ES3069003T3 - Biopsy device - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un dispositivo de biopsia que comprende una punta con una sección de corte orientada hacia atrás para su uso en un procedimiento de biopsia. El procedimiento de biopsia consiste en introducir y manipular el dispositivo en el tejido de un sujeto y obtener una muestra de biopsia. El dispositivo de biopsia comprende una varilla flexible alargada con un extremo proximal y un extremo distal que definen un primer eje longitudinal, y una punta con un extremo proximal y un extremo distal que definen un segundo eje longitudinal. La punta se encuentra en el extremo distal de la varilla alargada o cerca de él, y está posicionada o puede posicionarse de manera que su eje longitudinal esté angularmente desplazado con respecto al eje longitudinal de la varilla alargada. El extremo distal de la punta también está configurado para penetrar el tejido de un sujeto, y el extremo proximal de la punta comprende una sección de corte para cortar dicho tejido. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Dispositivo de biopsia

[0003] La presente invención se refiere a un dispositivo de biopsia que comprende un elemento de punta con una porción de corte orientada hacia atrás para su uso en un procedimiento de biopsia. El procedimiento de biopsia implica introducir y maniobrar el dispositivo en el tejido de un sujeto y obtener una muestra de biopsia.

[0004] La biopsia endomiocárdica es una modalidad de diagnóstico establecida que se utiliza principalmente en la monitorización del rechazo posterior al trasplante, pero también en una variedad de patologías cardíacas tales como miocardiopatías, enfermedades infecciosas y enfermedades neoplásicas. La tasa de biopsias para diagnósticos difíciles se ha descrito como demasiado baja, en parte debido a los riesgos inherentes al procedimiento y al bajo rendimiento diagnóstico. Los bioptomos endomiocárdicos son dispositivos relativamente grandes en comparación con otros dispositivos de intervención endovasculares modernos de tamaño submilimétrico, lo que los hace traumáticos y difíciles de dirigir a todas las partes del corazón, así como a otras partes del cuerpo si se desea con fines de biopsia. En la práctica actual, las biopsias endomiocárdicas están, por lo tanto, restringida a ciertas partes del corazón debido a las propiedades inherentes de esos dispositivos.

[0005] El documento US 3.001.522 presenta dispositivos de biopsia y, en particular, el elemento de sujeción y retención de tejido de los mismos y su posición con respecto a una aguja de biopsia.

[0006] El documento WO01/15609 divulga catéteres, kits y métodos para eliminar material de un lumen corporal. Los catéteres y métodos pueden usarse en una variedad de lúmenes corporales; incluyendo, pero sin limitación, arterias coronarias y otras.

[0007] El documento US2016/030014 muestra una aguja de biopsia configurada para maximizar el rendimiento de muestreo de tejido y garantizar además la recogida de una unidad cohesiva de tejido muestreado. La aguja de biopsia proporciona una ranura de corte distinta definida en un lado de una porción distal de la aguja. La ranura de corte lateral está configurada para recoger un núcleo completo de muestra de tejido y mantener intacto el núcleo completo. El documento US2014/163418 divulga un aparato y método de muestreo de tejido. Algunas realizaciones comprenden una aguja de biopsia que tiene una porción distal expansible lateralmente que comprende espinas que se alejan entre sí cuando no están restringidas y que se mueven una hacia la otra cuando están restringidas para hacerlo por una vaina. En algunas realizaciones, dichas espinas comprenden dientes que apuntan hacia dentro diseñados para atrapar muestras de tejido cuando dicha aguja se retrae del tejido

[0008] Como tal, la biopsia generalmente se limita a la pared septal del ventrículo derecho, cuyo miocardio puede no ser representativo del ventrículo izquierdo (VI), donde reside gran parte de la patología difícil de diagnosticar. La presente invención está dirigida a un dispositivo que puede fabricarse para ser un bioptomo más pequeño y más direccionable que puede permitir un acceso más fácil y seguro a la mayoría de las partes del miocardio del VI, así como otras partes del cuerpo, permitiendo una biopsia con un mayor rendimiento diagnóstico y una mayor seguridad general.

[0009] Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un dispositivo de biopsia mejorado que sea capaz de obtener muestras de tejido más pequeñas y más uniformes de cualquier parte del corazón mientras causa un daño mínimo al tejido del sujeto que se está muestreando. El dispositivo puede usarse para cualquier procedimiento de biopsia y no solo para obtener una muestra de biopsia del corazón. Por ejemplo, el dispositivo también es adecuado para obtener una muestra de biopsia de tumores de pulmón haciendo avanzar el dispositivo a través del sistema endovascular de un paciente o del sistema endobronquial de un paciente.

[0010] Breve descripción de la invención

[0011] De acuerdo con la presente invención, se proporciona un dispositivo de biopsia que comprende las características enumeradas en la reivindicación 1.

[0012] De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un kit de partes que comprende un dispositivo de biopsia como se ha definido anteriormente en forma de un kit de partes estéril y preenvasado para un solo uso.

[0013] Definiciones

[0014] Extremo proximal: define el extremo de la porción relevante del dispositivo de biopsia que es el más cercano al médico cuando el dispositivo está en uso.

[0015] Extremo distal: define el extremo de la porción relevante del dispositivo de biopsia que está más lejos del médico cuando el dispositivo está en uso.

[0016] Eje longitudinal del elemento de varilla: eje a lo largo de la longitud del elemento de varilla que está definido por los extremos distal y proximal del elemento de varilla. El elemento de varilla puede ser flexible y, por lo tanto, el eje longitudinal no necesita ser recto, sino que también puede extenderse a lo largo de una trayectoria curva cuando el elemento de varilla está en una configuración doblada.

[0017] Eje longitudinal del elemento de punta: eje a lo largo de la longitud del elemento de punta que está definido por los extremos distal y proximal del elemento de punta.

[0018] Desplazamiento angular entre el elemento de varilla y el elemento de punta: el elemento de punta se coloca de modo que el eje longitudinal del elemento de punta esté desplazado angularmente con respecto al eje longitudinal del elemento de varilla alargado, lo que significa que el eje longitudinal del elemento de punta y el elemento de varilla alargado se cruzan en un único punto. El experto en la materia apreciaría que los ejes longitudinales no tienen que cruzarse realmente. Por ejemplo, en realizaciones donde el elemento de punta y el elemento de varilla alargada están conectados por una porción de bisagra, lo que significa que el elemento de punta y el elemento de varilla alargada no están unidos físicamente entre sí, sus ejes longitudinales no se cruzan físicamente. Sin embargo, si los ejes longitudinales se extendieran más allá de los extremos distal y proximal del elemento de varilla y el elemento de punta, inevitablemente se cruzarían en un único punto y estarían desplazados angularmente entre sí.

[0019] Breve descripción de los dibujos

[0020] Las realizaciones de la invención, junto con sus ventajas, pueden entenderse mejor a partir de la siguiente descripción detallada tomada junto con las figuras adjuntas donde las mismas características se representan con los mismos números.

[0021] La Figura 1 es una vista lateral de una realización del dispositivo de biopsia inventivo.

[0022] La Figura 2 es una vista lateral del dispositivo de biopsia mostrado en la Figura uno con el primer eje longitudinal del elemento de varilla y el segundo eje longitudinal del elemento de punta identificados.

[0023] La Figura 3 muestra el dispositivo de las Figuras 1 y 2 desde una perspectiva frontal.

[0024] La Figura 4 muestra múltiples vistas de una realización del elemento de punta de acuerdo con la invención. La Figura 5 muestra una comparación de tamaño entre los bioptomos usados actualmente y la escala a la que se puede fabricar el dispositivo de la presente invención mientras sigue siendo utilizable para obtener una muestra de biopsia.

[0025] La Figura 6A muestra una muestra de tejido que se ha obtenido mediante el dispositivo de la invención y se ha teñido con tinción de May-Grünwald-giemsa. La Figura 6B muestra una muestra de tejido teñido obtenida por el dispositivo de la invención para confirmar la presencia de troponina I en el tejido. La Figura 6C muestra una muestra de tejido con estriación destacada.

[0026] La Figura 7 muestra las puntuaciones de alineación de 24 microbiopsias de muestra obtenidas por el dispositivo de la invención.

[0027] La Figura 8 muestra el mapeo de genes de las 24 muestras de la Figura 7

[0028] La Figura 9 muestra los resultados del análisis de PCA de muestras de tejido obtenidas por el dispositivo de la invención.

[0029] Descripción detallada de la invención

[0030] La invención no debe interpretarse como limitada a cualquiera de las siguientes realizaciones o cualquiera de las características descritas en estas realizaciones excepto a aquellas características presentes en las reivindicaciones independientes. Asimismo, se prevé que todas las características en las realizaciones puedan combinarse con otras características en otras realizaciones cuando sea apropiado y razonablemente plausible.

[0031] De acuerdo con la presente invención, se divulga un dispositivo de biopsia que comprende un elemento de varilla flexible alargado que tiene un extremo proximal y un extremo distal que definen un primer eje longitudinal. El dispositivo también comprende un elemento de punta que tiene un extremo proximal y un extremo distal que definen un segundo eje longitudinal.

[0032] El elemento de punta está ubicado en o hacia el extremo distal del elemento de varilla alargado y se coloca de modo que el eje longitudinal del elemento de punta esté desplazado angularmente con respecto al eje longitudinal del elemento alargado. Por el término 'ubicado hacia' se entiende que el elemento de punta está ubicado en el extremo distal del elemento de varilla y está conectado directamente al elemento de varilla o está conectado a través de una porción de conexión, tal como una sección de bisagra.

[0033] El extremo distal del elemento de punta está configurado para poder penetrar en el tejido de un sujeto y el extremo proximal del elemento de punta comprende una porción de corte para cortar el tejido de un sujeto. Preferiblemente, el extremo distal del elemento de punta tiene la forma de una punta afilada que es capaz de penetrar el tejido de un sujeto. Por ejemplo, el extremo distal del elemento de punta puede tener la forma de una punta cónica, una punta biselada o una punta franseen (triangular).

[0034] En una realización, el extremo distal del elemento de punta es sólido, es decir, que no comprende un lumen hueco y/o que la cara del extremo distal del elemento de punta que es capaz de penetrar en el tejido de un sujeto es sólida. Convenientemente, el extremo distal del elemento de punta tiene la forma de una punta biselada en un ángulo agudo con respecto al eje longitudinal del elemento de punta para penetrar en el tejido de un sujeto. En una realización de este tipo, el ángulo agudo puede ser de aproximadamente 1° a aproximadamente 45°, por ejemplo, de aproximadamente 1° a aproximadamente 30°, tal como de aproximadamente 5° a aproximadamente 30°, preferiblemente de aproximadamente 10° a aproximadamente 30° y más preferiblemente de aproximadamente 10° a aproximadamente 20°.

[0035] Preferiblemente, la longitud total del elemento de punta (es decir, la longitud desde el extremo de la porción distal del elemento de punta hasta el extremo de la porción proximal del elemento de punta) es de aproximadamente 500 µm a aproximadamente 5000 µm, por ejemplo, de aproximadamente 1000 µm a aproximadamente 4000 µm, tal como de aproximadamente 1000 µm a aproximadamente 3000 µm.

[0036] Ventajosamente, la anchura del elemento de punta es de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 1000 µm, tal como de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 500 µm, por ejemplo, de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 500 µm, preferiblemente de aproximadamente 300 µm a aproximadamente 500 µm.

[0037] En cuanto al elemento de varilla, la anchura de este elemento es preferiblemente de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 500 µm, tal como de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 400 µm, por ejemplo, de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 300 µm, preferiblemente de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 300 µm. No hay limitación en la longitud que puede tener el elemento de varilla.

[0038] Durante su uso, el dispositivo se entrega en un sitio corporal de un sujeto. Por ejemplo, el dispositivo puede entregarse en un sitio corporal de un sujeto mediante el uso de un catéter guía. Los catéteres guía son tubos flexibles huecos para su inserción en una cavidad, conducto o vaso corporal. Los catéteres guía generalmente tienen una longitud de al menos aproximadamente 100 cm y, en algunos casos, hasta aproximadamente 150 cm. Durante su uso, el extremo distal del catéter guía avanza a través de la cavidad corporal hacia el sitio corporal de interés. Al ser entregado en el sitio corporal de interés, el dispositivo de biopsia de acuerdo con la invención puede introducirse a través de un puerto de entrada ubicado en el extremo proximal del catéter guía y avanzar a través del lumen del catéter guía.

[0039] Preferiblemente, el dispositivo (y el catéter guía, si se usa) se hace avanzar hasta el sitio corporal de interés a través del sistema endovascular o endobronquial del paciente.

[0040] Al alcanzar el extremo distal del catéter guía, el dispositivo de biopsia puede avanzarse entonces fuera de un puerto de salida del catéter guía ubicado en el extremo distal del mismo. El extremo distal del elemento de punta es la primera porción del dispositivo de biopsia que sale del puerto de salida del catéter guía de modo que en el avance adicional, el elemento de punta penetra en el tejido del sitio corporal de interés.

[0041] Opcionalmente, el dispositivo de biopsia puede alojarse dentro de un microcatéter, que a su vez está ubicado dentro del catéter guía. Al hacer avanzar el dispositivo fuera del catéter guía, esto puede hacerse simultáneamente con el microcatéter y, una vez que el dispositivo ha salido del catéter guía, puede avanzarse aún más mientras el microcatéter se retiene en posición (o se retrae) para exponer el dispositivo.

[0042] Al penetrar en el tejido, el dispositivo avanza aún más a una profundidad de tejido desde la que se desea que se tome una muestra.

[0043] El elemento de punta y el elemento de varilla están rígidamente fijados entre sí de modo que cuando el elemento de punta penetra en el tejido del sujeto, el eje longitudinal del elemento de punta ya está desplazado angularmente con respecto al eje longitudinal del elemento de varilla en el ángulo deseado.

[0044] El elemento de punta y el elemento de varilla están rígidamente fijados entre sí de modo que sus ejes longitudinales estén permanentemente desplazados.

[0045] Asimismo, el elemento de varilla y/o el elemento de punta pueden ser rígidos, es decir, que el material del que están hechos es sustancialmente rígido.

[0046] Preferiblemente, el eje longitudinal del elemento de punta está posicionado para estar desplazado en un ángulo de aproximadamente 1° a aproximadamente 60° con respecto al eje longitudinal del elemento de varilla alargada. Por ejemplo, el ángulo de desplazamiento puede ser de aproximadamente 1° a aproximadamente 50°, tal como de aproximadamente 1° a aproximadamente 40°, o de aproximadamente 1° a aproximadamente 20°. Preferiblemente, el ángulo de desplazamiento puede ser de aproximadamente 5° a aproximadamente 20° y más preferiblemente de aproximadamente 10° a aproximadamente 20°. Idealmente, el ángulo de desplazamiento es de 60° o menos para permitir que el extremo distal del elemento de punta penetre fácilmente en el tejido y para permitir que la porción de corte penetre en el tejido no penetrado por el extremo distal del elemento de punta cuando el dispositivo se retrae del tejido.

[0047] Como se detalla arriba, el extremo distal del dispositivo comprende una porción de corte para cortar tejido de un sujeto. Con el eje longitudinal del elemento de punta estando desplazado angularmente con respecto al eje longitudinal del elemento de varilla, esto permite que la porción de corte del elemento de punta corte tejido que no ha sido dañado por el extremo distal de la punta en la penetración y también permite que se tome una muestra más uniforme ya que la muestra de tejido se extraerá del orificio creado por la penetración.

[0048] Ventajosamente, la porción de corte del elemento de punta comprende una cuchilla puntiaguda, en donde la punta de la cuchilla se extiende sustancialmente en la dirección proximal del eje longitudinal del elemento de punta. Es decir, la punta de la cuchilla se extiende en una dirección que está dentro de 20°, tal como dentro de 15°, 10° o 5°, de la dirección del eje longitudinal del elemento de punta.

[0049] Convenientemente, la porción de corte del elemento de punta comprende dos cuchillas puntiagudas, en donde las puntas de las cuchillas se extienden sustancialmente en la dirección proximal (describiéndose el término 'sustancialmente' en el párrafo anterior) del eje longitudinal del elemento de punta.

[0050] Preferiblemente, las cuchillas se extienden paralelas entre sí sustancialmente en la dirección proximal del eje longitudinal del elemento de punta.

[0051] Cuando la porción de corte tiene la forma de una cuchilla puntiaguda o múltiples cuchillas, la longitud de la(s) cuchilla(s) es preferiblemente de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 2000 µm, por ejemplo, de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 1000 µm, tal como de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 500 µm, preferiblemente de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 500 µm y más preferiblemente de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 400 µm.

[0052] La porción de corte también puede tener la forma de un borde biselado en un ángulo agudo con respecto al eje longitudinal del elemento de punta. Preferiblemente, donde tanto la porción de penetración como la porción de corte tienen forma de bisel, las puntas del bisel se extienden en direcciones diametralmente opuestas. Es decir, cuando se ve desde un ángulo lateral, el elemento de punta toma la forma de un paralelogramo o pseudoparalelogramo (si los ángulos de bisel no son idénticos).

[0053] En una realización de este tipo en la que la porción de corte tiene la forma de un borde biselado, que también puede comprender una o más cuchillas puntiagudas como se detalla en el presente documento, el ángulo agudo puede ser de aproximadamente 1° a aproximadamente 45°, por ejemplo, de aproximadamente 1° a aproximadamente 35°, tal como de aproximadamente 5° a aproximadamente 35°, preferiblemente de aproximadamente 10° a aproximadamente 35° y más preferiblemente de aproximadamente 20° a aproximadamente 35°.

[0054] Ventajosamente, la porción de corte comprende dos cuchillas de un solo filo que están enfrentadas entre sí, en donde las cuchillas están separadas entre sí para definir un hueco o una hendidura en la porción de corte entre las cuchillas. Preferiblemente, la anchura del hueco es de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 500 µm, por ejemplo, de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 400 µm, tal como de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 300 µm, preferiblemente de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 300 µm.

[0055] Una ventaja adicional de la invención es que, debido a la configuración única del dispositivo, se obtiene un tamaño de muestra mucho más fiable y uniforme que los dispositivos de biopsia utilizados actualmente.

[0056] Una ventaja adicional de la invención es que el diseño permite que el dispositivo se produzca y funcione en pequeñas dimensiones para que todo el dispositivo encaje en un microcatéter, lo que hace que el sistema sea flexible y mínimamente invasivo.

[0057] Asimismo, la muestra obtenida por el presente dispositivo está mucho menos dañada que las muestras obtenidas por los dispositivos utilizados actualmente. Como resultado, el dispositivo puede fabricarse para que sea mucho más pequeño que los dispositivos de biopsia utilizados actualmente y, por lo tanto, la muestra de tejido obtenida por el dispositivo inventivo puede tener una masa en el rango de miligramo, o incluso submiligramo, sin dejar de ser adecuada para su evaluación citológica y bioquímica, incluyendo análisis transcriptómico, proteómico y genético. Por ejemplo, la masa de muestra obtenida por el dispositivo de acuerdo con la invención puede ser inferior a aproximadamente 10 mg, tal como inferior a aproximadamente 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 mg. Preferiblemente, la masa de muestra obtenida por el dispositivo está en el rango de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5 mg, tal como de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mg y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 mg. Esto tiene el beneficio adicional de que el dispositivo de la invención puede causar mucho menos daño al tejido, tanto el tejido de muestra como el tejido que queda en el cuerpo, que los dispositivos actualmente usados.

[0058] Asimismo, debido a la capacidad de fabricar el dispositivo con dimensiones mucho más pequeñas que los dispositivos utilizados actualmente, el dispositivo inventivo puede usarse para acceder y tomar muestras de tejidos a los que no se puede acceder mediante dispositivos usados actualmente.

[0059] Después de alcanzar la profundidad deseada dentro del tejido de interés, se detiene el avance del dispositivo de biopsia en el tejido. Se obtiene una muestra del tejido usando la porción de corte del elemento de punta.

[0060] Preferiblemente, para obtener la muestra, el elemento de punta se gira primero después del avance y luego se retrae en la dirección proximal. No hay limitación en la cantidad de rotación que se requiere para obtener la muestra y esto depende de las circunstancias específicas. Por ejemplo, el dispositivo puede girarse 90°, 180°, 270° o incluso 360° completos. A su vez, no hay limitación en la dirección en la que se gira el dispositivo, ya sea en sentido horario o antihorario y esto dependerá de la configuración de la porción de corte.

[0061] Convenientemente, el elemento de varilla comprende un canal ubicado en su extremo distal y, preferiblemente, el canal del elemento de varilla se coloca opuesto y orientado hacia la porción de corte del elemento de punta. Cuando el dispositivo comprende un hueco en la porción de corte, el canal también puede colocarse para estar opuesto y orientado hacia el vacío. El elemento de canal proporciona ventajosamente espacio adicional para retener la muestra de tejido después de que la porción de corte haya cortado una muestra de tejido.

[0062] Preferiblemente, la profundidad de la depresión es aproximadamente del 20 % al 70 % de la anchura del elemento de varilla, tal como de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 60 % de la anchura del elemento de varilla, preferiblemente de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % de la anchura del elemento de varilla. Ventajosamente, el elemento de varilla está dispuesto de manera deslizante y giratoria dentro del lumen de un elemento de vaina, en donde la vaina comprende un extremo proximal y un extremo distal, extendiéndose el elemento de varilla desde el extremo distal del elemento de vaina.

[0063] En una realización, el elemento de vaina tiene un diámetro exterior de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 1000 µm, tal como de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 500 µm, por ejemplo, de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 500 µm, preferiblemente de aproximadamente 300 µm a aproximadamente 500 µm. Preferiblemente, el lumen del elemento de vaina tiene un diámetro de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 1000 µm, tal como de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 500 µm, por ejemplo, de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 500 µm, preferiblemente de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 400 µm. En cualquier caso, el diámetro del lumen del elemento de vaina es menor que el diámetro exterior del elemento de vaina. Convenientemente, el elemento de vaina comprende un yunque en el extremo distal del elemento de vaina de manera que puede formar una relación de cuchilla y yunque con la porción de corte del elemento de punta durante su uso. Preferiblemente, el yunque se extiende alrededor de al menos parte de, o preferiblemente todo el borde de, el lumen en el extremo distal del elemento de vaina. Más preferiblemente, el yunque es uniforme y simétrico alrededor de todo el borde del lumen en el extremo distal del elemento de vaina. Por el término 'yunque' se entiende que el extremo distal del elemento de vaina es un borde romo, o es un borde afilado, por ejemplo, un borde biselado.

[0064] Preferiblemente, el yunque tiene la forma de un borde biselado (que puede afilarse) que forma un ángulo agudo de aproximadamente 1° a aproximadamente 45°, por ejemplo, de aproximadamente 1° a aproximadamente 30°, tal como de aproximadamente 5° a aproximadamente 30°, preferiblemente de aproximadamente 10° a aproximadamente 30° y más preferiblemente de aproximadamente 10° a aproximadamente 20°.

[0065] En realizaciones en las que el dispositivo de biopsia comprende un elemento de vaina, el elemento de varilla puede estar en una posición retraída antes de la penetración del tejido de modo que el extremo proximal del elemento de punta haga tope con el extremo distal del elemento de vaina. Es decir, el elemento de varilla se retrae dentro del elemento de vaina de modo que el extremo proximal del elemento de punta se detiene cuando alcanza, y descansa contra, el extremo distal del elemento de vaina. Sin embargo, el extremo distal del elemento de punta permanece fuera del elemento de vaina para que la punta pueda penetrar en el tejido al avanzar. El dispositivo puede retenerse en esta configuración mientras avanza hacia el tejido y el elemento de punta, el elemento de varilla y la vaina se hacen avanzar juntos, con el extremo proximal del elemento de punta penetrando primero en el tejido de interés. Al alcanzar una cierta profundidad predefinida, el paso del elemento de vaina hacia el interior del tejido puede detenerse y el elemento de punta y el elemento de varilla del dispositivo pueden avanzar aún más hacia el interior del tejido y fuera de la vaina. Al alcanzar la profundidad de tejido deseada final, la muestra de tejido se puede obtener como se ha detallado anteriormente rotando el elemento de punta. Después de la rotación, el elemento de varilla puede retraerse dentro del elemento de vaina y la porción de corte de la parte proximal del elemento de punta corta así una sección de tejido y, a medida que el elemento de varilla se retrae dentro de la vaina, el yunque del elemento de vaina puede actuar como un borde de corte adicional para cortar el tejido y retener, dentro del canal de la varilla, una muestra del tamaño deseado.

[0066] En una realización alternativa, la rotación del elemento de punta para cortar el tejido y la retracción del elemento de varilla en la vaina pueden llevarse a cabo simultáneamente. En cualquier realización, después de que la varilla se haya retraído dentro de la vaina de modo que el extremo proximal del elemento de punta haga tope con el extremo distal de la vaina como se ha descrito anteriormente, el dispositivo se retrae entonces fuera del tejido y finalmente se retrae fuera del cuerpo del sujeto.

[0067] Una ventaja de retraer el elemento de varilla de vuelta al interior de la vaina, y el elemento de punta hacia la parte distal del elemento de vaina, es que la muestra de tejido se aloja dentro de la vaina, al menos parcialmente, preferiblemente dentro del canal del elemento de varilla, de modo que, al retraerse, la muestra esté segura y no pueda escaparse. Por ejemplo, si el dispositivo se está utilizando para obtener una muestra de tejido cardíaco, entonces, si la muestra no estaba asegurada, podría escapar potencialmente a la endovasculatura del paciente y provocar una embolia.

[0068] Ventajosamente, el elemento de vaina comprende un casquillo que actúa como un elemento de limitación de profundidad de intrusión ubicado proximalmente al extremo distal. Por ejemplo, el casquillo puede tener la forma de un reborde saliente para proporcionar al usuario un punto de parada definido para ayudar a la inserción correcta de la vaina a la profundidad deseada en el tejido.

[0069] Preferiblemente, el casquillo puede tener una anchura total de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 2000 µm, tal como de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 1000 µm, por ejemplo, de aproximadamente 500 µm a aproximadamente 1000 µm, preferiblemente de aproximadamente 500 µm a aproximadamente 800 µm. El casquillo puede fijarse rígidamente al elemento de vaina o, como alternativa, el casquillo puede moverse en el elemento de vaina para permitir que el usuario adapte la profundidad a la que la vaina penetrará en el tejido durante el uso. Por ejemplo, el casquillo puede deslizarse alrededor de la circunferencia exterior de la vaina. Como otro ejemplo, el exterior de la vaina puede comprender una rosca de tornillo que se extiende alrededor de su circunferencia y el casquillo puede ser un tubo con un lumen interno que también comprende una rosca de tornillo opuesta a la rosca de la vaina y configurada de modo que el casquillo pueda enroscarse en la vaina. Esto permitiría que el usuario adapte la profundidad a la que penetra el elemento de vaina durante el uso y proporciona un dispositivo más versátil.

[0070] Convenientemente, el casquillo está compuesto por un metal, preferiblemente oro, platino u otro metal radiopaco. Preferiblemente, cualquiera de los componentes del dispositivo, incluyendo el elemento de punta, el elemento de varilla y/o el elemento de vaina pueden, independientemente, estar compuestos por una aleación con memoria de forma, preferiblemente Nitinol, que es una aleación de níquel y titanio. Ventajosamente, la aleación con memoria de forma está compuesta de aproximadamente el 20 % en peso a aproximadamente el 60 % en peso de titanio y de aproximadamente el 80 % en peso a aproximadamente el 40 % en peso de níquel, tal como de aproximadamente el 30 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso de titanio y de aproximadamente el 70 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso de níquel, preferiblemente de aproximadamente el 40 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso de titanio y de aproximadamente el 60 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso de níquel.

[0071] De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un kit de partes que comprende un dispositivo de biopsia como se ha definido anteriormente en forma de un dispositivo estéril, kit de partes preenvasado para un solo uso. Preferiblemente, el kit comprende además un microcatéter y/o un catéter guía y estos componentes adicionales, junto con cualquier otro componente del kit, puede proporcionarse en el mismo envase que el dispositivo de biopsia o en un envase separado.

[0072] También se prevé que el propio dispositivo pueda suministrarse en partes separadas en el kit (es decir, elemento de varilla, elemento de punta y elemento de vaina) y el usuario ensambla el dispositivo antes de su uso.

[0073] Un método para obtener una biopsia de un sujeto usando un dispositivo como se ha definido anteriormente comprende: entregar el dispositivo como se ha definido anteriormente a una ubicación del cuerpo;

[0074] hacer avanzar el extremo distal del elemento de punta del dispositivo en un tejido de modo que la totalidad del elemento de punta avance en el tejido; y

[0075] retirar el elemento de punta del tejido.

[0076] El método de uso puede comprender cualquiera de las etapas detalladas anteriormente.

[0077] Preferiblemente, después de penetrar en el tejido y antes de la retracción, el elemento de punta se gira en el tejido.

[0078] Ventajosamente, donde el dispositivo comprende una porción de vaina al hacer avanzar el dispositivo en el tejido, el elemento de varilla se retrae dentro de la porción de vaina de modo que el extremo proximal del elemento de punta se apoya en el extremo distal de la porción de vaina.

[0079] Convenientemente, después de hacer avanzar el dispositivo en el tejido, el elemento de varilla se extiende fuera de la porción de vaina haciendo así que los elementos de punta y de varilla penetren más en el tejido.

[0080] Preferiblemente, al retirar el elemento de punta del tejido, el elemento de varilla se retrae primero en la porción de vaina y, opcionalmente, cuando el dispositivo de biopsia comprende un elemento de vaina con un yunque ubicado en el extremo distal, esto puede proporcionar una relación de cuchilla y yunque con la porción de corte del elemento de punta en uso.

[0081] Ventajosamente, la masa de muestra obtenida por el dispositivo cuando se usa de acuerdo con la invención puede ser inferior a aproximadamente 10 mg, tal como inferior a aproximadamente 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 mg. Preferiblemente, la masa de muestra obtenida por el dispositivo está en el rango de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5 mg, tal como de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mg y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 mg.

[0082] Como se ha descrito anteriormente, el dispositivo de acuerdo con la invención puede usarse para obtener muestras de tejido de muchas partes de un paciente, tal como el corazón o el pulmón, y el tamaño del dispositivo puede modificarse dependiendo de su uso previsto.

[0083] Una ventaja del presente dispositivo es que puede fabricarse en tamaños que son mucho más pequeños que los bioptomos utilizados actualmente y, por lo tanto, el tamaño de muestra obtenido por el dispositivo puede ser mucho más pequeño que el tamaño de muestra obtenido por los dispositivos actuales.

[0084] Los inventores han ideado un nuevo protocolo para preparar muestras de tejido para su posterior análisis, en donde la muestra de tejido es mucho más pequeña que la muestra de tejido requerida para su uso en la mayoría de los métodos de preparación y análisis conocidos. Se ha descubierto que, a pesar del pequeño tamaño de la muestra de tejido obtenida/utilizada, el protocolo ideado por los inventores permite un análisis y muestreo precisos y reproducibles de pequeñas muestras de tejido.

[0085] Ventajosamente, la muestra de tejido puede tener un tamaño de menos de aproximadamente 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 mg. Preferiblemente, el tamaño de la muestra de tejido es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5 mg, tal como de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mg y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 mg. Convenientemente, el análisis realizado puede seleccionarse de la lista que consiste en histología, citología, proteómica, transcriptómica y análisis genético.

[0086] Preferiblemente, después de obtener la muestra, ya sea mediante el uso del dispositivo de acuerdo con la invención o mediante otro dispositivo o método, la muestra se congela inmediatamente, preferiblemente colocando la muestra de tejido en un recipiente y poniendo el recipiente en contacto con hielo seco para preservar la muestra para su posterior análisis. El término "inmediatamente" en este contexto significa dentro de los 10 minutos posteriores a la obtención de la muestra de tejido, tal como dentro de los 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 minuto de la obtención de la muestra de tejido. Lo más preferiblemente, la muestra de tejido se coloca en el recipiente, que luego se coloca sobre hielo seco, en menos de un minuto de la toma de la muestra.

[0087] Ventajosamente, se añaden de aproximadamente 10 µl a aproximadamente 200 µl de tampón de lisis a la muestra de tejido, tal como de aproximadamente 10 µl a aproximadamente 100 µl, preferiblemente de aproximadamente 10 µl a aproximadamente 50 µl. Después de lo cual, la muestra puede homogeneizarse, preferiblemente agitando en un vórtex de sobremesa durante 1 a 60 segundos, tal como de 5 a 30 segundos y preferiblemente de 10 a 20 segundos. Convenientemente, la muestra se centrifuga, preferiblemente en una microcentrífuga de sobremesa, durante 5 segundos a dos minutos, tal como de 5 segundos a 60 segundos, preferiblemente de 5 segundos a 30 segundos. Ventajosamente, la muestra se homogeneiza y centrifuga como se ha descrito anteriormente al menos una vez más, como dos, tres, cuatro o cinco veces más.

[0088] Preferiblemente, las muestras se incuban durante 10 a 60 minutos, tal como de 10 a 30 minutos, a una temperatura de 35 °C a 40 °C, tal como de 35 °C a 38 °C.

[0089] Ventajosamente, la muestra de tejido se homogeneiza y se centrifuga una vez más de acuerdo con el método descrito anteriormente, preferiblemente, la muestra se somete a las etapas de homogeneización y centrifugación dos veces más.

[0090] Convenientemente, se añaden aproximadamente 25 µl a aproximadamente 500 µl de tampón a la muestra después de la homogeneización y centrifugación, tal como de aproximadamente 25 µl a aproximadamente 250 µl, tal como de aproximadamente 25 µl a aproximadamente 100 µl.

[0091] Preferiblemente, luego se agregan perlas magnéticas a la muestra, en donde las perlas magnéticas están configuradas para unirse al ARN a través de la inmovilización reversible en fase sólida en la superficie de las perlas magnéticas. Bajo las siguientes etapas, el ARN se extrae de la muestra de tejido y se une a la superficie de las perlas magnéticas para que la muestra pueda lavarse.

[0092] Ventajosamente, la muestra se somete a otra etapa de incubación durante aproximadamente 5 a aproximadamente 30 minutos, tal como de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 minutos, preferiblemente durante aproximadamente 5 a aproximadamente 20 minutos a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C, tal como de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, preferiblemente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C.

[0093] Convenientemente, la muestra se coloca en un imán durante aproximadamente 5 a 30 minutos, tal como de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 minutos. Después de lo cual, el sobrenadante se decanta preferiblemente. Idealmente, luego se lava la muestra, preferiblemente varias veces (tal como 2, 3, 4 o 5 veces) con tampón. Preferiblemente, se añaden de aproximadamente 20 µl a aproximadamente 200 µl de tampón a la muestra para lavarla, tal como de aproximadamente 20 µl a aproximadamente 100 µl de tampón, preferiblemente de aproximadamente 20 µl a aproximadamente 80 µl de tampón. Después de lo cual, la muestra se coloca en un imán como se ha descrito anteriormente y el sobrenadante se decanta.

[0094] Ventajosamente, la muestra se lava luego con una solución de etanol, preferiblemente se usa una solución de etanol que comprende de aproximadamente 75 % en volumen a 95 % en volumen de etanol y aproximadamente el 25 % en volumen y el 5 % en volumen de agua, tal como de aproximadamente el 80 % en volumen a aproximadamente el 90 % en volumen de etanol y aproximadamente el 20 % en volumen y el 10 % en volumen de agua. Después de lo cual, la muestra se coloca preferiblemente en un imán como se ha descrito anteriormente y el sobrenadante se decanta. Preferiblemente, cuando se lava con etanol, la muestra se lava con aproximadamente 50 µl a aproximadamente 500 µl de la solución descrita en el párrafo anterior, tal como de aproximadamente 50 µl a aproximadamente 200 µl, preferiblemente de aproximadamente 100 µl a aproximadamente 200 µl.

[0095] Preferiblemente, se añaden de aproximadamente 1 µl a aproximadamente 100 µl de solución de ADNasa a la muestra, tal como de aproximadamente 1 µl a aproximadamente 50 µl, preferiblemente de aproximadamente 3 aproximadamente 10 µl de solución de ADNasa.

[0096] Después de añadir ADNasa, la muestra se incuba durante 5 a 30 minutos, tal como de 10 a 20 minutos, a una temperatura de 35 °C a 40 °C, tal como de 35 °C a 38 °C.

[0097] Ventajosamente, se añaden de aproximadamente 10 µl a aproximadamente 200 µl de tampón de lavado a la muestra, tal como de aproximadamente 10 µl a aproximadamente 100 µl de tampón de lavado y, preferiblemente, la muestra se incuba durante aproximadamente 1 a aproximadamente 20 minutos, tal como de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 minutos, preferiblemente durante aproximadamente 1 a aproximadamente 10 minutos a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C, tal como de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, preferiblemente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C.

[0098] Convenientemente, la muestra se coloca luego en un imán durante aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos, tal como de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 10 minutos. Después de lo cual, el sobrenadante se elimina preferiblemente.

[0099] Preferiblemente, a continuación, se añade una solución de etanol a la muestra para lavar la muestra. Ventajosamente, la solución de etanol comprende de aproximadamente el 75 % en volumen al 95 % en volumen de etanol y se usa aproximadamente el 25 % en volumen y el 5 % en volumen de agua, tal como de aproximadamente el 80 % en volumen a aproximadamente el 90 % en volumen de etanol y aproximadamente el 20 % en volumen y el 10 % en volumen de agua. Después de lo cual, la muestra se coloca preferiblemente en un imán como se ha descrito anteriormente y el sobrenadante se decanta.

[0100] Preferiblemente, cuando se lava con etanol, la muestra se lava con aproximadamente 50 µl a aproximadamente 500 µl de la solución descrita en el párrafo anterior, tal como de aproximadamente 50 µl a aproximadamente 200 µl, preferiblemente de aproximadamente 100 µl a aproximadamente 200 µl.

[0101] Convenientemente, después de retirar el sobrenadante, las perlas magnéticas se dejan secar durante un período de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 30 minutos, tal como de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos, preferiblemente de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 10 minutos, a temperatura ambiente.

[0102] Ventajosamente, después del secado, las perlas magnéticas se resuspenden en agua de nucleasa para liberar el ARN que está unido a la superficie de las perlas magnéticas. Preferiblemente, el volumen de agua de nucleasa utilizado es de aproximadamente 1 µl a aproximadamente 50 µl, tal como de aproximadamente 1 µl a aproximadamente 30 µl, por ejemplo, de aproximadamente 1 µl a aproximadamente 20 µl, preferiblemente de aproximadamente 1 µl a aproximadamente 10 µl.

[0103] Preferiblemente, las perlas resuspendidas se incuban a continuación a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 10 minutos, tal como de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 5 minutos y luego se devuelve a un soporte magnético.

[0104] Convenientemente, el ARN eluido se transfiere a continuación a un recipiente nuevo para su almacenamiento. A continuación, se describirán las realizaciones específicas de la invención haciendo referencia a los dibujos adjuntos. Las Figuras 1 a 3 muestran una realización del dispositivo de biopsia (100) de la invención que tiene un elemento de varilla flexible alargado (108) y un elemento de punta (102). El elemento de varilla flexible comprende un extremo distal (110) y un extremo proximal (112) con el elemento de punta (102) ubicado hacia el extremo distal (110) del elemento de varilla.

[0105] El elemento de punta (102) también comprende un extremo distal (104) y un extremo proximal (106). En esta realización, el extremo distal tiene la forma de una punta afilada biselada que puede penetrar en el tejido de un sujeto. Desde el ángulo proporcionado en la Figura 1, el extremo de la porción de corte proximal del elemento de punta también tiene una forma biselada, siendo la punta del extremo proximal opuesta a la punta del extremo distal de la punta, de modo que en una proyección lateral el elemento de punta tiene la forma de un paralelogramo.

[0106] El extremo distal (104) y el extremo proximal (106) del elemento de punta (102) definen un eje longitudinal (202) que abarca la longitud longitudinal del elemento de punta (102), que se ejemplifica en la Figura 2. El extremo distal (110) y el extremo proximal (112) del elemento de varilla (108) definen un eje longitudinal (204) del elemento de varilla cuando está en una configuración recta.

[0107] El elemento de punta está desplazado angularmente con respecto al eje longitudinal del elemento de varilla de modo que los ejes longitudinales del elemento de punta y el elemento de varilla forman un punto donde se intersecan (206), que se indica en la Figura 2.

[0108] La Figura 3 muestra que la porción de corte del extremo proximal del elemento de punta tiene la forma de dos cuchillas puntiagudas (302) con un solo borde, en donde las palas están separadas entre sí para definir un hueco. En esta realización, las puntas de las cuchillas se extienden paralelas entre sí en la dirección proximal del eje longitudinal del elemento de punta y los bordes de cuchilla están enfrentados entre sí.

[0109] El elemento de varilla (108) comprende una porción de canal (114) que se coloca opuesta a y orientada hacia la porción de corte (106) del elemento de punta para ubicarse debajo del hueco entre las dos cuchillas puntiagudas (302). El dispositivo de biopsia de las Figuras 1 a 3 está configurado de modo que el elemento de varilla (108) esté dispuesto de manera deslizante y giratoria dentro del lumen de un elemento de vaina (116), en donde el elemento de punta (102) no puede entrar en el elemento de vaina (116) debido al desplazamiento angular entre los ejes longitudinales del elemento de punta y el elemento de varilla y el elemento de punta (102) hace tope con la abertura del elemento de vaina (116) cuando el elemento de varilla (108) está retraído. El elemento de vaina comprende un extremo distal (118) y un extremo proximal (120), comprendiendo el extremo distal un borde de corte biselado (122) dispuesto simétricamente alrededor de todo el lumen en el borde del extremo distal.

[0110] Hacia el extremo proximal del elemento de vaina (120), se ubica un casquillo (124) que actúa como un elemento de limitación de profundidad de intrusión para permitir el control sobre la profundidad máxima a la que el elemento de vaina puede avanzar en el tejido de un sujeto.

[0111] Durante su uso, el dispositivo se dirige hacia el sitio corporal de un sujeto, ya sea de forma independiente o mediante el uso de un catéter de guía, o un dispositivo similar de uso común. Al llegar al sitio corporal de interés, el dispositivo de biopsia avanza hacia el tejido corporal y el elemento de punta puntiaguda, que siempre se encuentra fuera del elemento de vaina, penetra en el tejido. En este punto, el elemento de varilla está en una posición completamente retraída dentro del elemento de vaina, de modo que el borde de corte del extremo distal del elemento de vaina hace tope con el extremo proximal del elemento de punta.

[0112] Al penetrar en el tejido, el dispositivo avanza aún más hacia el tejido y se detiene en una posición deseada o se detiene el avance cuando el casquillo de la vaina alcanza el tejido y resiste cualquier penetración adicional de la vaina en el tejido.

[0113] El elemento de punta y el elemento de varilla están rígidamente fijados entre sí de modo que el eje longitudinal del elemento de punta esté permanentemente desplazado con respecto al eje longitudinal del elemento de varilla.

[0114] Al alcanzar la profundidad deseada, la punta y el elemento de varilla avanzan aún más hacia el interior del tejido haciendo avanzar de manera deslizante el elemento de varilla fuera del elemento de vaina de modo que el canal del elemento de varilla quede descubierto.

[0115] Para obtener la muestra, la varilla y el elemento de punta se giran y luego se retraen dentro del elemento de vaina, donde el borde de corte biselado ubicado en el extremo distal del elemento de vaina actúa como un segundo borde de corte para cortar el tejido desde la dirección opuesta a la porción de corte del elemento de punta.

[0116] La retracción continúa hasta que el elemento de varilla vuelve a estar completamente alojado dentro del elemento de vaina y el extremo distal del elemento de vaina hace tope con el extremo proximal del elemento de punta. Esta acción da como resultado que una muestra de tejido esté contenida dentro del canal del elemento de varilla que está parcialmente alojado en la vaina, o, si el tamaño de la muestra de tejido es mayor que el valle, la muestra de tejido puede quedar atrapada dentro de la región de canal por la porción de corte.

[0117] Como una ligera variación del método, en lugar de que la rotación y retracción del elemento de punta se produzcan secuencialmente, estas etapas pueden ocurrir simultáneamente.

[0118] El dispositivo y el método de uso del dispositivo dan como resultado que se aloje una muestra uniforme de tamaño previsto dentro del canal del elemento de varilla con un daño mínimo al tejido que se está haciendo. Sin embargo, cuando se requieren muestras más grandes de tejido, entonces se prevé que el elemento de varilla no se retraiga dentro de la vaina después de la rotación y que después de la rotación, el dispositivo se retrae completamente del cuerpo del sujeto trayendo consigo un tamaño de muestra más grande del tejido.

[0119] Ejemplos

[0120] La presente invención se describirá adicionalmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos que no pretenden limitar el alcance de la invención.

[0121] Método de fabricación del dispositivo

[0122] A continuación se proporciona un método ilustrativo para fabricar el dispositivo de acuerdo con la invención. El dispositivo de la invención preparado por este método ilustrativo se compone de tres partes; a) el elemento de punta que es una sección de tubo de nitinol rectificada y cortada con láser de aproximadamente 2 mm de largo, b) el elemento de varilla que se fabrica a partir de un alambre de nitinol, a la que se une el elemento de punta, y c) la parte de alojamiento de nitinol del elemento de vaina con un extremo distal rectificado.

[0123] Nitinol es un término bien reconocido en la técnica y es una aleación de níquel-titanio que se distingue de otros materiales por su memoria de forma y características superelásticas.

[0124] El material utilizado para construir el dispositivo de biopsia de la invención puede ser tubos de nitinol con un diámetro exterior e interior de 380 y 280 µm respectivamente, y alambres de nitinol con un diámetro de 228 µm.

[0125] En este método ilustrativo, la primera etapa para crear el elemento de punta (102) implica rectificar los tubos con un ángulo de 15° a través de la sección transversal de los tubos. El tubo se gira 45 grados y se realiza un rectificado de 20° en cada lado. Los dos rectificados se encuentran en una punta afilada en el eje medio del tubo. Posteriormente, el tubo se corta con láser a 2 mm de la punta del rectificado, como se ilustra en la Figura 4. Después de que se realiza el mecanizado proximal del dispositivo, se gira 90 grados y se corta, produciendo dos bordes afilados en el extremo proximal (302).

[0126] Después de mecanizar el elemento de punta, luego se une a un alambre que se ha doblado manualmente con un ángulo entre 16-19°. Se ensambla en la parte superior del alambre y posteriormente se fija en su lugar con pegamento de cianoacrilato. Cualquier residuo de cianoacrilato se mecaniza con el láser. La punta del dispositivo se afila con el láser, coincidiendo con la molienda que se hizo inicialmente. Después del ensamblaje, el ángulo del extremo distal del elemento de punta es de aproximadamente 20 grados después del ensamblaje, como se ilustra en la Figura 4. El alambre se mecaniza distalmente cerca del extremo proximal del elemento de punta para crear una cavidad (canal, (114)), como se ilustra en las Figuras 1 y 3. La cavidad se mecaniza desde el lateral y se corta en forma de paralelogramo con dimensiones como se ilustra en la Figura 4.

[0127] El alambre se coloca dentro del tubo y el movimiento se controla con un dispositivo de torsión proximal que permite la rotación de la parte distal y limita el movimiento de traslación.

[0128] El elemento de vaina puede fabricarse rectificando un ahusamiento de 20° alrededor de toda la circunferencia del extremo distal de un tubo de nitinol y posteriormente pegando un casquillo de oro de 1 - 20 mm (dependiendo de la profundidad de muestreo deseada) desde el extremo distal con pegamento de cianoacrilato. Cualquier eventual molienda y residuos de cianoacrilato se eliminaron con el láser. La parte distal del dispositivo, unida al alambre, se colocó dentro del extremo proximal del elemento de vaina mediante montaje inverso y el movimiento de la parte distal se controló con un dispositivo de torsión unido al alambre que permitió la rotación de la parte distal y limitó el movimiento de traslación. Todo el dispositivo se diseñó para alojarse en un microcatéter de alto flujo de 2,7F clínicamente disponible para proporcionar soporte y proteger la punta afilada durante la navegación a través del cuerpo.

[0129] Procedimiento de muestreo

[0130] Todos los dispositivos probados en el procedimiento de muestreo consistían en una parte de alojamiento afilada cónicamente (elemento de vaina) y un alambre (elemento de varilla) unido a una punta de corte (elemento de punta) en el extremo distal que se avanzó hacia el endomiocardio de cerdos y luego se hizo girar y retrajo para "pellizcar" una pequeña muestra de tejido acuñándola en un bolsillo de recogida, a medida que el sistema de dispositivo se retraía a través del catéter guía.

[0131] Se midió el peso de cinco muestras obtenidas por el dispositivo y la masa promedio de la muestra obtenida fue de 0,052 mg, siendo los pesos individuales 0,04, 0,04, 0,09, 0,06 y 0,03 mg.

[0132] Un casquillo de limitación de profundidad proporciona visibilidad en fluoroscopia y minimiza el riesgo de perforación accidental de la pared del ventrículo. A medida que el dispositivo se retiraba del cuerpo, se utilizaron pinzas microquirúrgicas para extraer la muestra de tejido bajo supervisión microscópica y se almacenaron inmediatamente en un portaobjetos de microscopio para histología o en un tubo de PCR de 0,2 ml si se deseaba un análisis molecular. Mientras se extraía la pieza de tejido del microbioptomo, se examinó usando un microscopio quirúrgico o de disección y se le asignó una puntuación de tamaño (1-4, evaluada por un solo operador) basándose en el tamaño, apariencia y textura. El sistema de puntuación se describe en la tabla 1 a continuación.

[0133] Tabla 1

[0134] Puntuación Descripción % con diseño de dispositivo de óptimo

[0135] rendimiento

[0136] 1 Tejido mínimo, a menudo fragmentado. 14

[0137] 2 Pieza de tejido pequeña pero intacta, apenas visible sin 29

[0138] microscopio quirúrgico.

[0139] 3 Pieza de tamaño mediano que sobresale del bolsillo de muestra 43

[0140] del dispositivo. Claramente visible sin microscopía.

[0141] 4 Pieza grande que podría manipularse sin microscopio 14

[0142] quirúrgico.

[0143] Evaluación ex vivo y en simulador

[0144] La evaluación histológica ex vivo se realizó usando el dispositivo en miocardio post mortem, para evaluar el rendimiento. Los dispositivos también se probaron en un simulador hecho a medida, construido a partir de tubos de plástico y una cámara de vidrio acrílico, donde la navegación y el muestreo usando los prototipos podrían evaluarse en una situación anatómica realista.

[0145] Evaluación in vivo

[0146] La evaluación iterativa in vivo de los dispositivos se realizó en un modelo porcino en un laboratorio de angiocateterización 3D de grado clínico, totalmente equipado, en 23 cerdos adultos que pesaban un promedio de 37 kg, siendo el rango de pesos 29 - 48,5 kg. Brevemente, los animales se medicaron previamente con sedantes y se llevaron a una sala de angiografía clínica, fueron intubados y ventilados mecánicamente mientras recibían atención anestésica quirúrgica estándar.

[0147] A lo largo de la intervención, los animales se monitorizaron en busca de complicaciones mediante ECG, medición invasiva de la presión arterial, saturación de oxígeno, temperatura y producción de orina. Los animales se trataron con 75 mg de amiodarona i.v. y una dosis adicional de 75 mg si la duración de la intervención superaba las 3 horas. Los dispositivos iniciales se probaron usando acceso transyugular al ventrículo derecho usando una vaina deflectable de 8,6F (Agilis NXT, Saint Jude Medical, Saint Paul, MI, EE. UU.). A medida que los dispositivos se miniaturizaron, se probaron en ambos ventrículos, incluido el ventrículo izquierdo (LV). Todas las biopsias ventriculares izquierdas se obtuvieron utilizando un enfoque transfemoral.

[0148] Se usó una vaina corta de 5F o 7F para obtener acceso a la arteria femoral, y un catéter de diagnóstico recto estándar de 5F o 4F (Torcon NB advantage, Cook Medical, EE. UU.) para acceder al VI y desde allí el microcatéter de 2,7 French que alojaba el bioptomo, se hizo avanzar. Los controles de biopsia se obtuvieron utilizando un bioptomo de fórceps endomiocárdico estándar (pinzas de biopsia miocárdica flexible 3F o 5,2F, Cook Medical, EE. UU. o pinzas de biopsia endomiocárdica Jawz 6F, Argon Medical Devices, Frisco, TX, EE. UU.). Sangre entera y músculo esquelético de la extremidad, también se obtuvo como tejido de control para la secuenciación. De algunos cerdos, la capa endocárdica del ventrículo izquierdo se raspó como muestras de control adicionales. Después del muestreo, los animales se sacrificaron usando una sobredosis de pentobarbital sódico.

[0149] Evaluación de seguimiento in vivo

[0150] En 6 cerdos, con un peso entre 27-31,9 kg, con un peso promedio de 28,75 kg, el dispositivo inventivo se evaluó solo (n = 3) o junto con una biopsia endomiocárdica convencional (n = 3) para la seguridad durante un período de seguimiento de 7 días. Los animales se reclutaron secuencialmente, pero el grupo se preespecificó antes del inicio de la anestesia y la intervención. Los animales se alojaron en una instalación de alojamiento dedicada a animales grandes con personal especializado capacitado en cría de animales grandes y monitorización clínica, supervisada por un veterinario. El procedimiento inicial se realizó como en el grupo sin seguimiento, con la excepción del uso de anestésico por inhalación (isoflurano) en lugar de pentobarbital sódico. Después de la intervención, los animales se despertaron de la anestesia y se alojaron durante 7 días, recibiendo atención postoperatoria estándar y monitorizándose para detectar complicaciones. En el día 7, se realizó una intervención de seguimiento con microbiopsias adicionales y biopsias convencionales, después de lo cual se sacrificaron los animales y se examinó el corazón. Se secuenció un subconjunto de muestras usando seq-ARN y se evaluó la variación longitudinal en la expresión de mARN.

[0151] Histología

[0152] Las muestras de microbiopsia obtenidas en el estudio de evaluación in vivo eran demasiado pequeñas para seccionarse de manera fiable en portaobjetos. En cambio, las piezas de tejido se colocaron directamente en portaobjetos de microscopio y se comprimieron de una manera similar a la preparación de muestras citológicas. Los portaobjetos se tiñeron usando May-Grünwald-giemsa o inmunohistoquímica usando el método de fluorescencia indirecta para teñir la troponina I (anticuerpo primario de conejo anti-cerdo, Abcam, Cambridge, Reino Unido).

[0153] Aislamiento y secuenciación de ARN

[0154] El ARN de los animales en el grupo de evaluación in vivo se aisló, se procesó y se envió para la secuenciación de ARN. En una ronda piloto de secuenciación, se secuenciaron 24 muestras, incluyendo controles que consisten en sangre total y miocardio de biopsia convencional. Los resultados se confirmaron posteriormente con una segunda ronda de secuenciación de 57 muestras de 5 cerdos individuales, añadiendo músculo esquelético y tejido endocárdico como controles adicionales. Para la manipulación de muestras y el aislamiento de ARN, en general, se usó el siguiente protocolo.

[0155] En general, el protocolo de muestreo utilizado fue el siguiente. Inmediatamente después de la retracción del dispositivo de biopsia, la muestra de tejido se transfirió desde el dispositivo de biopsia a un tubo de PCR de 0,2 ml con micropinzas. La muestra se puso inmediatamente en hielo seco y se congeló hasta su posterior procesamiento. Se añadieron 31 µl de tampón de lisis patentado a la muestra y, a continuación, la muestra de tejido se desbarató y homogeneizó mediante agitación en vórtex en un vórtex de sobremesa durante 15 segundos. Después de lo cual, la muestra se centrifugó en una microcentrífuga de sobremesa durante 15 segundos. Este procedimiento se repitió dos veces. A continuación, la muestra se incubó durante 25 minutos a 37 °C, después de lo cual la muestra se agitó y centrifugó como se detalla anteriormente dos veces más.

[0156] 52,3 µl de tampón de unión patentado (kit), incluyendo perlas magnéticas, se añadió a la muestra y la muestra se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente.

[0157] Después de la incubación, la muestra se colocó en un imán durante 6 a 20 minutos hasta que la solución se volvió transparente y el sobrenadante se decantó posteriormente.

[0158] A continuación, la muestra se lavó varias veces añadiendo 77 µl de tampón de lavado patentado (kit), pipeteando la solución, colocándola en un imán durante 5 minutos y decantando el sobrenadante.

[0159] A continuación, se añadieron de 100 µl a 200 µl de etanol al 85 % en volumen y la muestra se mezcló, se colocó en un imán y el sobrenadante se eliminó posteriormente.

[0160] Opcionalmente, (dependiendo del protocolo de preparación de biblioteca aguas abajo) se añadieron 7,7 µl de solución de ADNasa y la muestra se incubó a 37 °C durante 15 minutos.

[0161] Se añadieron 42,3 µl de tampón de lavado y la muestra se incubó a temperatura ambiente durante 4 minutos, colocándola en un imán durante 7 minutos, después de lo cual, se eliminó el sobrenadante.

[0162] Se añadieron 100 - 200 µl de etanol al 85 % en volumen a la muestra y la muestra se colocó en un imán durante 5 minutos. A continuación, se eliminó el sobrenadante y la etapa de lavado se repitió dos o tres veces. A continuación, las perlas magnéticas se dejaron secar durante 5 minutos a temperatura ambiente.

[0163] Las perlas magnéticas se resuspendieron a continuación en 3 - 10 µl de agua nucleasa y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 minutos y luego se devolvieron al soporte magnético. El ARN eluido se transfirió a continuación a una placa o tubo nuevo para su almacenamiento.

[0164] A continuación, el ARNtotal se procesó con cualquiera de un par de combinaciones de kits y protocolos, modificados o tal cual, y se secuenció en una plataforma de secuenciación, por ejemplo, Illumina, como se utilizó en nuestros estudios para la prueba de concepto.

[0165] También se prepararon bibliotecas usando combinaciones de kits y protocolos, ya sea modificados o utilizados como estándar.

[0166] Análisis de datos y métodos estadísticos

[0167] El análisis estadístico se realizó usando el lenguaje de cálculo estadístico R, versión 3.4.1 (Viena, Austria, https://www.R-project.org/). Las estadísticas descriptivas se presentan como mediana (rango) a menos que se especifique lo contrario. Datos de seq-ARN evaluados y procesados usando STAR, Cuadapt, FastQC para control de calidad y finalmente R para estadísticas de nivel superior.

[0168] Resultados del diseño del microbioptomo

[0169] Se evaluaron 65 diseños de prototipos, todos basados en un principio central de una parte de alojamiento afilada que contiene un alambre con una punta de corte que penetra en el miocardio y "pellizca" una pequeña pieza de tejido. El diseño de dispositivo final tenía un DE aproximadamente 0,4 mm (0,68 mm en el marcador radiopaco) y estaba alojado en un microcatéter de alto flujo de 2,7F diseñado para embolización (Renegade Hi-Flo, Boston Scientific, Marlborough, MA, EE. UU. o Carnelian, Tokai Medical Products, Aichi, Japón). Se usó un catéter "guía" de punta en ángulo, permitiendo que el sistema de microbioptomo se dirija y navegue dentro del corazón. En el protocolo actual, se usó un catéter de diagnóstico estándar de 4F o 5F como catéter "guía" para el microcatéter que contenía el dispositivo. Las mejoras iterativas en el diseño aumentaron la tasa de éxito de la biopsia, el rendimiento (medido usando el sistema de puntuación cualitativa) y la facilidad de uso del dispositivo. El diseño final, utilizado para el estudio de seguimiento in vivo, se ilustra en las Figuras 1 a 3. La Figura 5 muestra una comparación del tamaño con el que se pueden fabricar los bioptomos de acuerdo con la invención mientras siguen siendo adecuados para obtener buenas muestras de tejido con respecto a los dispositivos clínicos usados actualmente.

[0170] Resultados del estudio in vivo

[0171] Las microbiopsias y las biopsias convencionales tuvieron éxito en todos los animales (n= 6, n = 3 para prototipo combinado y biopsia convencional). Usando el dispositivo inventivo, se logró una tasa de éxito del 94 %. Por razones desconocidas, todos los animales en este estudio tenían taquicardia antes del inicio de la intervención y tenían una mayor tendencia a la arritmia ventricular transitoria, en comparación con el grupo sin seguimiento.

[0172] Sin embargo, todos los animales toleraron bien el procedimiento de microbiopsia y no fue necesario ningún tratamiento específico en esta etapa. En animales en los que se realizaron biopsias convencionales, fue difícil navegar con las pinzas de biopsia a través del arco aórtico y hacia el VI. Un animal tuvo taquicardia ventricular sostenida durante aproximadamente 60 minutos, comenzando después de la biopsia convencional final. Se le dio 300 mg de amiodarona i.v., después de lo cual el animal se estabilizó y pudo despertarse sin complicaciones. Otro animal en el que se realizaron ambos tipos de biopsia se mantuvo estable durante la intervención, pero desarrolló insuficiencia respiratoria y posterior paro cardíaco poco después de despertarse de la anestesia. La evaluación patológica macroscópica mostró un corazón pequeño con un VI anormalmente pequeño, compatible con miocardiopatía. Por lo tanto, este animal se excluyó de los análisis posteriores. Todos los animales tenían pequeñas cantidades (< 10 ml) de derrame pericárdico teñido de sangre y marcas visibles en los sitios de biopsia. No hubo signos macroscópicos de infarto o ruptura ventricular en el examen macroscópico del corazón en ningún animal.

[0173] En resumen, los tres animales que se sometieron a biopsias cardíacas repetidas con nuestro novedoso dispositivo, se despertaron con éxito y se llevaron de vuelta a la sala de angiografía después de siete días para un muestreo adicional. De los tres animales que se sometieron a biopsias de corazón tanto con nuestro nuevo dispositivo como con un dispositivo convencional, dos se despertaron con éxito y se trajeron de vuelta para el muestreo de seguimiento. Resultados de la identificación de tejidos por histología e inmunohistoquímica

[0174] Para verificar que las muestras contenían solo tejido miocárdico, se realizaron estudios de histología e inmunohistoquímica en un subconjunto de muestras. La tinción de May-Grünwald-Giemsa mostró piezas de tejido sólido con artefactos de aplastamiento considerables (figura 6A). La estratificación gruesa de tejido no seccionado en la mayoría de las muestras impidió la evaluación de la patología. En muchos casos, la muestra no pudo identificarse fácilmente como tejido miocárdico. Por lo tanto, se usó inmunohistoquímica para confirmar la presencia de troponina I en las piezas de tejido (figuras 6B y 6C).

[0176] Resultados de la secuenciación de ARN

[0178] La secuenciación de ARN fue satisfactoria para las 24 muestras enviadas a la instalación de secuenciación en la primera ronda de secuenciación. Las puntuaciones de alineación fueron relativamente consistentes entre microbiopsias y controles (véase Figura 7). El mapeo de genes varió entre muestras de miocardio y controles de sangre, teniendo la mayoría de las muestras de miocardio una menor proporción de lecturas asignadas a genes, y una gran proporción de lecturas asignadas a características desconocidas (Figura 8). Las tasas de lecturas multimapeadas y no mapeadas entre muestras miocárdicas obtenidas con prototipo o convencional fueron comparables.

[0180] En la siguiente ronda de secuenciación, las 57 muestras tuvieron éxito en términos de número de lecturas y calidad de lectura general. Sin embargo, se excluyó una muestra de biopsia de corazón debido a la baja tasa de mapeo hacia el genoma de cerdo. Cinco muestras adicionales, de las cuales se tomaron tres muestras con el nuevo instrumento, se excluyeron debido a la baja complejidad de la biblioteca. En total, se usaron 51/57 muestras para el análisis de expresión génica. La Tabla 2 muestra datos de control de calidad de referencia.

[0182] Tabla 2

[0183] Nombre % Alineado Lecturas % De lecturas % De Secuencias de la alineadas (M) duplicadas contenido de (M) muestra GC

[0184] blood1 53,2 % 4,4 62,3 49 % 8,3 blood2 62,3 % 7,3 58,8 % 48 % 11,6 blood3 60,2 % 7,3 61,4 % 46^ 12,2 blood4 59,6 % 6,1 60,5 % 47 % 10,2 blood5 46,2 % 6,1 75,6 % 50 % 13,1 blood6 49,6 % 4,8 61,3 % 48 % 9,6 cook1 64,8 % 6,6 70,0 % 45 % 10,2 cook2 74,3 % 6,1 61,6^ 44 % 8,2 cook3 53,9 % 3,6 67,7 % 45 % 6,6 cook4 65,4 % 5,3 67,3 % 45 % 8,0 cook5 67,6 % 5,0 63,1 % 45 % 7,4 cook6 62,9 % 3,9 49,1 % 43 % 6,2 hbx1 71,9 % 5,8 18,1 % 39 % 8,1 hbx10 64,5 % 4,0 18,1 % 40 % 6,2 hbx11 82,7 % 9,1 11,6 % 39 % 11,0 hbx12 81,7 % 12,6 14,6 % 41 % 15,4 hbx2 63,1 % 3,9 21,0 % 42 % 6,1 hbx3 78,2 % 13,1 28,1 % 42 % 16,8 hbx4 65,2 % 4,6 17,9 % 40 % 7,1 hbx5 78,6 % 11,9 15,4 % 45 % 15,1 hbx6 75,8 % 7,5 17,7 % 44 % 9,8 hbx7 78,1 % 9,9 43,6 % 43 % 12,7 hbx8 77,5 % 4,6 16,9 % 41 % 5,9 hbx9 81,2 %

7,1

11,2 %

40 %

8,7

[0185] Resultados del análisis transcriptómico

[0187] Para confirmar aún más el tipo de tejido de las muestras de microbiopsia, se realizó un análisis de componentes principales (PCA) y se evaluó el patrón de agrupación con controles (Figura 9). Las microbiopsias de miocardio se agruparon más cerca de las biopsias convencionales de miocardio que de la sangre total. El músculo esquelético formó un grupo distinto, separado de las muestras de sangre y corazón. El tejido endocárdico se agrupaba junto con las muestras de biopsia de corazón. Hubo una mayor dispersión entre las microbiopsias que entre las biopsias convencionales de miocardio. Las comparaciones individuales de muestra a muestra mostraron una gran abundancia de transcritos esperados, por ejemplo, MYH7 en muestras de corazón, MYH8 en muestras de músculo esquelético y transcritos relacionados con hemoglobina en sangre. La ontología génica de los principales genes expresados diferencialmente en el músculo cardíaco (en comparación con la sangre) mostró un enriquecimiento de genes relacionados con la función y el desarrollo de los cardiomiocitos en muestras de microbiopsia.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de biopsia (100) que comprende:

un elemento de varilla flexible alargado (108) que tiene un extremo proximal (112) y un extremo distal (110) que definen un primer eje longitudinal; y

un elemento de punta (102) que tiene un extremo proximal (106) y un extremo distal (104) que definen un segundo eje longitudinal, estando ubicado el elemento de punta (102) en o hacia el extremo distal (110) del elemento de varilla flexible alargado (108),

y posicionado de modo que el eje longitudinal del elemento de punta (102) esté desplazado angularmente con respecto al eje longitudinal del elemento de varilla flexible alargado (108);

en donde el extremo distal del elemento de punta está configurado para penetrar en el tejido de un sujeto y el extremo proximal del elemento de punta comprende una porción de corte para cortar el tejido de un sujeto, caracterizado por que el elemento de varilla flexible alargado (108) y el elemento de punta (102) están rígidamente fijados entre sí de modo que sus ejes longitudinales estén permanentemente desplazados.

2. El dispositivo de biopsia (100) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el eje longitudinal del elemento de punta (102) está posicionado para estar desplazado en un ángulo de aproximadamente 1° a aproximadamente 80° con respecto al eje longitudinal del elemento de varilla flexible alargado (108).

3. El dispositivo de biopsia de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la porción de corte del elemento de punta comprende una cuchilla puntiaguda, en donde la punta de la cuchilla se extiende sustancialmente en la dirección proximal del eje longitudinal del elemento de punta.

4. El dispositivo de biopsia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la porción de corte del elemento de punta comprende dos cuchillas puntiagudas, en donde las puntas de las cuchillas se extienden en la dirección proximal del eje longitudinal del elemento de punta.

5. El dispositivo de biopsia (100) de acuerdo con la reivindicación 4, en donde las cuchillas se extienden paralelas entre sí en la dirección proximal del eje longitudinal del elemento de punta (102).

6. El dispositivo de biopsia (100) de acuerdo con la reivindicación 5, en donde las cuchillas son cuchillas individuales que están enfrentadas entre sí, en donde las cuchillas están separadas entre sí para definir un hueco en la porción de corte entre las cuchillas.

7. El dispositivo de biopsia (100) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el elemento de varilla flexible alargado (108) comprende un canal ubicado en su extremo distal (110).

8. El dispositivo de biopsia (100) de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el canal del elemento de varilla flexible alargado (108) está situado opuesto a y orientado hacia la porción de corte y/o el o un hueco en la porción de corte del elemento de punta (102).

9. El dispositivo de biopsia (100) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el elemento de varilla flexible alargado (108) está dispuesto de manera deslizante y giratoria dentro de un lumen de un elemento de vaina, en donde la vaina comprende un extremo proximal y un extremo distal, extendiéndose el elemento de varilla flexible alargado (108) desde el extremo distal del elemento de vaina.

10. El dispositivo de biopsia (100) de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el elemento de vaina comprende un yunque de manera que puede formar una relación de cuchilla y yunque con la porción de corte del elemento de punta durante su uso, opcionalmente en donde el yunque se extiende alrededor de al menos parte de, y preferiblemente, todo el borde del lumen en el extremo distal del elemento de vaina.

11. El dispositivo de biopsia (100) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, en donde el elemento de vaina comprende un casquillo que actúa como elemento de limitación de profundidad de intrusión ubicado proximalmente al extremo distal.

12. El dispositivo de biopsia (100) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el extremo distal (104) del elemento de punta (102) tiene la forma de una punta biselada en un ángulo agudo con respecto al eje longitudinal del elemento de punta (102) para penetrar en el tejido de un sujeto.

13. El dispositivo de biopsia (100) de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el casquillo está compuesto por un metal, preferiblemente oro, platino u otro metal radiopaco.

14. El dispositivo de biopsia (100) de acuerdo con la reivindicación 9, en donde al menos uno del elemento de punta (102), el elemento de varilla flexible alargado (108) y/o el elemento de vaina están compuestos de una aleación con memoria de forma, preferiblemente Nitinol.

15. Un kit de partes que comprende un dispositivo de biopsia (100) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en forma de un kit de partes estéril, preenvasado para un solo uso, opcionalmente, donde el kit comprende además un microcatéter y/o un catéter guía, en donde el microcatéter y/o el catéter guía pueden estar en el mismo envase que el dispositivo de biopsia (100) o en un envase separado.