point: 228-229 ° C.

23 57594 d) 2-aminobentstiatsolin metyleenidioksi-johdannaisen (esimerkki 27 c/5,8 g/0,03 moolia) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti 4,5 gramman kanssa oksaaliesterikloridia (0,033 moolia) puolen tunnin ajan 85 mlrssa metyleenikloridia ja 4,83 ml:ssa py-ridiiniä. Raakatuote kiteytetään uudelleen nitrometaanista.23 57594 d) 2-aminobenzthiazole methylenedioxy derivative (Example 27 c / 5.8 g / 0.03 mole) is reacted with the method of Example 1, in accordance with oksaaliesterikloridia 4.5 grams (0.033 mole) in six hours 85 mL of methylene chloride and 4 , In 83 ml of pyridine. The crude product is recrystallized from nitromethane.

Puhtaan N-(1,3-dioksolo/4,5-£7bentstiatsol-6-yyli)-oksamidihappo-etyyliesterin saanto on 7,1 g (80,5 % teoreettisesta määrästä). Sulamispiste: 241-242°C.The yield of pure N- (1,3-dioxolo [4,5-b] benzothiazol-6-yl) -oxamic acid ethyl ester is 7.1 g (80.5% of theory). Melting point: 241-242 ° C.

Esimerkki 27 N-(4-hydroksi-bentstlatsol-2-wli)-oksamidihappoesteri (metyyli-etyyliesterl-seos) 5,6 g (0,02 moolia esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti valmistettua N-(4-metoksi-bentstiatsol-2-yyli)-oksamidihappo-etyyliesteriä liuotetaan 200 ml saan kloroformia, jäähdytetään -20°C:een ja 15 minuutin kuluessa lisätään liuos, jossa on 10 g booritribromidia (0,04 moolia) 50 mlsssa kloroformia. Tämän jälkeen seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sen jälkeen lisätään -10°C:ssa sama määrä (3,78 ml) booritribromidia ja sitten sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio saatetaan loppuun lisäämällä vielä 0,01 moolia booritribromidia. Sitten lisätään metanolia ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Saadaan 5 g sakkaa, jonka sulamispiste on 205-212°C, joka osoittautuu halutun oksamidihapon metyyliesterin ja etyyliesterin seokseksi, joka on muodostunut demetyloimalla ja saman-_ aikaisesti osittain muuntoesteröitymällä.Example 27 N- (4-Hydroxy-benzothiazol-2-yl) -oxamic acid ester (methyl-ethyl ester-mixture) 5.6 g (0.02 mol) of N- (4-methoxy-benzthiazol-2-yl) -oxamic acid ester prepared as in Method A of Example 1 yl) -oxamic acid ethyl ester is dissolved in 200 ml of chloroform, cooled to -20 ° C and a solution of 10 g of boron tribromide (0.04 mol) in 50 ml of chloroform is added over 15 minutes, then the mixture is allowed to warm to room temperature, then the same amount (3.78 ml) of boron tribromide is added at -10 [deg.] C. and then stirred for 2 hours at room temperature, the reaction is completed by adding a further 0.01 mol of boron tribromide, then methanol is added and the precipitate formed is filtered off to give 5 g of precipitate. having a melting point of 205-212 ° C, which turns out to be a mixture of the desired oxamic acid methyl ester and ethyl ester formed by demethylation and at the same time partially transesterification.

Massaspektri: saatu 252 (metyyliesteri) 262 (etyyliesteri).Mass spectrum: obtained 252 (methyl ester) 262 (ethyl ester).

Esimerkki 28 N-(6-metoksi-bentstiatsolyyli-2)-oksamidihappo-tert.-butyyliesteri 26 g etyyli-(t-butyyli)-oksalaattia (0,15 moolia) (valmistettu L.A. Carpino'n mukaisesti, J. chem. Soc. 82_, 2725; 1960) 100 ml:sta ksy-leeniä lämmitetään 100°C:een ja lisätään 18 g 2-amino-6-metoksi-bentstiatsolia (0,1 moolia). Kun seosta on sekoitettu 8 tuntia 100°C:ssa, se jäähdytetään ja suodatetaan. Jäännöstä kiehutetaan etikkaesterin kanssa ja suodatetaan kuumana. Jäähtyessä muodostunutta sakkaa sekoitetaan perätysten 2-n HCl:n ja kaliumkarbonaatti-liuoksen kanssa ja suodatetaan. Tämä jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännöstä hierretään 24 57594 eetterin kanssa ja syntyneet kiteet suodatetaan erilleen; saanto: 8,1 g N-(6-metoksi-bentstiatsolyyli-2)-oksamidihappo-tert.- butyyliesteriä, jonka sulamispiste on 230-232°C.Example 28 N- (6-Methoxy-benzthiazolyl-2) -oxamic acid tert-butyl ester 26 g of ethyl (t-butyl) oxalate (0.15 moles) (prepared according to LA Carpino, J. chem. Soc. 82_, 2725; 1960) 100 ml of xylene are heated to 100 ° C and 18 g of 2-amino-6-methoxybenzthiazole (0.1 mol) are added. After stirring for 8 hours at 100 ° C, the mixture is cooled and filtered. The residue is boiled with ethyl acetate and filtered hot. The precipitate formed on cooling is successively mixed with 2N HCl and potassium carbonate solution and filtered. This residue is dissolved in methylene chloride, filtered and evaporated to dryness. The evaporation residue is triturated with 24,57594 ether and the crystals formed are filtered off; Yield: 8.1 g of N- (6-methoxy-benzthiazolyl-2) -oxamic acid tert-butyl ester, m.p. 230-232 ° C.

Esimerkki 29 N-(6-propokslHbentstiatsol-2-yyll)-oksamidihappo-etyyliesteri 2-amino-6-propoksi-bentstiatsolin (5 g) annetaan reagoida esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti oksaalihappo-etyyliesterikloridin kanssa pyridiinissä ja metyleenikloridissä. Saadaan 5,8 g haluttua oksami-dihappoetyyliesteriä (78 % teoreettisesta määrästä), jonka sulamis- w piste on 143-145°C.Example 29 N- (6-Propoxy-1H-benzothiazol-2-yl) -oxamic acid ethyl ester 2-Amino-6-propoxy-benzthiazole (5 g) is reacted according to Method A of Example 1 with oxalic acid ethyl ester chloride in pyridine and methylene chloride. 5.8 g of the desired oxamic diacid ethyl ester (78% of theory) are obtained, m.p. 143-145 ° C.

Claims

A process for the preparation of antiallergically active N- (benzthiazol-2-yl) oxamic acid derivatives and their pharmacologically acceptable salts, the compounds of the general formula I being R1 R2 ^ X Ύ ^ ιΐ-F11! oo (i), "" D / X NH-CCOX R3 I R4 wherein R1, R2, R1t represent hydrogen, halogen, hydroxyl, phenyl, a straight-chain or branched lower alkyl or lower alkoxy residue, a nitro or trifluoromethyl group, or R 2 and R 2 together represent a methylenedioxy group, and X represents hydrogen or a lower alkyl residue, in which case, in the case where X represents an ethyl group, R 1, R 2, R 3 and must not simultaneously be hydrogen, characterized in that the 2-aminobenzthiazole compound general formula II is R1 R2 * ^ X \ -N XXX (ii) R3] NH2 R4 in which the substituents R1, R2, R3 and R4 have the meanings given above, is reacted in a manner known per se to give an oxalic acid derivative of general formula III YS- = - (X), oo in which X has the meaning given above, and Y represents a lower alkoxy residue or halogen, or a salt of this derivative, wherein, if desired, the substituents R 1, R 2, R 3, R 2 or X are changed after condensation by a known method. other substituents R 1, R 2, R 3, R 2 or X and any acids obtained are converted into pharmacologically acceptable salts.