ES3039331T3

ES3039331T3 - Nano-dry melting

Info

Publication number: ES3039331T3
Application number: ES21701054T
Authority: ES
Inventors: Roman Heumann; Werner Hoheisel; Christoph Nüboldt
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2020-03-23
Filing date: 2021-01-12
Publication date: 2025-10-21
Anticipated expiration: 2041-01-12
Also published as: EP4125826C0; PL4125826T3; EP3884930A1; WO2021084139A1; US20230076047A1; HUE072547T2; TW202202135A; EP4125826B1; EP4125826A1

Abstract

Se describe un método para la preparación de una dispersión sólida amorfa (ASD) que comprende los pasos de proporcionar una suspensión acuosa que comprende nanopartículas que tienen una solubilidad en la suspensión acuosa de menos de 10 g/l, agua y al menos un polímero, nanofusión en seco de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas durante un lapso de tiempo entre 0,1 segundos y 300 segundos, a una temperatura entre a) 20 K por debajo de la temperatura de transición vítrea determinada con DSC de acuerdo con DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min de los componentes sólidos de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas o 20 K por debajo de la temperatura de transición vítrea del al menos un polímero, dependiendo de cuál sea mayor, b) la temperatura de descomposición del al menos un polímero o la temperatura de descomposición de las nanopartículas, dependiendo de cuál sea menor para formar la dispersión sólida amorfa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Nanofusión en seco

Las dispersiones sólidas amorfas (ASD) se utilizan cada vez con mayor frecuencia para compuestos farmacéuticos poco solubles. En una ASD, el principio activo (IA) se dispersa molecularmente en una matriz polimérica y se estabiliza de este modo en un estado amorfo. Este sistema sólo es termodinámicamente estable si el polímero es capaz de disolver completamente el principio activo.

A la luz de esto es el objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento mejorado para la preparación de una dispersión sólida amorfa que comprende las etapas de

• proporcionar una suspensión acuosa a una temperatura comprendida entre 253 K y 323 K que comprenda nanopartículas cuya solubilidad en la suspensión acuosa sea inferior a 10 g/l, agua y al menos un polímero,

• nanofusión en seco de la suspensión acuosa que contiene nanopartículas durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,1 segundos y 300 segundos, a una temperatura comprendida entre

a) 20K por debajo de la temperatura de transición vítrea -determinada con DSC según DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min- de los componentes sólidos de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas o 20K por debajo de la temperatura de transición vítrea del al menos un polímero, según cuál sea mayor,

b) la temperatura de descomposición del al menos un polímero o la temperatura de descomposición de las nanopartículas, según cuál de ellas sea inferior

para formar la dispersión sólida amorfa.

Cabe señalar que un experto en la materia es muy consciente del hecho de que el tiempo necesario para formar una ASD por medio de nanofusión en seco depende de diversos factores, por ejemplo, la temperatura de fusión del principio activo, la Tg del polímero o polímeros y del principio activo, los aditivos y la solubilidad del principio activo en el polímero o polímeros. En general, cuanto mayor es la temperatura, menor es el tiempo necesario y cuanto más pequeñas son las partículas, menor es el tiempo necesario. Por debajo de una temperatura característica, que suele ser la Tg más baja de los materiales aplicados, no se formará ningún ASD en un lapso de tiempo razonable.

La temperatura de fusión puede determinarse de acuerdo con DIN EN ISO 11357-3 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min.

Mediante el uso del procedimiento como se describe en el presente documento, ni el ingrediente activo ni los polímeros formadores de matriz y opcionalmente los tensioactivos tienen que disolverse en un disolvente orgánico o mezcla de disolventes. De este modo, ya no es necesario utilizar uno de los pocos disolventes clasificados por la Agencia Médica Europea permitidos por la ICH-3, que además deben tener una presión de vapor elevada para poder eliminarlos con suficiente rapidez y a temperaturas no demasiado elevadas durante el proceso de secado. De este modo también se elude el problema de que algunos principios activos modernos son sólo ligeramente solubles en los disolventes típicamente utilizados etanol y/o acetona y, en caso necesario, en alternativas tales como la butanona, de forma que se requieren grandes cantidades de estos disolventes. Durante el proceso de evaporación, estos disolventes deben o tienen que ser recuperados y reprocesados por razones medioambientales, lo que supone un esfuerzo y unos costes adicionales. Además, se supera otra desventaja de estos procedimientos basados en disolventes, a saber, el hecho de que hay que asegurarse de que no quede ningún disolvente residual en el producto posterior o que éste debe estar por debajo de los límites ICH, que suelen ser bajos.

Asimismo, el procedimiento descrito en el presente documento no requiere un tiempo de residencia relativamente largo (que puede ser de muchos minutos para garantizar la disolución completa del principio activo en el polímero) a temperatura elevada como ocurre, por ejemplo, en una extrusora. Esta temperatura elevada provoca estrés térmico en el principio activo y/o excipiente(s). Además, no se aplican restricciones tales como que la temperatura de fusión del principio activo y la temperatura de transición vítrea del polímero (o la temperatura de fusión para polímeros cristalinos o semicristalinos) no deben estar demasiado alejadas, para que el proceso de disolución pueda tener lugar en un periodo de tiempo técnicamente razonable. Además, pueden omitirse otras necesidades técnicas de un proceso de extrusión, por ejemplo, que tras la extrusión el filamento extruido resultante tenga que triturarse con un proceso de molienda posterior para obtener, por un lado, un polvo fluido y, por otro, un polvo que no tarde demasiado en disolverse en medios acuosos. Esto último es necesario porque el material extruido es muy compacto y, a pesar de su mayor solubilidad en agua en principio, tardaría demasiado tiempo en disolverse completamente en el tracto gastrointestinal.

Un experto en la técnica conoce los diferentes procedimientos para generar dispersiones sólidas amorfas conocidos en la técnica:

Procesos basados en disolventes: El principio activo y normalmente al menos un polímero se disuelven molecularmente en un disolvente orgánico común y a continuación se obtiene la dispersión sólida amorfa mediante un proceso de secado. Este proceso puede llevarse a cabo de varias maneras, y se basa, por ejemplo, en el secado por pulverización, el secado por contacto, el liofilizado o procedimientos basados en lechos fluidizados en los que se elimina el disolvente del producto. En la producción industrial, el secado por pulverización también utiliza variaciones de este proceso básico, en el que la mezcla disuelta de principio activo, polímero, disolvente orgánico y opcionalmente otros componentes se pulveriza, por ejemplo, sobre partículas portadoras (normalmente de un tamaño comprendido entre varios 10 pm y más de 1 mm) consistentes en un tipo de azúcar, celulosa, crosscarmelosa u otros materiales inactivos (granulación por pulverización). Esto también puede hacerse, por ejemplo, en una planta de granulación por pulverización de lecho fluidizado u otro equipo adecuado. De este modo se obtienen polvos directamente fluidos de composición definida a partir de la dispersión sólida amorfa y, si es necesario, del material portador. En los nuevos procesos, en su mayoría todavía experimentales, a veces también se utilizan materiales portadores inorgánicos, tales como la sílice mesoporosa, en los que la solución de principio activo se introduce en los finos poros del material portador, por ejemplo por fuerzas capilares, que luego se seca. También existen otros procesos basados en disolventes. La desventaja de estos procedimientos es el uso de disolventes orgánicos que son necesarios en cantidades relativas a veces grandes, dependiendo de la solubilidad de los solutos implicados. El uso de disolventes orgánicos conlleva riesgos inherentes en relación con los disolventes residuales en el producto, pero también por motivos medioambientales, de seguridad, económicos o de manipulación.

Alternativamente pueden utilizarse procesos basados en calor. En estos procesos, el ingrediente activo, que puede haber sido micronizado, es decir, los diámetros medios de las partículas se han reducido previamente al rango micrométrico (normalmente de 1 a 50 pm), se mezcla en seco como sólido cristalino con polvo de polímero y se somete a continuación a un proceso de calentamiento y mezcla. Para ello se suele utilizar una extrusora, por ejemplo, una extrusora de doble husillo. En este proceso, la mezcla se calienta a temperaturas cercanas o superiores a la temperatura de transición vítrea del polímero amorfo o semicristalino, de forma que se forma un compuesto polimérico con una viscosidad lo suficientemente baja como para ser tratado por la extrusora aplicada. Además, la temperatura debe ser cercana o superior al punto de fusión del IA para que el principio activo se disuelva en la matriz polimérica. El amasado y la mezcla de los materiales utilizados por los tornillos de la extrusora favorecen este proceso. Con polímeros cristalinos o semicristalinos, la temperatura del extrusor debe adaptarse a la viscosidad dependiente de la temperatura y de la tensión de cizallamiento de este polímero. La desventaja de los procesos basados en el calor es la necesidad de temperaturas elevadas que deben aplicarse durante un largo período de tiempo, normalmente más de 10 minutos, para garantizar una amortización y mezcla suficientes de los ingredientes ("La aplicación de diagramas de fase de temperatura-composición para el procesamiento por extrusión de fusión en caliente de dispersiones sólidas amorfas para evitar la cristalinidad residual" por D. E. Moseson et al., Int. J. Pharm. 2018, 553, 454-466). Este procedimiento incorpora el riesgo de degradación o alteración del IA y/o excipiente(s) debido al largo tiempo de exposición a temperatura elevada y altas fuerzas de cizallamiento. Por lo general, esto puede repercutir en la calidad del producto ("How changes in molecular weight and PDI of a polymer in amorphous solid dispersions impact dissolution performance" de C. Auch et al., Int. J. Pharm. 2019, 556, 372-382.

Como se utiliza en el presente documento, el término "amorfo" se refiere a composiciones que son sustancialmente no cristalinas. La naturaleza amorfa de una composición puede determinarse, por ejemplo, por medio de difracción de rayos X en polvo (XRPD). Como los picos nítidos en el patrón XRPD indican la presencia de material cristalino, una composición es "amorfa" cuando no se observan picos nítidos en su patrón XRPD, sino sólo halos amplios. En otras palabras, cuando se escanean con un difractómetro de rayos X, las composiciones amorfas no muestran un patrón de difracción de rayos X discernible cuando se escanean, por ejemplo, de 0,5 a 55 grados.

El término "dispersión sólida" se emplea como sinónimo de los términos "dispersión sólida amorfa" y "soluciones sólidas" y se refiere en el presente documento a una situación en la que un primer componente está completamente disperso a nivel molecular en al menos un segundo componente. Dicho primer componente no se disuelve en dicho al menos un segundo componente, sino que se distribuye -preferentemente de manera uniforme- por todo el al menos un segundo componente. A este respecto, cabe señalar que si un ingrediente activo, como un agente farmacéutico, es dicho primer componente, la dispersión se denomina "dispersión sólida amorfa" si el ingrediente activo es amorfo.

Cabe señalar que, en general, la suspensión acuosa que comprende nanopartículas sólo comprende agua como disolvente. Como se especifica más adelante, un experto en la técnica conoce las situaciones en las que es apropiado añadir componentes tales como tensioactivos, etc. Sin embargo, una suspensión acuosa que comprende nanopartículas difiere de una suspensión que comprende nanopartículas en que no comprende disolventes orgánicos.

Como se utiliza en el presente documento, el término "partícula" se refiere a un material sólido, gel o semisólido que tiene un tamaño relativamente pequeño caracterizado porque como nanopartículas -por ejemplo, como nanopartículas de principio activo- dichas partículas tienen una solubilidad de menos de 10 g/l en una suspensión que comprende agua, polímero(s) formador(es) de matriz y opcionalmente tensioactivos según se determina, por ejemplo, por HPLC.

Como se utiliza en el presente documento, el término "nano" se refiere a partículas que tienen un tamaño medio de partícula -es decir, d50 de la distribución- de > 10 nm a < 999 nm.

En el presente documento las nanopartículas tienen una distribución de tamaño de partícula de d90 < 2pm preferentemente < 1pm especialmente preferente < 500 nm y d50 < 1 pm preferentemente < 500 nm especialmente preferente < 200 nm. La distribución del tamaño de las partículas puede determinarse por medio de procedimientos conocidos en la técnica, tales como la difracción láser o la dispersión dinámica de la luz (DLS). El término d50 o d90 significa que el 50% o el 90% del volumen total del producto está formado por partículas más pequeñas que el valor dado para d50 o d90. El tamaño de partícula dado corresponde al tamaño de partícula hidrodinámico cuando se determina por DLS y para ambos procedimientos se da un tamaño equivalente para esferas y se entiende aquí.

El término "temperatura de transición vítrea", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la temperatura Tg de un material y caracteriza el intervalo de temperaturas a lo largo del cual se produce esta transición vítrea. Se determina mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) según DIN EN iSo 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min. La transición vidrio-líquido, o transición vítrea, es la transición gradual y reversible en materiales amorfos (o en regiones amorfas dentro de materiales semicristalinos) de un estado "vítreo" duro y relativamente quebradizo a un estado viscoso o gomoso a medida que aumenta la temperatura. Un sólido amorfo que presenta una transición vítrea se denomina vidrio. La transición inversa, que se consigue sobreenfriando un líquido viscoso hasta el estado vítreo, se denomina vitrificación.

Como se utiliza en el presente documento, el término "solubilidad en la parte líquida de la suspensión acuosa" se refiere a la solubilidad de las nanopartículas, por ejemplo, las nanopartículas de principio activo, en una solución que comprende agua, polímero(s) formador(es) de matriz y, opcionalmente, tensioactivos, tal como se determina, por ejemplo, por medio de HPLC. Un experto en la técnica sabe que, para determinar la solubilidad, las nanopartículas, por ejemplo las nanopartículas del principio activo, se añaden a la suspensión acuosa que comprende agua, polímero(s) formador(es) de matriz y, opcionalmente, tensioactivos.

En el procedimiento descrito en el presente documento, la suspensión acuosa se proporciona a una temperatura comprendida entre 253K y 323K, por lo que la solubilidad de las nanopartículas de menos de 10g/l en la fase líquida de la suspensión acuosa se da en este intervalo de temperaturas.

Como se utiliza en el presente documento, el término "Nano-Secado por fusión" se refiere al hecho de que las nanopartículas se disuelven en el polímero durante la etapa de secado debido a sus nanopropiedades, es decir, su pequeño tamaño y se apoya aplicando calor. Esta disolución es extremadamente rápida, es decir, entre 0,1 segundos (seg) y 300 segundos. Cuanto menor sea el tamaño de las partículas y mayor sea la temperatura aplicada, más rápido será el proceso de disolución de las nanopartículas en el polímero. El término "nanofusión" puede utilizarse como sinónimo de "nanofusión en seco", "fusión en seco" o "fusión en seco", aunque el término "nanofusión en seco" describe mejor el proceso.

Un experto sabe que en caso de que se utilice más de un polímero, la Tg se refiere a la Tg de la mezcla de polímeros o a la Tg más baja de uno de los polímeros.

Los procedimientos adecuados para Nano-Dry-Melting pueden seleccionarse del grupo que consiste en secado por pulverización, granulación por pulverización, sistemas de secado en lecho fluidizado, secado por contacto, procesos de extrusión y secado por radiación electromagnética.

En general, un experto en la técnica conoce los diferentes procedimientos para secar composiciones que comprenden nanopartículas, tales como el secado por pulverización o la granulación por pulverización. En este proceso, la suspensión que comprende nanopartículas, por ejemplo, la suspensión acuosa que comprende nanopartículas, se introduce en un secador por pulverización y se somete al proceso de secado normalmente utilizado en este aparato. Opcionalmente, también pueden utilizarse partículas portadoras de tamaño micrométrico, tales como lactosa u otras, durante el proceso de secado, tal como suele hacerse en los procesos de secado basados en disolventes y bien descritos en el estado de la técnica.

Sin embargo, en el proceso descrito en el presente documento, la temperatura de entrada del gas de secado se ajusta de modo que esté a la temperatura de transición vítrea del polímero utilizado o por encima de ella. La temperatura del gas de secado debe ser lo más elevada posible, pero muy inferior a la temperatura de descomposición de la sustancia activa o de los componentes adicionales. Las temperaturas de descomposición respectivas del IA y del polímero pueden determinarse previamente por medio de calorimetría diferencial dinámica (DSC) o análisis termogravimétrico (TGA). Debido a la temperatura aplicada, el ingrediente activo se disuelve en el polímero durante la fase de secado, dando lugar a una dispersión sólida amorfa (ASD). Este ASD se forma durante el tiempo que el material permanece en el sistema de secado por pulverización.

La temperatura necesaria está comprendida entre.

a) 20 K por debajo de la temperatura de transición vítrea, determinada con DSC según DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min, de los componentes sólidos de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas o de una suspensión que comprende nanopartículas, o 20 K por debajo de la temperatura de transición vítrea del al menos un polímero, según cuál sea más elevada,

b) la temperatura de descomposición del al menos un polímero o la temperatura de descomposición de las nanopartículas, según cuál sea más baja.

En general, cuando se utiliza un secador por pulverización o un secador de lecho fluidizado, la temperatura de salida está comprendida entre.

Un experto en la técnica es consciente del hecho de que la temperatura de salida se utiliza en el presente documento con el fin de extraer conclusiones sobre la temperatura máxima del producto. En el caso de un proceso adiabático, que puede corresponder a diferentes formas de secado por pulverización o a aparatos de secado de lecho fluidizado, la temperatura de salida corresponde a la temperatura máxima del producto. En el caso de procesos no adiabáticos, la temperatura máxima del producto puede determinarse midiendo la temperatura real de salida y mediante el uso de, por ejemplo, diagramas de Mollier. Un experto en la técnica sabe, a partir de la configuración de un proceso o aparato dado, si dicho proceso o aparato funciona en condiciones adiabáticas y, por tanto, siempre puede determinar la temperatura máxima del producto en una situación dada.

En una realización preferente cuando se utiliza un secador por pulverización o un secador de lecho fluidizado la temperatura de salida está comprendida entre.

a) la temperatura de transición vítrea, determinada con DSC según DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min, de los componentes sólidos de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas o de una suspensión que comprende nanopartículas, o la temperatura de transición vítrea del al menos un polímero, según cuál sea más elevada,

En una realización aún más preferente cuando se utiliza un secador por pulverización o un secador de lecho fluidizado la temperatura de salida está comprendida entre.

a) 20K por encima de la temperatura de transición vítrea determinada con DSC según DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min de los componentes sólidos de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas o de una suspensión que comprende nanopartículas o 20K por encima de la temperatura de transición vítrea del al menos un polímero, según cuál sea más elevada,

La ventaja de este procedimiento es que no siempre es necesario alcanzar la temperatura de fusión de un principio activo cristalino para el proceso de disolución descrito.

A la salida del secador por pulverización se descarga de la planta el polvo de dispersión sólido amorfo seco en la composición deseada. También puede utilizarse como instalación una planta similar al secador por pulverización, por ejemplo, granulación por pulverización o granulación por pulverización en lecho fluidizado. Las partículas tienen que estar presentes como nanopartículas en suspensión como material de entrada para aumentar la velocidad de disolución de las nanopartículas en el polímero excipiente de forma que el proceso de amortización y disolución sea lo suficientemente rápido como para tener lugar en el corto tiempo de residencia del compuesto en la planta que - como se describe de nuevo a continuación - se produce sólo para un lapso de tiempo entre 0,1 segundos y 300 segundos, preferentemente para un lapso de tiempo entre 0,1 segundos y 180 segundos, más preferentemente para un lapso de tiempo entre 0,1 segundos y 120 segundos y más preferido para un lapso de tiempo entre 0,1 segundos y 60 segundos.

Además, el secado por contacto puede utilizarse para secar una suspensión acuosa que comprende nanopartículas o una suspensión que comprende nanopartículas tal como el secado con rodillo o procesos similares en los que la suspensión se pone en contacto con una superficie calentada. En este proceso, la suspensión acuosa que comprende nanopartículas o la suspensión que comprende nanopartículas se coloca sobre una superficie caliente para que el líquido acuoso se evapore y las nanopartículas se disuelvan en el polímero en el ambiente caliente. El proceso de secado puede ser apoyado adicionalmente por un vacío aplicado. La presión no debe ser inferior a la presión de vapor del agua a la temperatura dada para evitar la llamada evaporación súbita de la suspensión cuando se introduce en la cámara de vacío. La temperatura de la superficie de contacto debe estar en el intervalo de la temperatura de transición vítrea del polímero o de la mezcla de polímeros utilizada o por encima, pero significativamente por debajo de la temperatura de descomposición del ingrediente activo o de los materiales auxiliares. En general, la temperatura aplicada debe estar en un intervalo como el descrito para la temperatura de salida del secado o granulación por pulverización o lecho fluidizado. Un ejemplo de planta en la que puede tener lugar un proceso de secado de este tipo es una secadora de rodillos al vacío. En la presente memoria, la suspensión se seca en un rodillo que gira lentamente hasta alcanzar la temperatura requerida y se raspa de este rodillo con un cuchillo como una capa seca de ASD y se recoge en un recipiente. Otro ejemplo es una extrusora que tiene una serie de puertos de desgasificación para eliminar el vapor de agua que se genera durante el proceso de secado. Una ventaja de este proceso en comparación con un proceso habitual de extrusión por fusión en caliente es que la extrusora sólo se utiliza para eliminar el agua y disolver las nanopartículas, por ejemplo, las nanopartículas de ingrediente activo en el polímero o polímeros debido al calor aplicado, lo que da como resultado un polvo seco que sale de la extrusora. La temperatura en al menos una zona dentro de la extrusora se ajusta en correspondencia con la temperatura a la salida del proceso de secado por pulverización como se ha descrito anteriormente, es decir, la temperatura está entre

a) 20 K por debajo de la temperatura de transición vítrea, determinada por medio de DSC de acuerdo con la norma DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min, de los componentes sólidos de la suspensión acuosa que contiene nanopartículas o de la suspensión que contiene nanopartículas, o 20 K por debajo de la temperatura de transición vítrea, determinada por medio de DSC de acuerdo con la norma DIN EN<i>S<o>11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min, del al menos un polímero, según la que sea más elevada,

En una realización preferente, la temperatura en al menos una zona dentro de la extrusora está comprendida entre.

En una realización aún más preferente, la temperatura en al menos una zona dentro de la extrusora está comprendida entre.

Además, puede utilizarse radiación electromagnética para la nanofusión en seco. Un ejemplo no limitativo para este proceso es el uso de microondas, como se utiliza, por ejemplo, en un horno microondas. El intervalo de temperatura en este proceso debe ajustarse en correspondencia con la temperatura a la salida del secador por pulverización o de lecho fluidizado, tal como se ha descrito anteriormente, es decir, la temperatura está comprendida entre

En una realización preferente cuando se utiliza radiación electromagnética, la temperatura está comprendida entre.

En una realización aún más preferente, cuando se utiliza radiación electromagnética, la temperatura entre

Otro ejemplo comprende el uso de radiación electromagnética de frecuencia más alta, como la que emiten, por ejemplo, los láseres, las lámparas de descarga u otras fuentes de luz en la gama de frecuencias UV, visibles o IR, que pueden utilizarse para la Nano-Dry-Melting. De nuevo, la potencia de la radiación electromagnética debe ajustarse de modo que la temperatura de exposición del compuesto que contiene nanopartículas esté en correspondencia con la salida del secador por pulverización o de lecho fluidizado como se ha descrito anteriormente, es decir, que la temperatura esté entre

a) 20 K por debajo de la temperatura de transición vítrea determinada con DSC según DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min de los componentes sólidos de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas o de la suspensión que comprende nanopartículas, o 20 K por debajo de la temperatura de transición vítrea del al menos un polímero, según cuál sea mayor,

En una realización preferente cuando se utiliza radiación electromagnética de frecuencia más alta, la temperatura está comprendida entre.

En una realización aún más preferente, cuando se utiliza radiación electromagnética de frecuencia más alta, la temperatura está comprendida entre.

Un ejemplo no limitante para el que podría utilizarse un proceso de este tipo es el proceso de fusión de lecho de polvo, por ejemplo, aplicado en la impresión 3D de formas de dosificación sólidas que contienen fármacos.

En una realización del procedimiento, los procesos de secado y fusión pueden separarse en dos etapas de proceso independientes realizadas consecutivamente. De este modo, como ejemplo no limitativo, en una primera etapa una suspensión acuosa que comprende nanopartículas o una suspensión que comprende nanopartículas puede secarse con un procedimiento descrito anteriormente, lo que significa, por ejemplo, por medio de secado por pulverización, granulación por pulverización, granulación por pulverización en lecho fluidizado, secado por contacto, secado electromagnético o similar con parámetros de proceso que preserven las nanopartículas durante el secado dando como resultado un compuesto seco que comprende nanopartículas. La liofilización es otra opción de secado. Esto puede conseguirse aplicando temperaturas inferiores a la temperatura de transición vítrea determinada con DSC de acuerdo con DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min del componente sólido de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas o de una suspensión que comprende nanopartículas o a la temperatura de transición vítrea del polímero o polímeros, según cuál sea superior. En una segunda etapa, el compuesto seco obtenido que contiene nanopartículas se someterá a la misma etapa de proceso, o a otra diferente, que la descrita anteriormente, pero con un perfil de temperatura que se describe para la nanofusión en seco mediante el proceso de secado por atomización, es decir, la temperatura se sitúa entre a) 20 K por debajo de la temperatura de transición vitrea, determinada con DSC según DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min, de los componentes sólidos de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas o de una suspensión que comprende nanopartículas, o 20 K por debajo de la temperatura de transición vítrea del al menos un polímero, según cuál sea más elevada,

En una realización preferente cuando se utiliza liofilización la temperatura está comprendida entre.

En una realización aún más preferente, cuando se utiliza liofilización la temperatura está comprendida entre.

Como ejemplo no limitativo para esta realización, la suspensión acuosa que comprende nanopartículas o una suspensión que comprende nanopartículas se seca primero mediante un proceso de secado por pulverización para obtener un polvo que contiene nanopartículas y después se funde mediante radiación láser en un proceso de fusión de lecho de polvo, que se aplica por ejemplo para procesos de impresión 3D para producir formas de dosificación sólidas que contienen fármacos, para formar un a Sd .

En una realización del procedimiento descrito en el presente documento, la suspensión acuosa comprende nanopartículas que tienen una solubilidad en la suspensión acuosa de menos de 10 g/l, agua y dos polímeros. En una realización alternativa del procedimiento descrito en la presente memoria, la suspensión acuosa comprende nanopartículas con una solubilidad en la suspensión acuosa inferior a 10 g/l, agua y tres polímeros.

En una realización del procedimiento descrito en el presente documento, las nanopartículas son nanopartículas de principio activo.

Como se utiliza en el presente documento, el término "principio activo" se utiliza como sinónimo de los términos "ingrediente farmacéutico activo", "agente farmacéutico activo" o "sustancia farmacológica activa" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a un agente, principio activo, compuesto o sustancia, composiciones o mezclas de los mismos, que proporcionan un efecto farmacológico, a menudo beneficioso.

En una realización del procedimiento como se describe en el presente documento, la suspensión acuosa consiste únicamente en nanopartículas que tienen una solubilidad de menos de 10 g/l, agua y al menos un polímero.

En una realización alternativa del procedimiento descrito en el presente documento, la suspensión acuosa que comprende nanopartículas comprende además uno o más tensioactivos.

Incluso en esta realización, la suspensión acuosa que comprende nanopartículas no comprende disolventes orgánicos, sino únicamente nanopartículas, p. ej. nanopartículas de principio activo nanomolidas, con una solubilidad inferior a 10 g/l, agua, al menos un polímero formador de matriz y al menos un tensioactivo, así como opcionalmente uno o más componentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en un material portador inerte, excipientes de formulación, por ejemplo, lactosa, tipos de azúcar, tipos de celulosa.

Los tensioactivos adecuados pueden seleccionarse del grupo que consiste en dodecil sulfato sódico, dioctil sulfosuccinato sódico (docusato sódico), mono(2-etilhexil) sulfosuccinato disódico, desoxicolato sódico, polisorbatos.

En una realización del procedimiento descrito en el presente documento, la suspensión acuosa comprende nanopartículas que tienen una solubilidad en la suspensión acuosa de menos de 10 g/l, agua y dos polímeros y uno o más tensioactivos. En una realización alternativa del procedimiento descrito en la presente memoria, la suspensión acuosa comprende nanopartículas con una solubilidad en la suspensión acuosa inferior a 10 g/l, agua y tres polímeros y uno o más tensioactivos.

En una realización alternativa del procedimiento descrito en el presente documento, la suspensión que comprende nanopartículas comprende además uno o más disolventes orgánicos. Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados son etanol, acetón, isopropanol, butanona y otros disolventes con clasificación ICH-3 y, además, un punto de ebullición inferior a la temperatura de proceso definida anteriormente en la descripción del proceso de secado por pulverización. Si la suspensión que comprende nanopartículas comprende además uno o más disolventes orgánicos, no se denomina suspensión acuosa que comprende nanopartículas, sino suspensión que comprende nanopartículas. Por propósitos de claridad, se mencionan en la presente memoria explícitamente las realizaciones en las que la suspensión que comprende nanopartículas comprende además uno o más disolventes orgánicos, dado que es evidente que el procedimiento y especialmente el proceso de fusión nano-seca divulgado en la presente memoria es también aplicable para estos casos, es decir, sería un procedimiento para la preparación de una dispersión sólida amorfa que comprende las etapas de

• proporcionar una suspensión que comprenda nanopartículas con una solubilidad en suspensión acuosa inferior a 10 g/l, agua, al menos un disolvente orgánico y al menos un polímero,

• nanofusión en seco de la suspensión que comprende nanopartículas durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,1 segundos y 300 segundos, a una temperatura comprendida entre

a) 20 K por debajo de la temperatura de transición vítrea determinada con DSC según DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min de los componentes sólidos de la suspensión que comprende nanopartículas o 20 K por debajo de la temperatura de transición vítrea del al menos un polímero, según cuál sea mayor,

para formar la dispersión sólida amorfa.

En una realización preferente de uso de uno o más disolventes orgánicos la temperatura está comprendida entre.

a) la temperatura de transición vítrea, determinada con DSC de acuerdo con DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min, de los componentes sólidos de la suspensión que comprende nanopartículas o la temperatura de transición vítrea del al menos un polímero, según la que sea más elevada,

En una realización aún más preferida de utilizar uno o más disolventes orgánicos la temperatura está comprendida entre.

a) 20 K por encima de la temperatura de transición vítrea determinada con DSC de acuerdo con DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min de los componentes sólidos de la suspensión que comprende nanopartículas o 20 K por encima de la temperatura de transición vítrea del al menos un polímero, según cuál sea la más elevada,

En una realización del procedimiento descrito en el presente documento, la nanofusión en seco de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas se produce durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,1 segundos y 180 segundos. En una realización preferente del procedimiento descrito en la presente memoria, la nanofusión en seco de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas se produce durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,1 segundos y 120 segundos, y en una realización aún más preferida del procedimiento descrito en la presente memoria, la nanofusión en seco de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas se produce durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,1 segundos y 60 segundos.

Asimismo, en aquellos casos en los que se procesa una suspensión que comprende nanopartículas, la nanofusión en seco de la suspensión que comprende nanopartículas se produce durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,1 segundos y 300 segundos, preferentemente durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,1 segundos y 180 segundos, más preferentemente durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,1 segundos y 120 segundos y más preferentemente durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,1 segundos y 60 segundos.

En una realización del procedimiento descrito en el presente documento, el proceso comienza con la etapa de nanogrinding las partículas para formar nanopartículas.

Para un experto es evidente que si se utiliza la nanomolienda en el procedimiento descrito en el presente documento dicha nanomolienda sólo puede realizarse si las nanopartículas no están completamente disueltas. Por lo tanto, la persona experta elegiría una temperatura adecuada dentro del intervalo de temperaturas comprendido entre 253 K y 323 K, preferentemente entre 273 K y 303 K para la nanomolienda de las nanopartículas en la suspensión acuosa.

Los procedimientos adecuados de nanomolienda pueden seleccionarse del grupo que consiste en molienda húmeda de microesferas en molinos de medios agitados, molienda húmeda de microesferas en molinos planetarios -especialmente adecuados para pequeñas cantidades- y homogeneización a alta presión. Alternativamente, la aplicación de altas fuerzas de cizallamiento en suspensiones acuosas, como en un proceso de homogeneización a alta presión, o la aplicación de altas fuerzas de impacto entre las partículas, como en un microfluidizador, pueden utilizarse para producir nanopartículas.

Preferentemente, las condiciones de nanoaglomeración se eligen de forma que la proporción de partículas activas con respecto a (todos) los polímeros formadores de matriz sea idealmente la proporción necesaria en la ASD final. Alternativamente, por ejemplo, en situaciones en las que esta relación daría lugar a una suspensión con características indeseables en términos de viscosidad, etc. Sin embargo, se puede añadir polímero después de la nanotrituración para alcanzar las condiciones ideales, por ejemplo, con respecto a la viscosidad, etc.

En un ejemplo del ingrediente activo se microniza por molienda en seco, por ejemplo mediante un molino de chorro de aire (tamaño de partícula: d90 < 100 pm). Esta etapa del proceso está bien establecido en la industria farmacéutica y es bien conocido por los expertos. El resultado es un material de partida micronizado estandarizado. A continuación, el polvo micronizado del ingrediente activo se somete a una nanomolienda, también denominada molienda en húmedo, hasta que la distribución del tamaño de las partículas se corresponde con los valores de d90 y d50 indicados anteriormente. Puede utilizarse como molino un molino de bolas agitadas, un molino planetario u otro molino adecuado para la "nanomolienda", así como procesos de homogeneización a alta presión o de microfluidización como los descritos anteriormente.

Como se ha descrito anteriormente en una realización para la nanomolienda del principio activo, se proporciona agua y al menos un polímero formador de matriz. Opcionalmente, pueden añadirse uno o más tensioactivos, por ejemplo, para facilitar la producción de una suspensión acuosa estable que comprenda nanopartículas o una suspensión que comprenda nanopartículas. La concentración preferente del tensioactivo iónico es inferior a la respectiva concentración crítica de formación de micelas. Estos componentes se disuelven antes de la molienda en la cantidad de agua utilizada para moler. Las concentraciones de los materiales utilizados para la molienda, así como la proporción de principio activo y componentes adicionales, se ajustan para optimizar el resultado de la molienda, es decir, la distribución del tamaño de las partículas debe ser lo más estrecha posible y la concentración de los materiales durante el proceso de molienda debe ser lo más alta posible. La distribución del tamaño de las partículas de la suspensión puede medirse por medio de difracción láser o procedimientos dinámicos de dispersión de la luz. Esta proporción debe ser mayor o igual que la proporción en el ASD posterior, pero en la práctica esto no suele ser una limitación. Si la proporción entre el principio activo y los componentes adicionales es superior a la deseada en el ASD posterior, se disuelve(n) otro(s) componente(s) adicional(es) en la suspensión acuosa que comprende nanopartículas o en una suspensión que comprende nanopartículas después de la molienda hasta alcanzar la proporción deseada. Es preferente la molienda con una cantidad menor de material auxiliar, si de lo contrario la viscosidad de la suspensión sería demasiado alta para un buen resultado de la molienda y, por lo tanto, habría que reducir la concentración total de los sólidos introducidos. Al reducir la cantidad de componentes adicionales a un límite que no afecte negativamente al resultado de la molienda, y añadir los componentes adicionales más tarde, se puede aumentar la eficacia y la economía del proceso. Al final de este proceso se obtiene una suspensión acuosa que comprende nanopartículas o una suspensión que comprende nanopartículas, que se somete a la siguiente etapa del proceso, el secado por nanofusión.

La homogeneización a alta presión o incluso la microfluidización pueden utilizarse como alternativa a la nanomolienda: En primer lugar, el principio activo se microniza por medio de molienda en seco de la misma forma (tamaño de partícula: d90 < 100 pm) que en los procesos establecidos, por lo que el material de partida es el mismo. A continuación, el polvo micronizado del principio activo se somete a tantos ciclos de homogeneización a alta presión hasta que la distribución del tamaño de las partículas corresponda a los valores de d90 y d50 antes mencionados. También existen normas de proceso establecidas para ello, que se describen detalladamente en la bibliografía (DE4440337A1, WO9965469A2). Por lo que respecta a la composición de la suspensión de partida en cuanto a principio(s) activo(s) y componentes adicionales y a una posible adición de componentes adicionales tras la homogeneización a alta presión, se aplican los mismos principios descritos anteriormente para la nanomolienda. Al final de este proceso, también se obtiene una suspensión acuosa que comprende nanopartículas o una suspensión que comprende nanopartículas, que se somete a la siguiente etapa del proceso, el secado por nanofusión.

Además, un experto en la materia es consciente del hecho de que pueden utilizarse otros procedimientos para fabricar nanopartículas como alternativa a la nanomolienda: por ejemplo por precipitación de principios activos que se disuelven en uno o en mezclas de más de un disolvente orgánico con un antisolvente, por ejemplo agua (como se describe en WO2015/179334 o mediante el uso de tecnologías de fluidos supercríticos (M.J. Meziani et al., Supercritical Fluid Technology for Nanotechnology in Drug Delivery, M.M. de Villiers et al. (eds.), Nanotechnology in Drug Delivery, DOI: 10.1007/978-0-387-77667-5_3, pp. 69-104; WO2016/055696A1).

En una realización del procedimiento descrito en la presente memoria, la ASD generada se procesa adicionalmente por medio de templado para facilitar la homogeneización de los componentes sólidos o la relajación del al menos un polímero.

Independientemente del dispositivo y procedimiento utilizados para el nano-fundido-secado, el material ASD recuperado puede someterse opcionalmente a etapas de procesamiento adicionales. Puede tratarse, por ejemplo, de una etapa de templado a temperatura elevada, preferentemente en una atmósfera de gas inerte, para eliminar la humedad residual y lograr una distribución más uniforme del principio activo amorfo en el polímero. Sin embargo, el postratamiento también podría consistir en una extrusión "rápida", que se diferencia de la extrusión descrita anteriormente en que puede llevarse a cabo mucho más rápidamente (factor 3 o más) y, por tanto, con menos estrés térmico, puesto que ya no es necesario un proceso de disolución del principio activo en el polímero, sino únicamente una mezcla homogénea. Esta extrusión "rápida" podría utilizarse para facilitar una distribución aún más homogénea del principio activo en la ASD.

Además, el procesamiento posterior puede acelerar la relajación del polímero (por ejemplo, por medio de la reducción del volumen libre en el polímero o el aumento de la interacción intermolecular entre el ingrediente activo y el material auxiliar) y de este modo mejorar la estabilidad de almacenamiento de la ASD debido a una menor probabilidad de un proceso de recristalización en la ASD.

En una realización del procedimiento descrito en el presente documento procedimiento se lleva a cabo de forma continua.

Como se utiliza en el presente documento, el término "continuo" se refiere a un procedimiento para llevar a cabo al menos dos etapas de procedimiento en serie en el que la segunda etapa de procedimiento comienza el procesamiento antes de que se complete la primera etapa de procedimiento.

Por ejemplo, puede lograrse un procesamiento continuo por medio de la conexión de la salida de un dispositivo de nanotrituración con la entrada de un dispositivo de secado, para de este modo permitir un proceso continuo. Típicamente, en dicho escenario pueden aplicarse otras operaciones/y o dispositivos unitarios tales como mezclado, adición de otros aditivos, unidades de granulación. Dado que las operaciones unitarias pueden trabajar a diferente velocidad de procesamiento, puede emplearse una estación intermedia tal como un recipiente intermedio.

En otro aspecto lo que se describe en el presente documento se refiere al uso del procedimiento como se ha descrito anteriormente para generar una formulación farmacéutica que comprende un principio activo farmacéutico particulado que está recubierto con un polímero soluble en agua al menos parcialmente caracterizado en que el principio activo farmacéutico particulado está presente en forma de partículas con una distribución de tamaño de partícula de d90< 1pm y caracterizada además en que dentro del polímero el mismo principio activo farmacéutico está también presente en forma amorfa dispersa y en que la cantidad total del principio activo farmacéutico es mayor que la cantidad del principio activo farmacéutico soluble en el polímero a 20°C. De este modo, la formulación farmacéutica resultante comprende el principio activo en forma amorfa y en forma de nanopartículas como se describe en la solicitud de patente número EP19202455.2.

FIGURAS

Figura 1: Mediciones XRPD de diferentes polvos de Indometacina-PVPK12, producidos con diferentes temperaturas de secado.

Figura 2: Mediciones XRPD de muestras resultantes y suspensiones que comprenden micro (dos curvas superiores) y nanopartículas (dos curvas inferiores) procesadas en diferentes zonas de temperatura en el banco Kofler.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: preparación de una suspensión acuosa que contiene nanopartículas

La suspensión acuosa que comprende nanopartículas se produjo por medio de un molino planetario de bolas (Fritsch Pulverisette 5). Para ello, se estabilizó ~7 % en peso de indometacina con ~13 % en peso de PVP K12 y 0,2 % en peso de SDS. Se preparó la solución de polímero tensioactivo y se disolvió por separado en agua destilada. A continuación, se añadió indometacina en polvo a la solución y la suspensión resultante se homogeneizó en una placa agitadora. Las cámaras de molienda se llenaron al 60% (volumen) con bolas de molienda de 0,4-0,6 mm (SiLibeads, óxido de circonio, estabilizado con itrio) y el volumen restante con suspensión, libre de burbujas de aire. Tras 1 h 30 min de molienda a 400 rpm, se dispuso de una suspensión que contenía nanopartículas con partículas d90 < 500 nm (Malvern, Mastersizer 2000) para la producción de ASD (carga de fármaco ~35 wt%) mediante secado por nanofusión.

Ejemplo 2: Secado de nanofusión por pulverización

La suspensión acuosa que comprende nanopartículas generada en el ejemplo 1 se secó por pulverización a dos temperaturas diferentes para producir ASD. Para este proceso se utilizó un secador por pulverización de laboratorio Büchi B-290. Se eligieron dos temperaturas de entrada diferentes, que fueron 200°C y 220°C. Las temperaturas de salida resultantes durante el proceso fueron de 100°C y 115°C. La potencia relativa del aspirador y la velocidad de la bomba se fijaron en 1 y 0,20. En la Figura 1 se pueden ver los gráficos XRPD de ambos polvos resultantes. Procesando la suspensión con una temperatura de salida de 115°C fue posible producir un<a>S<d>completamente amorfo a los rayos X. Para el procesado con una temperatura de salida de 100°C, el tiempo de residencia no fue suficiente para producir un ASD completamente amorfo a los rayos X.

Ejemplo 3: Comparación de suspensiones de micro y nanopartículas en el banco Kofler

A fin de comparar las suspensiones que comprenden micropartículas utilizadas para producir la suspensión acuosa que comprende nanopartículas con la suspensión acuosa resultante que comprende nanopartículas se utilizó un banco Kofler. Allí se extrajo una película de la suspensión respectiva y se trató con diferentes temperaturas. Las películas se secaron en el banco Kofler durante varios minutos. A continuación, se tomaron muestras de diferentes zonas de temperatura y se midieron en el dispositivo XRPD. La figura 2 muestra los distintos gráficos XPRD. Se puede observar que en el caso de las suspensiones que contienen nanopartículas se produjeron películas ASD totalmente amorfas. Las películas resultantes de suspensiones que contienen micropartículas siguen siendo cristalinas. Además, las películas resultantes de suspensiones que contenían nanopartículas eran visualmente mucho más homogéneas que las de suspensiones que contenían micropartículas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparación de una dispersión sólida amorfa (ASD) que comprende las etapas de

• nanofusión en seco de la suspensión acuosa que contiene nanopartículas durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,1 segundos y 300 segundos , a una temperatura comprendida entre

a) 20 K por debajo de la temperatura de transición vítrea determinada con DSC de acuerdo con DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min de los componentes sólidos de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas o 20 K por debajo de la temperatura de transición vítrea del al menos un polímero, según cuál sea mayor,

para formar la dispersión sólida amorfa.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las nanopartículas son nanopartículas de principio activo.

3. Un procedimiento de acuerdo las reivindicaciones 1-2, en el que la suspensión acuosa consiste únicamente en nanopartículas con una solubilidad inferior a 10 g/l, agua y al menos un polímero.

4. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en el que la suspensión acuosa comprende además uno o más tensioactivos.

5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la temperatura de nanofusión en seco está comprendida entre

a) la temperatura de transición vítrea, determinada con DSC según DIN EN ISO 11357-2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min, de los componentes sólidos de la suspensión acuosa que contiene nanopartículas o la temperatura de transición vítrea del al menos un polímero, según la que sea más elevada,

6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la temperatura de nanofusión en seco está comprendida entre

a) 20 K por encima de la temperatura de transición vítrea determinada con DSC según DIN EN ISO 11357 2 a una velocidad de calentamiento de 10 K/min de los componentes sólidos de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas o 20 K por encima de la temperatura de transición vítrea del al menos un polímero, según cuál sea más elevada,

7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la nanofusión en seco de la suspensión acuosa que comprende nanopartículas se produce durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,1 segundos y 180 segundos.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el proceso se inicia con la etapa de nanotrituración de las partículas para formar nanopartículas.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la nanomolienda se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 273 K y 303 K.

10. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el nano-secado por fusión se lleva a cabo por medio de un proceso seleccionado del grupo que consiste en secado por pulverización, granulación por pulverización, sistemas de secado en lecho fluidizado, secado por contacto, procesos de extrusión y secado por radiación electromagnética.

11. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la ASD generado se procesa adicionalmente mediante templado.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el procedimiento se lleva a cabo de forma continua.