FI116837B - Menetelmä indolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

131 - - - - - - -

Menetelmä indolijohdannaisten valmistamiseksi -för framställning av indolderivat 5 Keksintö koskee uutta menetelmää kaavan I mukais johdannaisten valmistamiseksi: Z-S02-CH2. .. /CH3 -r— CH2-CH2-N i I I x ch3

10 Ιλ U

N"

H

jossa Z edustaa rengasta: 15 /""Λ ( \ jossa n on 4, 5 tai 6 di) 20 /~\ (III) 0 N- »·« M·* ·« · • ··; _- P' ·:··: 25 / Λζ jossa R1 on vety tai c : ·"; (*v) t, N" ja R2 on alkyyli-, met /\ / bentsyyli- tai R3NHCO- V * R2 sa R3 on alkyyliryhmä; • * • I i • · « . 30 « 4 « • « 4 2

Kaavan I mukaiset Indolijohdannaiset on kuvattu : kansainvälisessä PCT-patenttihakemuksessa PCT/EP kiinnostavina yhdisteinä hoitamaan tai estämään € reeniä ja muita päänsärkyjä, jotka liittyvät veri 5 riöihin, verenpaineeseen liittyvää päänsärkyä, li tä, depressiota ja ahdistuneisuutta.

Tässä tekniikan tason patenttihakemuksessa on ku\ I mukaisten indolijohdannaisten valmistukseen mer 10 jossa dekarboksyloidaan yleisen kaavan VI mukaine syylihappo: Z-SOj-CHj . yCH, Π-r CHr-CH*-N ( kXj, “·

COOH

jossa Z on edellä määritelty, korkeissa lämpötilc kuparijauheen tai -oksidien läsnä ollessa. Tämä n antaa alhaisen saannon, ja tapahtuu yhdisteen osi 20 hajoamista. Lisäksi yleisen kaavan VI mukaisen va boksyylihapon valmistus on monimutkainen meneteln : *** kallis ja jolla saadaan alhainen saanto.

• M

. Keksinnön mukainen menetelmä aikaansaa yksinkerta ·:··; 25 tavan kaavan I mukaisten indoli johdannaisten vain ; paremmalla saannolla ja suurella puhtaudella.

* * * * ·»« « · • · · Tämä keksintö aikaansaa menetelmän edellä määrite . . I mukaisen indolijohdannaisen ja sen farmaseuttis ΐ « 30 syttävien suolojen valmistamiseksi, jossa menetel m · · **' * loidaan kaavan IX mukaista aminoetyyli-indolia: «· * 3 jossa Z on edellä määritelty, formaldehydillä ja pleksihydridillä.

Boorikompleksihydridi on edullisesti natriumboroh 5 natriumsyaaniborohydridiä· R1, R2, R3 ja R4 ovat, esimerkiksi kukin toisistaai matta C^-alkyyliryhmä kuten metyyli tai etyyli, mukaisessa renkaassa, R1 ja R2 ovat edullisesti yl< 10 tai molemmat substituoitu 4-asemään.

Kaavan IX mukainen aminoindoli voidaan valmistaa ettäs 15 i) kaavan VII mukainen hydratsiini: Z-SQ2-CH2 o- NH-NHz (VIi; 20 jossa Z on edellä määritelty, saatetaan reagoimaa VIII mukaisen 4-klooributyraldehydin kanssa: » • » • * "•l· H0C-CH2-CH2-CH2-C1 (VIII) 4 · 4 4 4 4 · .···· 25 tai sen reaktiivisen johdannaisen, jolloin muodos : X mukainen hydratsoni: II· * m 9 m 9 ♦ · *** 9

Z-SOz-CH2—// \V. NH-N=CH-CH2-CH2-CH2-C1 W

: 30 \zz/ 9 99 9 9 9 4 4 9 4 9 4 nen reaktio suoritetaan edullisesti vedessä tai ve li-väliaineessa (edullisesti metanoli/vedessä), ja (edullisesti epäorgaanisen hapon) läsnä ollessa. Ί valla molemmat reagenssit kondensoituvat muodostae 5 mukaisen vastaavan hydratsonin.

Kaavan VIII mukaisen 4-klooributyraldehydin reakti johdannainen on sellainen, jossa karbonyyliryhmä c poistuvalla ryhmällä kaavan VIII mukaisen yhdistee 10 sen hajoamisen estämiseksi* Edullisia reaktiivisia naisia ovat asetaali, edullisemmin dimetyyliasetaa kaavan VIII mukaisen yhdisteen bisulfiittiadditiofc

Kaavan X mukainen hydratsoni voidaan esimerkiksi t 15 moida kaavan IX mukaiseksi aminoetyyli-indoliksi V maila sitä sisältävän liuottimen kiehumispisteessä kiksi reaktioväliaineessa, jossa se on valmistettu sesti happamassa pH-arvossa 4-6.

20 Kaavan X mukaisen aminoetyyli-indolin metylointi f dillä ja boorikompleksihydridillä suoritetaan edul * ’·· vety/alkoholi-väliaineessa lämpötilassa 5-40 °C, ‘ί* s emmin 10 - 15 °C:ssa.

» ··· • * · s *:·· 25 Kaavan VII mukaiset hydratsiinit voidaan valmistaa : mällä vastaavia diatsoniumsuoloja tina(II)kloridil * « *

tulla menetelmällä, joka kuvataan julkaisussa (C. ai., Bull. Soc. Chim. France, 20 (1953) 421; ja GB

. . 2124210).

* · · : 30 ··· • · *·| ' Kaavan VIII mukainen 4-klooributyraldehydi ja sen ·· · __♦ _ 1 S____· i. . ._______. . 1..........

5

Kaavan I mukaiset indolijohdannaiset voidaan muutl tunnetuilla menetelmillä happoadditiosuoloiksi or< tai epäorgaanisilla hapolla, kuten omena-, viini-ka- tai suolahappo. Edullisia happoadditiosuoloja 5 jotka on valmistettu orgaanisilla hapolla, ja jotl hyvin stabiileja ja helpompia eristää.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä edelleen.

10 Esimerkki 1 a) Suspensioon, jossa oli l-(4-hydratsinobentseen: sulfonyyli)pyrrolidiinia (12,6 g; 0,05 mol) seoksi oli metanolia (300 ml) ja vettä (80 ml), lisättii: butyraldehydiä (5,28 g; 0,05 mol), ja sitten seko: 15 huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehässä. Yhden tunn: lisättiin 2 N suolahappoa (12,5 ml), ja sekoitusta tiin vielä tunnin ajan. Lisättiin dinatriumfosfaai raattia (4,5 g) (reaktioseoksen pH-arvo 4 - 5), k< refluksoiden 6 tunnin ajan, ja metanoli poistetti: 20 sä. Tulokseksi saadun vesiliuoksen pH säädettiin i karbonaatin vesiliuoksella neutraaliin pH-arvoon : tiin sitten metyleenikloridilla. Vesiliuos säädeti *:* siseen pH-arvoon kaliumkarbonaatin vesiliuoksella s*** ***· tiin metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos kuivatl * * ..... 25 (Na2S04), ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin ; aminoetyyli]-5-indolyyli]metaanisulfonyyli]pyrrol: * m m '!*/ g) saatiin vaahtona.

• s * b) Liuokseen, jossa oli edellä olevaa yhdistettä ***'· 30 0,026 mol) metanolissa (150 ml), lisättiin lämpöt: V : 15 °C hitaasti ja samanaikaisesti 18-%:ista liuosl * a · · _ T i . 1 J _ 1 J ' · Λ____1 J j ^ Λ 1 _ A a A 1 i έ 6 tyhjössä/ vesiliuos laimennettiin vedellä ja pest: liasetaatilla. Lisättiin kaliumkarbonaatin liuosta seen pH-arvoon, uutettiin etyyliasetaatilla, orga< liuos kuivattiin (Na3S04), ja liuotin poistettiin 5 jolloin saatiin l-[[3-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5-: metaanisulfonyyli]pyrrolidiinia amorfisena kiintei na.

Tämä tuote {7,5 g; 0,022 mol) suolattiin D,L-omnei (3,3 g; 0,025 mol) kiehuvassa 96-%:isessa etanolit 10 tulokseksi saatu liuos käsiteltiin aktiivihiilellä poistamiseksi. Saatiin vety-D,L-malaattisuolaa (7 169 - 171 eC.

Esimerkki 2 15 a) Seosta, jossa oli l-(4-hydratsinobentseenimeta< nyyli)pyrrolidiinia (13,5 g? 0,053 mol), 4-klooril hydidimetyyliasetaalia (8,85 g; 0,058 mol), 2 N si (56 ml) ja vettä (280 ml), sekoitettiin huoneenläi 1 tunnin ajan typpi-ilmakehässä. Lisättiin metylei 20 (500 ml), ja pH säädettiin natriumkarbonaatin ves: emäksiseen pH-arvoon 10. Sekoittamisen jälkeen vei : '** dekantoitiin ja pestiin metyleenikloridilla. Orga; liuos kuivattiin (Na3S04), ja liuotin poistettiin ·"*: jolloin saatiin hydratsoni. Edellä olevaan jäännöl ·;»*» 25 sättiin metanolia (300 ml) ja vettä (100 ml), ja i : .·. sekoitettiin, lisättiin dinatriumfosfaattidihydra< ·* · » siseen pH-arvoon 5· Kun oli refluksoitu 6 tunnin « • · * noli poistettiin tyhjössä, ja pH säädettiin natrii . . tin vesiliuoksella neutraaliin pH-arvoon 7· Seos i * * * 30 tyleenikloridilla, ja lisättiin vielä natriumkarb< • * · '*] * siliuosta voimakkaasti alkaliseen pH-arvoon. Tulo! 7 indolyyli] metaani sul f onyyli] pyrrolidiini.vety.D, L-r suola, sp. 169 - 171 °C. Seuraavassa taulukossa 1 kaavan I mukaiset indolijohdannaiset valmistettiii mällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, mutta ka< 5 mukaisia sopivia hydratsiineja käyttämällä.

« · * «« « «1« 9 • ••f • Ψ9 • » • * • •f • * * · · • ♦ · β f M • * · » » · • · ♦ · · • · ·

• •f I

♦ · 8

Taulukko 1

Yhdiste no. Z Johdannainen Sg 1 II; n » 4 vety-DfL-ma- laatti 16 5 2 II; n * 5 HCl 22 3 II; n * 6 vetysuk- 12 kinaatti 4 III BCl 23 5 IV; R1 H; vetysukki- 15 R2 * 4-CHj naatti 6 IV; R1*R2» 4-CH-j vetysuk- 17 kinaatti 10 7 IV; R1 - H; vetysuk- 14 R2 * metokai kinaatti 8 IV; Rl * H; HCl 22 R2 * bentsyyli 9 IV; R1 - H; emäs 16

R2 * H3CNHCO

10 V; R4 = C2H5 emäs 17 « aa * • aa a a a a a e a s a a • a a * a a s aa* a a a a a a a a aa a a a a a a & a

Claims (9)

9

1. Menetelmä indolijohdannaisen valmistamiseksi, seuraava kaava: 5 z-sos-chj ch3 H 10 jossa Z edustaa rengasta: jossa n on 4, 5 tai 6; (II) (CH2)n N- 15 ^ r\ (III) ^ 20 di jossa R1 on vety tai a. f ja R2 on alkyyli-, met< (IV) (, N- bentayyli- tai R3NHCO-i : /\_/ sa R2 on alkyyliryhmä; • R2 *:* 25 *4 * * • * • * * · • * · • ml · / \ jossa R4 on alkyyliryhi •a λ (V) R4OOC-N N- 30 ^ 10

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u t u siitä, että R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan ] Cj.g-alkyyliryhmää .

2-SOr-CHj .. jy' /1-1“ CHj-CHj-NHz UCJ ° H jossa Z on edellä määritelty, metyloidaan formald boorikompleksihydridillä.

3· Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä 15 n e t t u siitä, että metylointi suoritetaan vet väliaineessa.

4. Minkä hyvänsä edeltävistä patenttivaatimuksist menetelmä, tunnettu siitä, että metyloin 20 taan lämpötilassa 5-40 °C.

5. Minkä hyvänsä edeltävistä patenttivaatimuksist menetelmä, tunnettu siitä, että boorikorr 4 : *· ridi on natriumborohydridiä tai natriumsyaaniborc ·:· 25 MM

6. Minkä hyvänsä edeltävistä patenttivaatimuksist ·:··: menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I : yhdiste saadaan siten, että: ·*» ··· ♦ · · ♦ · · 30 i) hydratsiini, jolla on kaava: 11 HOOCH2-CHj-CH2-C1 (VIII) tai sen reaktiivisen johdannaisen, jolloin inuodos soni, jolla on kaava: 5 Z-SQr-CHa NH-N1CH-CH2-CH2-CH2-C1 10 jossa Z on edellä määritelty; ja ii) kuumennetaan kaavan (X) mukaista hydratsonia.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t υ 15 t u siitä, että kaavan VIII mukaisen 4-klooribut reaktiivinen johdannainen on asetaalin tai bisuli tiokompleksinsa muodossa.

8. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen menetelmä 20 n e t t u siitä, että kaavan VIII mukaisen hydra kaavan VIII mukaisen 4-klooributyraldehydin tai s visen johdannaisen välinen reaktio suoritetaan ve vesi/alkoholi-väliaineessa hapon läsnä ollessa. • 1 * *

9. Minkä hyvänsä patenttivaatimuksista 6-8 muka 2. telmä, tunnettu siitä, että kaavan X mufc ·:1·; ratsonia kuumennetaan sitä sisältävän liuottimen : pisteessä pH-arvossa 4-6. * 1 1 « · < 2 * 12