FI56979B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA LASALOSIDANTIBIOTIKA - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA LASALOSIDANTIBIOTIKA Download PDFInfo
- Publication number
- FI56979B FI56979B FI750980A FI750980A FI56979B FI 56979 B FI56979 B FI 56979B FI 750980 A FI750980 A FI 750980A FI 750980 A FI750980 A FI 750980A FI 56979 B FI56979 B FI 56979B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lasalocid
- final product
- process according
- streptomyces
- extract
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
I-------- Fr1 kuulutusjulkaisu CCQ7qI -------- Fr1 advertisement CCQ7q
Wj W (11)uTLÄGGN!NGSSKRIFT 5697 9 1¾¾ C ^4j| Patentti «yonnetty 12 05 1933Wj W (11) uTLÄGGN! NGSSKRIFT 5697 9 1¾¾ C ^ 4j | Patents issued on 12 May 1933
Patent raeddelat ^ T ^ (51) Kv.lk.*/int.ci.* c 12 D 9/14 A 25 K 1/1? C O? D 407/0* SUOM I—FI N LAN D (21) Patanttihakamu*— PatantansSknlnf 750930 (22) HakamlipUvt — Anseknlngadag 02.0U.75 (23) AlkupUvt —GHtlghotadag 02.0U.75 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offantllg 03.10.75Patent raeddelat ^ T ^ (51) Kv.lk. * / Int.ci. * c 12 D 9/14 A 25 K 1/1? C O? D 407/0 * FINLAND I — FI N LAN D (21) Patanttihakamu * - PatantansSknlnf 750930 (22) HakamlipUvt - Anseknlngadag 02.0U.75 (23) AlkupUvt —GHtlghotadag 02.0U.75 (41) Become Public - Bllvlt offant 75
Patentti- ja rekisterihallitus .... .. . . . ,,,., _ ,, (44) NlhtivWcalpanon ja kuuLJulkataun pvm. —Patent and Registration Office .... .. . . . ,,,., _ ,, (44) Date of publication and date of publication. -
Patent- och reglsterstyrelsen ' Anaöktn utlagd och utl.akrlftan publkarad 31.01.30Patent and regulatory authorities' Anaöktn utlagd och utl.akrlftan publkarad 31.01.30
(32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus— Bagird prlorltet 02.0U. 7U(32) (33) (31) Privilege claimed— Bagird prlorltet 02.0U. 7U
USA(US) U57296 (71) F. Hofftaann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) ' (72) John Westley, Mountain Lakes, N.J., USA(US) (7^+) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien lasalosidiantibioottien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya lasalosidantibiotika Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien lasalosidiantibioottien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaavaUSA (US) U57296 (71) F. Hofftaann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Switzerland-Switzerland (CH) '(72) John Westley, Mountain Lakes, NJ, USA (7 ^ +) Oy Kolster Ab (5U) Method for the preparation of new lasalocid antibiotics - Förfarande för framställning av nya lasalosidibiotika relates to a process for the preparation of new lasalocid antibiotics of the general formula
RURU
CO H R R CpH l__ c H __k c HCO H R R CpH l__ c H __k c H
„0„ X χ 2 5 if TT °^o Λ» _ R1 OH 0 /"CH3 jossa R1, R2, R^ ja R^ tarkoittavat metyyliä tai etyyliä, jolloin vain yksi substi-tuenteista R^-R^ tarkoittaa etyyliä, eristetyssä muodossa, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi."0" X χ 2 5 if R 1 OH 0 / "CH 3 wherein R 1, R 2, R 2 and R 2 represent methyl or ethyl, wherein only one of the substituents R 1 -R 2 represents ethyl, in isolated form, as well as for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
f 2 56979f 2 56979
Ennestään tunnetaan antibiootti X-537A (lasalosidi A) (j. Am. Chem. Soc. voi. 73, 1951, sivut 5295-98), jota voidaan valmistaa fermentoimalla. Keksinnön mukaisesti valmistettavien lasalosidi A:n homologien fermentatiivinen valmistus ei olennaisesti eroa tunnetusta valmistuksesta. Keksinnön mukaisesti saadaan kuitenkin käyttämällä toisenlaista eristämismenetelmää uusia kaavan I mukaisia homologeja, joilla tunnettuun lasalosidi A:han verrattuna on edullisia ominaisuuksia, kuten alempi myrkyllisyys ja vahvempi antibioottinen teho.The antibiotic X-537A (lasalocid A) (j. Am. Chem. Soc. Vol. 73, 1951, pages 5295-98) is known, which can be prepared by fermentation. The fermentative preparation of lasalocid A homologues to be prepared according to the invention is not substantially different from the known preparation. However, according to the invention, using a different isolation method, new homologues of the formula I are obtained which, compared with the known lasalocid A, have advantageous properties, such as lower toxicity and stronger antibiotic activity.
On huomattu, että kaavan I mukaisilla antibiooteilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on kokkidiostaattista ja antibakteerista tehoa.It has been found that the antibiotics of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts have coccidiostatic and antibacterial activity.
Ne ovat sen vuoksi käyttökelpoisia kokkidiostaattisina ja antibakteerisina aineina.They are therefore useful as coccidiostats and antibacterial agents.
Kaavan I mukaisia uusia antibiootteja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja valmistetaan keksinnön mukaan menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että Streptomyces lasaliensis-lajiin kuuluvaa mikro-organismia (Streptomyces lasaliensis X-537), edullisesti kantaa NRRL 3382, viljellään yhteyttäviä hiilihydraatin ja typen lähteitä sisältävässä elatusaineessa submersisti ja aerobisesti siksi, kunnes väliaineen antibioottinen aktiviteetti saadaan huomattavaksi, jonka jäikin nm n valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään vesipitoisesta elatusaineesta ja haluttaessa muutetaan saatu tuote sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.The novel antibiotics of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts are prepared according to the invention by a process characterized in that a microorganism belonging to the species Streptomyces lasaliensis (Streptomyces lasaliensis X-537), preferably strain NRRL 3382, is cultured in contact carbohydrate and nitrogen sources and aerobically, until the antibiotic activity of the medium is appreciated, leaving nm nm of the prepared compounds of formula I isolated from the aqueous medium and, if desired, converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Keksinnön mukaisia antibiootteja tuottava mikro-organismi kuuluu Streptomyces-sukuun ja se eristettiin Hyde Park'issa (Massachusetts) löydetystä maanäytteestä. Laboratoriomerkinnällä X-537 merkitystä viljelmästä otetut kylmäkuivatut näytteet talletettiin merkinnällä n:o NRRL 3382 Yhdysvaltojen maatalousministeriön, Northern Utilization Research and Development Division-nimisen laitoksen (Peoria, Illinois, USA) mikro-organismikokoelmaan. Viljelmä on merkinnällä NRRL 3382 yleisön saatavissa.The microorganism producing the antibiotics of the invention belongs to the genus Streptomyces and was isolated from a soil sample found in Hyde Park, Massachusetts. Freeze-dried samples from a culture labeled X-537 were deposited under the NRRL 3382 microorganism collection of the Department of Agriculture, Northern Utilization Research and Development Division, Peoria, Illinois, USA. The culture is available to the public under the label NRRL 3382.
Seuraavassa selostetaan yleisesti erästä tyypillistä Streptomyces lasaliensis (X-537)-kantaa.A typical strain of Streptomyces lasaliensis (X-537) is generally described below.
Tutkittaessa viljelmää ohjeiden mukaan, jotka on esitetty E.B.Shirling'in ja D.Gottlieb’in julkaisussa "Methods for Characterization of Streptomyces Species", Intern. J. Systematic Bacteriol. 16, 313-3^0, 1966, (josta jäljempänä käytetään lyhennystä "Shirling & Gottlieb, 1966"), osoittautuu sillä olevan hyvin kehittynyt ja haarautunut rihmasto. Itiöketjuissa on toisistaan eroavia kierteitä (Retinaculm-Apertum terminologian mukaan, jonka Ralf Hiitter on esittänyt julkaisussa: Systematic der Streptomyceten, sivu 10, julkaisija S. Karger, 1967) - Jokaisessa itiöketjussa on keskimäärin noin 25 itiötä, itiöiden pinta on karkea.When examining the culture according to the instructions given by E.B.Shirling and D.Gottlieb in "Methods for Characterization of Streptomyces Species", Intern. J. Systematic Bacteriol. 16, 313-3 ^ 0, 1966, (hereinafter abbreviated as "Shirling & Gottlieb, 1966"), it appears to have a well-developed and branched mycelium. Spore chains have different threads (according to Retinaculm-Apertum terminology presented by Ralf Hiitter in Systematic der Streptomyceten, page 10, published by S. Karger, 1967) - Each spore chain has an average of about 25 spores, the surface of the spores is rough.
Pesäkkeiden morfologia erilaisia agar-väliaineita käytettäessä on seuraavanlainen :The morphology of the colonies using different agar media is as follows:
5 5697S5 5697S
Agar-väliaine1' Pesäkkeiden Pesäkkeen selkä- Liukoinen pinnan väri 2) puolen väri pigmentti k)Agar väliaine1 'colonies colony Soluble back surface color 2) side of the color pigment k)
Hiiva-mallas 2dc 0c5r Kellanruskea (ISP n:o 2) (kirkkaan rus- (kellanruskea) kehtavanharmaa)Yeast Malt 2dc 0c5r Yellowish brown (ISP No. 2) (light brown (yellowish brown) solid gray)
Kaurajauho e (ISP n:o 3) (kirkkaan metalli- Co5a Heikosti senharmaa) (vaikeahkon kellanruskea keltainen)Oatmeal e (ISP No. 3) (bright metal- Co5a Slightly gray) (rather yellowish-yellow)
Epäorgaaniset e Goo4s Kellertävän suolat ja tärk- (punertavan ruskea kelys kellanruskea) (ISP n:o U)Inorganic e Goo4s Yellowish salts and starches (reddish brown yellowish brown) (ISP No. U)
Glukoosi- 2dc Coo2m . Kirkkaan kel- asparagiini (i§^e^Pke 1" 1 θ r * ävän (ISP n:o 5) ruskea) ruskea ^ Väliaineet julkaisun Shirling & Gottlieb, 1966, mukaiset 2) " ' Tresner-Backus-väriasteikko ^ Prauser’in (1964) väriasteikko ' Ei muutosta 0,09 n Helissä tai NaOHtssa - Kun viljelmää tutkitaan julkaisun "Shirling & Gottlieb, 1966", mukaan, käyttää se hyväkseen hiilihydraatteja seuraavalla tavailet arabinoosia 3+* selluloosaa + , fruktoosia 3+, glukoosia 3+» inositoliä 4+» raffinoosia +, ramnoosia 2+, sakkaroosia +, ksyloosia 3+·Glucose- 2dc Coo2m. Bright yellow asparagine (i§ ^ e ^ Pke 1 "1 θ r * ivan (ISP No. 5) brown) brown ^ Media according to Shirling & Gottlieb, 1966 2)" 'Tresner-Backus color scale ^ Prauser' in (1964) color scale 'No change in 0.09 n Helium or NaOH - When a culture is examined according to "Shirling & Gottlieb, 1966", it utilizes carbohydrates in the following order arabinose 3 + * cellulose +, fructose 3+, glucose 3+ »Inositol 4+» raffinose +, rhamnose 2+, sucrose +, xylose 3 + ·
Tutkittaessa viljelmää H.E· Gordon*in julkaisun "The Taxonomy of Soil Bacteria" in Ecology of Soil Bacteria, T.B.G* Gray & D.Parkinson,In studying the culture in H.E · Gordon *, "The Taxonomy of Soil Bacteria" in Ecology of Soil Bacteria, T.B.G * Gray & D.Parkinson,
Liverpool University Press, Liverpool, 1967f mukaan, havaitaan seuraavat fysiologiset reaktiot!According to Liverpool University Press, Liverpool, 1967f, the following physiological reactions are observed!
Seuraavien aineiden hydrolyysi: adeniini +, kaseiini +, hypoksantiini +, tyrosilni + , perunatärkkelys +.Hydrolysis of the following substances: adenine +, casein +, hypoxanthine +, tyrosil +, potato starch +.
4 669794,66979
Seuraavien aineiden syntyminen: ureaasi -, nitiaattireduktaasiGeneration of the following substances: urease, nitiate reductase
Seuraayien aineiden hyväksikäyttö: sitraatti +, laktaatti -, malaatti +, raukeatti -, oksalaatti -, sukkinaattl +.Utilization of: citrate +, lactate, malate +, lapse, oxalate, succinate +.
Happoja seuraavista aineista: adonltoli -, arabinoosi -, dulsitoli -, erytritpll -, galaktoosi +, glukoosi +, inositoli +, laktoosi +, maltoosi +, mannitoli +, mannoosi +, melibioosi +, a-metyyli-D-glykosidi +, raffinoosi -, ramnoosi +, sorbitoli -, trehaloosi +, ksyloosi +.Acids from the following substances: adonltol, arabinose, dulcitol, erythritol, galactose +, glucose +, inositol +, lactose +, maltose +, mannitol +, mannose +, melibiose +, α-methyl-D-glycoside +, raffinose -, rhamnose +, sorbitol +, trehalose +, xylose +.
Kasvu seuraavissa lämpötiloissa : 10°C +, 42°C +, 53°C -.Growth at the following temperatures: 10 ° C +, 42 ° C +, 53 ° C -.
Kasvu seuraavissa aineissa: lysotsyymillemi -, salisyjaattiliemi -, gly-seroliliemi +.Growth in the following substances: lysozyme broth, salicylate broth, Gly-serol broth +.
Käytettäessä menetelmiä, jotka ovat International Streptomyces Project*in (iSP) (Shirling & Gottlieb, 1966) ja Nonomura'n mukaiset (j. Nono mura: Key for Classification and Identification of 436 Species of Strepto-mycetes included in ISP| J. Ferment. Teohnol. 52: 76-92, 1974)» käy ilmi, että viljelmä ei vastaa mitään näissä tutkimuksissa tukittua Streptomycetes-lajia. Viljelmä sisältää diaminoplmellinlhapon L-isomeeriä.Using methods consistent with the International Streptomyces Project * in (iSP) (Shirling & Gottlieb, 1966) and Nonomura (j. Nono mura: Key for Classification and Identification of 436 Species of Streptomycetes included in ISP | J. Ferment Teohnol. 52: 76-92, 1974) »it appears that the culture does not correspond to any of the Streptomycetes species blocked in these studies. The culture contains the L-isomer of diaminopropylic acid.
Tähän asti antibiootti X 537A:na (Lasalesidi A) merkittyä antibioottia on pidetty laboratorioanalyysin mukaan yhdisteenä 6-£7(H)—(S)— etyyli-5-(5(R)-etyylitetrahydro-5-hydroksi-6(S)-metyyli -2H-pyran-2(R)-yyli)-t e trahydro.-3 (S) -metyyli-2 ( S) -furyyli ] -4 (s) -hydroksi-3 (R) -dimetyyli-6-okso-nonyyli^ -2,3-kreeotiinihappo, so. yhdisteenä, jolla on kaava 9°2H CH3 CH3 C2H5 p H (A xv JL X / \ Co He r—\To date, the antibiotic labeled antibiotic X 537A (Lasaleside A) has been considered by laboratory analysis to be 6-E (7) (H) - (S) -ethyl-5- (5 (R) -ethyltetrahydro-5-hydroxy-6 (S) -methyl-2H-pyran-2 (R) -yl) -tetrahydro-3 (S) -methyl-2 (S) -furyl] -4 (s) -hydroxy-3 (R) -dimethyl-6- oxononyl-2,3-creothioic acid, i.e. as a compound of formula 9 ° 2H CH3 CH3 C2H5 p H (A xv JL X / \ Co He r— \
Ai « T" 3 ch3Ai «T" 3 ch3
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan lasalosidi A:n homologeja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Näillä lasalosldihomologoilla on seuraavat kaavat ja kemialliset nimet:According to the present invention, lasalocid A homologues and pharmaceutically acceptable salts thereof are obtained. These lasalocid homologues have the following formulas and chemical names:
Lasalosidi B: 5 56979 f*" f1 f", c*?4 VV^vSr^X>2V^*e>"·Lasalocid B: 5 56979 f * "f1 f", c *? 4 VV ^ vSr ^ X> 2V ^ * e> "·
AJ) J. JAJ) J. J
ch3 6- ^ 7(R)-[5(s)-etyyli-5-(5(R)-etyylitetrahydro-5-hydrokei-6(S)-metyyli-2H-pyran-2(R) -yyli )-tetrahydro-3 ( s) -me tyyli-2(S) -furyyli ] -4 (S) -hydrokei-3 (R),5(s)-diaetyyli-6-okeononyyli ^2-hydrokei-3-etyylihenteoehappo.ch3 6- [7 (R) - [5 (s) -ethyl-5- (5 (R) -ethyltetrahydro-5-hydro-6 (S) -methyl-2H-pyran-2 (R) -yl) - Tetrahydro-3 (s) -methyl-2 (S) -furyl] -4 (S) -hydroxy-3 (R), 5 (s) -diaethyl-6-oceononyl-2-hydroxy-3-ethylhenoic acid.
Lasaloeidi C: 9°2h c2h5 rH c H 9¾Lasaloeidi C: 9 ° 2h c2h5 rH c H 9¾
BiCAJ f» IBiCAJ f »I
* ch3 6-^7 (R) -[ 5( S) -etyyli-5-( 5 (R) -etyylltetrahydro-3-hydrokei-6 (S) -metyyli-2H-pyran-2(R)-yyli)-tetrahydro-3(s)-metyyli-2(S)-furyyli]-3(R)-etyyli-4(S)-hydrokei-3(S)-aetyyli-6-okeononyyliJ -2,3-kreeotiinihappo.* ch3 6- [7 (R) - [5 (S) -ethyl-5- (5 (R) -ethyltetrahydro-3-hydro-6 (S) -methyl-2H-pyran-2 (R) -yl) -tetrahydro-3 (s) -methyl-2 (S) -furyl] -3 (R) -ethyl-4 (S) -hydroxy-3 (S) -ethyl-6-oceononyl] -2,3-creothic acid.
Lasaloeidi D: ?°2h t3 Tl hcl λ JL X * / \ c2He /—\ rLasaloeidi D:? ° 2h t3 Tl hcl λ JL X * / \ c2He / - \ r
JL (J * UH O^^OHJL (J * UH O ^^ OH
oh o ο-^ς h3C CHj 6- £ 7(R}-5' S)-etyyll-5-(5(R)-it3Trllt«tr»hjdro-5-hydrol(«l-6(s)-mtyyli-2H-pyran-2(R)-yyli)-tetrahydro-3(s)-metyyli-2(s)-furyyli]-5(s)-etyyli-4(s) -hydrokei-3(R)-metyyli-6-oksonoayyliJ -2,3-kreeotlinihappo.oh o ο- ^ ς h3C CHj 6- [7 (R} -5'S) -ethyl-5- (5 (R) -it3Tr11-hydro-5-hydrol (1-6 (s) -methyl) -2H-pyran-2 (R) -yl) -tetrahydro-3 (s) -methyl-2 (s) -furyl] -5 (s) -ethyl-4 (s) -hydroxy-3 (R) -methyl -6-oxonoyl] -2,3-creothlinic acid.
Lasaloeidi Ei 56979 COgH CHj CHj C2H5 ys V"°2h5Lasaloeidi Ei 56979 COgH CHj CHj C2H5 ys V "° 2h5
T jj H H<^0 OHT jj H H <^ 0 OH
H3C oh ° 'ch3 6- £t(R)-/5(S)-etyyli-5“(5(R)-etyylitetrahydro-5~hydroksi-6(S)-metyyli-2H-pyran-2(R)-yyli)-tetrahydro-3(S)-etyyli-2(S)-furyyli7~^(S)-hydroksi-3(R), 5 (S) -dimetyyli-ö-oksononyyli^ -2,3~kr sotiinihappo.H3C oh ° 'ch3 6 - [(R) - / 5 (S) -ethyl-5' (5 (R) -ethyltetrahydro-5-hydroxy-6 (S) -methyl-2H-pyran-2 (R) -yl) -tetrahydro-3 (S) -ethyl-2 (S) -furyl-N- (S) -hydroxy-3 (R), 5 (S) -dimethyl-6-oxononyl--2,3-crotinic acid .
Keksinnön mukaisesti lasalosidihomologeja valmistetaan Streptomyces lasaliensis ~ X-537-lajin käymisen avulla aerobisissa olosuhteissa upoksissa, jolloin käymisliuok-sen pH säädetään suunnilleen neutraaliksi, so. suunnilleen välille 6,5-7,5. Käytetty kasvualusta sisältää typen lähdettä, kuten esim. hiivaa, hiivatuotetta, maissi- ' jauhoa tai papujauhoa, jolloin soijapapujauho on edullinen, suoloja, kuten esim. kaliumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia ja hivenaineita, hiilihydraatin lähdettä, kuten sokeria tai melassia, edullisesti ruskeata sokeria, lisäksi hiililähteenä kasvi- tai eläinrasvaa tai -öljyä, kuten esim. soijapapuöljyä tai paistinöljyä, ja aineita vaahtoamisen estämiseksi ja toivotun lopputuotteen saannon parantamiseksi. Käyminen suoritetaan lievästi kohotetussa lämpötilassa, so. välillä noin 25~35°C, erityisesti suunnilleen 28°C:ssa. Noin k-6 päivää kestäneen haudonta-ajan jälkeen käymisliuos suodatetaan ja antibiootit otetaan talteen uuttamalla.According to the invention, lasalocid homologues are prepared by fermentation of Streptomyces lasaliensis ~ X-537 under aerobic conditions in submerged conditions, whereby the pH of the fermentation broth is adjusted to approximately neutral, i. approximately between 6.5 and 7.5. The medium used contains a nitrogen source such as e.g. yeast, yeast product, corn flour or bean flour, with soybean meal being preferred, salts such as potassium phosphate, calcium carbonate and trace elements, a carbohydrate source such as sugar or molasses, preferably brown, brown vegetable or animal fats or oils, such as, for example, soybean oil or frying oil, and substances to prevent foaming and to improve the yield of the desired final product. The fermentation is carried out at a slightly elevated temperature, i.e. between about 25-35 ° C, especially at about 28 ° C. After an incubation period of about k-6 days, the fermentation broth is filtered and the antibiotics are recovered by extraction.
Suoritetun käymisen jälkeen voidaan käyttää monia menetelmiä keksinnön mukaisten lasalosidihomologien eristämiseksi ja puhdistamiseksi. Esimerkkejä näistä ovat liuotinuuttomenetelmät, kuten esim. jaksottainen uutto tai neste-neste-uutto vastavirtajakamismenetelmässä tai myös geelinläpäisykromatografia vedettömässä järjestelmässä.After fermentation, many methods can be used to isolate and purify the lasalocid homologs of the invention. Examples of these are solvent extraction methods, such as, for example, batch extraction or liquid-liquid extraction in a countercurrent partitioning method, or also gel permeation chromatography in an anhydrous system.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen lasalosidihomologien farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa totunnaisten menetelmien mukaan. Näitä suoloja valmistetaan antibiootin vapaasta happomuodosta tai sen johdannaisista sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi pesemällä vapaat hapot liuoksessa sopivalla emäksellä tai sopivalla suolalla. Esimerkkejä tällaisista farmaseuttisesti hyväksyttävistä emäksisistä, suolan muodostukseen kykenevistä aineista ovat alkalimetalliemäkset, kuten esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai litiumhydroksidi, maa-alkalimetalliemäkset, kuten esim. kalsiumhydroksidi sekä ammoniumhydroksidi. Alkalimetalli - tai maa-alkalimetallisuoloja, joita voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistukseen, ovat esimerkiksi karbonaatit, bikarbonaatit ja sulfaatit.Pharmaceutically acceptable salts of lasalocid homologues prepared according to the invention may be prepared according to conventional methods. These salts are prepared from the free acid form of the antibiotic or its derivatives according to methods known per se, for example by washing the free acids in solution with a suitable base or a suitable salt. Examples of such pharmaceutically acceptable basic salt-forming agents are alkali metal bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, alkaline earth metal bases such as calcium hydroxide and ammonium hydroxide. Alkali metal or alkaline earth metal salts that can be used to prepare pharmaceutically acceptable salts include, for example, carbonates, bicarbonates, and sulfates.
7 569737 56973
Lasalosidihomologien B, C, D ja E suhteellinen antibioottinen teho in vitro mikro-organismina käytetyn BacillusTA:n suhteen selvitettiin vertailemalla puhtaan lasalosidi A:n natriumsuolan tehoa neljän homologin kanssa käyttämällä agar-diffuu- siomenetelmää reikälevyllä. Lasketut lukuarvot viidelle komponentille perustuvat lasalosidi A-emäkselle mielivaltaisesti valittuun aktiviteettilukuun 100 ja ne käyvät ilmi seuraavasta taulukosta:The relative antibiotic potency of lasalocid homologues B, C, D and E against BacillusTA used as a microorganism in vitro was determined by comparing the potency of the pure lasalocid A sodium salt with four homologues using the perforated agar diffusion method. The calculated numerical values for the five components are based on an arbitrarily selected activity number of 100 for lasalocid A base and are shown in the following table:
Yhdiste Lasketut arvot aktiviteetille in vitroCompound Calculated values for in vitro activity
Bacillus TA:ta vastaanAgainst Bacillus TA
Lasalosidi A 100Lasalocid A 100
Lasalosidi B 90 ^ Lasalosidi C 1Ö0Lasalocid B 90 ^ Lasalocid C 10
Lasalosidi D 160Lasalocid D 160
Lasalosidi E 170.Lasalocid E 170.
„ Lasalosidihomologien B, C, D ja E myrkyllisyys on vähäisempi kuin tunnetun lasalosidi A:n, kuten seuraavasta taulukosta nähdään. Kokeet suoritettiin hiirillä, ja LD^-arvo ilmoittaa akuutin myrkyllisyyden (2k tunnin arvo).“The toxicity of lasalocid homologues B, C, D and E is lower than that of the known lasalocid A, as shown in the following table. The experiments were performed in mice, and the LD 2 value indicates acute toxicity (2 h hour value).
Yhdiste LD^q mg/kg p.o. hiirelläCompound LD50 q mg / kg p.o. the mouse
Lasalosidi B + C 210-30 (suhde 1:1)Lasalocid B + C 210-30 (ratio 1: 1)
Lasalosidi D + E 195“32 (suhde 1:1)Lasalocid D + E 195 “32 (ratio 1: 1)
Lasalosidi A 1L6.Lasalocid A 1L6.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla lasalosidihomologeilla B, C, D ja E on siten tunnettuun lasalosidi A:han verrattuna edullisempi vaikutus ja vähäisempi myrkyllisyys.The lasalocid homologues B, C, D and E prepared according to the invention thus have a more advantageous effect and lower toxicity compared to the known lasalocid A.
Esimerkki 1 «, Lasalosidihomologien B, C, Il ja E valmistusExample 1 «, Preparation of lasalocid homologues B, C, II and E.
Streptomyces X-537 (Streptomyces lasaliensis) kantaa NRRL 3382 haudotaan ravistelupulloissa upotettuna ilmastoituun ravintoliuokseen. Käymisliuoksen pH säädetään välille 6,5~7»5 lisäämällä kaiiumhydroksidin vesiliuosta, tämän jälkeen ravintoliuos steriloidaan. Suoritetaan käyminen säiliössä, jolloin käytetään 5-10 % ymppiä, joka käsittää ilmastetuista pulloista otettua 3 päivän vanhaa uppo-viljelmää. Ravintoväliaine sisältää 2 % soijapapujauhoa, 2 % ruskeata sokeria, 0,1 % dikaliumfosfaattia ja 0,5 % maissinliotusvettä. Käyminen suoritetaan 28°C:ssa positiivisen ilmanpaineen alaisena, jolloin liuokseen puhalletaan 150-300 litraa ilmaa minuutissa 150-300 litraa kohti liuosta. Käyminen keskeytetään k-6 päivän kuluttua, käymisliuos suodatetaan ja antibiootti otetaan talteen uuttamalla. Uutto suoritetaan seuraavasti:Streptomyces X-537 (Streptomyces lasaliensis) strain NRRL 3382 is incubated in shake flasks immersed in an air-conditioned nutrient solution. The pH of the fermentation broth is adjusted to 6.5 ~ 7 → 5 by adding aqueous potassium hydroxide solution, then the nutrient solution is sterilized. Fermentation is performed in a tank using a 5-10% inoculum comprising a 3-day-old submerged culture taken from aerated flasks. The nutrient medium contains 2% soybean meal, 2% brown sugar, 0.1% dipotassium phosphate and 0.5% corn steep water. The fermentation is carried out at 28 ° C under a positive atmospheric pressure, in which case 150-300 liters of air per minute are blown into the solution per 150-300 liters of solution. The fermentation is stopped after k-6 days, the fermentation broth is filtered and the antibiotic is recovered by extraction. The extraction is performed as follows:
e 5G97Se 5G97S
204 litraa käymisliuosta suodatetaan. Märkä suodatuskakku lietetään 100 litraan n-butyyliasetaattia, ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa.204 liters of fermentation broth are filtered. The wet filter cake is slurried in 100 liters of n-butyl acetate, and the mixture is stirred overnight at room temperature.
Sen jälkeen seos suodatetaan, vesikerros erotetaan ja hyljätään, n-butyyliasetaat-tiliuos, jonka sisältää antibioottikonsentraatio vastaa 30 miljoonaa Bacillus E-yksikköä (antibioottisen aktiviteetin tutkimisessa agardiffuusiokokeella vastaa sellainen antibioottipitoisuus yhtä Bacillus E-yksikköä/ml, jolla Bacillus E:n inhi-bitiovyöhyke on läpimitaltaan 20-22 mm),konsentroidaan alipaineessa 3 litraksi, pestään 10-#:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän nat-riumsulfaatin avulla.The mixture is then filtered, the aqueous layer separated and discarded, a solution of n-butyl acetate containing an antibiotic concentration corresponding to 30 million Bacillus E units is 20-22 mm in diameter), concentrated to 3 liters under reduced pressure, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
Liuos väkevöidään 300 ml:ksi, ja siihen lisätään 350 ml petrolieetteriä ... o (kiehumisväli 50-60 C), jolloin saadaan 41 g kiinteätä ainetta, joka kokeessa vastaa 25 miljoonaa Bacillus E-yksikköä ja joka erotetaan. Tämä kiinteä aine uutetaan sen jälkeen Soxhlet-laitteessa 4 litralla petrolieetteriä (kiehumaväli 50-60°C) 40 tuntia. Uute haihdutetaan kuiviin alipaineessa, ja kiteinen jäännös dispergoidaan petrolieetteriin ja suodatetaan. Uusintakiteytysten jälkeen saadaan lasalosidihomologien B, C, D ja E osalta rikastettu emäliuos.The solution is concentrated to 300 ml and 350 ml of light petroleum ... o (boiling range 50-60 ° C) are added to give 41 g of a solid corresponding to 25 million Bacillus E units in the experiment, which is separated. This solid is then extracted in a Soxhlet apparatus with 4 liters of petroleum ether (boiling range 50-60 ° C) for 40 hours. The extract is evaporated to dryness under reduced pressure, and the crystalline residue is dispersed in petroleum ether and filtered. After recrystallization, an enriched mother liquor is obtained for lasalocid homologues B, C, D and E.
Esimerkki 2Example 2
Lasalosidihomologien B, C, D ja E eristäminenIsolation of lasalocid homologues B, C, D and E.
Osa (mikä vastaa 22 g kuiva-ainetta) esimerkin 1 mukaan saatua emäliuosta kromatografoidaan 200 pienellä putkella (jokaisen vetoisuus 80 ml) varustetussa vastavirtajakolaitteessa. Näyte liuotetaan 160 ml:aan faasiseosta (heptaani/etyyli-asetaatti/metanoli/vesi, 27:18:18:2) ja liuos pannaan molempiin ensimmäisiin pieniin putkiin. 380 jakautuman jälkeen saadaan seuraavat fraktiot, jolloin saadut kiinteät aineet identifioidaan haihdutuksen jälkeen seuraavasti: I. lasalosidihomologien B, C, D ja E seosA portion (corresponding to 22 g of dry matter) of the mother liquor obtained according to Example 1 is chromatographed in a countercurrent separator equipped with 200 small tubes (80 ml each). The sample is dissolved in 160 ml of the phase mixture (heptane / ethyl acetate / methanol / water, 27: 18: 18: 2) and the solution is placed in the first two small tubes. After 380 partitions, the following fractions are obtained, the solids obtained being identified after evaporation as follows: I. mixture of lasalocid homologues B, C, D and E
II. lasalosidi AII. lasalocid A
III. isolasalosidi A. Tämä tuote on lasalosidi A:n isomeeri, jolla on lasalosidi A - E:sta poikkeava rakenne.III. isolaloside A. This product is an isomer of lasalocid A with a structure different from lasalocid A - E.
Fraktio I liuotetaan 20 mlraan liuotinjärjestelmän heptaani/etyyliasetaatti/ etanoli/vesi/jääetikka-faasiseosta (10:5:9:3:1) ja kromatografoidaan 500 pienellä putkella varustetussa vastavirtajakolaitteessa. 2 800 jakautuman jälkeen erotetaan kussakin tapauksessa noin 200 mg lasalosidi B, Cf D ja E, joilla on seuraavat sulamispisteet:Fraction I is dissolved in 20 ml of the heptane / ethyl acetate / ethanol / water / glacial acetic acid phase mixture (10: 5: 9: 3: 1) of the solvent system and chromatographed on a 500 small tube countercurrent separator. After 2 800 distributions, approximately 200 mg of lasalocid B, Cf D and E with the following melting points are separated in each case:
Lasalosidi B - 85_87°CLasalocid B - 85-87 ° C
Lasalosidi C - 97~100°CLasalocid C - 97 ~ 100 ° C
Lasalosidi D - 102-104°CLasalocid D - 102-104 ° C
Lasalosidi E - 90°CLasalocid E - 90 ° C
Esimerkki 3Example 3
Lasalosidi E:n natriumsuola.Sodium salt of lasalocid E.
Noin 100 mg lasalosidi E liuotetaan metyleenikloridiin ja käsitellään kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Metyleenikloridifaasi konsentroidaan 9 56979 heksaanin kanssa. Tällöin saadaan 104 mg lasalosidi E:n kiteistä natriumsuolaa (sulamispiste 182-182,5°C).About 100 mg of lasalocid E is dissolved in methylene chloride and treated with saturated aqueous sodium carbonate solution. The methylene chloride phase is concentrated with 9,56979 hexane. This gives 104 mg of crystalline sodium salt of lasalocid E (melting point 182-182.5 ° C).
Lasalosidien käyttö rehun lisäaineenaUse of lasalocid additives as a feed additive
Ensirehuksi broileri-kananpojille tarkoitettua lääkeaineella varustettua siipikarjan rehua valmistetaan siten, että sekoitetaan 0,015 paino-# ja 0,006 paino-# lasalosidi B:n ja C:n seosta (50/50) ja lasalosidi D:n ja E:n seosta (50/50) siipikarjan rehuun, joka koostuu seuraavista aineksista:As a first feed, medicated poultry feed for chickens for fattening is prepared by mixing 0.015 wt.% And 0.006 wt.% Of lasalocid B and C (50/50) and lasalocid D and E (50 / 50) poultry feed consisting of:
Aineosat Painoyksiköltä jauhettua maissijauhoa 510 kg/tonni stabilisoitua rasvaa tai kasviöljyä 27 kg/tonni "" soijapapujauhoa (alhainen kuitupitoisuus; 50 % proteiinia) 200 kg/tonni maissigluteenijauhoa 23 kg/tonni kalajauhoa, käsitelty antioksidantilla, 60 % proteiinia 1U kg/tonni ^ kalojen liukoisia osia ("fish solubles"), kuivapainon perusteella 5 kg/tonni liha- ja luujätteitä, 50 % proteiinia 64 kg/tonni maissin polttimosta saatuja kuivattuja, liukoisia jäännöksiä 23 kg/tonni luserniviherrehujauhoa, 17 % proteiinia, 200,000 A/kg 14 kg/tonni mangaanisulfaattia, rehulaatua 0,35 kg/tonni sinkkikarbonaattia tai -oksidia 0,11 kg/tonni riboflaviinia 3 g vitamiini B12 6 mg kalsiumpantotenaattia 5 g niasiinia 30 g stabilisoitua vitamiini A, USA-farmakopea-yksiköitä 6,000,000 2) vitamiini D_, kansainväl. kananpoikayksiköitä 650,000 . . . 3 . . .....3) vitamiini E-asetaattia, kansamval. yksiköitä 5,000 vitamiini K, (menadioni-natriumbisulfiitti) 2 g DL-met ioniini a tai sen hydroksianalogia 0,1+5 kg/tonni antioksidanttia (etoksikinia tai butyloitua hydroksitolueenia) 0,11 kg/tonni 1 A-vitamiiniyksikkö = 0,0006 mg /fl-karotiinia (sp. 184°C) 2) 1 D^-vitamiiniyksikkö = 0,000025 mg 7-dehydrokolesterolia (dimetyylidihydro- kalsiferolia) 3) .....Ingredients Maize flour ground per unit weight 510 kg / tonne stabilized fat or vegetable oil 27 kg / tonne soybean meal (low fiber; 50% protein) 200 kg / tonne corn gluten meal 23 kg / tonne fishmeal, treated with antioxidant 1 kg / tonne protein 60% protein soluble parts ("fish solubles"), based on dry weight 5 kg / tonne of meat and bone waste, 50% protein 64 kg / tonne of dried, soluble residues from the corn bulb 23 kg / tonne of lucerne meal, 17% protein, 200,000 A / kg 14 kg / tonne manganese sulphate, feed grade 0.35 kg / tonne zinc carbonate or oxide 0.11 kg / tonne riboflavin 3 g vitamin B12 6 mg calcium pantothenate 5 g niacin 30 g stabilized vitamin A, US Pharmacopoeia units 6,000,000 2) vitamin D_, international . 650,000 chicken units. . . 3. . ..... 3) vitamin E acetate, kansamval. units 5,000 vitamin K, (menadione sodium bisulphite) 2 g DL-methionine a or its hydroxy analogue 0.1 + 5 kg / tonne antioxidant (ethoxyquin or butylated hydroxytoluene) 0.11 kg / tonne 1 Vitamin A unit = 0.0006 mg β-carotene (m.p. 184 ° C) 2) 1 Vitamin D unit = 0.000025 mg of 7-dehydrocholesterol (dimethyldihydrocalciferol) 3) .....
1 E-vitamiimyksikko = 1,0 mg d,l-et-tokoferoliasetaattia 10 56979 10 laboratoriossa kasvatettua kananpoikaa tartutettiin kussakin kokeessa Eimeria tenella mikro-organismilla. 10 kananpoikaa käytettiin painovertailuna ja 10 kananpoikaa tartutettuina vertailueläiminä. Antibioottia annettiin U8 tuntia ennen infektiota. 1 g antibioottia sekoitettiin mekaanisessa sekoituslaitteessa tarvittavan määrän kanssa kananpoikien rehua toivotun annostuksen aikaansaamiseksi.1 Vitamin E unit = 1.0 mg d, l-et-tocopherol acetate 10 56979 10 chickens raised in the laboratory were infected with Eimeria tenella in each experiment. 10 chickens were used as weight control and 10 chickens as infected control animals. The antibiotic was administered U8 hours before infection. 1 g of antibiotic was mixed in a mechanical mixer with the required amount of chicken feed to achieve the desired dosage.
Infektio käsitti noin 200,000 Eimeria tenellan ookystaa annettuna pipetin avulla peroraalisesti. Koe kesti 11 päivää, jonka jälkeen eloon jääneille eläimille suoritettiin ruumiinavaus ja tutkittiin silmämääräisesti umpisuolivammat. Eloonjääneiden eläinten luku ja umpisuolivammojen lukumäärä merkittiin muistiin. Tulos on ilmaistu "keskimääräisenä infektioasteena". Lukua 1,5 pienempi keskimääräinen infek-tioaste katsotaan kyseiselle annokselle huomattavan tehokkaaksi.The infection comprised approximately 200,000 Eimeria tenella oocysts administered orally by pipette. The experiment lasted 11 days, after which the surviving animals were necropsied and visually examined for colonic lesions. The number of surviving animals and the number of colonic injuries were recorded. The result is expressed as the "average degree of infection". An average infection rate of less than 1.5 is considered to be remarkably effective at that dose.
Kuten seuraavasta ilmenee, on antibioottiseos tehokas kokkidioosin käsittelyyn.As will be seen below, the antibiotic mixture is effective in treating coccidiosis.
Annostus rehussa, Keskimääräinen Kuolleisuus paino-# infektioaste #Dosage in feed, Mean Mortality weight # Infection rate #
Ei-infektoitu, käsittelemätön vertailu 0,0 0Uninfected, untreated comparison 0.0 0
Infektioitu, käsittelemätön vertailu ei lainkaan 2,6-2,8 10-20Infected, untreated comparison not at all 2.6-2.8 10-20
Lasalosidi B / , , 0,015 1,0 0Lasalocid B /,, 0.015 1.0 0
Lasalosidi C.) 0,006 1,2 0Lasalocid C.) 0.006 1.2 0
Lasalosidi D (. . , 0,015 0,0 0Lasalocid D (..., 0.015 0.0 0
Lasalosidi E_J 0,006 1,2 0Lasalocid E_J 0.006 1.2 0
Seuraavassa kokeessa sekoitettiin edellä kuvattuun perusrehuun 0,01 paino-# lasalosidi-D:tä. Antibiootin vaikutusta tutkittiin Eimeria tenella-mikro-organismia vastaan samalla tavalla kuin edellä. Seuraavista tuloksista ilmenee, että antibiootilla on vaikutusta kokkidioosia vastaan.In the next experiment, 0.01% by weight of lasalocid D was mixed with the basic feed described above. The effect of the antibiotic against Eimeria tenella was examined in the same manner as above. The following results show that the antibiotic has an effect against coccidiosis.
Annostus rehussa, Keskimääräinen Kuolleisuus paino-# infektioaste #Dosage in feed, Mean Mortality weight # Infection rate #
Ei-infektoitu, käsittelemätön - vertailu ei yhtään 0,0 0Uninfected, untreated - comparison none 0.0 0
Infektoitu, käsittelemätön vertailu ei yhtään 3,0 20Infected, untreated comparison none 3.0 20
Lasalosidi D 0,01 0,5 0Lasalocid D 0.01 0.5 0
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45729674A | 1974-04-02 | 1974-04-02 | |
US45729674 | 1974-04-02 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI750980A FI750980A (en) | 1975-10-03 |
FI56979B true FI56979B (en) | 1980-01-31 |
FI56979C FI56979C (en) | 1980-05-12 |
Family
ID=23816176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI750980A FI56979C (en) | 1974-04-02 | 1975-04-02 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA LASALOSIDANTIBIOTIKA |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR213070A1 (en) |
DD (1) | DD117474A5 (en) |
DK (1) | DK141582B (en) |
ES (1) | ES436177A1 (en) |
FI (1) | FI56979C (en) |
IE (1) | IE40896B1 (en) |
IL (1) | IL46971A (en) |
NO (1) | NO143669C (en) |
NZ (1) | NZ177066A (en) |
PH (1) | PH12815A (en) |
SE (1) | SE7503716L (en) |
ZA (1) | ZA751801B (en) |
-
1975
- 1975-03-21 ZA ZA00751801A patent/ZA751801B/en unknown
- 1975-03-27 NZ NZ177066A patent/NZ177066A/en unknown
- 1975-03-31 IL IL46971A patent/IL46971A/en unknown
- 1975-04-01 SE SE7503716A patent/SE7503716L/xx unknown
- 1975-04-01 DK DK137675AA patent/DK141582B/en unknown
- 1975-04-01 PH PH16999A patent/PH12815A/en unknown
- 1975-04-01 DD DD185141A patent/DD117474A5/xx unknown
- 1975-04-01 ES ES436177A patent/ES436177A1/en not_active Expired
- 1975-04-01 NO NO751097A patent/NO143669C/en unknown
- 1975-04-01 AR AR258206A patent/AR213070A1/en active
- 1975-04-02 FI FI750980A patent/FI56979C/en not_active IP Right Cessation
- 1975-04-02 IE IE718/75A patent/IE40896B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL46971A (en) | 1978-03-10 |
IL46971A0 (en) | 1975-05-22 |
FI750980A (en) | 1975-10-03 |
DK137675A (en) | 1975-10-03 |
NO143669B (en) | 1980-12-15 |
NO751097L (en) | 1975-10-03 |
AR213070A1 (en) | 1978-12-15 |
ES436177A1 (en) | 1977-04-01 |
DK141582C (en) | 1980-10-06 |
FI56979C (en) | 1980-05-12 |
SE7503716L (en) | 1975-10-03 |
IE40896B1 (en) | 1979-09-12 |
NO143669C (en) | 1981-03-25 |
PH12815A (en) | 1979-08-28 |
NZ177066A (en) | 1978-09-20 |
ZA751801B (en) | 1976-02-25 |
DK141582B (en) | 1980-04-28 |
DD117474A5 (en) | 1976-01-12 |
IE40896L (en) | 1975-10-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1160972A (en) | Polyether compounds | |
US4582822A (en) | Antibiotic A80190, pharmaceutical compositions containing same and method of use | |
IE47005B1 (en) | Polycyclic ether antibiotics process for producing them and animal feed compositions containing them | |
US4683201A (en) | Antibiotic A80190-producing Actinomadura oligospora and process | |
CA1051800A (en) | Homologs of antibiotic lasalocid a from streptomyces | |
DE68904348T2 (en) | POLYAETHER ANTIBIOTICS. | |
DE68905838T2 (en) | ACID POLYCYCLIC ETHERANTIBIOTIC WITH ANTICOCCIDIOSE AND GROWTH PROMOTING ACTIVITY. | |
FI56979B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA LASALOSIDANTIBIOTIKA | |
US4824863A (en) | Antibiotic A80438 | |
NZ209022A (en) | Polyether ionophore antibiotic (x-14934a) and preparation by fermentation | |
EP0184291B1 (en) | Polyether antibiotic a80190 | |
US5043353A (en) | A80789 polyether antibiotic | |
DE3884741T2 (en) | Microbiological process for the preparation of UK-61.689 and microorganisms for use therein. | |
US5314875A (en) | Method for treating swine dysentery with the derivatives of the antibiotic A82810 | |
US5098834A (en) | Process for producing antibiotic A8210 which comprises cultivating Actinomadura Fibrosa sp nov. NRRL 18348, or an A82810-producing mutant thereof | |
NZ211376A (en) | Compounds, methods and compositions for the treating of protozoal infections wherein the compounds are produced from actinomadura madurae subspecies simaoensis or mutant thereof | |
US4410712A (en) | Antibiotics X-14873 A, G and H | |
US5242814A (en) | Polyether antibiotic | |
US4601984A (en) | Process to produce antibiotics X-14873 A, G and H | |
CA1045568A (en) | Mixture of antibiotics produced by a species of actinoplanes | |
US5350764A (en) | Anticoccidial and growth promoting polycyclic ether antibiotic | |
CA1320464C (en) | Antibiotic a80190 | |
JP2780828B2 (en) | Polyether antibiotic MI215-NF3 substance, method for producing the same, and agent for controlling chicken coccidiosis | |
DE3238316A1 (en) | ANTIBACTERIAL AGENT LL-C23024 (ALPHA), SS AND JOTA AND MICROORGANISM ANTINOMADURA YUMAENSE NRRL 12515 | |
HU195251B (en) | Process for producing new antibioticum a 80190, derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: F HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AG |