FI105404B - Förfarande för framställning av 16,17-acetalsubstituerade androstanderivat - Google Patents

Description

105404

Menetelmä 16,17-asetaalisubstituoitujen androstaanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä hakemus on jakamalla erotettu kantahakemuksesta 861275.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 16,17-asetaalisubstituoitujen androstaanijohdannaisten valmistamiseksi, joita yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina farmakologisesti aktiivisten 16,17-asetaalisubstituoitujen androstaani-^-karboksyyli-10 happoesterien valmistamiseksi. Näitä viimeksi mainittuja yhdisteitä on kuvattu kan-tahakemuksessa 861275 (FI-patentti 85378) ja niitä voidaan käyttää tulehdustilojen, allergisten, muskoskeletaalisten tai dermatologisten tilojen hoitamiseksi.

Keksinnön mukaisesti on näin ollen aikaansaatu menetelmä yhdisteen valmistami-15 seksi, jolla on kaava CH2 - OR7 C=0 .....0 '—.

HO-f >----0^c^r2 *!

*2 X

tai sen stereoisomeerisen komponentin valmistamiseksi Jossa kaavassa 20 1,2-asema on tyydytetty tai on kaksoissidos,

Xi on vety, fluori, kloori tai bromi, X2 on vety, fluori, kloori tai bromi, ;; R2 on suora tai haarautunut, 1-10 hiiliatomia sisältävä hiilivetyketju, ja R7 on vety tai asyyliryhmä, joka sisältää 1-10 hiiliatomia suorassa tai haarautunees-, 25 sa ketjussa, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava ch2 or7 2 105404 c=o .....0 ^CH3 HO—|·"-0 —C "-CH3 chJ J_ k x2 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava

o=cC

5 R2 joissa kaavoissa Xl5 X2, R2, R7 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, perklooriha-pon läsnäollessa.

10 Keksinnön mukaisessa menetelmässä 16oc,17a-asetonidi transasetaloidaan aldehy-dillä.

Kaavan X mukaisessa steroidiseoksessa läsnäolevat yksittäiset stereoisomeeriset komponentit voidaan selventää seuraavasti: 15 ch2 - or7

: ' I

c=o c^R2 HO—p CH3 _ x,

* I

*2 XI

CH2 - OR7 3 105404 c=o HO—p

Xi

XII

joissa kaavoissa Xi, X2, R2, R7 ja =~="= tarkoittavat samaa kuin edellä.

5

Aldehydi on edullisesti asetaldehydi, propanaali, butanaali, isobutanaali, pentanaali, 3-metyylibutanaali, 2,2-dimetyylipropanaali, heksanaali, heptanaali, oktanaali, no-nanaali ja dodekanaali. Reaktio suoritetaan lisäämällä steroidi aldehydin liuokseen yhdessä voimakkaan epäorgaanisen happokatalyytin, joka on perkloorihappo, kanssa 10 eetterissä, edullisesti dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, halogenoidussa hiilivedyssä, edullisesti metyleenikloridissa tai kloroformissa, aromaattisessa hiilivedyssä, edullisesti tolueenissa, alisyklisessä hiilivedyssä, edullisesti sykloheksaanissa tai ali-faattisessa hiilivedyssä, edullisesti heptaanissa tai iso-oktaanissa, jolloin jälkimmäisissä olosuhteissa kromatografinen puhdistusvaihe voidaan jättää pois valmistettaes-15 sa epimeeriä XII.

; Kaavojen X, XI ja XII mukainen yhdiste voidaan hapettaa vastaavaksi 17P-karbok- syylihapoksi. Tämä 17p-karboksyylihappo voidaan sitten esteröidä vastaavan 17β-karboksyylihappoesterin muodostamiseksi kantahakemuksessa 861275 (FI-patentti 20 85378) kuvatuilla menetelmillä.

Kaavan X, XI tai XII mukaisen yhdisteen muuttaminen vastaaviksi 17P-karboksyy-, lihapoiksi voidaan suorittaa sopivassa happipitoisessa hiilivetyliuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa. Metanoli ja etanoli ovat edullisia, erityisesti ensiksi mainit-25 tu. Reaktioväliaine tehdään heikosti emäksiseksi lisäämällä sopivaa heikkoa epäorgaanista emästä, kuten alkalimetallikarbonaattia, esim. natrium-, litium- tai kalium-karbonaattia. Viimeksi mainittu on edullinen. Kaavan X, XI tai XII mukaisen yhdisteen muuttuminen 17p-karboksyylihapoksi tapahtuu ympäristön lämpötilassa, eli 20-25 °C:ssa. Hapen läsnäolo on reaktion kannalta välttämätön. Happea voidaan 30 syöttää kuplittamalla reaktioseokseen ilma- tai happivirtaa.

, 105404 4

Kaavojen X, XI ja ΧΠ mukaisten yhdisteiden 17p-sivuketjun hapettava pilkkominen vastaaviksi 17p~karboksyylihapoiksi voidaan myöskin suorittaa perjodihapolla, nat-riumhypobromaatilla tai natriumvismutaatilla. Reaktio suoritetaan veden ja sopivan happipitoisen hiilivetyliuottimen, kuten alemman eetterin, seoksessa. Dioksaani ja 5 tetrahydrofuraani ovat edullisia, erityisesti ensiksi mainittu.

Sovellutusesimerkit

Keksintöä kuvataan edelleen seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla. Esimer-10 keissä käytetään virtausnopeutta 2,5 ml/cm .h' preparatiivisissa kromatografisissa juoksutuksissa. Molekyylipainot määritetään kaikissa esimerkeissä elektroni-impuls-simassaspektrometrian avulla ja sulamispisteet Leitz Wetzlarin kuumavaihemikro-skoopin avulla. Kaikki HPLC-analyysit (HPLC = High Performance Liquid Chromatography) suoritettiin Waterin pBondapak-Cjg-pylväällä (300 x 3,9 mm sisähal-15 kaisija) käyttäen virtausnopeutta 1,0 ml/min ja etanoli-vesisuhdetta välillä 50:50 ja 60:40 liikkuvana faasina, ellei toisin ole esitetty.

Esimerkki 1 20 Tässä esimerkissä esitetään menetelmä (22RS)-, (22R)- ja (22S)-lip,16a,17u.2l-tetrahydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dioni-16α, 17a-asetaalien valmistamiseksi (22RS)-, (22R)- ja (22S)-16a,17a-butylideenidioksi-6a,9a-difluori-l Ιβ,2 l-dih\d-roksipregna-1,4-dieeni-3,20-dionin valmistus Γ 25 A. Liuokseen, jossa oli 1,0 g 6a,9a-difluori-l ip,21-dihydroksi-16a, 17a-[(l-inety\-lietylideeni)bis(oksi)]pregna-l,4-dieeni-3,20-dioneja 500 ml:ssa metyleenikloridia. lisättiin 0,30 ml juuri tislattua n-butanaalia ja 2 ml 72 % perkloorihappoa. Reaktio-seoksen annettiin seistä lämpötilassa 33 °C 24 tuntia sekoittaen ja seos uutettiin ka-30 liumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja saostettiin petrolieetterillä, jolloin saatiin 848 mg (22RS)-16a,17a-butylideenidioksi-6a,9a-difluori-l 1 β,21 -dihydroksi-pregna-l,4-dieeni-3,20-dionia. HPLC-analyysin perusteella puhtaus oli 93 % ja suhde 22S-ja 22R-epimeerien välillä oli 12/88.

A1. Suspensioon, jossa oli 4,0 g 6a,9a-difluori-11 β,21 -dihydroksi-16α, 17a-[( 1 -me-tyylietylideeni)bis(oksi)]pregna-l,4-dieeni-3,20-dionia 100 ml.ssa heptaania, lisät- 35 5 105404 tiin 1,2 ml juuri tislattua n-butanaalia ja 3,8 ml perkloorihappoa (72 % ). Reaktiose-oksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 5 tuntia sekoittaen voimakkaasti ja seos uutettiin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,0 g (22RS)-16a,17a-butylideenidioksi-6a,9a-difluo-5 ri-113,21-dihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia. HPLC-analyysin perusteella puhtaus oli 98,5 % ja suhde 22S- ja 22R-epimeerien välillä oli 3/97. Kiteyttämällä kahdesti kloroformi-petrolieetteristä saatiin 3,1 g 22R-epimeeriä, joka sisälsi ainoastaan 1,1 % 22S-epimeeriä ja 1,3 % muita epäpuhtauksia.

10 B. Vastaavasti noudattamalla esimerkissä esitettyä menettelyä ja korvaamalla 6a,9a-difluori-11 β,21 -dihydroksi-16α, 17a-[( 1 -metyylietylideeni)bis(oksi)]-pregna- 1,4-dieeni-3,20-dioni 11β,21 -dihydroksi-16a, 17a-[( 1 -metyylietylideeni)bis(oksi)]-pregna-l,4-dieeni-3,20-dionilla tai 9a-fluori- tai 6a-fluori-l 1 β,21-dihydroksi-16α, 17a-[( 1 -metyylietylideeni)bis(oksi)]-pregna-1,4-dieeni-3,20-dionilla valmistet- 15 tiin ei-fluorattuja ja fluorattuja ei-symmetrisiä (22RS)-, (22R) ja (22S)-11 β, 16α, 17α,21 -tetrahydroksipregna-1,4-dieeni-3,20-dionin 16α, 17a-asetaaleja asetaldehydistä, propanaalista, butanaalista, isobutanaalista, pentanaalista, 3-metyy-libutanaalista, 2,2-dimetyylipropanaalista, heksanaalista, heptanaalista, oktanaalista, nonanaalista ja dodekanaalista.

20

Esimerkki 2 A. Prednasinoloni-16a,17a-asetonidi (250 mg; 0,6 mmoolia) liuotettiin 75 ml:aan CH2CI2. Lisättiin n-butanaalia (130 mg; 1,8 mmoolia ja 70-prosenttista perkloori-: 25 happoa (0,025 ml). Liuosta sekoitettiin lämpötilassa 33 °C 15 tuntia. Keltainen liuos pestiin 2 x 10 rnhlla 10-prosenttista K2C03 ja 4x10 ml:lla H20, kuivattiin ja haihdutettiin. Saanto: 257 mg (97,7 % ). HPLC:n perusteella puhtaus oli 91,1 %. Reagoimaton asetonidi muodostaa 7,4 % epäpuhtauksista. Epimeerisuhde 14,6/85,4.

30 B. Triamsinoloni-16a, 17a-asetonidi (0,5 g; 1,1 mmoolia) liuotettiin 150 ml:aan .· CH2C12. Lisättiin n-butanaalia (260 mg, 3,6 mmoolia) ja 70-prosenttista perkloori happoa (0,22 ml). Seosta sekoitettiin lämpötilassa 33 °C 16 tuntia. CH2C12 siirrettiin erotussuppiloon ja reaktiopullo pestiin useita kertoja 10 rnhlla K2C03 ja CH2CI2. Liuos pestiin sitten 2x10 rnhlla 10-prosenttista K2C03 ja 4 x 10 rnhlla H20, kui- 35 vattiin ja haihdutettiin. Saanto: 438 mg (84,9 % ). HPLC:n perusteella puhtaus on 80,2 %. Epimeerisuhde 19/81.

6 105404 C. Fluosinoloni-16a,17a-asetonidi (0,5 g; 1,1 mmoolia) liuotettiin 150 ml:aan CH2C12. Lisättiin n-butanaalia (260 mg; 3,6 mmoolia) ja 70-prosenttista perkloori-happoa (0,22 ml). Seosta sekoitettiin lämpötilassa 33 °C 24 tuntia. CH2Cl2-faasi siirrettiin erotussuppiloon. Reaktiopullo pestiin useita kertoja 15 ml:lla 10-prosenttista 5 K2C03 ja CH2C12. Liuos pestiin 2 x 15 ml:lla 10-prosenttista K2C03 ja 4 x 15 ml:lla H20, kuivattiin ja haihdutettiin. Saanto: 513 mg (100 % ). HPLC:n perusteella puhtaus oli 97,4 %. Epimeerisuhde 8,6/91,4.

10 7 105404 Förfarande för framställning av 16,17-acetalsubstituerade androstanderivat

Denna ansökning är avskild fr an stamansökningen 861275 genom delning.

Föreliggande uppfmning avser ett förfarande för framställning av 16,17-acetal-5 substituerade androstanderivat som kan användas som mellanprodukter vid framställning av farmakologiskt aktiva 16,17-acetalsubstituerade androstan-17β-kar-boxylsyraestrar. Dessa sistnämnda föreningar är beskrivna i stamansökningen 861275 (FI-patent 85378) och de kan användas för behandling av inflammatoriska, allergiska, musko-skelettala eller dermatologiska tillstand.

10 Uppfinningen tillhandahaller säledes ett förfarande för framställning av en förening med formeln CH2 - OR7 C=0 .....

UO-f y---0^C^K2 ^chJ I_ i.

X2 χ 15 eller en stereoisomer komponent därav, i vilken formel 1,2-positionen är mättad eller är en dubbelbindning,

Xi är väte, fluor, klor eller brom, X2 är väte, fluor, klor eller brom, R2 är en rak eller grenad kolvätekedja med 1-10 kolatomer, och - '· 20 R7 är väte eller en acylgrupp med 1-10 kolatomer i en rak eller grenad kedja, vilket förfarande kännetecknas av att en förening med formeln ch2 or7 8 105404 c=o .....0 --CH3 HO >—o—'C^CH3 ch3 I I_

Xl x2 omsättes med en förening med formeln o=cf 5 R2 van Xi, X2, R2, R7 och har ovan angivna betydelser, i närvaro av perklorsyra.

I förfarandet enligt uppfinningen transacetaliseras en 16a, 17a-acetonid med en aldehyd.

10 De enskilda stereoisomerkomponentema som är närvarande i steroidblandningen med formeln kan belysas pä följande sätt: CH2 - OR7

U

·<·^(. k..

uo—f j----0 —h ch3 _

Xi

X2 XI

Ψ 9 105404 CH2 - OR7 C=0

.....H

ho —r >----o--l^r2 ch3 _

Xl

x2 XII

väri X], X2, R2, R7 och har ovan angivna betydelser.

Aldehyden är företrädesvis acetaldehyd, propanal, butanal, isobutanal, pentanal, 3-5 metylbutanal, 2,2-dimetylpropanal, hexanal, heptanal, oktanal, nonanal och dodeka-nal. Reaktionen utförs genom att sätta steroiden till en lösning av aldehyden till-sammans med en oorganisk syrakatalysator som utgörs av perklorsyra i en eter, företrädesvis dioxan eller tetrahydrofuran, ett halogenerat kolväte, företrädesvis metylenklorid eller kloroform, ett aromatiskt kolväte, företrädesvis toluen, ett ali-10 cykliskt kolväte, företrädesvis cyklohexan eller ett alifatiskt kolväte, företrädesvis heptan eller isooktan, vilket under de senare betingelsema eliminerar det kroma-tografiska reningssteget för framställning av epimeren XII.

En förening enligt formlema X, XI och XII kan oxideras tili motsvarande 17β-karboxylsyra. Denna 17p*karboxylsyra kan sedan förestras för att bilda motsva-15 rande 17p-karboxylsyraester medelst förfaranden beskrivna i stamansökningen 861275 (FI-patent 85378).

ömvandlingen av en förening med formeln X, XI eller XII tili motsvarande 17β-karboxylsyror kan utföras i ett lämpligt syresatt lösningsmedel av kolväte, säsom en lägre alkanol. Metanol och etanol är att föredra, särskilt den förra. Reaktionsmediet * 20 görs nägot alkaliskt genom tillsats av en lämplig, svag oorganisk bas säsom en alkalimetallkarbonat, t ex natrium-, litium- eller kaliumkarbonat. Den senare är att • föredraga. Ömvandlingen av en förening enligt formeln X, XI eller XII tili en Ι7β-karboxylsyra sker vid omgivande temperaturer, d v s 20-25 °C. Närvaron av syre är nödvändigt för reaktionen. Syre kan tillföras genom att bubbla en Ström av luft eller 25 syre in i reaktionsblandningen.

10 105404

Den oxidativa nedbrytningen av 17p~sidokedjan av föreningar enligt formeln X, XI och ΧΠ tili motsvarande 17p-karboxylsyror kan även utföras med perjodsyra, natriumhypobromat eller med natriumvismutat. Reaktionen utförs i en blandning av vatien och ett lämpligt syresatt lösningsmedel av kolväte, säsom en lägre eter.

5 Dioxan och tetrahydrofiiran är att föredra, särskilt den förra.

Utforingsexempel

Uppfinningen kommer att belysas ytterligare genom följande icke-begränsande exempel. I exemplen används en flödeshastighet pä 2,5 ml/cm2·^1 vid de preparative kromatografiska kömingama. Molekylvikter bestäms i alla exemplen med 10 elektronimpaktmasspektrometri och smältpunktema i ett smältpunktsmikroskop av typ Leitz Wetzlar. Alla HPLC-analyser (HPLC = High Performance Liquid Chromatography) utfördes pa en kolonn av typ Waters pBondapak C]8 (inre diameter 300 x 3,9 mm) med en flödeshastighet pä 1,0 ml/min och med etanol-vatten i förehallanden pä 50:50 - 60:40 som mobil fas, om ingenting annat anges.

15 Exempel 1

Detta exempel visar ett förfarande för framställning av (22RS)-, (22R)- och (22S)-11 β, 16α, 17α, 21 -tetrahydroxipregna-1,4-dien-3,20-dion-16α, 17a-acetaler.

Framställning av (22RS)-, (22R)- och (22S)-16a, 17a-butylidendioxi-6a,9a-difluo-ro-11 β,21 -dihydroxipregna-1,4-dien-3,20-dion.

20 A. Tili en lösning av 1,0 g 6a,9a-difluoro-l ip,21-dihydroxi-16a,17a-[(l-metyl-etyliden)bis(oxi)]pregna-l,4-dien-3,20-dion i 500 ml metylenklorid, sattes 0,30 ml nydestillerad n-butanal och 2 ml 72 %-ig perklorsyra. Reaktionsblandningen fick stä under 24 timmar vid 33 °C och under omröming, extraherades med vattenhaltig kaliumkarbonat och vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades. Äterstoden 25 löstes upp i metylenklorid och falldes ut med petroleumeter, vilket gav 848 mg (22RS)-16α, 17a-butylidendioxi-6a,9a-difluoro-11 β,21 -dihydroxipregna-1,4-dien- 3,20-dion. HPLC-analys visade pä 93 % renhet och förhällandet 12/88 mellan 22S-och 22R-epimerema.

« A1. Tili en suspension av 4,0 g 6a,9a-difluoro-l ip,21-dihydroxi-16a, 17a-[(l-me-30 tyletyliden)bis(oxi)]pregna-l,4-dien-3,20-dion i 100 ml heptan, sattes 1,2 ml nydestillerad n-butanal och 3,8 ml perklorsyra (72 %). Reaktionsblandningen fick stä under 5 timmar vid rumstemperatur och under kraftig omröming, extraherades med vattenhaltig kaliumkarbonat och vatten, torkades över natriumsulfat och indunsta- 105404 π des, vilket gav 4,0 g (22RS)-16α, 17a-butylidendioxi-6a,9a-difluoro-11 β,21 -dihyd-roxipregna-l,4-dien-3,20-dion. HPLC-analys visade pä 98,5 % renhet och förhallan-det 3/97 mellan 22S- och 22R-epimerema. Efter tva omkristallisationer fran kloro-form-petroleumeter, erhölls 3,1 g av 22R-epimeren, vilken endast innehöll 1,1 % av 5 22S-epimeren och 1,3 % av andra föroreningar.

B. Genom att pä likartat sätt följa förfarandet vilket angivits i exemplet, och genom att ersätta 6a,9a-difluoro-11 β,21 -dihydroxi-16α, 17a-[( 1 -metyletyliden)bis(oxi)]-pregna-1,4-dien-3,20-dion med 11 β,21 -dihydroxi-16α, 17a-[( 1 -metyletyliden)bis-(oxi)]pregna-l,4-dien-3,20-dion, eller med 9a-fluoro- eller 6a-fluoro-l 1 β,21 -10 dihydroxi-16a, 17a-[( 1 -metyletyliden)bis(oxi)]pregna-1,4-dien-3,20-dion framställs icke-fluorerade och fluorerade, icke-symmetriska (22RS)-, (22R)- och (22S)-11β,16α, 17a,21-tetrahydroxipregna-l,4-dien-3,20-dion 16a,17a-acetaler frän acet-aldehyd, propanal, butanal, isobutanal, pentanal, 3-metylbutanal, 2,2-dimetylpro-panal, hexanal, heptanal, oktanal, nonanal och dodekanal.

15 Exempel 2 A. Prednacinolon-16a,17a-acetonid (250 mg; 0,6 mmol) löstes upp i 75 ml CH2C12. n-butanal (130 mg; 1,8 mmol) och 70 % perklorsyra (0,025 ml) tillsattes. Lösningen omrördes vid 33 °C under 15 timmar. Den gula lösningen tvättades med 2x10 ml 10%-ig K2C03 och 4x10 ml H20, torkades och indunstades. Utbyte: 257 mg 20 (97,7%). HPLC gav 91,1 % renhet. Icke reagerad acetonid bestar av 7,4 % av orenhetema. Epimerförhällande 14,6/85,4.

B. Triamcinolon-16a, I7a-acetonid (0,5 g; 1,1 mmol) löstes upp i 150 ml CH2C12. n-butanal (260 mg; 3,6 mmol) och 70 % perklorsyra (0,22 ml) tillsattes. Bland-ningen omrördes vid 33 °C under 16 timmar. CH2C12 överfördes tili en separations- 25 tratt och reaktionskolven tvättades flera ganger med 10 ml K2C03 resp CH2C12. Lösningen tvättades sedan med 2x10 ml 10 %-ig K2C03 och 4x10 ml H20 torkades och indunstades. Utbyte: 438 mg (84,9 %). HPLC gav 80,2 % renhet. Epimerför-- \ hällande 19/81.

C. Fluocinolon-16a, 17a-acetonid (0,5 g; 1,1 mmol) löstes upp i 150 ml CH2C12. 30 n-butanal (260 mg; 3,6 mmol) och 70 % perklorsyra (0,22 ml) tillsattes. Bland- ningen omrördes vid 33 °C under 24 timmar. CH2C12 -fasen överfördes tili en sepa-rationstratt. Reaktionskolven tvättades flera ganger med 15 ml 10 %-ig K2C03 resp • · 105404 12 CH2CI2. Lösningen tvättades med 2x15 ml 10 %-ig K2CO3 och 4x15 ml H20, torkades och indunstades. Utbyte: 513 mg (100 %) . HPLC gav 97,4 % renhet. Epimerförhallande 8,6/91,4.

ψ