FI57399B - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande imidazolderivat - Google Patents

Description

ΓβΙ f11.KUULUTUSJULKAISU C 7 7 Q Q jgTj LBJ V1') UTLÄGG N I NGSSKRI FT ^ ’07? ^ latent n.oddelnt ^ ^ (51) Kv.ik?/intci.3 c 07 D 233/5^, 235/06 SUOM I—FI N LAN D (21) ρ·μ*ι«ι^·ιμ«*—p*t«ot»i»eiu»ini 105U/73 (22) HaktmiipUvl—Ameknlngadtg 05.0U.T3 (23) Alkupihrt—GHtl|h«t*d«f 05.0U.73

(41) Tullut lultriMkal — BIMt offwitll| 06.10.7U

Patentti· Ja rekisterihallitus (44) NlhttviUp^on J. kuuluuhun pvm·- on A, fln

Patent- och registeretyreleen Amekm utiajd och utUkriftan pubiicund 30.04.00 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkMt —B*ftrd priorittt (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House, Millbank, London S.W.l, Englanti-England(GB) ' (72) Philip Neil Edwards, Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä antibakteerisesti vaikuttavien imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibakteriellt verkande imidazolderivat (6l) Lisäys patenttiin 55 831 - Tillägg till patent 55 831 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään niiden patentissa 55 831 olevien antibakteerisesti vaikuttavien imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava: R2 r1 r2 R1 v—r y-f -- A -.(X)f> 1

'u U

R R

1.2 ..1.2 jossa R ja R ovat vetyatomeja, tai R ja R yhdessä muodostavat kondensoituneen bentseenirenkaan; R on 6-1U hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, bentsyyliryhmä, jonka bentseenirenkaassa on 0-5 kloorisubstituenttia, tai 3-alkoksi-2-hydroksipro-

U

pyyliryhmä, jonka alkoksiosassa on U-8 hiiliatomia; R on vetyatomi tai 1-3 hiili-

2Q

atomia sisältävä alkyyliryhmä; (x)2 esittää kahta monoanionia ja A on siltaketju, 2 57399 jolla on kaava -(CHj — CONH.(CH ) —NH-CO(CHj -2 m 2 n 2 m jossa n on 2-12 ja m on 1 tai 2.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että imidatsolyyli-alkaanihappojohdannainen, jolla on kaava S—^

O I I 5 0 II

R -N 'M N-(CHj- COOR? -YT Vx"· 2 m l· 1 2 3 1+ . 5 jossa R , R , R , R jam merkitsevät samaa kuin edellä, R on vety tai 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja ^ on monoanioni, saatetaan reagoimaan diamii-nin kanssa, jolla on kaava NH (CH ) HH„, jossa n merkitsee samaa kuin edellä.

Reaktio voidaan suorittaa ilman laimenninta tai liuotinta, tai edullisimmin laimentimessa tai liuottimessa, esim. tolueenissa, etanolissa tai metanolis-sa tai niiden seoksessa. Reaktiota voidaan kiihdyttää tai täydentää kuumentamalla, esim. suorittamalla se laimentimen tai liuottimen kiehumapisteessä. Kun R^ on vety, suoritetaan reaktio mieluimmin aineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, joka aikaansaa peptidisidoksen, laimentimessa tai liuottimessa, esim.

etyyliasetaatissa tai dimetyyliformamidissa.

3 . .

Kun R on alkyyliryhma, on se mieluiten suoraketjumen alkyyliryhma, esim.

n-oktyyli-, n-dekyyli- tai n- dodekyyliryhmä.

Kun R on valinnaisesti substituoitu bentsyyliryhmä, on se mieluiten 1+- kloori- tai 2,l+-diklooribentsyyliryhmä.

3 ...

Kun R on 3-alkoksi-2-hydroksipropyyliryhma, on se mieluiten suoraketjumen 1+-8 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, esim. n-heptyylioksiryhmä.

1* .

Kun R on alkyyliryhma, on se mieluiten metyyliryhma.

on sopivasti halogenidi-ioni, esim. kloridi-ioni tai bromidi-ioni, tai sulfonihaposta johdettu anioni, esim. metaanisulfonaatti- tai tolueeni-p-sulfonaat- tianioni.

Edullisesti m on 1 ja n on 1+,6,8,10 tai 12.

Erityisen edullisesti keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa 1.2 1 .

sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R ovat vetyatomeja tai R ja 2 3 R yhdessä muodostavat kondensoituneen bentseenirenkaan; F on 8-10 hiiliatominen cuoraketjuinen alkyyliryhmä, U-klooribentsyyliryhmä tai 2,l+-diklooribentsyyliryhmä; k 20 R on vety tai metyyliryhma; (X)^ esittää kahta kloridi-, bromidi- tai metaanisul-fonaattianionia; ja ketjussa A m on 1 ja n on 1+,6,8,10 tai 12.

3 57399

Erityisen edullisia yhdisteitä, joita keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa, ovat 1,1'-dekametyleeni bis(karbamoyylimetyyli)-di-(3-n-oktyyli-imidatsoliumkloridi) ja 1,1'-dodekametyleenibis(karbamoyylimetyyli)-di-(3-n-oktyyli-imidat soiiumkloridi).

Lähtöaineena käytetty kaavan II mukainen imidatsolyylialkaani-happojohdannainen valmistetaan saattamalla kaavan R2 R1 \_/

- III

r3-n n y mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X-(CH^) -COOR^ 2 m „ sekä, mikäli on vety ja halutaan käyttää sellaista kaavan II mukaista yhdis tettä, jossa on alkyyliryhmä, esteröimällä alkoholin kanssa, jolla on kaava R^OH, esimerkiksi tionyylikloridin tai happamen ioninvaihtohartsin läsnäollessa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla tuotteilla on arvokkaita antibakteerisia ominaisuuksia,', ne tappavat monenlaisia, sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereita, kuten käy ilmi sarjalaimennuskokeista. Ne ovat siksi hyödyllisiä sekä ympäristön antiseptisinä ja tulehduksia torjuvina aineina, että pre-operatiivisina ihonpuhdistajina, ne ovat myös hyödyllisiä suun hygieniassa, esimerkiksi vastustaen hammaskiven muodostumista tai estäen ientulehduksia. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä ei ole havaittavia myrkyllisiä ominaisuuksia annettuna suun kautta hiirille aina 250 mg/kg saakka.

Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1 1-n-oktyyli-3-metoksikarbonyylimetyyli-imidatsoliumkloridia (1,0 g) dodeka-metyleenidiamiinia (0,3^ g) sekoitetaan keskenään metanolissa (3,0 ml) kahden tunnin ajan, ja metanoli poistetaan keittämällä normaalipaineessa. Jäännös liuotetaan veteen (5,0 ml), pH säädetään 12:ksi, ja uutetaan kloroformilla (5x5 ml). Yhdistetyt uutteet haihdutetaan kuiviin ja jäännös hierretään asetonilla, jolloin saatu valkoinen sakka suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan. Täten saadaan 1,1'-dodekametyleenibis(karbamoyylimetyyli)di(3-n-oktyyli-imidatsoliumkloridi), sulamispiste 11*6-11*8°C.

Lähtöaineena käytetty 1-n-oktyyli-3_metoksikarbonyylimetyyli-imidatsolium-kloridi voidaan valmistaa seuraavasti:

Kloorietikkahappoa (112 g) ja 1-n-oktyyli-imidatsolia (11+5 g) kuumennetaan ja sekoitetaan typpiatomosfäärissä 1*5 min ajan, sitten annetaan jäähtyä. Kun seos

It 57399 on jäähtynyt 150°C:en, lisätään asetonitriiliä (1+00 ml) (aluksi hyvin hitaasti), sitten lisätään asetonia (500 ml). Seoksen jäähtyessä edelleen, kiteytyy sakka, joka suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan, tä31öin saadaan 1-n-oktyyli- 3-hydroksikarbonyylimetyyli-imidatsoliumkloridi, sulamispiste 120-122°C.

1-n-oktyyli-3_hydroksikarbonyyliraetyyli-imidatsoliumkloridia (1,0 g) lisätään metanolin (1,5 ml) ja tionyylikloridin (0,1+35 g) seokseen, ja näin saatua seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan. Kaikki haihtuva materiaali haihdutetaan vakuumissa ja saadaan kumimaista 1-n-oktyyli-3-metoksi-karbonyylimetyyli-imidat-soliumkloridia. Toisaalta voidaan lähtöaineen käytetty 1-n-oktyyli-3-metoksi-karbonyyli-imidatsoliumkloridi valmistaa seuraavasti: 1-n-oktyyli-imidatsolia (10,0 g), metyyliklooriasetaattia (10 ml) ja metanolia (50 ml) refluksoidaan typpiatomosfäärissä 18 tunnin ajan. Haihdutettaessa metanoli ja ylijäämä klooriasetaattia vakuumissa, saadaan paksu öljymäinen 1-n-oktyyli-3-metoksikarbonyylimetyyli-imidatsoliumkloridi, jota ei voida kiteyttää. Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli; eluenttina isopropanoli/ vesi/etikkahappo (3:1:1))» osoittaa pääasiassa yhden läikän, jossa on jälkiä lähtöaineesta.

Toisaalta voidaan välituotteena käytetty 1-n-oktyyli-3~hydroksikarbonyyli-metyyli-imidatsoliumkloridi valmistaa seuraavasti: 1-n-oktyyli-imidatsolin (18,0 g), natriumklooriasetaatin (1U,5 g)-metanolin (1+0 ml) ja riittävän määrän vettä liuottamaan natriumsuolan seosta, kuumennetaan refluksoiden 20 tunnin ajan, pitäen pH 7:nä lisäämällä natriumkarbonaattia. Jäähdytetty seos haihdutetaan, liuotetaan veteen (150 ml) ja pestään tolueenilla. Vesifaasi haihdutetaan ja jäännös hierretään asetonilla. Saatu sakka suodatetaan öljyn ja veden seoksesta ja kaikki öljy poistetaan huolellisesti. Öljy erotetaan, trituroidaan kloorivedyn eetteriliuoksella ja saatu sakka suodatetaan ja kuivataan eksikaattorissa. Kuivaa sakkaa liuotetaan mahdollisimman pieneen tilavuuteen kloroformia, jäännössakka erotetaan suodattamalla, kloroformiliuos haihdutetaan ja jäännös trituroidaan asetonilla. Kiinteä aine suodatetaan, kuivataan ja uudel-leenkiteytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan 1-n-oktyyli-3-hydroksikarbonyy-limetyyli-imidatsoliumkloridi, sulamispiste 120,5_121,5°C.

Esimerkki 2 1-n-oktyyli-3-etoksikarbonyylimetyyli-imidatsoliumkloridin (65 g)» etanolin (500 ml) ja tolueenin (1+00 ml) muodostamaan liuokseen lisätään dodekametyleeni-diamiinia (1+0 g) ja saatua liuosta kuumennetaan refluksoiden 2b tunnin ajan.

57399 5

Liuottimet haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään asetonista, joka sisältää vähän vettä, jolloin saadaan 1,1'-dodekametyleenibis(karbamoyylimetyyli)-di(3-n-oktyyli-imidatsoliumkloridi), jonka sulamispiste on 13T-1^0°C.

Lähtöaineena käytetyn 1-n-oktyyli-3-etoksikarbonyylimetyyli-imidatsolium-kloridin liuos voidaan valmistaa seuraavasti:

Esimerkin 1 mukaan valmistettua 1-n-oktyyli-3~hydroksikarbonyylimetyyli-imidatsoliumkloridia (180 g) ja sulfonoitua polystyreenihartsikatalyyttiä kuumennetaan ja sekoitetaan etanolin (500 ml) ja tolueenin (i+00 ml) kanssa, atseotrooppi-sesti vettä poistaen. 1-n-oktyyli-3-etoksikarbonyylimetyyli-imidatsoliumkloridi muodostuu täydellisesti kahden tunnin kuluttua, jonka jälkeen hartsi suodatetaan " pois.

a*

Claims (1)

1. 57399 6 Patenttivaatimus: Menetelmä niiden patentissa 55 831 olevien antibakteeri-sesti vaikuttavien imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava: h’ V-γ ν-γ R3-NVs^^.N-A-N-R3 Ax)f Ui, R R^ • 1.2 . .1.2 jossa R ja R ovat vetyatomeja, tai R ja R yhdessä muodostavat kondensoituneen bentseenirenkaan; R on 6-‘\k hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, bentsyyliryhmä, jonka bentseenirenkaassa on 0-5 kloorisubstituenttia, tai 3-alkoksi-2-hydroksipro-pyyliryhmä, jonka alkoksiosassa on U-8 hiiliatomia; R** on vetyatomi tai 1-3 hii-liatomia sisältävä alkyyliryhmä; (X)^ esittää kahta monoanionia ja A on siltaketju, jolla on kaava -(CH_) — C0HH(CH ) — NH-C0(CHo) -2 m d n 2 m jossa n on 2-12 ja m on 1 tai 2, tunnettu siitä, että imidatsolyylialkaani-happojohdannainen, jolla on kaava R2 R1 >-( 3. i® I e R -N ^-(CH2)-mC00R? JT* ί 1 2 3 It . . ς jossa R , R , R , R ja m merkitsevät samaa kuin edellä, R on vety tai 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja $ on monoanioni, saatetaan reagoimaan diamiinin kanssa, jolla on kaava NHg(CH2), jossa n merkitsee samaa kuin edellä.