ES3055646T3 - Microbial removal - Google Patents

Microbial removal

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ES3055646T3
ES3055646T3 ES20721825T ES20721825T ES3055646T3 ES 3055646 T3 ES3055646 T3 ES 3055646T3 ES 20721825 T ES20721825 T ES 20721825T ES 20721825 T ES20721825 T ES 20721825T ES 3055646 T3 ES3055646 T3 ES 3055646T3
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Abstract

Metoxipolietilenglicol para uso como medicamento, en particular en la cicatrización de la piel, la cicatrización de heridas y el tratamiento de infecciones microbianas. Un método para tratar un dispositivo médico o implante con el fin de reducir o eliminar la contaminación microbiana consiste en aplicar una formulación líquida que contiene metoxipolietilenglicol. Esta invención se refiere al novedoso descubrimiento de que el metoxipolietilenglicol, un polímero inactivo sin efecto farmacológico conocido, fue capaz de interponerse entre los microbios y una superficie, eliminándolos o liberando su adhesión a la superficie, mejorando así significativamente la cicatrización de heridas y eliminando infecciones y colonias microbianas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Eliminación microbiana
[0003] Campo
[0004] Esta invención se refiere al nuevo uso farmacéutico de un compuesto para la eliminación microbicida de superficies, que permite el tratamiento o la prevención de infecciones, la cicatrización de heridas y la mejora de la salud.
[0005] Introducción
[0006] La adhesión o fijación microbiana es el requisito previo para la colonización de bacterias patógenas, que causan infecciones en las superficies de las mucosas, así como en heridas o infecciones de la piel. Entre los microbios, las bacterias son las más estudiadas, ya que en general se encuentran fijadas o adheridas a una superficie (piel, mucosa o herida). Esta adhesión se puede describir como un anclaje, lo que permite que el microbio tolere varias fuerzas que podrían retirarlo de la superficie, como el flujo de saliva y mucoso durante la masticación y la deglución en la cavidad oral (Klemm P y Schembri MA. Bacterial adhesins: function and structure. Int. J. Med. Microbiol.290 (1): 27-35,2000). Se han estudiado numerosos mecanismos, que describen el mecanismo de adhesión de bacterias, virus, hongos o parásitos patógenos. En este caso, diferentes especies tienen diferentes soluciones para fijarse a la superficie de elección. Esta podría ser cierta parte de la piel, una herida, la mucosa respiratoria, la mucosa oral, la mucosa gastrointestinal u otras superficies.Yersinia enterocoliticaes una de estas bacterias patógenas que se ha estudiado. Hace uso de 3 moléculas para fijarse al íleon distal, que coloniza y donde induce la infección, las cuales se conocen como adhesinas tales como la invasina, YadA y Ail, donde se requiere invasina para la infección entérica ya que se une a las integrinas β1 en las células del micropliegue en el íleon distal (Leo JC y Skurnik M, Adhesins of human pathogens from the genus Yersinia. En Bacterial Adhesion, Linke D y Goldman A (Eds), Springer pág.1-15). Cuando los microbios se adhieren a superficies tales como una superficie no biológica, se habla de biopelícula (Hook y col. Combinatorial discovery of polymers resistant to bacterial attachment. Nature Biotechnology, 30, 868-875, 2012).
[0007] El documento WO 2008/012107 describe el uso de PEG y derivados del mismo para reducir la inflamación y/o aliviar los síntomas relacionados con la inflamación, promover y/o facilitar la cicatrización de heridas, promover la reparación de la piel y/o la mucosa y prevenir la formación de cicatrices.
[0008] El documento WO 2017/221275 describe equipos e instrumentos de tratamiento donde pueda ser necesario eliminar bacterias, virus u hongos mediante composiciones comprendiendo mPEG.
[0009] Resumen de la invención
[0010] Esta invención se basa en el hallazgo de los autores de la invención de un efecto sorprendente y sustancial, donde se ha encontrado que los compuestos que en la técnica anterior se han usado principalmente como excipientes no activos, y que no tienen capacidad para destruir microbios tales como bacterias, virus, hongos o parásitos, forman una película delgada sobre una superficie tratada tal como la piel o una herida, lo que da como resultado la liberación o la eliminación de los microbios de la superficie, permitiendo que la mucosa infectada o la piel o herida infectada se cure. La invención se refiere en particular al uso de estos compuestos usados hasta ahora como excipientes para eliminar la infección o la fijación microbiana a la mucosa nasal, ocular, ótica, faríngea, laríngea, de los senos nasales, la cavidad oral, la mucosa gingival, bucal, vaginal, ureteral, el órgano sexual masculino, la superficie dérmica o una herida de un mamífero por virus, bacterias patógenas, hongos o parásitos.
[0011] Según la presente invención, el metoxipolietilenglicol, que se formula preferentemente de forma adecuada en el intervalo del 0,01 al 99,5 %, más preferentemente en el intervalo del 0,2 al 98 % y más preferentemente todavía en el intervalo del 0,5 al 95 %, tiene efectos sorprendentes en la mucosa, las superficies dérmicas o las heridas infectadas, al eliminar los microbios y permitir la curación de la mucosa.
[0012] Por consiguiente, en un aspecto la invención proporciona metoxipolietilenglicol para su uso como medicamento, para el tratamiento o prevención de una infección microbiana, mediante la eliminación microbiana y/o la eliminación o reducción de microbios de la mucosa, la piel o una herida.
[0013] En una realización, la invención proporciona metoxipolietilenglicol para su uso en el tratamiento de una infección microbiana de la mucosa o piel expuesta (por ejemplo, intertrigo) o de una herida infectada.
[0014] [0009]Una formulación de la invención que contiene metoxipolietilenglicol tiene efectos microbicidas sorprendentemente potentes al eliminar la fijación de los microbios de la superficie, permitiendo que la herida, la piel infectada o la superficie de la mucosa infectada se curen. El metoxipolietilenglicol se puede usar, pero sin limitarse a ello, para tratar o prevenir infecciones en las mucosas nasal, ocular, ótica, faríngea, laríngea, de los senos nasales, la cavidad oral, la mucosa gingival, bucal, vaginal, el órgano sexual masculino, diversas superficies dérmicas o heridas de un mamífero, causadas por virus, bacterias patógenas, hongos o parásitos.
[0015] La formulación o composición particular (en el presente contexto, estos términos son sinónimos) comprende preferentemente el metoxipolietilenglicol en una concentración dentro del intervalo del 0,01 al 99,5 %, preferentemente en el intervalo del 0,2 al 98 % y más preferentemente en el intervalo del 0,5 al 95 %. Las formulaciones tuvieron efectos sorprendentes en las superficies mucosas y dérmicas infectadas, eliminando los microbios para permitir que la mucosa se cure. En una realización de la invención, una formulación comprende el compuesto de metoxipolietilenglicol mencionado junto con compuestos antimicrobianos, facilita que los microbios sean eliminados de la superficie infectada por el metoxipolietilenglicol y sean destruidos por los compuestos antimicrobianos. Las superficies infectadas son en general cualquiera de diversas superficies en mamíferos tales como la mucosa nasal, ocular, ótica, faríngea, laríngea, de los senos nasales, la mucosa gingival, bucal, la cavidad oral, el recto, la mucosa vaginal, los órganos sexuales masculinos, diversas superficies dérmicas o heridas, de un ser humano u otro mamífero.
[0016] Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para prevenir o tratar infecciones causadas por virus, bacterias, hongos o parásitos sobre la piel, en la piel o en las membranas mucosas, en particular infección en la mucosa nasal, ocular, ótica, faríngea, de los senos nasales, gingival, bucal y vaginal o la cavidad oral, el órgano sexual masculino, diferentes superficies dérmicas o heridas, comprendiendo administrar una cantidad eficaz de la formulación que contiene metoxipolietilenglicol como ingrediente activo.
[0017] Alternativamente, según la invención y debido a sus características bioadhesivas, el metoxipolietilenglicol es capaz de inducir una película delgada que cubre la superficie del microbio de tal manera que no puede absorber los nutrientes necesarios, lo que resulta en la muerte del microbio.
[0018] Breve descripción de las Figuras
[0019]
[0020] Figura 1A: Intertrigo, que muestra infección en la piel.
[0021] Figura 1B: Mismo paciente y vista que en la Figura 1A, después de una semana de tratamiento, que muestra que la piel ha sanado.
[0022] Figura 2A: Infección alrededor de las uñas de los pies.
[0023] Figura 2B: Mismo paciente que en la Figura 2A, una semana más tarde, después de usar la invención, se ha producido la curación.
[0024] Figura 3A: Herida grave, que no había cicatrizado durante meses después de los intentos de usar antibióticos o tratamientos antifúngicos.
[0025] Figura 3B: Paciente de la Figura 3A, mejoría importante solo una semana más tarde, usando la invención.
[0026] Figura 4A: Herida grave que no había cicatrizado durante meses después de los intentos de usar antibióticos o tratamientos antifúngicos.
[0027] Figura 4B: Mismo paciente que en la Figura 4A, mejoría importante solo una semana más tarde, usando la invención.
[0028] Descripción detallada de la invención
[0029] El término "eliminación microbiana" se usa en esta memoria para designar la acción de un compuesto que es capaz de extenderse como una película bioadhesiva delgada que destruye o reduce la fijación de microbios a una superficie biológica, que incluye la superficie dérmica, la superficie de una herida y varias superficies mucosas.
[0030] El término "superficie" se usa en esta memoria para describir diferentes áreas mucosas y dérmicas tales como, pero sin limitarse a, la piel tal como los labios, el área alrededor de las uñas, la piel en regiones mal ventiladas tales como debajo de la mama, debajo del vientre, entre las nalgas, el oído externo, el órgano sexual masculino, el recto, entre los dedos de los pies y de la mano, etc., y áreas mucosas tales como, pero sin limitarse a, la mucosa nasal, la mucosa sinusal (seno maxilar, seno etmoidal y el seno esfenoidal), la mucosa vaginal, la mucosa rectal, la mucosa oral, la mucosa bucal, la mucosa gingival, la faringe, la laringe, así como el ojo, el conducto que va desde la nariz hasta el ojo llamado conducto nasolagrimal y el conducto que va desde la nariz hasta el oído llamado trompa de Eustaquio. La superficie puede estar intacta o enferma, como una herida.
[0031] [0016]El metoxipolietilenglicol se puede describir en general mediante la fórmula I: CH<3>-(O-CH<2>-CH<2>)<n>-OH, donde n es un número entero que en general puede estar comprendido entre 4 y 50, entre 4 y 40, entre 4 y 30, entre 4 y 20 o entre 4 y 10.
[0033] Según la invención, el metoxipolietilenglicol es capaz de eliminar y, por lo tanto, de destruir alternativamente virus y/o bacterias y/u hongos y/o parásitos. La destrucción de un microbio significa que el virus, las bacterias, los hongos o los parásitos se cubrirán con una película delgada del material bioadhesivo según la invención, lo que los hará incapaces de alcanzar los nutrientes para sobrevivir y de fijarse o adherirse a la superficie según la invención. De esta manera, un virus, tras la exposición eficaz al metoxipolietilenglicol, no podrá infectar las células, es decir, el virus no podrá introducir su material genético en una célula donde se pueda reproducir el material genético. En el caso de una bacteria, un hongo o un parásito, tras la exposición eficaz al metoxipolietilenglicol, ya no será capaz de realizar las funciones básicas de la vida; en particular, la bacteria, el hongo o el parásito ya no podrán obtener la nutrición necesaria para mantener la integridad física de la célula. Como se aprecia a partir de las reivindicaciones y explicaciones dadas en esta memoria, se contempla, y se considera justificado asumir, que el metoxipolietilenglicol es capaz de eliminar y terminar con los microbios de las superficies de un mamífero como, pero sin limitarse a, los seres humanos.
[0035] La formulación de la invención es en general una formulación líquida o semilíquida. La formulación preferida actualmente comprende una solución, emulsión, suspensión, fluido viscoso, semisólido tal como, pero sin limitarse a, un gel o composición similar a gel, en particular hidrogel, o supositorio u óvulo vaginal, que se puede aplicar y permanecer en contacto con una superficie como se define en esta memoria, tal como en particular la superficie nasal, ocular, ótica, faríngea, laríngea, de los senos nasales, la cavidad oral, bucal, gingival, rectal, vaginal, del órgano sexual masculino o dérmica de un mamífero. Para muchas superficies mucosas resulta útil una solución acuosa.
[0037] La formulación líquida puede estar en una forma seleccionada del grupo consistiendo en solución, pomada, espray, aerosol, nebulización, gotas, crema, gel, supositorio, óvulo vaginal, pastilla sublingual, trocisco, gotas para la faringe, gotas para los oídos, gotas para los senos nasales y espray nasal.
[0039] La solución acuosa en la formulación se proporciona preferentemente teniendo agua como constituyente, normalmente un constituyente principal, de la formulación, si bien se contempla que la solución acuosa también pueda ser proporcionada en ciertos casos por diversos excipientes tales como, pero sin limitarse a, solubilizantes, agentes bioadhesivos adicionales y tensioactivos.
[0041] En algunas realizaciones, las formulaciones no contienen agentes activos adicionales. De manera alternativa, la formulación puede comprender uno o más lípidos antimicrobianos y/o uno o más agentes antivíricos, uno o más agentes antibióticos o uno o más agentes antifúngicos.
[0043] Se puede añadir etanol (alcohol etílico) a la formulación, por ejemplo, en caso de que contenga lípidos o glicéridos antimicrobianos. La composición farmacéutica puede comprender además un lípido biológicamente activo seleccionado del grupo consistiendo en, pero no se limita a, monocaprato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monolaurato de glicerol, monocaprato de propilenglicol, monocaprilato de propilenglicol, dicaprina de glicerol, dicaprilato de glicerol, dilaurato de glicerol, tricaprina de glicerol, tricaprilato de glicerol, trilaurato de glicerol, octilglicerol, monomiristina, monopalmitoleína, monooleína, monolaurato de propilenglicol, mantequilla de cacao y combinaciones de los mismos. A menos que se especifique lo contrario en el texto, todos los porcentajes en peso son porcentajes en peso/peso basados en el peso total de una composición "lista para usar" o "tal como se usa".
[0045] La formulación según la invención contiene el metoxipolietilenglicol en el intervalo del 0,01 al 99,5 %, preferentemente en el intervalo del 0,2 al 98 % y más preferentemente en el intervalo del 0,5 al 95 %. La concentración seleccionada puede depender de la forma de administración pretendida (solución, espray, gel, etc.) y de la ubicación pretendida de aplicación o de la superficie, como se describe adicionalmente en esta memoria. En algunas realizaciones el metoxipolietilenglicol está presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente el 1 al 50 % o el intervalo de aproximadamente el 20 al 99 %, o preferentemente el intervalo de aproximadamente el 3 al 45 % o el intervalo de aproximadamente el 20 al 95 %. En algunas realizaciones el polietilenglicol está presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente el 0,1 % o de aproximadamente el 0,2 % o de aproximadamente el 0,5 %, o del 1 % o de aproximadamente el 2 % o de aproximadamente el 3 % o de aproximadamente el 4 % o de aproximadamente el 5 % o de aproximadamente el 8 % o de aproximadamente el 10 % o de aproximadamente el 12,5 % o de aproximadamente el 15 % o de aproximadamente el 20 % o de aproximadamente el 25 %, a aproximadamente el 50 %, o a aproximadamente el 48 %, o a aproximadamente el 45 % o a aproximadamente el 40 %, o a aproximadamente el 35 %, o a aproximadamente el 30 %, o a aproximadamente el 25 %. En algunas realizaciones el polietilenglicol está presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente el 25 %, o de aproximadamente el 30 %, o de aproximadamente el 32 %, o de aproximadamente el 35 %, o de aproximadamente el 40 %, o de aproximadamente el 45 %, o de aproximadamente el 50 %, a aproximadamente el 99 %, o a aproximadamente el 98 %, o a aproximadamente el 96 %, o a aproximadamente el 95 %, o a aproximadamente el 92 %, o a aproximadamente el 90 %, o a aproximadamente el 85 %, o a aproximadamente el 80 %, o a aproximadamente el 75 %, o a aproximadamente el 70 %, o a aproximadamente el 65 %, o a aproximadamente el 60 %.
[0046] En algunas realizaciones el polietilenglicol está presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente el 0,01 % o de aproximadamente el 0,02 % o de aproximadamente el 0,05 %, o del 0,1 % o de aproximadamente el 0,2 % o de aproximadamente el 0,3 % o de aproximadamente el 0,4 % o de aproximadamente el 0,5 % o de aproximadamente el 0,8 % o de aproximadamente el 1 % o de aproximadamente el 1,1 % o de aproximadamente el 1,2 % o de aproximadamente el 1,5 % o de aproximadamente el 2 %, o de aproximadamente el 2,5 % o de aproximadamente el 3 %, a aproximadamente el 10 %, o a aproximadamente el 9 %, o a aproximadamente el 8 % o a aproximadamente el 7 %, o a aproximadamente el 6 %, o a aproximadamente el 5 %, o a aproximadamente el 4 %.
[0048] El metoxipolietilenglicol en una formulación según la presente invención se usa adecuadamente para encapsular, recubrir o eliminar la fijación a una superficie de uno o más de los siguientes virus seleccionados de, pero sin limitarse a, virus del herpes tipo 1 y virus del herpes tipo 2 (HSV-2), VIH, virus sincitial respiratorio (VSR), virus de la gripe A y virus de la parainfluenza tipo 2, adenovirus, coronavirus, rinovirus, enterovirus, metaneumovirus humano, virus de la varicela-zóster, virus del zika; también las siguientes bacterias seleccionadas de, pero no limitadas a,Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Streptococci A, Streptococci pyogenes, Haemophilus influenzae, Streptococcus D, Streptococcus mutans, Streptococcus pneumoniae, Corynebacteriasp.Nococardia asteroides, Micrococcus sp. Pseudomonas aeruginosa, Listeria monocytogenes, Lactobacillus jensenii, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Mycobacterium tuberculosis, Moraxella catarrhalis, Veillonella parvula, Klebsiella species, Bordetella pertussis, Bordetella bronchiseptica, Corynebacterium diphtheria, Bacillus anthracis;los siguientes hongos seleccionados, pero no limitados a,Candida albicans, C. albicans, C. tripicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, C. parakrusei, C. guillermondi, C. dubliniensis, Trichophyton rubrum, Malassezia;y los siguientes priones seleccionados de, pero no limitados a, la enfermedad de las “vacas locas”, los siguientes parásitos seleccionados de, pero no limitados a, encefalitis amebiana granulomatosa, queratitis por Acanthamoeba, babesiosis, balantidiasis, blastocistosis, criptosporidiosis, ciclosporiasis, dientamebiasis, amebiasis, giardiasis, isosporiasis, leishmaniasis, malaria, rinosporidiosis, Naegleria fowleri, sarcocistosis, toxoplasmosis, tricomoniasis, enfermedad del sueño, enfermedad de Chagas, tenia, himenolepiasis, bertieliasis, esparganosis, esquistosomiasis (bilharziasis), clonorquiasis, fasciolosis, duela, angiostrongilosis, anisaquiasis, ascariosis, filariasis, Dioctophyme renalis, dracunculosis, gnatostomiasis, halicefalobiosis, ceguera de los ríos, telaciosis, toxocariasis.
[0050] Como ya se ha señalado, el metoxipolietilenglicol está presente en determinadas realizaciones, dependiendo del uso previsto y del sitio o superficie de aplicación, en una cantidad eficaz dentro de un volumen total de menos de 100 ml, preferentemente menos de 10 ml, más preferentemente menos de 3.000 µl, para determinadas superficies se prefiere el volumen total de menos de 1.000 µl, o más preferentemente dentro del intervalo de 25 a 300 µl. Por consiguiente, la formulación de la invención se proporciona en algunas realizaciones en una unidad de dosificación que proporciona una dosis unitaria dentro de los intervalos y cantidades mencionados anteriormente.
[0052] La preparación farmacéutica de la invención comprende los excipientes farmacéuticamente aceptables que en este contexto, según la invención, sorprendentemente son capaces de eliminar y/o destruir microbios donde dicho metoxipolietilenglicol (mPEG) podría ser pero no se limita a mPEG 350, mPEG 400, mPEG 550, mPEG 2000, mPEG 5000, mPEG 10.000 o mPEG que tienen un peso molecular comprendido entre 200 y 10.000, apropiado para cada vía o sitio de administración, preferentemente en una concentración dentro de un intervalo de aproximadamente el 0,1 %, tal como de aproximadamente el 1 %, tal como de aproximadamente el 3 %, a una concentración de aproximadamente el 99 %, tal como a aproximadamente el 95 %, tal como a aproximadamente el 90 %, tal como a aproximadamente el 80 %, tal como a aproximadamente el 75 %, tal como a aproximadamente el 70 %, tal como a aproximadamente el 60 %, tal como a aproximadamente el 50 %, tal como a aproximadamente el 40 %, tal como a aproximadamente el 20 %, tal como a aproximadamente el 15 %, tal como a aproximadamente el 10 %, tal como a aproximadamente el 5 %, tal como a aproximadamente el 4 %, o a aproximadamente el 3 %, o a aproximadamente el 2 %. Por ejemplo, la concentración del mPEG puede ser de hasta, pero no se limita a, aproximadamente el 1 %, aproximadamente el 1,5 %, aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 2,5 %, aproximadamente el 3 % o aproximadamente el 3,5 %.
[0054] En algunas realizaciones, la preparación farmacéutica no contiene ingredientes activos adicionales además del mPEG. En algunas realizaciones, la preparación farmacéutica no contiene ingredientes activos adicionales que tengan actividad antimicrobiana además de mPEG, tales como, por ejemplo, antibióticos.
[0056] En algunas realizaciones, la preparación farmacéutica comprende adicionalmente proporciones menores de una o más sustancias seleccionadas del grupo consistiendo en promotores de la absorción, polímeros que absorben agua, microesferas, aceites, emulsiones, liposomas, sustancias que inhiben la degradación enzimática, alcoholes, disolventes orgánicos, agua, tensioactivos, agentes hidrófobos, agentes de control del pH, conservantes y agentes de control de la presión osmótica, ciclodextrinas y propelentes o mezclas de los mismos. Una proporción menor, tal como se usa en esta memoria, se refiere normalmente a una concentración de menos del 2 %, tal como menos del 1 %, tal como menos del 0,5 %, tal como menos del 0,1 %.
[0058] [0030]Metoxipolietilenglicol, como se usa en esta memoria, se refiere en general a polímeros de polietilenglicol, con un grupo metilo en el extremo. El término se puede abreviar como mPEG. Como se muestra en la Fórmula (I), la sustancia de metoxipolietilenglicol usada en la presente invención tiene una longitud de cadena polimérica, con n un número entero en el intervalo de 4 a 50 o 4 a 25, tal como dentro de un intervalo de aproximadamente 4, a aproximadamente 50, aproximadamente 25, tal como a aproximadamente 22, o a aproximadamente 20, o a aproximadamente 15, o a aproximadamente 12, o a aproximadamente 10. El mPEG puede tener una longitud de polímero relativamente uniforme o una distribución de cadenas de diferente longitud de polímero, dentro del intervalo dado. En algunas realizaciones, la distribución tiene un peso molecular medio preferido, tal como aproximadamente 350, aproximadamente 450, aproximadamente 550 o aproximadamente 650, correspondiente a n que es el promedio de aproximadamente 7,2, aproximadamente 9,5, aproximadamente 11,7 y aproximadamente 14, respectivamente. En una realización, un producto de combinación usado en la formulación que contiene una o más sustancias representadas en la fórmula I es metoxipolietilenglicol 350 (mPEG 350, tal como Carbovax™ (DOW Chemical Company) y en otra realización, una combinación usada es el metoxipolietilenglicol 550 (mPEG 550, por ejemplo, Carbovax™). Los números 350 y 550 se refieren respectivamente al peso molecular medio de la sustancia respectiva.
[0059] Especialmente preferido para su uso en composiciones de vehículos según la invención es Carbovax™ Sentry™ (mPEG 350 y mPEG 550) que se refiere a disolventes comercialmente disponibles de polímeros de la fórmula I anterior, donde n es principalmente x e y, respectivamente, fabricado por The Dow Chemical Company. mPEG 350 y mPEG 550 son líquidos incoloros miscibles con agua, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, glicerol y diversos aceites en todas las proporciones y tiene un punto de ebullición de aproximadamente 155 °C. Se indica que tanto mPEG 350 como mPEG 550 no son irritantes cuando se usan en composiciones para administración parenteral en forma no diluida según lo establecido por Dow Chemicals.
[0060] Los metoxipolietilenglicoles usados según la presente invención pueden ser por ejemplo metoxidietilenglicol (m2EG), metoxi-trietilenglicol (m3EG), metoxi-tetraetilenglicol (m4EG), metoxi-pentaetilenglicol (m5EG), metoxi-hexaetilenglicol (m6EG), metoxi-heptaetilenglicol (m7EG), metoxi-octaetilenglicol (m8EG), metoxinonaetilenglicol (m9EG), metoxi-decaetilenglicol (m10EG), metoxi-undecaetilenglicol (m11EG), metoxidodecaetilenglicol (m12EG), metoxi-tridecaetilenglicol (m13EG) y metoxi-tetradecaetilenglicol (m14EG). Los etilenglicoles se pueden usar en forma de los compuestos individuales o de una mezcla de dos o más metoxi-netilenglicoles, por ejemplo productos comerciales como Carbovax™ Sentry™ (mPEG 350 o mPEG 550).
[0061] Los metoxipolietilenglicoles están disponibles en varias calidades. Se prefieren especialmente calidades altamente purificadas como Carbovax™ Sentry™ mPEG350 de The Dow Chemical Company.
[0062] Preferentemente, los polímeros son metoxi-polietilenglicol (mPEG) y/o polietilenglicoles (PEG), que tienen un peso molecular medio comprendido entre 200 a 7.500 o propilenglicol (PG) o mezclas de los mismos o etilenglicoles individuales como tetraetilenglicol (4EG) y pentaetilenglicol (5EG).
[0063] Según un aspecto preferido de la invención tal como, pero sin limitarse a, administración vaginal o rectal, la composición comprende menos del 99 % (p/p) de polietilenglicol que tiene un peso molecular medio comprendido entre 200 y 7.500.
[0064] La invención se refiere también a un procedimiento para su aplicación a superficies de animales tales como mascotas: por ejemplo, pero sin limitarse a, perros, gatos, conejos, cobayas, animales de granja: tales como, pero sin limitarse a, caballos, ovejas, cerdos, vacas, pollos o animales silvestres capturados con una cantidad eficaz del metoxipolietilenglicol que se aplica a una superficie del animal que va ser tratado con una formulación según la invención. El volumen administrado a cada animal, en el sitio de administración, debe calcularse preferentemente en base al área superficial humana/animal relativa que debe exponerse.
[0065] La descripción también describe un procedimiento para tratar el exterior del implante o el exterior del dispositivo médico (es decir, superficies exteriores o expuestas de implantes o dispositivos médicos) que pueden contaminarse con microbios tales como bacterias, virus, hongos, parásitos o priones que deberían ser eliminados antes de la inserción del dispositivo o implante, aplicando una formulación líquida comprendiendo metoxipolietilenglicol, tal como una formulación según se describe en esta memoria, a una superficie exterior o expuesta de un implante o dispositivo médico. Por lo tanto, el procedimiento es adecuado para, pero no se limita a, tratar dispositivos e implantes tales como un port-a-cath, un marcapasos, un DCI (desfibrilador cardioversor implantable), implantes dentales, dentaduras postizas, un dispositivo intrauterino (DIU), preservativos, implantes usados para reparar fracturas óseas (tales como placas y tornillos de titanio y acero) y similares. En algunas realizaciones, el metoxipolietilenglicol está comprendido en la formulación a una concentración en el intervalo de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 99 %, o a una concentración adecuada en un intervalo mencionado en esta memoria. En algunas realizaciones del procedimiento, la formulación líquida comprende además un vehículo fisiológicamente aceptable y en algunas realizaciones puede comprender opcionalmente además un agente antimicrobiano adicional tal como etanol, lípido antimicrobiano y/o un agente antivírico, un agente antibiótico o un agente antifúngico. La formulación no contiene un ingrediente activo adicional (es decir, no contiene un agente adicional tal como un agente antimicrobiano, antivírico o antifúngico adicional).
[0066] [0038]La superficie a la que se administra la preparación farmacéutica de la invención puede ser cualquier membrana mucosa del mamífero que pudiera puede ser colonizada con microbios tal como, pero sin limitarse a, la nariz, los senos nasales, la vagina, el ojo, el oído, la boca, la cavidad oral, la faringe, el tracto genital, los pulmones, el tracto gastrointestinal o el recto, preferentemente la mucosa de la nariz, los senos nasales, el oído, el ojo, la boca (bucal, gingival, sublingual o del paladar duro), la faringe, la laringe, la vagina, el útero y el área del recto. La preparación farmacéutica también puede administrarse a la piel, el órgano sexual masculino, entre los dedos de los pies y las manos, alrededor de las uñas y sobre las mismas.
[0068] Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar en forma de una pastilla o trocisco sublingual o un espray bucal, faríngeo, ótico, sinusal o nasal o gotas en forma de una solución, micelas, nanoemulsión, opcionalmente en agua y/o junto con polímeros tales como polietilenglicol o propilenglicol opcionalmente en forma de una solución ligeramente viscosa o como un semisólido o un gel o en forma de un supositorio u óvulo vaginal.
[0070] En algunas realizaciones, la formulación de la invención comprende además polioxietileno-glicérido. Como se usa en esta memoria, se refiere a un glicérido que es un mono- o diglicérido, es decir, con uno o dos restos de ácido graso conectados a la estructura principal de glicerol, y uno o dos grupos de polioxietilenglicol conectados a uno o ambos de los uno o dos sitios restantes en la estructura principal de glicerol del glicérido. Un tipo de dicho compuesto podría ser el compuesto llamado Softigen 767 de Cremer GmbH (Alemania) o caprilocaproil macrogol-8 glicéridos, una mezcla de mono-, di- y triglicéridos y mono- y di-ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol tales como Labrasol de Gattefosse (Francia).
[0072] Si se desea, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir opcionalmente compuestos adicionales para mejorar la solubilidad del agente terapéutico. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen: alcoholes y polioles, tales como isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isosorbida, polietilenglicol, polipropilenglicol, polialcohol vinílico, hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrinas; éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6.000 o éter PEG de alcohol tetrahidrofurfurílico (glicofurol, disponible comercialmente en BASF con el nombre comercial Tetraglycol); amidas, tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, épsilon-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ésteres, tales como propionato de etilo, citrato de tributilo, trietilcitrato de acetilo, tributilcitrato de acetilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, épsilon-caprolactona e isómeros de la misma, delta-valerolactona e isómeros de la misma, beta-butirolactona e isómeros de la misma; y otros solubilizantes conocidos en la técnica, tales como dimetilacetamida, dimetilisosorbida (Arlasolve DMI (ICI)), N-metilpirrolidonas (Pharmasolve (ISP)), monooctanoína, éter monoetílico de dietilenglicol (disponible en Gattefosse con el nombre comercial Transcutol) y agua.
[0074] Para la fabricación de supositorios u óvulos vaginales o en caso de que exista la necesidad de grasa adicional, la formulación puede contener adicionalmente una o más sustancias de manteca de cacao, polietilenglicol de alto peso molecular, aceite de ricino, aceite de parafina y grasa sólida.
[0076] Las mezclas de solubilizantes también están dentro del alcance de la invención. Excepto como se indica, estos compuestos están fácilmente disponibles en fuentes comerciales estándar.
[0078] Los solubilizantes preferidos incluyen triacetina, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilciclodextrinas, etanol, metoxi-polietilenglicol 350-1500, polietilenglicol 200-1000, glicofurol, transcutol, propilenglicol y dimetilisosorbida. Los solubilizantes preferidos particularmente incluyen sorbitol, glicerol, triacetina, alcohol etílico, PEG-300-400, glicofurol y propilenglicol.
[0080] La cantidad de solubilizante que puede incluirse en las composiciones de la presente invención no está particularmente limitada. Por supuesto, cuando dichas composiciones se administran finalmente a un paciente, la cantidad de un solubilizante dado se limita a una cantidad bioaceptable, que es determinada fácilmente por un experto en la materia. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizantes muy por encima de las cantidades bioaceptables, por ejemplo, para elevar al máximo la concentración de agente terapéutico, con el exceso de solubilizante eliminado antes de proporcionar la composición a un paciente usando técnicas convencionales, tales como destilación o evaporación. Normalmente, el solubilizante estará presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 100 %, más normalmente de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 75 % en peso o de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 % en peso.
[0082] [0046]Otros excipientes que pueden ser necesarios y/o útiles en la formulación son los siguientes: agentes de control de pH, tales como ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido acético, citrato; conservantes y agentes de control de la presión osmótica, tales como glicerol, cloruro de sodio, paraoxibenzoato de metilo o ácido benzoico; composiciones en polvo, tales como alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, celulosa y derivados; composiciones de microesferas, nanoesferas, virosomas, proteosomas, liposomas y emulsiones, tales como almidón, albúmina, gelatina o lecitinas o lisolecitinas; formulaciones microencapsuladas; propelentes como el butano; agua.
[0083] La formulación también puede contener un espermicida tal como, pero sin limitarse a, tensioactivos tales como nonoxinol-9, agentes de quelación tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ionóforos formadores de canales tales como gramicidina y otros agentes espermicidas tales como cloruro de benzalconio, docusato de sodio y ácido colato y sales de los mismos.
[0084] Los ejemplos de infecciones que se pueden tratar o prevenir mediante las formulaciones y el procedimiento según la invención pueden ser cualquier infección de la piel o la mucosa causada por bacterias, virus, parásitos u hongos frente a la cual el metoxipolietilenglicol, descrito en esta memoria, es eficaz. Las mucosas o membranas o superficies mucosas pueden ser la mucosa oral, auditiva, nasal, pulmonar, gastrointestinal, vaginal o rectal (así como el entorno circundante) y la piel puede ser piel intacta, una herida o piel que ha resultado dañada de alguna manera. Los ejemplos de dichos hongos, bacterias y virus que pueden causar infección de la piel o la mucosa son, por ejemplo, hongos tales como, por ejemplo, dermatofitos, piedra negra, piedra blanca, tiña negra y tiña versicolor; bacterias como, por ejemplo, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus; virus como, por ejemplo, virus de la gripe A, virus de la gripe B, virus de la gripe C, virus de la parainfluenza, virus de las paperas, virus de la enfermedad de Newcastle, virus de la peste bovina, virus del moquillo canino, virus sincitial respiratorio, virus de la rabia, herpes simple tipo 1, herpes simple tipo 2, herpes genital, varicela zóster, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr.
[0085] También se contempla que la formulación según la invención sea útil para la prevención o el tratamiento de la infección por un retrovirus tal como, por ejemplo, el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), los virus del sarcoma, los virus de la leucemia y virus linfotrópicos humanos tipos 1 y 2, y/o para la prevención o el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
[0086] EJEMPLO 1
[0087] Se prepararon formulaciones para su uso como espray nasal, faríngeo, laríngeo y sinusal, gotas para los oídos, infecciones de heridas o de la piel con el fin de eliminar y, por lo tanto, de prevenir infecciones adicionales en la nariz, la faringe, la laringe, los senos nasales, los conductos auditivos, el oído externo, la herida o la piel, etc., según la invención, que pueden contener la siguiente formulación:
[0088] Formulación
[0089]
[0090] Componente I II
[0091] Monocaprina 0,15 %
[0092] Monolaurina - 0,35 %
[0093] mPEG* 97 % 96,5 %
[0094] Etanol 3,0 % 3,0 %
[0095] *Metoxipolietilenglicol 350
[0096] En las Figuras 1A, 2A, 3A y 4A se muestra la infección antes del uso de la formulación I. Después de usar la formulación durante 1 semana, sorprendentemente tuvo lugar una cicatrización significativa de la herida como se observa en las Figuras 1B, 2B, 3B y 4B. En todas las situaciones, los pacientes habían intentado usar antibióticos o tratamiento antifúngico durante un largo período sin éxito.
[0097] La adición de monocaprina y monolaurina (Formulación II) mostró que, además de la cicatrización importante de heridas y la curación de la piel, los microbios fueron destruidos.
[0098] EJEMPLO 2
[0099] Se prepararon formulaciones para su uso como espray nasal o gotas para los oídos para prevenir y/o combatir infecciones en la nariz, los senos nasales, los conductos auditivos, el oído externo, etc., según la invención, que pueden contener la siguiente formulación:
[0100] Formulación
[0101]
[0102] Componente I II
[0103] Monocaprina 0,1-0,5 %
[0104] Monolaurina 0,1-0,5 %
[0105] (continuación)Componente I IImPEG* 2 % 2 % Propilenglicol 4 % 4 % Labrasol o Softigen 767 10 % 10 % Etanol 2 % Polisorbato 80 0,8 % 0,8 % Agua 83,2 % 80,2 % *Metoxipolietilenglicol 350

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES
1. Metoxipolietilenglicol para su uso como un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección microbiana y/o la eliminación o reducción de microbios de la mucosa, la piel o una herida.
2. Metoxipolietilenglicol para su uso como un medicamento según la reivindicación 1, formulado en una concentración en el intervalo de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 99 %, en una formulación líquida o semilíquida, comprendiendo además la formulación un vehículo fisiológicamente aceptable.
3. Metoxipolietilenglicol para su uso como un medicamento según la reivindicación 1, donde el metoxipolietilenglicol está representado por la fórmula I:
CH3-(O-CH<2>-CH<2>)<n>-OH (I)
donde n es un número entero comprendido en el intervalo de 4 a 50.
4. El metoxipolietilenglicol para su uso como un medicamento según la reivindicación 2, en una formulación líquida se encuentra en una forma seleccionada del grupo consistiendo en solución, pomada, espray, aerosol, nebulización, gotas, crema, gel, supositorio, óvulo vaginal, gotas para la faringe, gotas para el oído, gotas para los senos nasales, espray nasal.
5. Metoxipolietilenglicol para su uso como un medicamento según la reivindicación 2, comprendiendo además dicha formulación etanol, lípido antimicrobiano y/o un agente antivírico, un agente antibiótico o un agente antifúngico.
6. Metoxipolietilenglicol para su uso como un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el metoxipolietilenglicol se usa en una formulación que no contiene agentes activos adicionales.
7. Metoxipolietilenglicol para su uso como un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 2 a 5, comprendiendo además dicha formulación un lípido antimicrobianamente activo seleccionado del grupo consistiendo en monocaprato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monolaurato de glicerol, monocaprato de propilenglicol, monocaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, dicaprina de glicerol, dicaprilato de glicerol, dilaurato de glicerol, tricaprina de glicerol, tricaprilato de glicerol, trilaurato de glicerol, octilglicerol, monomiristina, monopalmitoleína, monooleína, monocaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol y cualquier combinación de los mismos.
8. Metoxipolietilenglicol para su uso como un medicamento según la reivindicación 1, para el tratamiento o prevención de una infección microbiana por un virus, bacterias patógenas, hongos o parásitos.
9. Metoxipolietilenglicol para su uso como un medicamento según la reivindicación 1, para la reducción o eliminación de la fijación microbiana a la mucosa nasal, la mucosa ocular, la mucosa ótica, la faringe, la laringe, los senos nasales, la cavidad oral, la superficie gingival, la mucosa bucal, las superficies vaginales, las superficies rectales, las superficies ureterales, el órgano sexual masculino, la superficie dérmica o una herida de un mamífero.
10. Metoxipolietilenglicol para su uso según la reivindicación 1, donde el metoxipolietilenglicol se aplica a una superficie seleccionada de la mucosa nasal, la mucosa ocular, la mucosa oral, la faringe, la laringe, los senos nasales, la cavidad oral, la superficie gingival, la mucosa bucal, las superficies vaginales, las superficies rectales, las superficies ureterales, el órgano sexual masculino, la superficie dérmica o una herida de un mamífero.
11. Un procedimiento para tratar un dispositivo médico y/o implante para reducir o eliminar la contaminación microbicida de dicho dispositivo o implante, comprendiendo la aplicación a una superficie de dicho dispositivo o implante una formulación líquida comprendiendo metoxipolietilenglicol, donde dicha formulación líquida no contiene agentes activos adicionales tales como agente microbicida, agente antivírico o agente antifúngico.
12. El procedimiento según la reivindicación 11, para tratar un dispositivo o implante seleccionado de un port-a-cath, un marcapasos, un desfibrilador cardioversor implantable, un implante dental, dentaduras postizas, un dispositivo intrauterino (DIU), un preservativo e implantes usados para reparar fracturas óseas incluyendo placas y tornillos de titanio o acero.
13. El procedimiento según la reivindicación 11, donde dicha formulación líquida comprende metoxipolietilenglicol en una concentración en el intervalo de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 99 %.
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