ES3066432T3 - New therapeutic combinations comprising pirfenidone and pde4-inhibitor for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende - 18 mg o 9 mg del inhibidor de la PDE4B de fórmula (III), - una dosis terapéuticamente efectiva de un segundo agente activo seleccionado del grupo que consiste en nintedanib o pirfenidona y - opcionalmente, uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD), en la que esta composición farmacéutica oral se administrará a dicho paciente dos veces al día. La invención se refiere además al uso del inhibidor de PDE4B de fórmula (III) para preparar una composición farmacéutica oral que comprende 18 mg o 9 mg del inhibidor de PDE4B de fórmula (III) para su uso en un método de tratamiento de un paciente que padece una o más enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (PF-ILD), en el que dicha composición farmacéutica oral se administrará por vía oral dos veces al día a dicho paciente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de una dosis terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo seleccionado del grupo que consiste en nintdanib y pirfenidona. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Nuevas combinaciones terapéuticas que comprenden pirfenidona e inhibidor de PDE4 para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas

[0005] 1. Antecedentes de la invención

[0007] 1.1 Fosfodiesterasas y su rol en la fibrosis

[0009] Las fosfodiesterasas (PDE) median la hidrólisis de los segundos mensajeros, adenosina monofosfato cíclica (AMPc) o guanosina monofosfato cíclica. Las PDE están codificadas por 11 superfamilias de genes que contienen múltiples genes (que codifican los subtipos A, B, C, etc.) que también dan lugar a variantes de corte y empalme de ARNm alternativos lo cual conduce a aproximadamente 100 isoformas de PDE. La PDE4 se ha relacionado tradicionalmente con la regulación de la inflamación y la modulación de células inmunocompetentes, y los tres inhibidores selectivos de PDE4 disponibles actualmente sustentan un rol beneficioso de los inhibidores de PDE4 en las enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes ((Sakkas y col., 2017, Curr. Med. Chem. 24, 3054-3067; Li y col., 2018, Front. Pharmacol. 9, 1048). El primer inhibidor de la PDE4 de su clase, roflumilast oral (Daliresp®, Daxas®), fue aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA, por sus siglas en inglés) de los EE. UU. en el 2011 para reducir el riesgo de exacerbaciones de EPOC en pacientes con EPOC severo asociado con bronquitis crónica y una historia de exacerbaciones ((U.S. Food & Drug Administration, 2013, DALIRESP® (roflumilast))). Otro compuesto, apremilast oral (Otezla®), fue aprobado para el tratamiento de artritis psoriática y psoriasis de placas en el 2014 (Administración de Alimentos y Drogas (FDA) de los EE. UU. 2017, OTEZLA® (apremilast)). Un tercer inhibidor de la PDE4, crisaborol (Eucrisa®), fue aprobado en el 2016 para el tratamiento tópico de dermatitis atópica leve a moderada (Administración de Alimentos y Drogas (FDA) de los EE. UU. 2016, EUCRISA™ (crisaborol)). Ninguno de ellos presenta alguna inhibición enzimática preferencial entre los cuatro subtipos de PDE4, A-D.

[0011] El potencial antiinflamatorio general de la inhibición de la PDE4, como queda ejemplificado por roflumilast, está bien establecido (Hatzelmann y col., 2010, Pulm. Pharmacol. Ther.23, 235-256), y el uso de inhibidores de la PDE4 en varias enfermedades inflamatorias y mediadas por el sistema inmunológico ha sido investigado ampliamente (Sakkas y col., 2017, Curr. Med. Chem, 24, 3054-3067; Li y col., 2018, Front. Pahrmacol.9, 1048). Sin embargo, en la última década, se ha vuelto cada vez más evidente que la PDE4 también puede cumplir un rol importante en la fibrosis, en base a estudios en animales y experimentos in vitro para evaluar el rol funcional de los inhibidores de la PDE4 en fibroblastos. Se ha demostrado una atenuación de la fibrosis pulmonar por los inhibidores de la PDE4 en varias condiciones experimentales, en especial en la fibrosis inducida por bleomicina en roedores. En modelos de rata, se demostró que rolipram inhibe el puntaje fibrótico, el contenido de hidroxiprolina y el factor de necrosis tumoral (TNF-) en suero (Pan y col., 2009, Respirology, 14, 975-982). En este estudio inicial, el inhibidor de la PDE4 se administró desde el principio del desafío con bleomicina, de modo que no quedaba claro si el rolipram era activo primariamente debido a la inhibición de la inflamación inicial o a la inhibición de una fibrosis secundaria. Sin embargo, un segundo estudio temprano en ratones y ratas demostró que roflumilast oral era activo en protocolos tanto preventivos como terapéuticos de una manera dependiente de la dosis (Cortijo y col., 2009, Br. J. Pharmacol. 156, 534-544). En extractos de pulmón, roflumilast inhibió la fibrosis evaluada mediante histología, contenido de hidroxiprolina y la expresión de ARNm de TNF-, del factor de crecimiento transformante ß (TGF-ß), del factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), de colágeno1, de endotelina-1 y de mucina 5ac. En fluido de lavaje broncoalveolar (BALF), se inhibieron los niveles de TNF-, de interleuquina (IL)-13, de TGF-ß y de mucina 5ac, la formación de hidroperóxidos de lípidos y el influjo de células inflamatorias (por ejemplo, neutrófilos y macrófagos). Además de la fibrosis, roflumilast afectó de manera positiva la hipertrofia del ventrículo derecho y la remodelación vascular (arterias pulmonares). Más adelante, el mismo grupo también demostró que el metaboloma asociado con la fibrosis pulmonar en ratones con bleomicina era modulado por roflumilast. Roflumilast disminuyó los niveles de los aminoácidos (AA) glicina y prolina, involucrados en la formación/estructura del colágeno, en tanto aumentaba el glutatión en pulmón y la tetrahidrobiopterina en plasma, lo cual sugiere una alteración en el equilibrio oxidativo por roflumilast (Milara y col., 2015, PLoS One, 10, e0133453). Se demostró que otro inhibidor de la PDE4, cilomilast, inhibe la fibrosis pulmonar en etapa tardía y tendía a reducir el contenido de colágeno en ratones con bleomicina, aunque no se encontró ningún efecto sobre la expresión de TGF-ß1 y el tipo de colágeno (Col) 1A1 (Udalov y col., 2010, BMC Pulm. Med., 10, 26).

[0013] La mejora de la fibrosis pulmonar mediante inhibición de la PDE4 no se limitaba al modelo de bleomicina. En un modelo en murinos de fibrosis pulmonar dirigido a células epiteliales alveolares tipo II en ratones transgénicos que expresan el receptor de la toxina de difteria bajo el control del promotor de la proteína C tensioactiva de murino, roflumilast disminuyó el contenido de hidroxiprolina y la expresión del ARNm del TNF-, de la fibronectina (FN) y de CTGF en pulmón (Sisson y col., 2018, Physiol. Rep.6, e13753). Notablemente, roflumilast era activo tanto en un régimen preventivo como en un régimen terapéutico, y en estas últimas condiciones parecía ser terapéuticamente equipotente a pirfenidona y nintedanib. Aún más, en un modelo en ratón de la enfermedad de injerto versus huésped crónica, la fibrosis pulmonar era atenuada por roflumilast oral (Kim y col., 2016, Exp. Hematol., 44, 332-341.e334); el roflumilast inhibió la fibrosis, la deposición de colágeno, el contenido de hidroxiprolina y TGF-ß1, la infiltración celular y la expresión del ARNm de IL-6 e IL-1ß. Además, en células inflamatorias BALF (macrófagos, linfocitos, neutrófilos y eosinófilos), roflumilast inhibía la expresión del ARNm de IL-6, IL-1ß y de la proteína quimiotáctica 1 de monocitos. En un modelo de tuberculosis en conejo, se demostró que la fibrosis y el daño pulmonar eran inhibidos por dos inhibidores de la PDE4 de Celgene, CC-3052 (Subbian y col., 2011, Am. J. Pathol., 179, 289-301) y CC-11050 (Subbian y col., 2016, EBio Medicine, 4, 104-114). La inhibición de la PDE4 mejoró la terapia con antibióticos y la fibrosis pulmonar al afectar de manera positiva la deposición de colágeno y la expresión del ARNm de varias metaloproteinasas de la matriz, incluida la metaloproteinasa 12.

[0015] Además del pulmón, se han demostrado efectos beneficiosos de la inhibición de la PDE4 sobre la fibrosis en otros órganos tales como la piel, hígado, riñones y colon. Por ejemplo, en varios modelos preclínicos en ratón de SSc, la fibrosis cutánea inducida ya sea por bleomicina o topoisomerasa I y la enfermedad de injerto versus huésped crónica fueron inhibidas por rolipram y apremilast (Maier y col., 2017, Ann. Rheum. Dis.76, 1133-1141). Este grupo no observó efectos inhibidores directos de la inhibición de la PDE4 sobre la liberación de citoquinas profibróticas (IL-6, IL-13, TGF-ß1/ß2) en fibroblastos y macrófagos M2 purificados a partir de sangre periférica de pacientes con SSc, lo cual se puede deber a la falta de un disparador de AMPc exógeno bajo las condiciones experimentales utilizadas. En un modelo en ratones de nefropatía obstructiva inducida por obstrucción uretral unilateral, se demostró que rolipram inhibía la fibrosis renal intersticial (Ding y col., 2017, Antioxid. Redox Signal., 29, 637-652). En células epiteliales tubulares primarias de ratón in vitro, estaba aumentada la expresión de PDE4A/B mediada por TGF-ß y el rolipram inhibió el daño inducido por TGF-ß, la expresión de FN y la deficiencia de biogénesis mitocondrial; el roflumilast inhibió la fibrosis hepática inducida por dietilnitrosamina, la deposición de hidroxiprolina y la expresión de TGF-ß1 en ratas (Essam y col., 2019, Life Sci., 222, 245-254). De manera similar, el rolipram inhibió la deposición de colágeno, la tinción de actina de músculo liso (-SMA) y la expresión de ARNm, así como la expresión del ARNm de TGF-ß1 y la proteína TNF-, en un modelo en ratas de fibrosis hepática inducida por ligadura del ducto biliar, con aumento de la expresión de PDE4A, B y D (Gobejishvili, 2019). En células hepáticas estrelladas in vitro, el rolipram inhibió la expresión del ARNm de-SMA y Col1A2 (Gobejishvili y col., 2013, J. Pharmacol. Exp. Ther.347, 80-90). Con respecto al tejido colónico, el rolipram inhibió el colágeno y TGF-ß1 en un modelo en ratas de colitis inducida por ácido trinitrobencensulfónico (Videla y col., 2006, J. Pharmacol. Exp. Ther., 316, 940-945), y el apremilast inhibió la fibrosis en colon, la deposición de colágeno y la expresión de genes relacionados con la fibrosis en un modelo en ratones de colitis ulcerosa inducida por dextrano sulfato de sodio (Li y col., 2019, Br. J. Pharmacol., 176, 2209-2226). En un modelo en murino de abrasión cecal, el rolipram inhibió las reacciones fibróticas, lo que indica que la inhibición de la PDE4 tiene el potencial de prevenir adherencias intraabdominales postoperatorias ((Eser y col., 2012, Dis. Colon Rectum 55, 345-350. Se asume que las adherencias son el resultado de una laparotomía con cicatrización anormal. Como fundamento de esta suposición, se ha demostrado que el rolipram es activo en un modelo en ratones con implante de esponja de poliéterpoliuretano subcutánea o intraperitoneal mediante la inhibición del colágeno intraimplante y la deposición de TGF-ß1 (Mendes y col., 2009, Microvasc. Res., 78, 265-271). Por lo tanto, en varios modelos en animales, se ha demostrado el impacto beneficioso de una inhibición selectiva de la PDE4 sobre la fibrosis, en especial en el pulmón pero también en otros órganos. Si bien se desconocen en gran medida la o las dianas de los inhibidores de la PDE4 en las enfermedades fibróticas, es tentador especular con la posibilidad que actúen ya sea de manera indirecta mediante inhibición de las células y los mediadores proinflamatorios, y/o de manera directa mediante inhibición de las típicas células efectoras (fibroblastos, miofibroblastos) mediadoras de la fibrosis.

[0017] Se ha demostrado una modulación directa de varias funciones de los fibroblastos por los inhibidores de la PDE4 en líneas de fibroblastos de origen humano. Kohyama y col. demostraron un efecto directo de los inhibidores de la PDE4 sobre los fibroblastos in vitro (Kohyama y col., 2004, Clin. Immunol., 111, 297-302). En fibroblastos fetales de pulmón humano (HFL-1), ambos rolipram y cilomilast inhibieron la quimiotaxis inducida por FN y la contracción de geles de colágeno. La inhibición de la función de los fibroblastos por la prostaglandina E2 (PGE2) se desplazó hacia la izquierda en la presencia de los inhibidores de la PDE4, y la inhibición de la PGE2 endógena por la indometacina redujo sus efectos (Kohyama y col., 2002, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26, 694-701). La inhibición de las funciones de la línea celular de fibroblastos HFL-1 por cilomilast podría estar modulada por citoquinas tales como IL-1ß (que aumentaba la expresión de PGE2 y desplazó la curva de cilomilast hacia la izquierda) o IL-4 (que disminuía la expresión de PGE2 y desplazó la curva de cilomilast hacia la derecha). La inhibición de las funciones de HFL-1 (quimiotaxis estimulada por FN y contracción de geles de colágeno) por rolipram y roflumilast era dependiente de la expresión de la ciclooxigenasa-2 y la subsiguiente síntesis de PGE2 (Kohyama y col., 2002, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26, 694-701). Además, la liberación de FN estimulada por TGF-ß1 era inhibida por los inhibidores de la PDE4, de manera paralela a una estimulación de la liberación de la PGE2 como un mecanismo de retroalimentación positiva (Togo y col., 2009, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 296, L959-L969). En otra cepa de fibroblastos fetales de pulmón humano (GM06114), se demostró que el N-óxido de roflumilast, el metabolito activo de roflumilast, en la presencia de PGE2 inhibía la liberación de la molécula de adhesión intercelular 1 y de eotaxina estimulada por TNF-, la proliferación estimulada por el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) más IL-1ß, así como la expresión del ARNm de-SMA, CTGF y FN inducida por TGF-ß1 en la presencia de IL-1ß ((Sabatini y col., 2010, Pulm. Pharmacol. Ther., 23, 283-291). Más importante aún, la IL-1ß aumentó la actividad de la PDE4.

[0018] Se ha descrito el impacto de los inhibidores de la PDE4 en fibroblastos de pulmón humano normales (NHLF) en varias publicaciones. Se demostró que la conversión de fibroblastos en miofibroblastos inducida por TGF-ß evaluada mediante la expresión de-SMA era inhibida por piclamilast en la presencia de PGE2 (Dunkern y col., 2007, Eur. J. Pharmacol., 572, 12-22). En publicaciones subsiguientes, al mismo grupo demostró la inhibición con piclamilast de la proliferación de fibroblastos estimulada por IL-1ß más bFGF y la importancia de la ciclooxigenasa-2 y PGE2 (Selige y col., 2010, J. Cell. Physiol., 223, 317-326). El uso de ARNip específico del subtipo PDE4 permitió demostrar el compromiso de PDE4B y PDE4A en esta respuesta, así como el compromiso de PDE4B y PDE4D en la expresión de-SMA inducida por TGF-ß (Selige y col., 2011, J. Cell. Physiol., 226, 1970-1980). La importancia de un disparador de AMPc para la modulación de las funciones de los fibroblastos mediante inhibición de la PDE4 se corroboró mediante la inhibición con roflumilast de la expresión del ARNm de CTGF inducida por TGF-ß1 y la proteína -SMA, y de FN en la presencia del agonista ß2 adrenérgico de acción prolongada, indacaterol (Tannheimer y col., 2012, Respir. Res., 13, 28). Además, varias otras respuestas NHLF (síntesis de colágeno, proliferación, especies de oxígeno reactivo y formación de F2-isoprostano, expresión de la NADPH oxidasa 4) estimuladas por bleomicina u 8-epi-PGF2 eran inhibidas por el N-óxido de roflumilast (Vecchio y col., 2013, Mediators Inflamm., 2013, 745984). En aún otro modelo de fibroblastos de pulmón humano (WI-38), la expresión del ARNm inducida por TGF-ß de colágeno1, CTGF y FN en la presencia del activador de la adenilo ciclasa forskolina era inhibida por roflumilast y otro inhibidor de PDE4 (compuesto 1) (Sisson y col., 2018, Physiol. Rep., 6, e13753), así como un inhibidor selectivo doble de PDE4/5 (compuesto A) (Muraki y col., 2019, Biosci. Biotechnol. Biochem., 83, 1000-1010).

[0020] Por lo tanto, numerosos estudios in vitro indican que los inhibidores de la PDE4 pueden inhibir de manera directa varias funciones de los fibroblastos, cuando se dispone de un disparador de AMPc ya sea endógeno o exógeno en el sistema de ensayo. Si bien la disponibilidad de agonistas de AMPc puede ser limitada en condiciones artificiales in vitro, se podría esperar que en los tejidos enfermos (inflamatorios, fibróticos), se pueden formar agonistas de AMPc tales como PGE2, adenosina, histamina o adrenalina. La importancia de la PDE4 en tales condiciones es reforzada por una expresión aumentada de actividad PDE4 mediante citoquinas tal como la IL-1ß.

[0022] La modulación de otro aspecto interesante de la fibrosis, la transición epitelial-mesenquimática, se abordó en la línea de células epiteliales alveolares A549 humana estimulada con TGF-ß1 in vitro. El TGF-ß1 estimuló el aumento de la expresión de los subtipos de la PDE4 (PDE4A y 4D), y el rolipram y ARNip inhibieron los cambios en la transición epitelial-mesenquimática tal como la expresión del ARNm de FN y colágeno, aunque no el ARNm de-SMA (Kolosionek y col., 2009, Mol. Biol. Cell, 20, 4751-4765).

[0024] 1.2 Enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (PF-ILD)

[0026] Las enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades pulmonares que afectan el intersticio, distintas de las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias tales como asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La ILD prolongada puede dar como resultado una fibrosis pulmonar, si bien este no siempre es el caso. La ILD más ampliamente estudiada es la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), que se caracteriza por una fibrosis pulmonar progresiva. Las ILD distintas de IPF pueden incluir las ILD relacionadas con enfermedades del tejido conectivo tales como las relacionadas con la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunológicas, ILD asociadas con la esclerosis sistémica (SSc-ILD) y con polimiositis/dermatomiositis, y las ILD relacionadas con la sarcoidosis crónica, la neumonitis por hipersensibilidad crónica, la neumonía intersticial idiopática no específica y enfermedades relacionadas con una exposición tales como asbestosis y silicosis (Cottin y col., Eur. Respir. Rev., 28, 180100; Kolb, M., y Vasakova, M. (2019), Respir. Res., 20, 57). Hasta un 40% de los pacientes con estas ILD pueden desarrollar un fenotipo fibrótico progresivo.

[0027] Las ILD fibrosantes progresivas están asociadas con una mortalidad elevada, con una mediana de supervivencia postdiagnóstico en pacientes con IPF estimada en 2–5 años (Raghu, G., Chen, S.Y., Yeh, W.S., Maroni, B., Li, Q., Lee, Y.C., y Collard, H.R. (2014): Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11; Lancet Respir. Med.; 2, 566-572). El progreso de la ILD fibrosante se refleja en varios parámetros, que incluyen deterioro de la función pulmonar, disminución de la capacidad de ejercicio, deterioro de la calidad de vida, empeoramiento de tos y disnea, exacerbaciones agudas y aumento de anomalías morfológicas (Cottin y col., Eur. Respir. Rev., 28, 180100, 2019; Kolb y Vasakova, 2019, Respir. Res., 20, 57). En los pacientes con IPF, la capacidad vital forzada (FVC) es un factor de predicción de mortalidad bien establecido, y las exacerbaciones agudas se asocian con una mortalidad muy elevada. Aunque a veces se utilizan corticosteroides y/o fármacos inmunosupresores fuera de etiqueta para tratar las ILD fibrosantes progresivas, actualmente los únicos tratamientos aprobados para retardar el progreso de la enfermedad en la IPF son el nintedanib y la pirfenidona (Richeldi y col., 2018, Eur. Respir. Rev., 27, 180074). El nintedanib está aprobado en los EE. UU. desde el 2014 (Administración de Alimentos y Drogas (FDA) de los EE. UU. 2020, OFEV® (nintedanib)), y en Europa y Japón desde el 2015 (Agencia de Medicamentos Europea, 2021b, OFEV® (nintedanib)), en tanto la pirfenidona fue aprobada en Japón en el 2008, en Europa en el 2011 (Agencia de Medicamentos Europea, 2021a, Esbriet (pirfenidona)) y en los EE. UU. en el 2014 (Administración de Alimentos y Drogas (FDA) de los EE. UU., 2019, ESBRIET® (pirfenidona)). El transplante de pulmón es el único tratamiento potencialmente curativo para la IPF y las necesidades médicas para la IPF y otras ILD fibrosantes progresivas continúan siendo altas.

[0028] Sin embargo, en los pacientes con una IPF que presentan un deterioro leve o moderado de la FVC (≥50% predicho), ambas medicaciones aprobadas actualmente, pirfenidona y nintedanib, solo pueden reducir una disminución de la FVC, consistente con un retardo del progreso de la enfermedad, pero ninguna de ellas tiene la capacidad para detener o aún revertir o curar los síntomas de la IPF (Tzouvelekis y col., Ther. Clin. Risk Management, 2015, 11, 359-370).

[0029] No obstante, ambas opciones de tratamiento, ya sea con pirfenidona o con nintedanib, muestran efectos beneficiosos significativos en retardar el progreso de la IPF.

[0030] Los efectos secundarios más importantes asociados con ambos nintedanib y pirfenidona, son eventos gastrointestinales, en particular diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, disminución del apetito y disminución del peso corporal. Si aparecen efectos secundarios gastrointestinales, habitualmente se manejan ya sea mediante interrupción del tratamiento, reducción de la dosis o tratamiento de los síntomas de los efectos secundarios gastrointestinales (véase Mazzei y col., Ther. Adv. Respir. Dis.2015, Vol.9 [3], páginas 121-129).

[0031] Debido a estos “efectos secundarios gastrointestinales acumulados” de la pirfenidona por un lado y de nintedanib por el otro, no es frecuente el uso de un tratamiento combinado para la IPF mediante una combinación de pirfenidona y nintedanib. Las investigaciones han demostrado que un tratamiento combinado con pirfenidona y nintedanib conduce a un aumento de los efectos secundarios gastrointestinales, en particular diarrea, náuseas, vómitos y dolor en abdomen superior (Vancheri y col., Nintedanib with Add-on pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Results of the INJOURNEY Trial; Am J Respir Crit Care Med., 2017, Epub previa a la edición impresa). En consecuencia, debido al hecho de que los dos agentes activos aprobados hasta la fecha para el tratamiento de la IPF, pirfenidona y nintedanib, cuando se administran solos no pueden detener o curar la IPF, sino que solo pueden retardar el progreso de la IPF hasta un porcentaje determinado (Tzouvelekis y col., Ther. Clin. Risk Management, 2015, 11, 359-370), y debido al hecho de que además ambos nintedanib y pirfenidona presentan efectos secundarios gastrointestinales significativos que se acumulan cuando se combinan ambos compuestos, aún persiste una necesidad médica significativa de métodos de tratamiento de IPF/PF-ILD, en particular de métodos de tratamiento mejorados de IPF/PF-ILD que combinen una mayor eficacia terapéutica (en comparación con el tratamiento de cuidado estándar) con una tolerabilidad/seguridad aceptables, en particular con respecto a los efectos secundarios gastrointestinales.

[0032] 1.3 Literatura de Patente

[0033] Además de los inhibidores aprobados de la PDE4, roflumilast y apremilast, se han publicado muchas otras solicitudes de patente dirigidas a otros inhibidores de la PDE4, con propiedades mejoradas:

[0034] ● Pteridinas como inhibidores de PDE4 en WO 2006/056607, WO 2006/058869, WO 2006/058868 y WO 2006/058867.

[0035] ● Piperazin-dihidrotienopirimidinas como inhibidores de PDE4 en WO 2006/111549, WO 2007/118793 y WO 2009/050242.

[0036] ● Piperidino-dihidrotienopirimidinas como inhibidores de PDE4 en WO 2009/050248 y en WO 2013/026797. Los inhibidores de la PDE4 de la fórmula I

[0038]

[0039] y de la fórmula II

[0041]

[0043] y en particular de la fórmula III

[0045]

[0048] III,

[0049] que es el enantiómero R del compuesto de la fórmula II, se divulgaron en WO 2013/026797. Se ha demostrado que los inhibidores de la PDE4 de las fórmulas I, II y III inhiben de manera preferencial el subtipo PDE4 B.

[0050] En WO2019/081235 se divulga una combinación de nintedanib y del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III, que en un ensayoin vitrousando fibroblastos de pulmón humano presentan un efecto sinérgico superaditivo con respecto a la proliferación de fibroblastos.

[0051] Por lo tanto, ni el documento WO 2013/026797 ni el documento WO 2019/081235 divulgan dosis y/o regímenes de dosifiación del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III, que -en combinación con el tratamiento de cuidado estándar en PF-ILD/IPF (ya sea nintedanib o pirfenidona) combinen tanto una excelente eficacia terapéutica como un perfil de tolerabilidad/seguridad aceptable en humanos, en particular eventos adversos/efectos secundarios gastrointestinales aceptables.

[0052] Sin embargo, solo las composiciones orales con dosificaciones y regímenes de dosificación que combinan tanto una eficacia terapéutica satisfactoria para el tratamiento de PF-ILD, preferiblemente IPF, por un lado y una tolerabilidad/seguridad aceptable por el otro conducirán a un cumplimiento por parte del paciente suficiente y de esa manera a una terapia para PF-ILD/IPF exitosa para el paciente.

[0053] Por consiguiente, el problema de la invención era proporcionar métodos nuevos de tratamiento y/o tratamientos combinados para el tratamiento de pacientes con PF-ILD, preferiblemente para el tratamiento de pacientes con FPI, que combinen una eficacia terapéutica aumentada (en comparación con el tratamiento de cuidado estándar en PF-ILD/FPI solo, es decir, nintedanib solo o pirfenidona sola) y un perfil de tolerabilidad/ seguridad aceptable, que conduzca a un cumplimiento suficiente por parte del paciente. Con respecto al perfil aceptable de tolerabilidad/seguridad, es especialmente importante que los efectos secundarios/adversos gastrointestinales sean aceptables y que, por lo tanto, se consiga y se mantenga el cumplimiento de la medicación por parte del paciente.

[0054] Este problema de la invención se resolvió con los resultados de un ensayo clínico con pacientes con IPF (fase II) sobre un período de 12 semanas, en el cual se evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III ya sea solo o en combinación con un tratamiento de cuidado estándar de la IPF (ya sea con nintedanib o pirfenidona) que condujo a nuevos métodos de tratamiento de la PF-ILD/IPF que combinan la medicación estándar en la PF-ILD/IPF (nintedanib o pirfenidona) con 18 mg dos veces al día del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III

[0056]

[0058] III.

[0059] En una forma de realización preferida el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III se administra al paciente con PF-ILD, preferiblemente al paciente con IPF, a la dosis de 18 mg dos veces al día.

[0060] En un primer aspecto, el problema de la invención se resolvió mediante una combinación del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III

[0062]

[0064] III,

[0065] y pirfenidona. En particular, el problema de la invención se resolvió en este primer aspecto mediante una combinación del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III y pirfenidona, en la que el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III se administra al paciente a una dosis de 18 mg por administración con dos administraciones al día (18 mg dos veces al día) y en la que la pirfenidona se administra al paciente a dosis terapéuticamente eficaces y regímenes de dosis autorizados para la pirfenidona (en particular, dosis y regímenes de dosis que conducen a una dosis diaria de pirfenidona comprendida entre 801 mg y 2403 mg).

[0066] En un segundo aspecto, este problema de la invención se resolvió mediante una combinación del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III

[0067]

[0069] III,

[0070] y nintedanib, en el que el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III se administra al paciente a una dosis de 18 mg por administración con dos administraciones al día (18 mg dos veces al día) y en el que nintedanib se administra al paciente a dosis terapéuticamente eficaces y regímenes de dosis autorizados para nintedanib, en particular a una dosis de 150 mg administrada dos veces al día o a una dosis de 100 mg administrada dos veces al día.

[0071] En una forma de realización preferida, el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III se administra al paciente a una dosis de 18 mg por administración con dos administraciones al día (18 mg dos veces al día), ya sea en combinación con pirfenidona o en combinación con nintedanib.

[0072] 2. Descripción de la invención

[0073] 2.1 Descripción detallada de la invención

[0074] En un quinto aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende

[0075] • 18 mg del inhibidor de PDE4B de la fórmula III

[0077]

[0079] • una dosis terapéuticamente eficaz de pirfenidona y

[0080] • opcionalmente, uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables

[0081] para el tratamiento de un paciente que padece de una enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD), en donde esta composición farmacéutica oral se administrará a dicho paciente dos veces al día.

[0082] En la presente, la enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) que sufre el paciente es, preferiblemente, fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

[0083] En la presente, la dosis terapéuticamente eficaz de pirfenidona preferiblemente es una dosis que lleva a una dosis diaria de entre 801 mg y 2403 mg.

[0084] En un segundo aspecto, la invención se refiere a un método para tratar una o más enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (PF-ILD), que comprende el paso de administrar por vía oral a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de inhibidor de la PDE4 de la fórmula III

[0086]

[0088] en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona.

[0089] En una forma de realización preferida del método arriba mencionado, el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III se administra a una dosis de 18 mg dos veces al día al paciente que lo necesite en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona.

[0090] En una forma de realización preferida adicional del método arriba mencionado, la enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) es una fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

[0091] En otra forma de realización preferida del método arriba mencionado, la pirfenidona se administra a una dosis y régimen de dosis autorizados para la pirfenidona.

[0092] En una forma de realización preferida adicional del método arriba mencionado, la pirfenidona se administra en un régimen de dosis y a una dosis que conduce a una dosis diaria entre 801 mg y 2403 mg.

[0093] En una forma de realización preferida adicional del método arriba mencionado, el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III en la dosis de 18 mg se administra dos veces al día en una composición oral y la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona se administra en otra composición oral.

[0094] En otra forma de realización preferida del método arriba mencionado, el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III en la dosis de 18 mg y la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona se administran dos veces al día en la misma composición oral.

[0095] Las referencias a los métodos de tratamiento por terapia en esta descripción se deben interpretar como referencias a composiciones farmacéuticas, medicamentos y kits de la presente invención para uso en aquellos métodos. En un tercer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende al inhibidor de PDE4B de la fórmula III

[0097]

[0099] en la dosis de 18 mg para su usarse en un método de tratamiento de un paciente que padece una o más enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (PF-ILD), en el que dicha composición farmacéutica oral que comprende 18 mg del inhibidor de PDE4B de la fórmula III se administra dos veces al día al paciente que lo necesita en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona.

[0100] La cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona se presenta preferiblemente en una composición farmacéutica oral separada.

[0101] En una forma de realización preferida, el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III arriba mencionado se administra en una dosis de 18 mg dos veces al día en combinación con la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente que lo necesite.

[0102] La cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona se administra por la presente preferiblemente en una dosis o régimen de dosis según lo autorizado para la pirfenidona, más preferiblemente administrada en una dosis o régimen de dosis que conduce a una dosis diaria entre 801 mg y 2403 mg.

[0103] En una forma de realización preferida adicional, el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III arriba mencionado se utiliza para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

[0104] En una forma de realización preferida, los 18 mg del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III se administran dos veces al día en una composición oral y la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona se administra en otra composición oral al paciente que la necesita.

[0105] En una forma de realización preferida, los 18 mg del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III y la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona se administran al paciente que los necesita dos veces al día en la misma composición oral.

[0106] En un cuarto aspecto, la invención se refiere al uso del inhibidor de PDE4B de la fórmula III

[0108]

[0110] para preparar una composición farmacéutica oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de PDE4B de la fórmula III para su usarse en un método de tratamiento de un paciente que padece una o más enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (PF-ILD), en el que dicha composición farmacéutica oral que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de dicho inhibidor de la PDE4 de la fórmula III debe administrarse oralmente a dicho paciente en combinación con una cantidad y régimen de dosis terapéuticamente eficaces de pirfenidona.

[0111] En una forma de realización preferida del uso arriba mencionado del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, dicha composición farmacéutica oral comprende el inhibidor de PDE4B de la fórmula III en una dosis de 18 mg y debe administrarse dos veces al día en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente que lo necesite.

[0112] En una forma de realización preferida adicional del uso arriba mencionado del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, la pirfenidona se administra en una dosis y régimen de dosis que conduce a una dosis diaria entre 801 mg y 2403 mg.

[0113] En otra forma de realización preferida del uso arriba mencionado del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, la composición farmacéutica oral que comprende 18 mg del inhibidor de PDE4B de la fórmula III se administra dos veces al día y la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona se administra en una composición oral separada (preferiblemente tres veces al día) al paciente que la necesita.

[0114] En una forma de realización preferida del uso arriba mencionado del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, los 18 mg del inhibidor de PDE4B de la fórmula III están presentes en la misma composición farmacéutica oral que la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona y se administran al paciente que los necesita dos veces al día. En un noveno aspecto, la invención se refiere a un kit para el tratamiento de un paciente que padece de una enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) que comprende:

[0115] • una primera composición o forma de dosificación farmacéutica oral que comprende 18 mg del inhibidor de PDE4B de la fórmula III

[0117]

[0119] III,

[0120] y opcionalmente, uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables y

[0121] • una segunda composición farmacéutica oral o forma de dosificación que comprende pirfenidona en una dosis terapéuticamente eficaz y, opcionalmente, uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la primera composición farmacéutica o forma de dosificación se administrará dos veces al día.

[0122] En la presente, la enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) preferiblemente es fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

[0123] En la presente, la primera composición o forma de dosificación farmacéutica se administrará de manera simultánea, concurrente, secuencial, sucesiva, alternada o separada con la segunda composición o forma de dosificación farmacéutica.

[0124] En la presente, la segunda composición o forma de dosificación farmacéutica comprende pirfenidona a una dosis de ya sea 267 mg y se administra tres veces al día o a una dosis de 534 mg y se administra tres veces al día o a una dosis de 801 mg y se administra tres veces al día.

[0125] En la presente, en donde la segunda composición o forma de dosificación farmacéutica comprende pirfenidona a una dosis diaria de entre 801 mg y 2403 mg.

[0126] En un undécimo aspecto, la invención se refiere a una combinación terapéutica que comprende una primera composición farmacéutica oral que comprende18 mg del inhibidor de PDE4B de la fórmula III

[0128]

[0130] III

[0131] y una segunda composición farmacéutica oral que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de pirfenidona para su usarse en el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD), en la que la primera composición farmacéutica oral se administra dos veces al día.

[0132] En una forma de realización preferida de estas combinaciones terapéuticas, la enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) es una fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

[0133] En otra forma de realización preferida de estas combinaciones terapéuticas, la segunda composición oral farmacéutica comprende pirfenidona a una dosis diaria de entre 801 mg y 2403 mg.

[0134] En otra forma de realización preferida de estas combinaciones terapéuticas, la segunda composición oral farmacéutica comprende pirfenidona a una dosis de 267 mg y se la administra al paciente 3 veces al día.

[0135] En otra forma de realización preferida de estas combinaciones terapéuticas, la segunda composición farmacéutica oral comprende pirfenidona a una dosis de 534 mg y se la administra al paciente 3 veces al día.

[0136] En otra forma de realización preferida de estas combinaciones terapéuticas, la segunda composición oral farmacéutica comprende pirfenidona a una dosis de 801 mg y se la administra al paciente 3 veces al día.

[0137] En un duodécimo aspecto, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica oral que comprende 18 mg del inhibidor de PDE4B de la fórmula III

[0139]

[0141] dos veces al día en combinación con un tratamiento antifibrótico de base de una dosis terapéuticamente eficaz de pirfenidona para el tratamiento de pacientes que padecen una enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD).

[0142] En una forma de realización preferida de los usos arriba mencionados, la enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) es fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

[0143] En otra forma de realización preferida de los usos arriba mencionados, la composición farmacéutica oral que comprende 18 mg del inhibidor de PDE4B de la fórmula III es un comprimido recubierto con película.

[0144] En un decimotercer aspecto, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en la dosis de 18 mg administrada dos veces al día, con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo enumerado en la tabla siguiente:

[0146]

[0147]

[0149] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en la dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con Treprostinil™ como segundo agente terapéutico.

[0150] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con Pamrevlumab como segundo agente terapéutico.

[0151] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con PRM-151 como segundo agente terapéutico.

[0152] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en la dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con ND-L02-s0201 como segundo agente terapéutico.

[0153] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con Pamufetinib como segundo agente terapéutico.

[0154] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con Dersimelagon como segundo agente terapéutico.

[0155] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con Belumosudil como segundo agente terapéutico.

[0156] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con BMS-986278 como segundo agente terapéutico.

[0157] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con GLPG4716 como segundo agente terapéutico.

[0158] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con Ifetroban como segundo agente terapéutico.

[0159] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con GB0139 como segundo agente terapéutico.

[0160] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con CC-90001 como segundo agente terapéutico.

[0161] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con Ianalumab como segundo agente terapéutico.

[0162] En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a una combinación del inhibidor de PDE4B de la fórmula III, en particular en dosis de 18 mg administrados dos veces al día, con VP01 como segundo agente terapéutico.

[0163] En otra forma de realización preferida de la combinación arriba mencionada, el inhibidor de PDE4B de la fórmula III en la dosis de 18 mg se administra dos veces al día en una composición oral y la cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los segundos agentes terapéuticos enumerados en la tabla antes mencionada se administra en una composición oral separada.

[0164] En otra forma de realización preferida de la combinación arriba mencionada, el inhibidor de PDE4B de la fórmula III en la dosis de 18 mg y la cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los segundos agentes terapéuticos enumerados en la tabla antes mencionada se administran juntos dos veces al día en la misma composición oral.

[0165] 2.2 Figuras

[0166] En la Figura 1 se muestra la media ajustada (EE) para el cambio respecto de la línea basal [ml] de la Capacidad Vital Forzada (FVC) para el “grupo sin AF”. Para el “grupo sin AF”, la diferencia del cambio de la FVC respecto de la línea basal entre el grupo “Comp. de la fórmula III” (= “grupo de agente activo”) y el “grupo de placebo” fue de 101,7 ml después de 12 semanas de tratamiento (MMRM).

[0167] La curva con los puntos de datos representados como triángulos llenos representa al grupo que recibió el “Comp. de la fórmula III” (que se refiere al “grupo de agente activo”) y la curva discontinua con los puntos de datos representados como triángulos vacíos representa al grupo que recibió “Placebo”.

[0168] En la Figura 2 se muestra la media ajustada (EE) para el cambio respecto de la línea basal [ml] de la Capacidad Vital Forzada (FVC) para el “grupo de AF” completo (“nintedanib como grupo de medicación antifibrótica de base” “pirfenidona como grupo de medicación antifibrótica de base”). Para el “grupo de AF” completo, la diferencia del cambio de la FVC respecto de la línea basal entre el “grupo Comp. de la fórmula III” (= “grupo de agente activo”) y el “grupo de placebo” fue de 80,4 ml después de 12 semanas de tratamiento (MMRM).

[0169] La curva con los puntos de datos representados como triángulos llenos representa al grupo que recibió el “Comp. de la fórmula III” (que se refiere al “grupo de agente activo”) y la curva discontinua con los puntos de datos representados como triángulos vacíos representa al grupo que recibió “Placebo”.

[0170] En la Figura 3 se muestra la media ajustada (EE) para el cambio respecto de la línea basal [ml] de la Capacidad Vital Forzada (FVC) para esa parte del “grupo de AF” que recibió nintedanib como medicación antifibrótica de base ("Grupo de nintedanib como medicación antifibrótica de base”). Para esa parte del “grupo de AF” que recibió nintedanib como medicación antifibrótica de base, la diferencia del cambio de la FVC respecto de la línea basal entre el “Grupo Comp. de la fórmula III” (= “grupo de agente activo”) y el “grupo de placebo” fue de 105,43 ml después de 12 semanas de tratamiento (MMRM).

[0171] La curva con los puntos de datos representados como triángulos llenos representa al grupo que recibió el “Comp. de la fórmula III” (que se refiere al “grupo de agente activo”) y la curva discontinua con los puntos de datos representados como triángulos vacíos representa al grupo que recibió “Placebo”.

[0172] En la Figura 4 se describe la media ajustada (EE) para el cambio respecto de la línea basal [ml] de la Capacidad Vital Forzada (FVC) para esa parte del “grupo de AF” que recibió pirfenidona como medicación antifibrótica de base ("Grupo de pirfenidona como medicación antifibrótica de base”). Para esa parte del “grupo de AF” que recibió pirfenidona como medicación antifibrótica de base, la diferencia del cambio de la FVC respecto de la línea basal entre el “Grupo Comp. de la fórmula III” (= “grupo de agente activo”) y el “grupo de placebo” fue de 61,30 ml después de 12 semanas de tratamiento (MMRM).

[0173] La curva con los puntos de datos representados como triángulos llenos representa al grupo que recibió el “Comp. de la fórmula III” (que se refiere al “grupo de agente activo”) y la curva discontinua con los puntos de datos representados como triángulos vacíos representa al grupo que recibió “Placebo”.

[0174] En la Figura 5 se muestra la media ajustada (EE) para el cambio respecto de la línea basal [ml] de la Capacidad Vital Forzada (FVC) para el grupo “base de AF agrupados” (= el “grupo sin AF” el “grupo de AF” completo). Para el grupo “base de AF agrupados”, la diferencia del cambio de FVC respecto del valor de la línea basal entre el “Grupo Comp. de la fórmula III” (= “grupo de agente activo”) y el “grupo de placebo” fue de 88,38 ml después de 12 semanas de tratamiento (MMRM).

[0175] La curva con los puntos de datos representados como círculos llenos representa al grupo que recibió el “Comp. de la fórmula III” (que se refiere al “grupo de agente activo”) y la curva discontinua con los puntos de datos representados como círculos vacíos representa al grupo que recibió “Placebo”.

[0176] En la Figura 6 se muestra el cambio de la media ajustada (EE) respecto de la línea basal de la Capacidad Vital Forzada (FVC) [ml] en la semana 12 (MMRM) para el “grupo de AF” completo (= “antifibrótico”), para el “grupo sin AF” (= “Sin antifibrótico”) y para el grupo “base de AF agrupados” (= “Todos los pacientes”).

[0177] 3. Ensayo clínico

[0178] 3.1 Descripción detallada del ensayo clínico

[0179] El estudio fue abierto para adultos con fibrosis pulmonar idiopática (IPF) que en el momento del reclutamiento tuvieran por lo menos 40 años. A las personas que tomaban medicamentos estándar para la IPF, incluyendo a los medicamentos antifibróticos, se les permitió continuar tomándolos durante todo el estudio.

[0180] El propósito del estudio fue determinar si el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III

[0182]

[0184] III,

[0185] podría hacer más lento el empeoramiento de la función pulmonar. Los participantes estuvieron en el estudio durante aproximadamente 4 meses. Durante dicho tiempo visitaron el sitio del estudio aproximadamente 7 veces. Al principio, visitaron el sitio del estudio cada 2 semanas. Después de 1 mes de tratamiento, visitaron el sitio del estudio cada 4 semanas.

[0186] Los participantes se dividieron al azar en 2 grupos (el “grupo de agente activo” y el “grupo de placebo”). A los pacientes del primer grupo se les administraron por vía oral un comprimido que comprendía 12 mg del compuesto de la fórmula III y un comprimido que comprendía 6 mg del compuesto de la fórmula III ("comprimidos de agente activo" para dar como resultado una dosis única de 18 mg, véase la Tabla 1) que se administró dos veces al día (b.i.d.). A los pacientes del segundo grupo se les administraron por vía oral dos veces al día (b.i.d.) un comprimido de placebo de 12 mg y un comprimido de placebo de 6 mg (ambos sin ingrediente activo, véase la Tabla 1). Los comprimidos de placebo se parecían a los comprimidos del ingrediente activo (= compuesto de la fórmula III). Tabla 1: Composición de los “comprimidos del agente activo” y de los “comprimidos de placebo” tal como se administraron en el ensayo clínico (un comprimido de 12 mg y uno de 6 mg de los “comprimidos del agente activo” o “comprimidos de placebo” por administración, dos veces por día)

[0188]

[0190] El “grupo de agente activo” y el “grupo de placebo” se distribuyeron además en dos grupos diferentes con respecto a la medicación de base: el “grupo de AF” (“grupo de medicación antifibrótica de base”) y el “grupo sin AF” (“grupo de medicación de base sin fármacos antifibróticos”). Los pacientes que formaban parte del “grupo sin AF” no recibieron ninguna medicación antifibrótica de base, ni nintedanib ni pirfenidona (en las dosis y regímenes posológicos autorizados) durante el ensayo (es decir, o bien se administró el inhibidor de PDE4B de la fórmula III en la dosis de 18 mg b.i.d. (= dos veces al día) o solo se administró placebo b.i.d. (dos veces al día)) y durante el ensayo a los pacientes que formaban parte del "grupo de AF" se les administró una medicación antifibrótica de base, ya sea de nintedanib o pirfenidona (es decir, se les administró ya sea el inhibidor de PDE4B de la fórmula III en dosis de 18 mg b.i.d. (= dos veces al día) o placebo b.i.d. (=dos veces al día) en combinación, ya sea con nintedanib o con pirfenidona. En el " Grupo de AF” no se permitió la combinación de nintedanib y pirfenidona como medicación de base.

[0191] En las visitas del estudio los participantes realizaron pruebas de función pulmonar (“Capacidad Vital Forzada (FVC)”). Los resultados de los cambios en las pruebas de función pulmonar se compararon entre el "grupo de agente activo" y el "grupo de placebo" (tanto dentro del "grupo de AF” como dentro del "grupo sin AF"). Los médicos también comprobaron periódicamente el estado de salud general de los participantes.

[0192] Para el estudio se reclutaron 147 pacientes de IPF con los siguientes criterios de inclusión:

[0193] • Pacientes con edad ≥40 años al firmar el consentimiento informado.

[0194] • Diagnóstico: IPF en base a la guía de ATS/ERS/JRS/ALAT de 2018, de acuerdo con lo confirmado por el investigador en base a la tomografía computada de alta resolución (TCAR) de tórax realizada dentro de los 12 meses posteriores a la Visita 1 y, de haberla disponible, una biopsia pulmonar quirúrgica.

[0195] y

[0196] Neumonía intersticial usual (UIP) o patrón probable de TCAR de UIP consistente con el diagnóstico clínico de IPF, de acuerdo con lo confirmado por una revisión central antes de la Visita 2*,

[0197] si el resultado de la TCAR es indeterminado, la IPF se puede confirmar localmente mediante biopsia (histórica) • Estable durante por lo menos 8 semanas antes de la Visita 1.

[0198] • Los pacientes deben satisfacer alguno de los dos siguientes criterios:

[0199] - no haber recibido tratamiento con nintedanib ni pirfenidona durante por lo menos 8 semanas antes de la Visita 1 (no se permite la combinación de nintedanib más pirfenidona)

[0200] o

[0201] - en terapia estable* con nintedanib o pirfenidona durante por lo menos 8 semanas antes de la Visita 1 y planeando permanecer estable con esta terapia de base después de la asignación aleatoria

[0202] [*la terapia estable se define como el régimen de pirfenidona o nintedanib tolerado individualmente y en general (no se permite la combinación de nintedanib más pirfenidona)]

[0203] • Capacidad Vital Forzada (FVC) ≥45 % de lo normal previsto en la Visita 1

[0204] • Capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) (corregida para hemoglobina [Hb] [Visita 1]) entre ≥ 25 % y < 80 % de lo normal previsto en la Visita 1.

[0205] • Consentimiento informado por escrito firmado y fechado de acuerdo con ICH-GCP y la legislación local antes de la admisión al ensayo.

[0206] Para los pacientes de IPF participantes se aplicaron los siguientes criterios de exclusión:

[0207] • Obstrucción relevante de las vías respiratorias (volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) antes del broncodilatador/Capacidad Vital Forzada (FVC) <0,7) en la visita 1.

[0208] • En opinión del Investigador, otras anomalías pulmonares clínicamente significativas.

[0209] • Exacerbación aguda de la IPF dentro de los 4 meses previos al cribado y/o durante el período de cribado (determinado por el investigador).

[0210] • Infección del tracto respiratorio inferior que haya requerido antibióticos dentro de las 4 semanas anteriores a la Visita 1 y/o durante el período de evaluación.

[0211] • Cirugía mayor (mayor de acuerdo con la evaluación del Investigador) realizada dentro de los 3 meses anteriores a la Visita 1 o planificada durante el curso del ensayo. (Se permite estar en lista de trasplante).

[0212] • Cualquier sospecha de enfermedad maligna o enfermedad maligna activa o documentada o antecedentes de malignidad dentro de los 5 años anteriores a la Visita 1, excepto el carcinoma de células basales de piel tratado adecuadamente, el cáncer de próstata "bajo vigilancia" o el carcinoma in situ de cuello uterino.

[0213] • Evidencia de infección activa (crónica o aguda) en base al examen clínico o a hallazgos de laboratorio en la Visita 1 o en la Visita 2.

[0214] • Cualquier comportamiento suicida en los últimos 2 años (es decir, intento real, intento interrumpido, intento abortado o actos o comportamientos preparatorios).

[0215] • Pacientes con una infección confirmada por SARS-CoV-2 dentro de las 4 semanas anteriores a la Visita 1 y/o durante el período de evaluación.

[0216] • Aplican otros criterios de exclusión.

[0217] El ensayo fue un estudio de grupos paralelos, aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo. Durante las 12 semanas del estudio, se controló la función pulmonar de todos los pacientes de IPF participantes mediante medición del cambio respecto de la línea basal de la Capacidad Vital Forzada (FVC) (“medida de resultado primaria”). Durante las 12 semanas del período de tratamiento y una semana después del período de tratamiento (período de tiempo: hasta 13 semanas), se monitorearon los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) para todos los pacientes de IPF participantes (“medidas de resultado secundarias”).

[0218] 3.2 Resultados del ensayo clínico de Fase II:

[0219] 3.2.1 Población general

[0220] De los 147 pacientes, todos los que discontinuaron prematuramente la medicación del ensayo pertenecieron al "grupo de agente activo" tanto para el "grupo de AF" 10/49 (20,4 %) como para el "grupo sin AF" 5/49. (10,4 %). El motivo más frecuente de descontinuación prematura fue un evento adverso, lo que representó el 100 % de las interrupciones en el “grupo de AF” 10/10 y el 60 % de las interrupciones en el “grupo sin AF” 3/5 (véase la Tabla 2).

[0221] Tabla 2: Descripción general del ensayo clínico

[0223]

[0225] En la Tabla 3 se muestra que el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de IPF fue mayor en el “grupo de AF” (4,33 años) frente al “grupo sin AF” (2,54 años) y estuvo equilibrado entre los brazos de control con placebo y de agente activo.

[0226] Tabla 3: Datos demográficos de los pacientes tratados: Tiempo desde el diagnóstico

[0228]

[0229]

[0231] En la Tabla 4 se muestra que los pacientes de IPF del “grupo de AF” usaron más nintedanib como medicación de base que pirfenidona (en el “grupo de agente activo” 53,1 % de nintedanib y 46,9 % de pirfenidona, en el “grupo de placebo” 68 % de nintedanib y 32 % de pirfenidona). Además, en la Tabla 4 se muestra que para los pacientes de IPF del “grupo de AF” el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de IPF fue más largo (4,6 años para el “grupo de agente activo” y 3,9 años para el “grupo de placebo”) que para el grupo pacientes del “grupo sin AF” (2,7 años para el “grupo de agente activo” y 2,2 años para el “grupo de placebo”).

[0232] Tabla 4: Caracterización de los pacientes tratados en los diferentes grupos

[0234]

[0236] 3.2.2 Resultados relacionados con la eficacia del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III

[0237] 3.2.2.1 Resultados para el “grupo sin AF”

[0238] Estimación de medias ajustadas (Modelo mixto para medidas repetidas, MMRM):

[0239] Los pacientes de IPF del "grupo sin AF" recibieron comprimidos que contenían 18 mg del compuesto de la fórmula III dos veces al día ("grupo de agente activo") o comprimidos de placebo sin ingrediente activo dos veces al día (de aquí en adelante, los "comprimidos de placebo", que con respecto a su aspecto, olor, sabor, etc., eran indistinguibles de los “comprimidos de agente activo” que contenían 18 mg del compuesto de la fórmula III). Los pacientes del "grupo sin AF" no recibieron ninguna medicación de base estándar de preferencia para el tratamiento de la IPF durante el período de estudio de 12 semanas (es decir, no recibieron nintedanib como medicación de base ni tampoco pirfenidona como medicación de base). A cada paciente evaluado se le realizaron pruebas de función pulmonar a intervalos regulares en cada visita del estudio. A partir de los resultados de estas pruebas de función pulmonar, se determinó el cambio de la FVC respecto de la línea basal (en ml) para los diferentes puntos de tiempo del estudio (véase la Figura 1). Los datos de los pacientes de las pruebas de función pulmonar en los diferentes momentos dentro del período de estudio de 12 semanas se analizaron mediante un modelo mixto para medidas repetidas (MMRM). El MMRM es un método establecido para analizar datos longitudinales que permite utilizar un conjunto de mediciones repetidas de un paciente durante el proceso de estimación (Fitzmaurice y col., “Longitudinal Data Analysis, Chapman & Hall/CRC, Nueva York (2009)).

[0240] El cambio de la FVC respecto de la línea basal desde el comienzo del estudio hasta la semana 12 fue de – 95,62 ml para el “grupo de placebo” y 6,10 ml para el “grupo de agente activo”, lo que dio como resultado una diferencia en el cambio de la FVC respecto de la línea basal entre el “grupo de agente activo” y el “grupo de placebo” de 101,72 ml desde el principio del estudio hasta la semana 12 (véase la Tabla 5, Figura 1 y Figura 6). Mientras que el cambio de la FVC respecto de la línea basal disminuyó sustancialmente en el "grupo de placebo" durante el período de estudio de 12 semanas (lo que significa que la enfermedad IPF progresó sustancialmente en estos pacientes no tratados), el cambio de la FVC respecto de la línea basal en el "grupo de agente activo" (que recibió el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III en la dosis de 18 mg dos veces al día) se mantuvo estable o incluso aumentó ligeramente durante el mismo período de estudio de 12 semanas (véase la Figura 1 y la Figura 6). Por lo tanto, el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III en dosis de 18 mg dos veces al día muestra una eficacia terapéutica impresionante en pacientes de IPF durante el período de tratamiento de 12 semanas sin la medicación de base estándar de preferencia, ya sea nintedanib o pirfenidona.

[0242] Tabla 5: Media ajustada (EE) para el cambio de FVC respecto de la línea basal (ml) a las 12 semanas (MMRM) para el “grupo sin AF”

[0244]

[0247] 3.2.2.2 Resultados para el “grupo de AF”

[0249] Estimación de medias ajustadas (MMRM):

[0251] Los pacientes de IPF del “grupo de AF” recibieron comprimidos que contenían 18 mg del compuesto de la fórmula III dos veces al día (= “grupo de agente activo”) o bien comprimidos de placebo de aspecto similar sin ingrediente activo dos veces al día (= “grupo de placebo”). Además, los pacientes del "grupo de AF" recibieron la medicación de base estándar de preferencia para el tratamiento de la IPF durante el período de estudio de 12 semanas (es decir, ya sea nintedanib como medicación de base en dosis/régimen de dosis según lo autorizado o pirfenidona como medicación de base en dosis/régimen de dosis según lo autorizado, no se permitió la combinación de nintedanib y pirfenidona como medicación de base). A cada paciente evaluado se le realizaron pruebas de función pulmonar a intervalos regulares en cada visita del estudio. A partir de los resultados de estas pruebas de función pulmonar, se determinó el cambio de la FVC respecto de la línea basal (en ml) para los diferentes puntos de tiempo del estudio (véase la Figura 2). Los datos de los pacientes de las pruebas de función pulmonar en los diferentes momentos dentro del período de estudio de 12 semanas se analizaron mediante un modelo mixto para medidas repetidas (MMRM).

[0253] El cambio de la FVC respecto de la línea basal desde el comienzo del estudio hasta la semana 12 fue de – 77,7 ml para el “grupo de placebo” y 2,72 ml para el “grupo de agente activo” (véase la Tabla 6, la Figura 2 y la Figura 6), lo que dio como resultado una diferencia en el cambio de la FVC respecto de la línea basal desde el inicio del estudio hasta la semana 12 entre el "grupo de agente activo" y el "grupo de placebo" de 80,42 ml. Mientras que el cambio de la FVC con respecto a la línea basal disminuyó en el “grupo de placebo” (el “grupo de placebo” del “grupo de AF” recibió únicamente medicación antifibrótica de base, es decir solo nintedanib o solo pirfenidona) durante el período de estudio de 12 semanas (lo que significa que en estos pacientes que solo tomaban medicación antifibrótica de base la enfermedad IPF progresó), el cambio de la FVC respecto de la línea basal en el “grupo de agente activo” (que recibieron el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III en la dosis de 18 mg dos veces al día en combinación con medicación antifibrótica de base, ya sea nintedanib o pirfenidona) se mantuvo estable o incluso aumentó ligeramente durante el mismo período de estudio de 12 semanas (véase la Figura 2 y la Figura 6). Por lo tanto, el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III en dosis de 18 mg dos veces al día, en combinación con la medicación antifibrótica de base (nintedanib o pirfenidona), muestra una impresionante mejora de la eficacia terapéutica en pacientes de IPF durante el período de tratamiento de 12 semanas en comparación con el efecto terapéutico en pacientes de IPF que solo habían sido tratados con la misma medicación antifibrótica de base.

[0255] Este cambio de la FVC respecto de la línea basal hasta la semana 12 en una comparación entre el “grupo de agente activo” y el “grupo de placebo” de 80,42 ml para el “grupo de AF” es menor de los 101,72 ml correspondientes al “grupo sin AF”. Sin embargo, esto es comprensible, ya que en el “grupo de AF” también la medicación antifibrótica de base con nintedanib o pirfenidona debería ser responsable de un cierto efecto terapéutico de base.

[0256] el “grupo de AF”

[0258]

[0260] Sin embargo, cuando se analizaron por separado los resultados del “grupo de AF” según el tipo de medicación antifibrótica de base que se administró al paciente (es decir la separación del “grupo de medicación de base nintedanib” del “grupo de medicación de base pirfenidona” dentro del “grupo de AF”), se observó una tendencia hacia una mayor eficacia terapéutica en combinación con 18 mg del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III administrado dos veces al día en el grupo que recibió nintedanib como medicación de base en comparación con el grupo que recibió pirfenidona como medicación de base.

[0261] Esta tendencia se puede concluir a partir de los datos que se resumen en la Tabla 7: aquí, para el grupo que recibió nintedanib como medicación de base, a partir de los datos del ensayo se calculó una media ajustada de las diferencias entre los cambios respecto de la línea basal hasta la semana 12 entre el "grupo de agente activo" y el "grupo de placebo" de 105,43 ml, mientras que para el grupo que recibió pirfenidona como medicación de base a partir de los datos del ensayo se calculó una media ajustada de las diferencias entre los cambios respecto de la línea basal hasta la semana 12 entre el "grupo de agente activo" y el "grupo de placebo" de sólo 61,30 ml (véase la Tabla 7).

[0262] En caso de ausencia de diferenciación entre nintedanib o pirfenidona como medicación de base, se determinó una media ajustada de la diferencia entre los cambios rerspecto de la línea basal hasta la semana 12 entre el "grupo de agente activo" y el "grupo de placebo" de 80,42 ml (para la comparación véase la Tabla 6) - un valor que se encuentra más o menos entre ambos.

[0263] El curso del desarrollo para el cambio de la FVC respecto de la línea basal durante las 12 semanas de tratamiento se puede obtener de la Figura 3 para el “grupo de nintedanib como medicación de base” y de la Figura 4 para el “grupo de pirfenidona como medicación de base”.

[0264]

[0265] Por lo tanto, los datos del ensayo clínico indican que la combinación de 18 mg del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III administrado dos veces al día y de nintedanib (en las dosis y regímenes de dosificación autorizados) podría tener una eficacia terapéutica incluso mejor que la combinación de 18 mg del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III administrados dos veces al día y de pirfenidona (en las dosis y pautas posológicas autorizadas). 3.2.2.3 Resultados para la “terapia de base agrupada” (“grupo sin AF” “grupo de AF”)

[0266] Estimación de medias ajustadas (MMRM):

[0267] Los resultados combinados para el “grupo sin AF” y el “grupo de AF” dieron lugar a los resultados que se muestran en la Figura 5 o la Figura 6 o según se resumen en la Tabla 8.

[0268] Mientras que en el “grupo de placebo” (que recibió medicación antifibrótica de base o no, dependiendo de si el paciente estaba en el “grupo sin AF” o en el “grupo de AF”) el cambio de la FVC respecto de la línea basal disminuyó constantemente durante el período de estudio de 12 semanas de duración, en el "grupo de agente activo" (que recibió el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III en la dosis de 18 mg dos veces al día, solo o en combinación con la nintedanib o pirfenidona como medicación antifibrótica de base , dependiendo de si el paciente estaba en el “grupo sin AF” o en el “grupo de AF”) el cambio de la FVC respecto de la línea basal se mantuvo estable o incluso aumentó ligeramente durante el mismo período de estudio de 12 semanas (véase la Figura 5 y la Figura 6). El cambio de la FVC respecto de la línea basal hasta la semana 12 para el "grupo de agente activo" fue de -4,59 ml y para el "grupo de placebo" de -83,79 ml, si se consideran todos los resultados (es decir, los resultados del "grupo sin AF" “Grupo de AF”). En una comparación entre el "grupo de agente activo" y el "grupo de placebo" se calculó un cambio de la FVC respecto de la línea basal hasta la semana 12 de 88,38 ml, tomando en consideración a todos los resultados (es decir, los resultados del "grupo sin AF" "grupo de AF").

[0269] Tabla 8: Media ajustada (EE) para el cambio de FVC respecto de la línea basal (ml) en la semana 12 (MMRM) para la “terapia de base agrupada” (= “grupo sin AF” “grupo de AF”)

[0271]

[0273] 3.2.3 Resultados relativos a la seguridad/tolerabilidad

[0274] 3.2.3.1 Resultados relativos a la seguridad/tolerabilidad del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III en todos los brazos de tratamiento ("grupo sin AF" y "grupo de AF")

[0275] En el "grupo de agente activo" el 67 % de los pacientes experimentó un evento adverso (EA): el 64,6 % en el "grupo sin AF" y el 73,5 % en el "grupo de AF". En el "grupo de placebo", el 60 % de los pacientes experimentó un EA: el 52 % en el "grupo sin AF" y el 68 % en el "grupo de AF" (véase la Tabla 9). Dentro de todos los grupos evaluados, sólo el 8,8 % de los pacientes experimentó un EA que llevó a la descontinuación del ensayo con el fármaco, el 7,5 % de los pacientes experimentó un evento adverso grave (véase la Tabla 10) y 2 pacientes (es decir, el 1,4 %) de los pacientes experimentaron un EA que provocó la muerte (ambos en el "grupo de agente activo", uno debido a una neumonitis por Covid-19 y otro debido a un caso no confirmado de vasculitis).

[0276] Tabla 9: Resumen general de eventos adversos durante el ensayo clínico

[0278]

[0279] Sin AF AF Total Sin AF AF Total N=147,

n(%)

[0281] 7 (66,0)

[0282] (52,0) (68,0) (60,0) (64,6) (73,5) (69,1)

[0283] EA que llevaron a la

[0284] descontinuación del 10 13

[0285] ensayo con el - - - 3 (6,3) (20,4) (13,4) 13 (8,8)

[0288]

[0290] EA graves 5 (20,0) - 5 (10,0) 3 (6,3) 3 (6,1) 6 (6,2) 11 (7,5)

[0291] EA con resultado de - - - 1 (2,1) 1 (2,0) 2 (2,1) 2 (1,4) muerte

[0292] Tabla 10: Resumen general de eventos adversos graves durante el ensayo clínico

[0294]

[0295] Sin AF N=25, Total Sin AF N=49, N=97, Número de pacientes N=25, n(%) n(%) N=50, n(%) N=48, n(%) n(%) n(%) con

[0296] Paci ,0) - 5 (10,0) 3) 3 (6,1) 6 (6,2)

[0297] Trast

[0298] condi - - 2 (4,1) 2 (2,1) a la a [1 (2,1)]*

[0299] Cond - - 2 (4,1) 2 (2,1)

[0301] Infec 0) - 2 (4,0) 1) - 1 (1,0) infest

[0302] Neu - - 1)* - 1 (1,0)

[0303] Uros 0) - 1 (2,0) - -

[0304] Infec

0) - 1 (2,0)

-

[0306] Sin AF Total Sin AF

[0307] Número de pacientes N=25, n(%) N=25, N=50, n(%) N=48, n(%) N=49, N=97, n(%) n(%) n(%) n

[0309]

[0311] * Eventos fatales en negritas

[0312] Los eventos adversos (EA) informados con mayor frecuencia fueron trastornos gastrointestinales, de los cuales la diarrea fue el EA más frecuente (se observó diarrea en más del 10 % de todos los pacientes (véase la Tabla 11)). Dentro de ambos grupos, tanto el "grupo de AF" como el "grupo sin AF", para los correspondientes "grupos de agentes activos" (donde el compuesto de la fórmula III se administró en combinación con medicación antifibrótica de base o solo) se observó una mayor frecuencia de diarrea como efecto adverso en comparación con los respectivos "grupos de placebo". Tres pacientes del "grupo de agente activo" interrumpieron el tratamiento debido a EA de diarrea, todos hombres de ≥ 65 años de edad del "grupo de AF" sometido al tratamiento de base con nintedanib.

[0313] Dentro del "grupo sin AF", se informó diarrea aproximadamente con el doble de frecuencia para el "grupo de agente activo" (16,7 %) que para el correspondiente "grupo de placebo" (8 %) (véase la Tabla 11). Dentro del "grupo de AF", también se informó diarrea aproximadamente dos veces más frecuentemente para el "grupo de agente activo" (30,6 %) que para el correspondiente "grupo de placebo" (16,0 %) (véase la Tabla 11).

[0314] Sin embargo, el nivel general de diarrea que se informó dentro del "grupo de AF" también aumentó en comparación con el "grupo sin AF" (véase la Tabla 11, dentro del "grupo de placebo", el 16 % con diarrea en el "grupo de AF" " en comparación con el 8 % con diarrea en el "grupo sin AF"; dentro del "grupo comp. de la fórmula III" el 30,6 % con diarrea en el "grupo de AF" en comparación con el 16,7 % con diarrea en el "grupo sin AF ").

[0315] Por lo tanto, el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III administrado dos veces al día en una dosis de 18 mg parece provocar un aumento de la frecuencia del EA diarrea, pero también la medicación antifibrótica de base, en particular la medicación de base con nintedanib, parece contribuir significativamente al aumento de la frecuencia de casos de diarrea informados en el "grupo de AF" (en comparación con el "grupo sin AF").

[0316] Sin embargo, ninguno de los casos de diarrea informados dentro del "grupo de AF" y dentro del "grupo sin AF" fue un evento adverso grave (véase la Tabla 10).

[0317] La mayoría de los episodios de diarrea informados fueron leves, con la excepción de dos casos moderados de diarrea (2,1 %) y un caso severo de diarrea (1,0 %), todos los cuales ocurrieron en hombres y en el "grupo de agente activo" del programa "grupo de AF" sometidos al tratamiento de base con nintedanib. Además, se produjo un caso grave de diarrea en una mujer de 64 años del "grupo de placebo" del "grupo de AF" sometida al tratamiento de base con nintedanib.

[0318] En general, el EA que llevó a la descontinuación que se informó con más frecuencia fue la diarrea (n = 4), por lo que todos estos casos formaban parte del "grupo de AF" y estaban tomando nintedanib como medicación de base. En ninguno de los casos de diarrea informados en todos los brazos de tratamiento se observó un caso de deshidratación asociada a la diarrea.

[0319] En ninguno de los grupos de tratamiento se notificaron casos de hipopotasemia.

[0320] Aparte de los trastornos gastrointestinales (en particular, diarrea), sólo se informaron eventos adversos únicos en todos los grupos de tratamiento (en el "grupo de AF" y en el "grupo sin AF", en los "grupos de agentes activos" y en los "grupos de placebo”) sin ningún patrón específico (véase la Tabla 11).

[0321] Tabla 11: Eventos adversos (EA) informados con frecuencia durante el ensayo clínico

[0323]

[0324]

[0326] 3.2.3.2 Resultados relacionados con la seguridad/tolerabilidad del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III dentro del “grupo de AF” (separados por tipo de tratamiento antifibrótico de base)

[0327] Si se comparan los resultados con respecto a la frecuencia de los EA "trastornos gastrointestinales" - y en particular con respecto a la frecuencia del EA "diarrea" - para el "grupo de AF" completo (como se muestra en la Tabla 11) por un lado y para la parte del "grupo de AF" que había recibido nintedanib como medicación antifibrótica de base ("grupo de medicación de base nintedanib") y para la parte del "grupo de AF" que había recibido pirfenidona como medicación antifibrótica de base ("grupo de medicación de base pirfenidona”) por otro lado (como se muestra en la Tabla 14), se hace evidente que el “grupo de medicación de base pirfenidona” muestra una frecuencia claramente menor de los EA “trastornos gastrointestinales”:

[0328] • en el “brazo de Comp. de la fórmula III para el "grupo de AF" completo, el 36,7 % de los pacientes experimentó un trastorno gastrointestinal (véase la Tabla 11)

[0329] • en el “brazo del comp. de la fórmula Grupo III” para el “subgrupo de medicación de base nintedanib” el 46,2 % de los pacientes experimentó un trastorno gastrointestinal (véase la Tabla 14)

[0330] y

[0331] en el “brazo de comp. de la fórmula Grupo III” para el “subgrupo de medicación de base pirfenidona” solo el 26,1 % de los pacientes experimentó un trastorno gastrointestinal (véase la Tabla 14).

[0332] Se pueden encontrar resultados comparables en los respectivos "grupos de placebo" del "grupo de AF":

[0333] • en el "brazo de placebo" para el "grupo de AF" completo, el 32,0 % de los pacientes experimentó un trastorno gastrointestinal (véase la Tabla 11)

[0334] • en el “brazo de placebo” para el “subgrupo de medicación de base nintedanib” el 41,2 % de los pacientes experimentó un trastorno gastrointestinal (véase la Tabla 14)

[0335] y

[0336] en el "brazo de placebo" para el "subgrupo de medicación de base pirfenidona" solo el 12,5 % de los pacientes experimentó un trastorno gastrointestinal (véase la Tabla 14).

[0337] Se puede observar la misma tendencia si se analiza la situación del AE "diarrea".

[0338] Para el “Comp. de la fórmula III:

[0339] • en el “brazo de Comp. de la fórmula III para el "grupo de AF" completo, el 30,6 % de los pacientes experimentó diarrea (véase la Tabla 11).

[0340] • en el “brazo de Comp. de la fórmula III” para el “subgrupo de medicación de base nintedanib”, el 46,2 % de los pacientes experimentó diarrea (véase la Tabla 14)

[0341] y

[0342] en el “brazo de Comp. de la fórmula III” para el “subgrupo de medicación de base pirfenidona” solo el 13,0 % de los pacientes experimentó diarrea (véase la Tabla 14)

[0343] y para el respectivo “brazo de placebo”:

[0344] • en el "brazo de placebo" para el "grupo de AF" completo, el 16,0 % de los pacientes experimentó diarrea (véase la Tabla 11)

[0345] • en el “brazo de placebo” para el “subgrupo de medicación de base nintedanib” el 23,5 % de los pacientes experimentó diarrea (véase la Tabla 14)

[0346] y

[0347] en el "brazo de placebo" para el "subgrupo de medicación de base pirfenidona", incluso el 0 % de los pacientes experimentó diarrea (véase la Tabla 14).

[0348] Esta tendencia a una menor proclividad a las EA de trastornos gastrointestinales, en particular al EA de diarrea, en caso de utilizar pirfenidona como medicación antifibrótica de base (en comparación con el nintedanib como medicación antifibrótica de base) también tiene respaldo en la Tabla 15, donde se muestran las frecuencias/porcentajes de eventos adversos que llevaron a la descontinuación del ensayo con el medicamento. De la Tabla 15 es evidente que dentro del "grupo de AF" en el "brazo de agente activo" ("Compuesto de la fórmula III") la combinación de 18 mg b.i.d. del compuesto de la fórmula III con nintedanib como medicación de base conduce a

[0349] • 4 (15,4 %) interrupciones del tratamiento del ensayo debido a los EA de trastornos gastrointestinales y

[0350] • 3 (11,5 %) interrupciones del tratamiento del ensayo debido al EA de diarrea,

[0351] mientras que la combinación de 18 mg b.i.d. del compuesto de la fórmula III con pirfenidona como medicación de base no conduce a ninguna descontinuación del tratamiento del ensayo (véase la Tabla 15). En ninguno de los brazos de tratamiento, en los que se utilizó pirfenidona como medicación de base (es decir, en el respectivo "grupo de agente activo" y "grupo de placebo") se registró siquiera un solo caso de descontinuación del tratamiento del ensayo debido a EA gastrointestinales (véase la Tabla 15). Por lo tanto, el tratamiento combinado con 18 mg b.i.d. del compuesto de la fórmula III y pirfenidona (en las dosis autorizadas) como tratamiento de base podría estar asociado con una frecuencia reducida y una gravedad reducida del EA de trastorno gastrointestinal, en particular con una frecuencia reducida y una gravedad reducida del EA de diarrea en comparación con el tratamiento combinado con 18 mg b.i.d. del compuesto de la fórmula III y nintedanib (en las dosis autorizadas) como tratamiento de base.

[0352] Tabla 12: Resumen de eventos adversos dentro del "grupo de AF" con nintedanib como medicación de base:

[0354]

[0355] Tabla 13: Resumen de eventos adversos dentro del "grupo de AF" con pirfenidona como medicación de base:

[0357]

[0360] Tabla 14: Eventos adversos (EA) informados con frecuencia durante el ensayo clínico

[0362] Placebo

[0363] Compuesto de la fórmula III AF A F AF AF Total Ninted. Pi Ninted. Pirf.

[0364] N= 17, N= 8, N= 26, N= 15, N = 97 n (%) n (

) n (%) n (%) N(%)

[0365] Trastorn 7 (41,2) 1 (12,5) 12 (24,0) 13 (27,1) 12 (46,2) 6 (26,1) 31 (32,0) gastroint

[0367] Diarrea 4 (23,5) - 6 (12,0) 8 (16,7) 12 (46,2) 3 (13,0) 23 (23,7) Flatulenc 1 (5,9) - 2 (4,0) 1 (3,8) 1 (4,3) 5 (5,2) Dispepsi 1 (5,9) - 1 (2,0) 1 (3,8) 1 (4,3) 5 (5,2) Náuseas - - 2 (4,0) - 1 (4,3) 3 (3,1) Vómitos 1 (5,9) - 2 (4,0) 1 (3,8) 1 (4,3) 3 (3,1) Constipa 1 (5,9) 1 (12,5) 2 (4,0) - 1 (4,3) 2 (3,1) Dolor ab - 1 (12,5) 1 (2,0)

- 1 (4,3) 2 (2,1) Trastorn

[0368] respirato 14 (14,4) torácicos 3 (17,6) 1 (12,5) 6 (12,0) 8 (16,7) 3 (11,5) 3 (13,0) mediastí

[0369] Tos 1 (5,9) 1 (12,5) 3 (6,0) 3 (6,3) 2 (7,7) 2 (8,7) 7 (7,2) Disnea - - - 3 (6,3) - - 3 (3,1) Rinorrea

1 (5,9) - 1 (2,0)

1 (2,1) - 1 (4,3) 2 (2,1)

[0371] Tabla 15: Trastornos gastrointestinales que llevaron a la descontinuación del tratamiento del ensayo

[0373]

[0375] 4. Conclusión

[0376] Los resultados del “Grupo sin AF“ en el ensayo clínico avalan la hipótesis de que el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III administrado dos veces al día (b.i.d.) a la dosis de 18 mg sin medicación antifibrótica de base retarda sustancialmente la disminución de la FVC en los pacientes con IPF por el período de tratamiento de 12 semanas (“Grupo sin AF”: para el “grupo con el Comp. de la fórmula III (= agente activo)” el cambio con respecto al nivel basal de la FVC después de 12 semanas es de 6,1 ml; para el respectivo “Grupo de placebo” el cambio con respecto al nivel basal de la FVC después de 12 semanas es de -95,6 ml, (véase la Tabla 5, Figura 1)).

[0377] Para el “Grupo sin AF” esto conduce a una media ajustada de las diferencias entre los cambios con respecto al nivel basal de la FVC a la semana 12 entre el “grupo de agente activo” y el “grupo de placebo” de 101,72 ml, lo cual avala la hipótesis de que el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III administrado a una dosis de 18 mg dos veces al día a pacientes con PF-ILD/IPF sin tratamiento antifibrótico de base presenta una eficacia terapéutica elevada para el tratamiento de los pacientes con PF-ILD, preferiblemente de pacientes con IPF (véase la Tabla 5, Figura 1).

[0378] Por otro lado, solo 1 paciente (2,1 %) del “grupo de agente activo” en comparación con ningún paciente (0%) del “grupo de placebo” del “Brazo sin AF” experimentó un trastorno gastrointestinal que condujo a una discontinuación del ensayo (véase la Tabla 15).

[0379] Los resultados de aquella parte del „Grupo de AF que había recibido nintedanib como medicación antifibrótica de base” avala la hipótesis de que el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III administrado dos veces al día (b.i.d.) a la dosis de 18 mg en combinación con nintedanib como medicación antifibrótica de base retarda sustancialmente la disminución de la FVC en los pacientes con IPF por el período de tratamiento de 12 semanas en comparación con el tratamiento con nintedanib solo (“Grupo de AF con nintedanib como medicación de base”: para el “grupo de Comp. de la fórmula III (= agente activo)” el cambio con respecto al nivel basal de la FVC después de 12 semanas es de 23,41 ml; para el respectivo “Grupo de placebo” el cambio con respecto al nivel basal de la FVC después de 12 semanas es de -82,01 ml (véase la Tabla 7, Figura 3)).

[0380] Esto da como resultado una media ajustada de las diferencias entre los cambios con respecto al nivel basal de la FVC a la semana 12 entre el “grupo de agente activo” y el “grupo de placebo” de 105,43 ml para el “Grupo de AF que había recibido nintedanib como medicación antifibrótica de base” (véase la Tabla 7, Figura 3).

[0381] Esto avala la hipótesis de que la combinación de 18 mg del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III administrado dos veces al día y de nintedanib (administrado a las dosis y regímenes de dosificación autorizados) puede conducir a una eficacia terapéutica extraordinariamente alta.

[0382] Por otro lado, 4 pacientes (15,4 %) del “grupo de agente activo” en comparación con ningún paciente (0%) del “grupo de placebo” del “brazo con AF con nintedanib como medicación antifibrótica de base” experimentaron un trastorno gastrointestinal como EA que condujo a la discontinuación del tratamiento del ensayo, 3 de estos 4 pacientes experimentaron el EA de diarrea que condujo a una discontinuación del tratamiento del ensayo (véase la Tabla 15).

[0383] Los resultados del "grupo de AF que había recibido pirfenidona como medicación antifibrótica de base" respaldan la hipótesis de que 18 mg del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III administrado dos veces al día (b.i.d.) en combinación con pirfenidona como medicación antifibrótica de base ralentiza sustancialmente la disminución de la FVC en pacientes con FPI durante el período de tratamiento de 12 semanas en comparación con el tratamiento con pirfenidona sola (“grupo de AF con pirfenidona como medicación de base”: para el “grupo Comp. de forma III (= agente activo)” el cambio del valor inicial en la FVC después de 12 semanas es - 18,67 ml; para el “Grupo de placebo” respectivo, el cambio desde el valor inicial en la FVC después de 12 semanas es -80,06 ml (véase la Tabla 7, Figura 4)).

[0384] Esto da como resultado una media ajustada de las diferencias entre los cambios con respecto al nivel basal de la FVC a la semana 12 entre el “grupo de agente activo” y el “grupo de placebo” de 61,30 ml para el “Grupo de AF que había recibido pirfenidona como medicación antifibrótica de base” (véase la Tabla 7, Figura 4).

[0385] Por otro lado, ni un solo paciente del “grupo de agente activo” ni del “grupo de placebo” del “brazo con AF con pirfenidona como medicación antifibrótica de base” experimentó un trastorno gastrointestinal que condujera a una discontinuación del ensayo (véase la Tabla 15).

[0386] Al mismo tiempo, la administración de 18 mg del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III dos veces al día (b.i.d.) aumentó la frecuencia del evento adverso “trastornos gastrointestinales” y en particular la frecuencia del EA de “diarrea” en todos los brazos de tratamiento (en el “Grupo sin AF” y en el “Grupo de AF”).

[0387] Sin embargo, en el “Grupo de AF” la frecuencia y severidad de los eventos adversos informados de trastornos gastrointestinales – y en particular la frecuencia y severidad de eventos adversos informados de diarrea – eran fuertemente dependientes del tipo de medicación antifibrótica de base que se utilizó. En los pacientes con IPF que habían recibido pirfenidona como medicación antifibrótica de base los eventos adversos de trastornos gastrointestinales, en particular los eventos adversos de diarrea, se registraron con menor frecuencia y también era menos frecuente que condujeran a la discontinuación del tratamiento del ensayo (véase las Tablas 14 y 15) en comparación con los pacientes con IPF que habían recibido nintedanib como tratamiento antifibrótico de base. En los pacientes con IPF que habían recibido nintedanib como medicación antifibrótica de base los eventos adversos de trastornos gastrointestinales, en particular eventos adversos de diarrea, se registraron con mayor frecuencia y en algunos casos también condujeron a la discontinuación del tratamiento del ensayo (véase las Tablas 14 y 15). Sin embargo, los pacientes con IPF que habían recibido nintedanib como medicación antifibrótica de base mostraron una mejor eficacia terapéutica que los pacientes con IPF que habían recibido pirfenidona como tratamiento antifibrótico de base.

[0388] Como consecuencia, los resultados para el Grupo de AF con nintedanib como tratamiento antifibrótico de base“ del ensayo de fase II presentado avalan la hipótesis de que el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III a la dosis de 18 mg dos veces al día combinado con el tratamiento de base de nintedanib (a las dosis y los regímenes de dosificación autorizados para nintedanib (preferiblemente 150 mg b.i.d. o 100 mg b.i.d.) puede conducir a una excelente eficacia terapéutica combinada con un perfil aceptable de tolerabilidad y seguridad (que conduce a un cumplimiento aceptable por parte del paciente). Por lo tanto, la combinación de nintedanib y del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III a la dosis de 18 mg administrada dos veces al día podría ser adecuada en particular para los pacientes con PF-ILD/IPF que no presentan tendencia o predisposición a trastornos gastrointestinales, en particular a diarrea, o que hasta la fecha no han experimentado en su historia de tratamiento de PF-ILD/IPF ningún problema debido a trastornos gastrointestinales, en particular debido a diarrea.

[0390] Como consecuencia, los resultados para el Grupo de AF con pirfenidona como tratamiento antifibrótico de base“ del ensayo de fase II presentado avalan la hipótesis de que el inhibidor de la PDE4 de la fórmula III a la dosis de 18 mg dos veces al día combinado con el tratamiento de base de pirfenidona (a las dosis y los regímenes de dosificación autorizados para pirfenidona (preferiblemente a las dosis y los regímenes de dosificación que conducen a una dosis diaria entre 801 mg y 2403 mg) puede conducir a una eficacia terapéutica satisfactoria combinada con un perfil excelente de tolerabilidad y seguridad (que conduce a un cumplimiento excelente por parte del paciente). La combinación de pirfenidona y del inhibidor de la PDE4 de la fórmula III a la dosis de 18 mg administrado dos veces al día podría entonces ser adecuada en particular para los pacientes con PF-ILD/IPF que presentan predisposición o tendencia a trastornos gastrointestinales, en particular a diarrea, o que han experimentado problemas en su historia de tratamiento de PF-ILD/IPF hasta la fecha debidos a trastornos gastrointestinales, en particular debidos a diarrea.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica oral, que comprende

• 18 mg del inhibidor de PDE4B de la fórmula III

III,

• una dosis terapéuticamente eficaz de pirfenidona y

• opcionalmente, uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables

para su usarse en un método de tratamiento de un paciente que padece de una enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD), en donde esta composición farmacéutica oral se administra a dicho paciente dos veces al día.

2. La composición farmacéutica oral para su usarse en un método de tratamiento de un paciente que padece de una enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) es fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

3. La composición farmacéutica oral para su usarse en un método de tratamiento de un paciente que padece de una enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la dosis terapéuticamente eficaz de pirfenidona suma una dosis diaria de entre 801 mg y 2403 mg.

4. Una composición farmacéutica oral que comprende el inhibidor de PDE4B de la fórmula III

en la dosis de 18 mg para su usarse en un método de tratamiento de un paciente que padece una o más enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (PF-ILD), en donde dicha composición farmacéutica oral que comprende 18 mg de dicho inhibidor de PDE4B de la fórmula III se administra dos veces al día en combinación con una composición farmaceútica oral separada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona.

5. La composición farmacéutica oral que comprende el inhibidor de PDE4B de la fórmula III en una dosis de 18 mg para usar en un método para tratar a un paciente que padece una o más enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (PF-ILD) de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la una o más de las enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (PF-ILD) es fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

6. La composición farmacéutica oral que comprende el inhibidor de PDE4B de la fórmula III en una dosis de 18 mg para usar en un método para tratar a un paciente que padece una o más enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (PF-ILD) de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 4 o 5, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona se administra en una dosis y régimen de dosis que suma hasta una dosis diaria entre 801 mg y 2403 mg.

7. Un kit para su usarse en un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) que comprende:

• una primera composición o forma de dosificación farmacéutica oral que comprende 18 mg del inhibidor de PDE4B de la fórmula III

III,

y opcionalmente, uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables y

• una segunda composición farmacéutica oral o forma de dosificación que comprende pirfenidona en una dosis terapéuticamente eficaz y, opcionalmente, uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la primera composición farmacéutica o forma de dosificación se administrará dos veces al día.

8. El kit para su usarse en un método de tratamiento de un paciente que padece de una enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) es fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

9. El kit para su usarse en un método de tratamiento de un paciente que padece de una enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) de acuerdo con una de las reivindicaciones 7 u 8, en donde la primera composición farmacéutica o forma de dosificación se administrará de manera simultánea, concurrente, secuencial, sucesiva, alternada o separada con la segunda composición o forma de dosificación farmacéutica.

10. El kit para su usarse en un método de tratamiento de un paciente que padece de una enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 7 a 9, en donde la segunda composición farmacéutica o forma de dosificación comprende pirfenidona en la dosis de 267 mg y se administra tres veces al día o en una dosis de 534 mg y se administra tres veces al día o en dosis de 801 mg y se administra tres veces al día.

11. El kit para su usarse en un método de tratamiento de un paciente que padece de una enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (PF-ILD) de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 7 a 10, en donde la segunda composición farmacéutica o forma de dosificación comprende pirfenidona en una dosis diaria de entre 801 mg y 2403 mg.