ES3067904T3 - Process for the preparation of cholic acid derivatives - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados del ácido cólico, en particular de compuestos de fórmula (V). La presente invención también se refiere a compuestos útiles para la preparación de dichos derivados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Proceso para la preparación de derivados del ácido cólico

[0003] La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados del ácido cólico, en particular de compuestos de fórmula (V):

[0006]

[0008] La presente invención también se refiere a compuestos útiles para la preparación de tales derivados.

[0009] El ácido cólico es un ácido biliar primario sintetizado en el hígado a partir del colesterol a través de múltiples procesos enzimáticos complementarios. Los ácidos biliares incluyen un grupo de especies moleculares con estructuras químicas similares, que se secretan en la bilis y se transportan al lumen del intestino delgado donde actúan como emulsionantes que ayudan a la digestión y absorción de grasas, así como también moléculas endocrinas capaces de controlar diferentes vías de señalización.

[0010] Los ácidos biliares (BA) no solo son surfactantes digestivos, sino que también son moléculas de señalización celular importantes, que estimulan diferentes vías de señalización para regular algunos procesos biológicos importantes. El receptor activado por ácido biliar nuclear, el receptor de farnesoide X (FXR), desempeña un papel fundamental en la regulación de la homeostasis de los ácidos biliares, lípidos y glucosa, así como también en la regulación de las respuestas inflamatorias, la función de barrera y la prevención de la translocación bacteriana en el tracto intestinal. Como se esperaba, FXR está involucrado en la fisiopatología de una amplia gama de enfermedades del tracto gastrointestinal, que incluyen la enfermedad inflamatoria intestinal, el cáncer colorrectal y la diabetes tipo 2.

[0011] La identificación de nuevas moléculas esteroides capaces de unirse y modular el receptor FXR ha demostrado ser de gran importancia para el descubrimiento de nuevas terapias posibles.

[0012] Particularmente interesantes en este sentido fueron los derivados esteroides que tienen un átomo de carbono menos en la cadena lateral, tales como BAR502 y nor-UDCA.

[0013] La mayoría de los protocolos sintéticos que implican BA, por lo tanto, incluyen la modificación de la cadena lateral y para este propósito el grupo funcional carboxílico colocado en C-24 desempeña un papel crucial.

[0014] La deshomologación de los ácidos carboxílicos permite la adaptación de una cadena de carbono a la longitud deseada y puede obtenerse con diferentes metodologías.

[0015] En la literatura se conocen varios protocolos generales para la deshomologación del grupo funcional carboxílico al alcohol correspondiente, con referencia específica a ejemplos de derivados esteroides.

[0016] M.F. Saraiva y otros, Tetrahedron, 2009, 65, 3563-3572 describe el siguiente proceso para la transformación de derivados del ácido cólico en los bromuros correspondientes con un átomo de carbono menos mediante la reacción de Barton-McCombie mediante el uso de sal de sodio de N-óxido de 2-mercaptopiridina y bromotriclorometano.

[0018]

[0020] Hernández-Huerta E. y otros; "A Straightforward One-Pot Two-Step Conversion of Bile Acids into Dehomologated Alcohols", Steroids 2021, 176, 108917 describe un procedimiento en un solo recipiente que permite la síntesis de alcoholes deshomologados a partir de ácidos carboxílicos con el uso de yodo hipervalente, MCPBA y radiación fotodinámica.

[0021]

[0023] Los ejemplos anteriores no son convenientes industrialmente, ya que implican tecnologías complejas y procedimientos de aislamiento y purificación.

[0024] Otro ejemplo de un enfoque informado en la literatura, con referencia a los derivados del ácido cólico, consiste en el reorganización de los ácidos carboxílicos en las aminas deshomologadas correspondientes.

[0025] Pellicciari R. y otros. J. Med. Chem.2004, 47, 4559-4569 describe un proceso en el que se usa la reacción de Schmidt. La preparación del cloruro de acilo correspondiente se sigue de la reacción con azida de sodio para dar la azida de acilo correspondiente. Esto, a su vez, se reorganiza en el isocianato correspondiente que reacciona con un alcohol para dar el carbamato correspondiente y subsecuentemente se hidroliza a la amina deshomologada final.

[0028]

[0030] De nuevo, el procedimiento de múltiples etapas es complejo ya que requiere la protección de los grupos hidroxilo que no son compatibles con la formación del cloruro de acilo mediante el uso de cloruro de tionilo. Además, este procedimiento conduce a mezclas de productos que lo hacen inadecuado para la escalabilidad industrial.

[0031] El documento WO-A-2021/214685 y Tet. Lett. Vol 48(16) pp 2861-2855 (2007) describen procesos para la preparación de los mismos compuestos de alcoholes no biliares como los que se preparan de acuerdo con el proceso de la presente invención, pero estas publicaciones logran la reducción en la longitud de la cadena lateral C17 mediante la cianación y la fenilación/oxidación respectivamente y no mediante la introducción de un grupo isocianato.

[0032] Por lo tanto, existe la necesidad de encontrar un nuevo enfoque sintético para deshomologar la cadena lateral de los ácidos colágenos derivados que emplea reacciones simples y repetibles a escala industrial.

[0033] El objeto de la presente invención es, por lo tanto, un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (V)

[0036]

[0037] que comprende:

[0038] a) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)

[0041]

[0043] con una azida orgánica de fórmula R-N<3>en un solvente aprotíco en presencia de una base en donde R se selecciona de difenilfosforilo, trimetilsililo, trifluorometanosulfonilo, preferentemente un grupo difenilfosforilo. para dar el isocianato correspondiente de fórmula (II)

[0046]

[0048] en el que

[0049] R<1>representa un grupo -C=O, o un grupo OH ya sea en configuración α o β;

[0050] R<2>representa un átomo de hidrógeno, o un grupo OH;

[0051] b) Hacer reaccionar del isocianato de fórmula (II) obtenido de este modo con un alcohol de fórmula R<3>-OH para dar el carbamato de fórmula (III)

[0054]

[0056] en el que

[0057] R<1>y R<2>tienen los significados anteriores;

[0058] R<3>representa un alquilo C<1-10>lineal o ramificado, arilo o alquilarilo.

[0059] c) Hidrolizar el carbamato de fórmula (III) en presencia de un ácido o una base para dar la amina de fórmula (IV)

[0061] en el que R<1>y R<2>tienen los significados anteriores.

[0062] d) Someter el compuesto de fórmula (IV) a una reacción de diazotización en presencia de un reactivo adecuado para proporcionar el alcohol deseado correspondiente de fórmula (V).

[0065]

[0066] El proceso de la presente invención es un proceso de deshomologación para la preparación de un derivado de alcohol de un ácido cólico a partir del ácido carboxílico correspondiente, en el que dicho derivado de alcohol contiene un átomo de carbono menos que el ácido carboxílico inicial.

[0067] El término "deshomologación" de acuerdo con la presente invención significa una o más reacciones que permiten acortar la cadena lateral del derivado de ácido cólico inicial en un grupo -CH<2>.

[0068] La etapa a) del proceso objeto de la presente invención consiste en una reacción de Curtius que, como es bien conocido por el experto, se lleva a cabo mediante la reacción de un ácido carboxílico de fórmula (I) disuelto en un solvente aprótico con una azida orgánica de fórmula R-N<3>, en donde R se selecciona de un grupo difenilfosforilo, trimetilsililo, trifluorometanosulfonilo, preferentemente es un grupo difenilfosforilo.

[0069] Los ejemplos de solventes apróticos que pueden usarse en la etapa a) son N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno y mezclas de estos, preferentemente tetrahidrofurano.

[0070] A la mezcla de reacción que contiene el ácido de fórmula (I) disuelto en el solvente aprótico anterior y la azida, se añade una amina terciaria seleccionada de trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimetilaminopiridina. Preferentemente, dicha amina terciaria es trietilamina.

[0071] De acuerdo con la presente invención, dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura que varía de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente durante un tiempo comprendido entre 2 a 6 horas, preferentemente de aproximadamente 4 horas.

[0072] Una vez terminada la reacción, el isocianato de fórmula (II) se aísla mediante técnicas bien conocidas para los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, filtración, extracción, precipitación, cristalización.

[0073] Subsecuentemente, el isocianato de fórmula (II) obtenido de este modo se somete en la etapa b) del presente proceso a una reacción con un alcohol de fórmula R<3>-OH, en donde R<3>es un grupo alquilo C<1>-C<4>, un arilo o un alquilarilo. Dicho alcohol se selecciona preferentemente de metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, con mayor preferencia es terc-butanol.

[0074] Como será evidente para el experto en la técnica, las etapas a) y b) pueden llevarse a cabo como se describió anteriormente, es decir, mediante el aislamiento del isocianato de fórmula (II) formado al final de la etapa a).

[0075] Alternativamente, las etapas a) y b) pueden realizarse "en un solo recipiente", es decir, sin aislar el compuesto intermediario.

[0076] Preferentemente, las etapas a) y b) se llevan a cabo "en un solo recipiente", es decir, con el uso de R<3>-OH directamente como solvente de reacción.

[0077] De acuerdo con la presente invención, el carbamato de fórmula (III) se hidroliza en la etapa c) del proceso en presencia de un ácido seleccionado preferentemente de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o en presencia de una base seleccionada preferentemente de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, con mayor preferencia hidróxido de potasio.

[0078] Preferentemente, dicho ácido o dicha base se usa en una cantidad molar comprendida entre 0,8 equivalentes y 5 equivalentes, con mayor preferencia comprendida entre 1 equivalente y 2,5 equivalentes, con respecto a la cantidad molar de carbamato de fórmula (III).

[0079] Esta reacción de hidrólisis tiene lugar en un solvente protónico polar seleccionado de metanol, etanol, isopropanol, 1-metoxi-2-propanol, butanol, preferentemente 1-metoxi-2-propanol.

[0080] Contrario a los métodos sintéticos anteriores descritos en la técnica, gracias al proceso de la presente invención, fue posible aislar la amina de fórmula (IV) con un rendimiento de 87 % y una conversión de 95 %.

[0081] Una vez que la amina de fórmula (IV) se ha aislado mediante técnicas bien conocidas por el experto, de acuerdo con la presente invención, dicha amina se somete a una reacción de diazotización en la etapa d).

[0082] Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un reactivo adecuado capaz de liberar un ion nitrosonio, tal como por ejemplo nitrito de sodio, en ácido acético solo o en una mezcla con agua, preferentemente en ácido acético solo, o un nitrito orgánico R-NO<2>, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado.

[0083] Preferentemente, el nitrito de sodio se usa en una cantidad molar comprendida entre 1 equivalente y 3 equivalentes, con mayor preferencia de aproximadamente 2 equivalentes, con respecto a la cantidad molar de amina de fórmula (IV).

[0084] De acuerdo con una modalidad particularmente preferida, el proceso de la presente invención permite deshomologar la cadena lateral de un derivado del ácido cólico, tal como 7K-LCA (compuesto de fórmula (la)), para la preparación de un intermediario clave del BAR502, o el compuesto de fórmula (Va):

[0087]

[0089] o del derivado de acetilo correspondiente de fórmula (Vb), a su vez hidrolizado para dar el compuesto de fórmula (Va).

[0092]

[0094] Por lo tanto, la presente invención se dirige preferentemente a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Va)

[0097]

[0099] que comprende:

[0100] a) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Ia)

[0103]

[0105] con una azida orgánica de fórmula R-N<3>en un solvente aprotónico en presencia de una base en donde R se selecciona de difenilfosforilo, trimetilsililo, trifluorometanosulfonilo, para dar el isocianato correspondiente de fórmula (IIa)

[0106]

[0108] b) Hacer reaccionar el isocianato de fórmula (IIa) obtenido de este modo con R<3>-OH para dar el carbamato de fórmula (III)

[0111]

[0113] en donde R<3>se selecciona de metilo y terc-butilo,

[0114] c) Hidrolizar el carbamato de fórmula (Illa) o (IIIb) en presencia de una base para dar la amina de fórmula (IVa)

[0117]

[0119] En el que R<1>y R<2>tienen los significados anteriores.

[0120] d) Someter el compuesto de fórmula (IVa) a una reacción de diazotización en presencia de nitrito de sodio en ácido acético para dar el alcohol deseado correspondiente de fórmula (Va).

[0122] Como puede verse, los compuestos de fórmula (la), (IIa), (IIIa), (lllb), (IVa) y (Va) corresponden a los compuestos de fórmula (I), (II), (III), (IV) y (V) respectivamente en los que los significados de R<1>, R<2>y R<3>son los siguientes:

[0123] - R<1>representa un grupo -C=O;

[0124] - R<2>representa un átomo de hidrógeno;

[0125] - R<3>representa un grupo metilo o terc-butilo.

[0126] Los compuestos de fórmula (IIa), (Illa), (IIIb) y (IVa) son nuevos y constituyen un objeto adicional de la presente invención.

[0127] Además, estos compuestos son intermediarios útiles para la síntesis de derivados del ácido cólico, en particular de un intermediario clave para la síntesis de BAR502, es decir, el compuesto de fórmula (Va).

[0128] Por lo tanto, otro objetivo es el uso de los compuestos de fórmula (IIa), (Illa), (IIIb), (IVa) como intermediarios en la síntesis de derivados del ácido cólico y preferentemente en la síntesis del compuesto de fórmula (Va).

[0129] La presente invención se ilustrará ahora por medio de algunos ejemplos, que no deben verse como limitantes del alcance de la invención.

[0130] Ejemplos

[0131] Ejemplo 1. Síntesis de ((3R)-3-((3R,10S,13R,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-7-oxohexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il) butil)carbamato de metilo.

[0132] Se cargó ácido 7-ceto litocólico (20,0 g, 1 eq), tetrahidrofurano (100,0 ml, 5 vol) en un matraz de reacción, la temperatura se elevó a aproximadamente 25 °C, y se añadieron trietilamina (8,5 ml, 1,2 eq) y difenilfosforilazida (DPPA, 15,5 g, 1,1 eq). La reacción se calentó a reflujo y se mantuvo en estas condiciones durante aproximadamente 2 horas. La temperatura se llevó a temperatura ambiente y la solución resultante se dejó caer durante aproximadamente 4 horas en una solución al 30 % de metóxido de sodio en metanol (48,3 ml, 5 eq). La mezcla de reacción se mantuvo en estas condiciones durante aproximadamente dos horas y, cuando terminó la reacción, se añadieron tetrahidrofurano metílico (200,0 ml, 10 vol) y agua (100,0 ml, 5 vol). La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1 M (2 x 200,0 ml), se secó con sulfato de magnesio y se redujo a un residuo por destilación a presión reducida para dar 20,5 g de ((3R)-3-((3R, 10S,13R, 17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-7-oxohexadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)butil)carbamato de metilo (96 %).

[0133] <1>H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ 6,98 (t, 1H), δ 4,5 (s, 1H), δ 3,5 (s, 3H), δ 3,35 (m, 1H), δ 3,03 (m, 1H), δ 2,9 (m, 2H), δ 2,46 (t, 1H), δ 2,07 (m, 1H), δ 1,8 (d, 1H), δ 1,7 (m, 5H), δ 1,5 (m, 3H), δ 1,4 (m, 4H), δ 1,13 (m, 10H), δ 0,9 (d, 4H), δ 0,62 (s, 3H).

[0134] <13>C-NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ 211,6, δ 157,03, δ 69,6, δ 55,02, δ 51,5, δ 49,3, δ 49,05, δ 42,65, δ 39,1, δ 38,26, δ 37,85, δ 36,16, δ 35,2, δ 34,36, δ 33,48, δ 30,27, δ 28,41, δ 24,89, δ 23,23, δ 21,71, δ 21,32, δ 19,01, δ 12,28. Ejemplo 2. Síntesis de (3R,10S,13R,17R)-17-((R)-4-aminobutan-2-il)-3-hidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-7H-ciclopenta[a]fenantren-7-ona.

[0135] En un matraz de reacción, se cargaron ((3R)-3-((3R,10S,13R,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-7-oxohexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)butil)carbamato de metilo (10,0 g, 1 eq), 1-metoxi-2-propanol (50,0 ml, 5 vol) e hidróxido de potasio (3,0 g, 2 eq) y la temperatura se elevó a aproximadamente 25 °C. La suspensión resultante se calentó a reflujo y se mantuvo en estas condiciones durante aproximadamente 16 horas. Al final de la reacción, la mezcla se llevó a temperatura ambiente y se filtró en papel. El sólido residual se lavó con 1-metoxi-2-propanol (2 x 25,0 ml) y se concentró por destilación a presión reducida para dar 7,5 g de (3R,10S,13R,17R)-17-((R)-4-aminobutan-2-il)-3-hidroxi-10,13-dimetilhexadeca-hidro-7H-ciclopenta[a]fenantren-7-ona (87 %).

[0136] <1>H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ 3,35 (m, 1H), δ 2,89 (m, 1H), δ 2,5 (s, 2H), δ 2,44 (m, 2H), δ 2,05 (m, 1H), δ 1,93 (d, 1H), δ 1,8 (m, 3H), δ 1,4 (m, 5H), δ 1,09 (s, 3H), δ 1,07 (m, 4H), δ 1,02 (d, 2H), δ 0,88 (d, 4H), δ 0,62(s, 3H).

[0137] <13>C-NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ 211,85, δ 129,2, δ 69,6, δ 55,36, δ 49,3, δ 49,05, δ 42,65, δ 37,9, δ 35,2, δ 34,36, δ 33,6, δ 30,3, δ 28,55, δ 24,89, δ 23,26, δ 21,69, δ 20,75, δ 19,3, δ 12,3

[0138] Ejemplo 3. Síntesis de ((3R)-3-((3R,10S,13R,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-7-oxohexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)butil)carbamato de terc-butilo.

[0139] Se cargaron ácido 7-ceto litocólico (10,0 g, 1 eq), terc-butanol (50,0 ml, 5 vol) y tetrahidrofurano (10,0 ml, 1 vol) en un matraz de reacción para dar una solución incolora.

[0140] Se añadieron trietilamina (4,3 ml, 1,2 eq) y difenilfosforilazida (DPPA, 7,75 g, 1,1 eq) a la solución y la mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo en estas condiciones durante aproximadamente 4 horas. Al final de la reacción, la temperatura se elevó a aproximadamente 20 °C y se añadieron tetrahidrofurano metílico (100,0 ml, 10 vol) y una solución de hidróxido de sodio 2 M (30,0 ml, 3 vol). La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio 2 M (2 x 50,0 ml) y salmuera (50,0 ml), se secó con sulfato de magnesio y se redujo a un residuo por destilación a presión reducida para dar 16,0 g de ((3R)-3-((3R,10S,13R,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-7-oxohexadeca-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)butil)carbamato de terc-butilo (100 %).

[0141] <1>H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ 5,7 (t, 1H), δ 4,5 (s, 1H), δ 3,5 (s, 3H), δ 3,03 (m, 1H), δ 2,9 (m, 2H), δ 2,44 (t, 1H), δ 2,07 (m, 1H), δ 1,9 (d, 1H), δ 1,7 (m, 3H), δ 1,5 (m, 3H), δ 1,4 (m, 7H), δ 1,13 (m, 8H), δ 0,9 (d, 4H), δ 0,62(s, 3H)<13>C-NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ 211,6, δ 158,6, δ 139,6, δ 69,6, δ 55,4, δ 55,2, δ 49,3, δ 49,05, δ 45,85, δ 45,53, δ 42,65, δ 42,64, δ 39,1, δ 37,9, δ 37,21, δ 36,7, δ 35,2, δ 34,85, δ 34,36, δ 33,48, δ 30,89, δ 30,27, δ 28,7, δ 28,41, δ 24,89, δ 23,23, δ 21,71, δ 19,11, δ 12,37

[0142] Ejemplo 4. Síntesis de (3R,10S,13R,17R)-17-((R)-4-aminobutan-2-il)-3-hidroxi-10,13-dimetilhexadeca-hidro-7H-ciclopenta[a]fenantren-7-ona.

[0143] Se cargaron ((3R)-3-((3R,10S,13R,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-7-oxohexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)butil)carbamato de terc-butilo (14,0 g, 1eq), acetonitrilo (70,0 ml, 5 vol) y metanol (70,0 ml, 5 vol) en un matraz de reacción y la temperatura se elevó a aproximadamente 25 °C. Se dejó caer una solución de ácido clorhídrico al 37 % (4,0 ml, 1,5 eq) durante 10 minutos en la reacción. La reacción se mantuvo en estas condiciones durante aproximadamente 6 horas. Cuando la reacción terminó, se eliminó el solvente y se añadieron tetrahidrofurano metílico (210,0 ml, 15 vol) y tetrahidrofurano (70,0 ml, 5 vol). La mezcla se lavó con ácido clorhídrico (280,0 ml) y se filtró a través de celite lavado con tetrahidrofurano metílico (70,0 ml, 5 vol) y tetrahidrofurano (28,0 ml, 2 vol). La fase acuosa se alcalinizó a pH = 10 con carbonato de sodio. Se añadieron tetrahidrofurano metílico (140,0 ml, 15 vol) y tetrahidrofurano (52,0 ml, 5 vol). Después, la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se redujo a un residuo por destilación a presión reducida para dar 9,3 g de (3R,10S,13R,17R)-17-((R)-4-aminobutan-2-il)-3-hidroxi-10,13-dimetilhexadeca-hidro-7H-ciclopenta[a]fenantren-7-ona (80 %).

[0145] <1>H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ 3,35 (m, 1H), δ 2,89 (m, 1H), δ 2,5 (s, 2H), δ 2,44 (m, 2H), δ 2,05 (m, 1H), δ 1,93 (d, 1H), δ 1,8 (m, 3H), δ 1,4 (m, 5H), δ 1,09 (s, 3H), δ 1,07 (m, 4H), δ 1,02 (d, 2H), δ 0,88 (d, 4H), δ 0,62(s, 3H).

[0147] <13>C-NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ 211,85, δ 129,2, δ 69,6, δ 55,36, δ 49,3, δ 49,05, δ 42,65, δ 37,9, δ 35,2, δ 34,36, δ 33,6, δ 30,3, δ 28,55, δ 24,89, δ 23,26, δ 21,69, δ 20,75, δ 19,3, δ 12,3

[0149] Ejemplo 5. Síntesis de (3R,10S,13R,17R)-3-hidroxi-17-((R)-4-hidroxibutan-2-il)-10,13-dimetilhexadecadri-7H-ciclopenta[a]fenantren-7-ona.

[0151] (3R,10S,13R,17R)-17-((R)-4-aminobutan-2-il)-3-hidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-7H-ciclopenta[a]fenantren-7-ona (1,0 g, 1 eq) y ácido acético (5,0 ml, 5 vol) se cargaron en un matraz de reacción, la temperatura de reacción se llevó a aproximadamente 25 °C y se añadió nitrito de sodio en pequeñas porciones (0,38 g, 2 eq). La mezcla se mantuvo en agitación en estas condiciones durante aproximadamente 16 horas. Al final de la reacción, esta mezcla se llevó a pH = 9 mediante la adición de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con acetato de etilo (10,0 ml, 10 vol) y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (55,0 ml, 5 vol) y salmuera (5,0 ml, 5 vol). El solvente se eliminó por destilación al vacío para dar una mezcla oleosa que contenía el derivado acetilado. La mezcla se trató subsecuentemente con una solución de hidróxido de sodio al 30 % (5 eq) en metanol (10 vol) a reflujo hasta la conversión completa después de 16 horas para dar (3R,10S,13R,17R)-3-hidroxi-17 -((R)-4-hidroxibutan-2-il)-10,13-dimetilhexadecahidro-7H-ciclopenta[a]fenantren-7-ona (80 %) y una muestra analíticamente pura se purificó por cromatografía en columna (eluyente diclorometano:metanol 98:2).

[0153] <1>H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ 4,49 (m, 1H), δ 4,25 (m, 1H), δ 3,45 (s, 1H), δ 3,35 (s 4H), δ 2,9 (m, 1H), δ 2,44 (t, 1H), δ 2,1 (m, 1H), δ 1,9 (m, 1H), δ 1,8 (m, 2H), δ 1,7 (m, 3H), δ 1,14 (s, 3H), δ 1,08 (m, 5H), δ 0,9 (d, 4H), δ 0,62 (s, 3H).

[0155] <13>C-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 211,85, δ 69,6, δ 58,9, δ 55,4, δ 49,3, δ 49,05, δ 45,85, δ 45,5, δ 42,7, δ 42,65, δ 37,9, δ 35,2, δ 34,36, δ 30,3, δ 28,55, δ 24,89, δ 23,26, δ 21,69, δ 19,3, δ 12,3

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES

1. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (V)

que comprende:

a) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)

con una azida orgánica de fórmula R-N<3>en un solvente aprotónico en presencia de una base en el que R se selecciona de difenilfosforilo, trimetilsililo, trifluorometanosulfonilo para dar el isocianato correspondiente de fórmula (II)

en el que

R<1>representa un grupo -C=O, o un grupo OH ya sea en configuración α o β;

R<2>representa un átomo de hidrógeno, o un grupo OH;

b) Hacer reaccionar el isocianato de fórmula (II) obtenido de este modo con un alcohol de fórmula R<3>-OH para proporcionar el carbamato de fórmula (III)

en el que

R<1>y R<2>tienen los significados mencionados anteriormente;

R<3>representa un grupo alquilo C<1-10>lineal o ramificado, un grupo arilo o alquilarilo.

c) Hidrolizar el carbamato de fórmula (III) en presencia de un ácido o una base para dar la amina de fórmula (IV)

en el que R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente.

d) Someter el compuesto de fórmula (IV) a una reacción de diazotación en presencia de un reactivo adecuado para dar el alcohol deseado de fórmula (V).

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha azida de fórmula R-N<3>en la etapa a) es azida de difenilfosforilo.

3. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha base en la etapa a) es una amina terciaria, preferentemente seleccionada de trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimetilaminopiridina.

4. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho alcohol de fórmula R<3>-OH en la etapa b) se selecciona de metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, preferentemente es tercbutanol.

5. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las etapas a) y b) se realizan "en un solo recipiente".

6. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho ácido o dicha base en la etapa c) se usa en una cantidad molar comprendida entre 0,8 equivalentes y 5 equivalentes, preferentemente comprendida entre 1 equivalente y 2,5 equivalentes, con respecto a la cantidad molar del carbamato de fórmula (III).

7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho reactivo adecuado en la etapa d) es nitrito de sodio.

8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicho nitrito de sodio se usa en una cantidad molar comprendida entre 1 equivalente y 3 equivalentes, preferentemente de aproximadamente 2 equivalentes, con respecto a la cantidad molar de la amina de fórmula (IV).

9. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:

- R<1>representa un grupo -C=O;

- R<2>representa un átomo de hidrógeno;

- R<3>representa un grupo metilo o terc-butilo.

10. Uso de los compuestos de fórmula:

como intermediarios en el proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.